Verfahren zur Reduktion von mindestens eine ltetogruppe enthaltenden Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe. Es ist bekannt, dass mindestens eine I%eto- gruppe enthaltende und ungesät tigte Keimdrüsenhormone, ihre lsomeren oder die Derivate derselben in physiologisch sehr wertvolle ,Stoffe umgewandelt werden:
kön nen, wenn man sie der Einwirkung der Re duktionsmittel unterwirft, die eine Keto- gruppe in eine sekundäre Alkoholgruppe überzuführen vermögen.
So kann man zum Beispiel aus dem keto- gruppenhaltigen Follikelhormon der Formel C"H2202 durch Reduktion der Ketogruppe zur sekundären: Alkoholgruppe das Dihyd:
ro- follikelhormon der Formel C@$H@4n@ gewin nen, das eine mehrfach stärkere physio- logische Wirksamkeit als das Ausgangs material aufweist. Ähnliche Wirksamkeits- steigerungen lassen; ;sich auch bei andern ketogruppenhaltigen 11,ormonverbindungen er zielen, wie z.
B. bei der Überführung des ketogruppenhaltigen Anürosterons der For mel H"H"02 in Androstandiol der Formel C193002# Ebenso können durch die Reduktion der Keto.gruppe zur sekundären Alkoholgruppe aus den keto;
gruppenhaltigen Hormonverbin dungen, bezw. ihren, Isomeren oder den Deri- vaten dereelben, Stoffe gewonnen; werden, die besonders deshalb wertvoll sind, weil sie ass Ausgangsmaterialien für .die Darstellung anderer, hochwirksamer- Substanzen dienen;
das gilt zum Beispiel für die Androstencliole der Formel C11#H"02. das aus dem Dehydro- androsteron der Formel C"H2s02 durch Reduktion der Ketog uppe zur sekundären Alkoholgruppe erhältlich ist.
Um die Ketogruppe in die sekundäre Alkoholgruppe überzuführen, hat man bis- her entweder Wasserstoff in :statu nascendi oder aber molekularen Wasserstoff verwen det, der durch Katalysatoren aktiviert war.
Als Katalysatoren hat man in diesem Fall die üblichen Platinkatalysatoren oder die gewöhnlichen Nickelkatalysatoren. und ähn- liehe in Anwendung gebracht.
Diese bisher benutzten, Reduktionsiietho- den weisen jedoch eine Reihe von Mängeln auf. Arbeitet man zum Beispiel mit Alu- minium-Amalgam als RedliILtionsmitt-el, so sind unter Umständen grössere und je nach dem Reinheitsgrad des verwendeten Aus gangsmaterials verschiedene 1NIengen dessel ben erforderlich, da ein Teil des entwickelten Wasserstoffes unbenutzt entweicht.
In die sem Falte ist es daher notwendig, für jedes Ausgangsmaterial die günstigsten @edinbun- gen durch besondere Versuche vorher festzu legen. Messer Mangel besteht ganz allgemein bei allen Methoden, bei denen nascierender Wasserstoff zur Anwendung gelangt.
Bei der Verwendung von molekularem Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren wie Platin oder Nickel besteht anderseits die Gefahr, dass etwaige im Holel@ül des zu redu zierenden Ketons vorhandene Kohlenstoff- Kohlenstoff - Doppelbindungen gleichzeitig mithydriert werden.
In den Fällen, in denen eine solche gleichzeitige Hydrierung von Koh- lenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht stattfinden soll, muss dann durch Innehal- tung besonderer Reduktionsbedingungen aus drücklich dafür Sorge getragen werden, dass lediglich die @et a@\ruppe mit dem aktivier ten Wasserstoff in Reuktion tritt.
