Verfahren zur Reduktion von mindestens eine ltetogruppe enthaltenden Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe. Es ist bekannt, dass mindestens eine I%eto- gruppe enthaltende und ungesät tigte Keimdrüsenhormone, ihre lsomeren oder die Derivate derselben in physiologisch sehr wertvolle ,Stoffe umgewandelt werden:
kön nen, wenn man sie der Einwirkung der Re duktionsmittel unterwirft, die eine Keto- gruppe in eine sekundäre Alkoholgruppe überzuführen vermögen.
So kann man zum Beispiel aus dem keto- gruppenhaltigen Follikelhormon der Formel C"H2202 durch Reduktion der Ketogruppe zur sekundären: Alkoholgruppe das Dihyd:
ro- follikelhormon der Formel C@$H@4n@ gewin nen, das eine mehrfach stärkere physio- logische Wirksamkeit als das Ausgangs material aufweist. Ähnliche Wirksamkeits- steigerungen lassen; ;sich auch bei andern ketogruppenhaltigen 11,ormonverbindungen er zielen, wie z.
B. bei der Überführung des ketogruppenhaltigen Anürosterons der For mel H"H"02 in Androstandiol der Formel C193002# Ebenso können durch die Reduktion der Keto.gruppe zur sekundären Alkoholgruppe aus den keto;
gruppenhaltigen Hormonverbin dungen, bezw. ihren, Isomeren oder den Deri- vaten dereelben, Stoffe gewonnen; werden, die besonders deshalb wertvoll sind, weil sie ass Ausgangsmaterialien für .die Darstellung anderer, hochwirksamer- Substanzen dienen;
das gilt zum Beispiel für die Androstencliole der Formel C11#H"02. das aus dem Dehydro- androsteron der Formel C"H2s02 durch Reduktion der Ketog uppe zur sekundären Alkoholgruppe erhältlich ist.
Um die Ketogruppe in die sekundäre Alkoholgruppe überzuführen, hat man bis- her entweder Wasserstoff in :statu nascendi oder aber molekularen Wasserstoff verwen det, der durch Katalysatoren aktiviert war.
Als Katalysatoren hat man in diesem Fall die üblichen Platinkatalysatoren oder die gewöhnlichen Nickelkatalysatoren. und ähn- liehe in Anwendung gebracht.
Diese bisher benutzten, Reduktionsiietho- den weisen jedoch eine Reihe von Mängeln auf. Arbeitet man zum Beispiel mit Alu- minium-Amalgam als RedliILtionsmitt-el, so sind unter Umständen grössere und je nach dem Reinheitsgrad des verwendeten Aus gangsmaterials verschiedene 1NIengen dessel ben erforderlich, da ein Teil des entwickelten Wasserstoffes unbenutzt entweicht.
In die sem Falte ist es daher notwendig, für jedes Ausgangsmaterial die günstigsten @edinbun- gen durch besondere Versuche vorher festzu legen. Messer Mangel besteht ganz allgemein bei allen Methoden, bei denen nascierender Wasserstoff zur Anwendung gelangt.
Bei der Verwendung von molekularem Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren wie Platin oder Nickel besteht anderseits die Gefahr, dass etwaige im Holel@ül des zu redu zierenden Ketons vorhandene Kohlenstoff- Kohlenstoff - Doppelbindungen gleichzeitig mithydriert werden.
In den Fällen, in denen eine solche gleichzeitige Hydrierung von Koh- lenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht stattfinden soll, muss dann durch Innehal- tung besonderer Reduktionsbedingungen aus drücklich dafür Sorge getragen werden, dass lediglich die @et a@\ruppe mit dem aktivier ten Wasserstoff in Reuktion tritt.
Im allgemeinen ist der Fachmann in der Lage, bei den oben genannten Reduktions methoden -die zweckmässigen Reaktionsbedin- gungen für die tfiherführung einer Keto- gruppe in die sekundäre Alkoholgruppe durch orientierende Vorversuche selbst zu er mitteln. Es wurde inzwischen ,jedoch ein weiteres Reduktionsverfahren aufgefunden.
das gerade bei der Reduktion von ketogrup- penhaItigen Hormonverbindungen. wie 'Ver suche ergaben, besonders leicht und ohne spezielle Vorsichtsmassnahmen durchzufü.li- ren ist und bei dem, wie sich zeigte. die Ge fahr der gleichzeitigen Hydriciuzng etwa. vor handener lIZZohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- bindungen weitgehend ausgeschaltet ist;
ausserdem hat das neue Verfahren, wie. die versuche ebenfalls ergaben, den weiteren Vorteil, da,ss die Ausbeuten an den gewünseli- ten Reduktionsprodukten sehr hoch sind.