Im allgemeinen ist der Fachmann in der Lage, bei den oben genannten Reduktions methoden -die zweckmässigen Reaktionsbedin- gungen für die tfiherführung einer Keto- gruppe in die sekundäre Alkoholgruppe durch orientierende Vorversuche selbst zu er mitteln. Es wurde inzwischen ,jedoch ein weiteres Reduktionsverfahren aufgefunden.
das gerade bei der Reduktion von ketogrup- penhaItigen Hormonverbindungen. wie 'Ver suche ergaben, besonders leicht und ohne spezielle Vorsichtsmassnahmen durchzufü.li- ren ist und bei dem, wie sich zeigte. die Ge fahr der gleichzeitigen Hydriciuzng etwa. vor handener lIZZohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- bindungen weitgehend ausgeschaltet ist;
ausserdem hat das neue Verfahren, wie. die versuche ebenfalls ergaben, den weiteren Vorteil, da,ss die Ausbeuten an den gewünseli- ten Reduktionsprodukten sehr hoch sind.
Das den Gegenstand des Patentes bil dende Verfahren zur Reduktion von mindv- stens eine l#Zetogrupl>e enthaltenden Ver- bindungen der ('#yclopenta:
nopolyhydrophen- arit@lirenr4--@ih,c', zu den entsprechenden Oxyver- bindungen mit Hilfe von Wasserstoff, ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Aus- gangsmaterialien in Gegenwart von Skelett Katalysatoren mit Wasserstoff behandelt.
Solche Katalysatoren sind zum Beispiel be- schrieben in den Berichten der DeuL\-chen Chemischen Geeeellschaft. Bd. <B>67.</B> S. ?55. 1334, sowie im Journ. of the Am. Chem. Soc.. Bd. 54, S.
-t116. 193?. Besonders der in der letzteren Literaturstelle angegebene Kataly sator, der sogenannte Raney-Katalysator. der erhalten wird durch Behandeln einer Aluminium-Nickel-Legierung mit Natron lauge. hat sich al:s hervorragend brauchbar erwiesen.
Die Herstellung von Skelett-Katalysatoren erfolgt vorzugsweise in .der Art, dass ein. oder mehrere Metalle, die durch Wasser oder wässribge alkalische Lösungen zersetzt werden können, mit einem oder mehreren Metallen.
die durch Wasser oder wässrige alkalische Löungen nicht zersetzt werden. zu einer L gi erung zusammengeschmolzen. werden und da.ss dann die Komponenten. die in Wasser oder wäss.riger alkalischer Lösung löslich sind, herausgelcäst werden.
Als besonders ge- eignete Legierungen haben sich Nickel und Aluminium, oder Nickel und Silicium. oder Kobalt mit Aluminium oder Silicium. oder Nickel und Kobalt und Silicium erwiesen. Die Zusammensetzung dieser Katalysatoren kann in weiten Grenzen. wechseln.
Besonders vorteilhaft ist eine Mischung gleicher Teile der Komponenten. Weiterhin kann man auch Les@,@ierungs-.SkelettrKatalysatoren verwenden. wie sie zum Beispiel aus Kupferchroma.t durch Glühen erhalten werden.
Es hat sich als zweckmässig erwiesen, die Temperatur während der Reduktion unter halb 51) zu halten. Man führt zweckmässig die Reaktion in Gegenwart von Us.ungsmit- teln durch, wobei besonders solche in Frage kommen, die den Katalysator nicht anzu- greifen vermögen, wie z.
B. Alkohole, ali- cyclisch@e Kohlenwcs er@staffe, wie Cyclohexan und dergl.
Die als Ausgangsmaterialien für des vor liegende Reduktionsverfahren in Betracht kommenden gesättigten oder ungesättig- ten ketogruppenhaltigen Keimdrüsenhormone, z.
B. das Follikelhormon der Formel Cl$H2202, das -Equilin oder Hippolin der Formel C1sHzo0z oder das Equilenin der Formel C"H"0" das A,ndrosteron der Formel C1,H3,02, das Dehydro-androsteron der For mel C"H"02 bezw. ihre Isomeren, wie z. B.
das s.ogenannte trans-Anidrosteron der Formel CypHgp02, sowie die sich hiervon ableitenden Diketone, wie z. B. die Androstandione der Formel C"H"02 und die Androstendione dem Formel C1oH"Oz, können in beliebiger Weise gewonnen sein, z.
B. durch direkte Isolie- rung aus natürlich vorkommenden Stoffen oder auch anrf synthetischem Wege.
In gleicher Weise können auch Derivate der betreffenden; Verbindungen Verwendung finden, wie z. B. die Ester, Äther, Halogen- Derivate und dergl., in denen sich also an Stelle der Hydrogyl;
gruppe eine Gruppe be findet, die durch Hydrolyse in die Hydro- xyl,grupp e übergeführt werden kann. Man erhält ,dann als Endprodukt des erfindungs gemässen Verfahrens die entsprechenden Derivate,
die ebenfalls sehr wertvolle Eigen schaften besitzen. Derartige Derivate kann man auch in der Weise gewinnen, dass man die Ausigangsmaterialien während des Re- du@ktionsgvQrfahrens der Einwirkung solcher Mittel aussetzt, -die eine Hydroxylgruppe durch eine Este bgruppe odertherb@-ruppe oder dergl. zu ersetzen vermögen.
Das Verfahren sei durch die nachstehend angegebenen Ausfüh- rungsbeispiele noch näher erläutert, ohne dass jedoch .damit die Erfindung auf .die in den Beispielen angegebenen speziellen Reaktions,- bedinbgungen beschränkt werden soll.
<I>Beispiel 1:</I> 5 g Raney-Katalys@ator werden in 7 0 oms Äthanol bei ca. <B>5,0'</B> vorrede ziert. Dazu ,gibt man 5 .g Anidrostenol.on und leitet bei 201' und normalem Druck Wasserstoff ein, bis ,die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt;
das ist nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff der Fall. Darauf saugt man vom Katalysator ab, verdampft das Lösungs mittel und kristallisiert den. Rückstand aus verdünntem Alkohol um. Man erhält so in einer Ausbeute von 80-35% ein Andro- stendiol vom F. 176 bis<B>178'</B> C.
<I>Beispiel 2: -</I> 5 g Kobalt-Nickgl-S@kielett-Katalysator wer den in 610 cm3 Äthanol bei<B>50'</B> vorreduziert. Nach dem. Zusatz von -5 g Androstenol-3-o#n- 17-azetat-8 schüttelt man die Lösung mit Wassenstoff bei Zimmertemperatur und nor malem Druck. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff tritt Stillstand der Reduktion .ein.
Man filtriert vom Katalysator ab, ver- ,dampft das Lösungsmittel und kristallisiert aus Äther um. Dabei erhält man ein Andro- stendiol-monoazetat-3 vom F. 144' C in einer Ausbeute von etwa<B>80%.</B> <I>Beispiel 3:</I> 3 g Androsteronbenzoat werden analog wie in Beispiel 2 beschrieben reduziert.
Da bei erhält man 2,5 g Androstandiolmono- benzoat vom F. 2!1'5 bis 22,0' C.
<I>Beispiel</I> 2 g Androstenol-3-on-17-benzoat-.3 . wer ,den in 70 cm' Cyclohexan mit Wasserstoff in Gegenwart von 2, g Raney-Katalysator bei Zimmertemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme 1 Mol beträgt. Man saugt vom Katalysator ab, verdempft das Lösungsmittel und kristallisiert aus ver- dünntem Äthanol um.
Die Ausbeute an Androstandiol - 3,17 - monobenzoat - 3 beträgt etwa 1;5 g.
<I>Beispiel 5:</I> <B>3 g</B> Follikelhormonbenzoat werden analog wie in Beispiel 1 beschrieben .reduziert. Man erhält aus verdünntem Alkohol Dihyd;ro- follik@eIhormonmon:obenzoat vom F.<B>190'</B> in einer Ausbeute von etwa <B>80%.</B> <I>Beispiel 6:</I> 3 g Andros:
tandion in 30 cm' Äthanol werden mit 1 g Raney-Katalysator so lange mit Wasserstoff geschüttelt, bis keine wei tere Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Nach -dem Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel und, kristallisiert den Rück stand aus verdünntem Alkohol um. Dabei erhält man etwa 2.,5 g trans-Androstandiol vom F.<B>161</B> C.
<I>Beispiel</I> 3 g A .ndrostenclion in 30 cm' Äthanol werden mit 1 g vorreduziertem Raney- Katalysator bei Zimmertemperatur mit Was- serstoff behandelt, bis.
die Wasserstoffauf- nahme-1 Mol beträgt. Man arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben auf und erhält beim Umkristalli@sieren aus Äther etwa \? g trans- en vom h\. <B>1700</B> C.