Das den Gegenstand des Patentes bil dende Verfahren zur Reduktion von mindv- stens eine l#Zetogrupl>e enthaltenden Ver- bindungen der ('#yclopenta:
nopolyhydrophen- arit@lirenr4--@ih,c', zu den entsprechenden Oxyver- bindungen mit Hilfe von Wasserstoff, ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Aus- gangsmaterialien in Gegenwart von Skelett Katalysatoren mit Wasserstoff behandelt.
Solche Katalysatoren sind zum Beispiel be- schrieben in den Berichten der DeuL\-chen Chemischen Geeeellschaft. Bd. <B>67.</B> S. ?55. 1334, sowie im Journ. of the Am. Chem. Soc.. Bd. 54, S.
-t116. 193?. Besonders der in der letzteren Literaturstelle angegebene Kataly sator, der sogenannte Raney-Katalysator. der erhalten wird durch Behandeln einer Aluminium-Nickel-Legierung mit Natron lauge. hat sich al:s hervorragend brauchbar erwiesen.
Die Herstellung von Skelett-Katalysatoren erfolgt vorzugsweise in .der Art, dass ein. oder mehrere Metalle, die durch Wasser oder wässribge alkalische Lösungen zersetzt werden können, mit einem oder mehreren Metallen.
die durch Wasser oder wässrige alkalische Löungen nicht zersetzt werden. zu einer L gi erung zusammengeschmolzen. werden und da.ss dann die Komponenten. die in Wasser oder wäss.riger alkalischer Lösung löslich sind, herausgelcäst werden.
Als besonders ge- eignete Legierungen haben sich Nickel und Aluminium, oder Nickel und Silicium. oder Kobalt mit Aluminium oder Silicium. oder Nickel und Kobalt und Silicium erwiesen. Die Zusammensetzung dieser Katalysatoren kann in weiten Grenzen. wechseln.
Besonders vorteilhaft ist eine Mischung gleicher Teile der Komponenten. Weiterhin kann man auch Les@,@ierungs-.SkelettrKatalysatoren verwenden. wie sie zum Beispiel aus Kupferchroma.t durch Glühen erhalten werden.
Es hat sich als zweckmässig erwiesen, die Temperatur während der Reduktion unter halb 51) zu halten. Man führt zweckmässig die Reaktion in Gegenwart von Us.ungsmit- teln durch, wobei besonders solche in Frage kommen, die den Katalysator nicht anzu- greifen vermögen, wie z.
B. Alkohole, ali- cyclisch@e Kohlenwcs er@staffe, wie Cyclohexan und dergl.
Die als Ausgangsmaterialien für des vor liegende Reduktionsverfahren in Betracht kommenden gesättigten oder ungesättig- ten ketogruppenhaltigen Keimdrüsenhormone, z.
B. das Follikelhormon der Formel Cl$H2202, das -Equilin oder Hippolin der Formel C1sHzo0z oder das Equilenin der Formel C"H"0" das A,ndrosteron der Formel C1,H3,02, das Dehydro-androsteron der For mel C"H"02 bezw. ihre Isomeren, wie z. B.
das s.ogenannte trans-Anidrosteron der Formel CypHgp02, sowie die sich hiervon ableitenden Diketone, wie z. B. die Androstandione der Formel C"H"02 und die Androstendione dem Formel C1oH"Oz, können in beliebiger Weise gewonnen sein, z.
B. durch direkte Isolie- rung aus natürlich vorkommenden Stoffen oder auch anrf synthetischem Wege.
In gleicher Weise können auch Derivate der betreffenden; Verbindungen Verwendung finden, wie z. B. die Ester, Äther, Halogen- Derivate und dergl., in denen sich also an Stelle der Hydrogyl;
gruppe eine Gruppe be findet, die durch Hydrolyse in die Hydro- xyl,grupp e übergeführt werden kann. Man erhält ,dann als Endprodukt des erfindungs gemässen Verfahrens die entsprechenden Derivate,
die ebenfalls sehr wertvolle Eigen schaften besitzen. Derartige Derivate kann man auch in der Weise gewinnen, dass man die Ausigangsmaterialien während des Re- du@ktionsgvQrfahrens der Einwirkung solcher Mittel aussetzt, -die eine Hydroxylgruppe durch eine Este bgruppe odertherb@-ruppe oder dergl. zu ersetzen vermögen.
Das Verfahren sei durch die nachstehend angegebenen Ausfüh- rungsbeispiele noch näher erläutert, ohne dass jedoch .damit die Erfindung auf .die in den Beispielen angegebenen speziellen Reaktions,- bedinbgungen beschränkt werden soll.
<I>Beispiel 1:</I> 5 g Raney-Katalys@ator werden in 7 0 oms Äthanol bei ca. <B>5,0'</B> vorrede ziert. Dazu ,gibt man 5 .g Anidrostenol.on und leitet bei 201' und normalem Druck Wasserstoff ein, bis ,die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt;
das ist nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff der Fall. Darauf saugt man vom Katalysator ab, verdampft das Lösungs mittel und kristallisiert den. Rückstand aus verdünntem Alkohol um. Man erhält so in einer Ausbeute von 80-35% ein Andro- stendiol vom F. 176 bis<B>178'</B> C.
<I>Beispiel 2: -</I> 5 g Kobalt-Nickgl-S@kielett-Katalysator wer den in 610 cm3 Äthanol bei<B>50'</B> vorreduziert. Nach dem. Zusatz von -5 g Androstenol-3-o#n- 17-azetat-8 schüttelt man die Lösung mit Wassenstoff bei Zimmertemperatur und nor malem Druck. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff tritt Stillstand der Reduktion .ein.
Man filtriert vom Katalysator ab, ver- ,dampft das Lösungsmittel und kristallisiert aus Äther um. Dabei erhält man ein Andro- stendiol-monoazetat-3 vom F. 144' C in einer Ausbeute von etwa<B>80%.</B> <I>Beispiel 3:</I> 3 g Androsteronbenzoat werden analog wie in Beispiel 2 beschrieben reduziert.
Da bei erhält man 2,5 g Androstandiolmono- benzoat vom F. 2!1'5 bis 22,0' C.
<I>Beispiel</I> 2 g Androstenol-3-on-17-benzoat-.3 . wer ,den in 70 cm' Cyclohexan mit Wasserstoff in Gegenwart von 2, g Raney-Katalysator bei Zimmertemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme 1 Mol beträgt. Man saugt vom Katalysator ab, verdempft das Lösungsmittel und kristallisiert aus ver- dünntem Äthanol um.
Die Ausbeute an Androstandiol - 3,17 - monobenzoat - 3 beträgt etwa 1;5 g.
<I>Beispiel 5:</I> <B>3 g</B> Follikelhormonbenzoat werden analog wie in Beispiel 1 beschrieben .reduziert. Man erhält aus verdünntem Alkohol Dihyd;ro- follik@eIhormonmon:obenzoat vom F.<B>190'</B> in einer Ausbeute von etwa <B>80%.</B> <I>Beispiel 6:</I> 3 g Andros:
tandion in 30 cm' Äthanol werden mit 1 g Raney-Katalysator so lange mit Wasserstoff geschüttelt, bis keine wei tere Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Nach -dem Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel und, kristallisiert den Rück stand aus verdünntem Alkohol um. Dabei erhält man etwa 2.,5 g trans-Androstandiol vom F.<B>161</B> C.
<I>Beispiel</I> 3 g A .ndrostenclion in 30 cm' Äthanol werden mit 1 g vorreduziertem Raney- Katalysator bei Zimmertemperatur mit Was- serstoff behandelt, bis.
die Wasserstoffauf- nahme-1 Mol beträgt. Man arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben auf und erhält beim Umkristalli@sieren aus Äther etwa \? g trans- en vom h\. <B>1700</B> C.
<I>Beispiel</I> $: - --,eines Üle, wie es beider Herstellung vom kristallisierten Follikelhormon als Rückstand anfällt und welcher ketogruppenhaltige Cyelo- pentanopolyhydrophenanthren- Verbindungen mit oestrogener Wirkung enthält, werden in <B>50</B> cm' Äthanol gelöst und zu 3 g eines ge mäss,
Beispiel 1 vorreduzierten Raney-Kataly- sators gegeben. Die Mischung schüttelt man mit Wasserstoff so lange, bis die Reduktion beendet isst. Dann filtriert man vom Kata.ly- satar ab und verdampft das Lösungsmittel. Es hinterbleibt in fast quantitativer Aus- beute ein von Kristallen durahsetzte:
s Pro dukt, dessen Wirkung im Oestrus-Test zwei einhalbmal stärker ist als die des Ausgangs- materials.