<I>Beispiel</I> $: - --,eines Üle, wie es beider Herstellung vom kristallisierten Follikelhormon als Rückstand anfällt und welcher ketogruppenhaltige Cyelo- pentanopolyhydrophenanthren- Verbindungen mit oestrogener Wirkung enthält, werden in <B>50</B> cm' Äthanol gelöst und zu 3 g eines ge mäss,
Beispiel 1 vorreduzierten Raney-Kataly- sators gegeben. Die Mischung schüttelt man mit Wasserstoff so lange, bis die Reduktion beendet isst. Dann filtriert man vom Kata.ly- satar ab und verdampft das Lösungsmittel. Es hinterbleibt in fast quantitativer Aus- beute ein von Kristallen durahsetzte:
s Pro dukt, dessen Wirkung im Oestrus-Test zwei einhalbmal stärker ist als die des Ausgangs- materials.
Process for the reduction of compounds of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series containing at least one iteto group. It is known that unsaturated gonadal hormones, their isomers or their derivatives, which contain at least one eto group, are converted into physiologically very valuable substances:
if they are subjected to the action of reducing agents, which are able to convert a keto group into a secondary alcohol group.
For example, the keto group-containing follicle hormone of the formula C "H2202 can be converted into the dihydrate by reducing the keto group to the secondary: alcohol group:
Rofollicle hormone of the formula C @ $ H @ 4n @, which has a physiological effectiveness that is several times greater than that of the starting material. Allow similar increases in effectiveness; ; also with other keto groups containing 11, ormonverbindungen he aim, such.
B. in the conversion of the keto group-containing anurosterone of the formula H "H" 02 in androstandiol of the formula C193002 # Likewise, by reducing the keto group to the secondary alcohol group from the keto;
group-containing hormone compounds, respectively. their, isomers, or derivatives thereof, substances obtained; that are particularly valuable because they are used as starting materials for. the representation of other, highly effective substances;
this applies, for example, to the androstene cliols of the formula C11 # H "02, which can be obtained from the dehydroandrosterone of the formula C" H2s02 by reducing the keto group to the secondary alcohol group.
To convert the keto group into the secondary alcohol group, either hydrogen in: statu nascendi or molecular hydrogen, which was activated by catalysts, has been used up to now.
The usual platinum catalysts or the usual nickel catalysts are used as catalysts in this case. and the like brought into use.
However, these previously used reduction diets have a number of shortcomings. If, for example, aluminum amalgam is used as a reducing agent, larger amounts of the same may be required, and depending on the degree of purity of the starting material used, as part of the hydrogen evolved escapes unused.
In this fold it is therefore necessary to determine the most favorable conditions for each starting material by means of special tests. There is a general lack of Messer in all methods in which nascent hydrogen is used.
When using molecular hydrogen in the presence of catalysts such as platinum or nickel, on the other hand, there is the risk that any carbon-carbon double bonds present in the Holel @ oil of the ketone to be reduced are also hydrogenated at the same time.
In those cases in which such a simultaneous hydrogenation of carbon-carbon double bonds should not take place, special reduction conditions must be met to ensure that only the @et a @ \ group with the activated Hydrogen enters into reduction.
In general, the person skilled in the art is able to use the abovementioned reduction methods to determine the appropriate reaction conditions for the conversion of a keto group into the secondary alcohol group by means of preliminary experiments. In the meantime, however, another reduction process has been found.
this is particularly true when it comes to reducing keto-containing hormone compounds. As tests have shown, can be carried out particularly easily and without special precautionary measures, and how it turned out. the danger of simultaneous hydration, for example. existing LIZ carbon-carbon double bonds are largely eliminated;
also has the new procedure, such as. the experiments also showed the further advantage that the yields of the desired reduction products are very high.
The process which forms the subject of the patent for the reduction of at least one Zeto group containing compounds of the ('#yclopenta:
nopolyhydrophenarit @ lirenr4 - @ ih, c ', to the corresponding oxy compounds with the aid of hydrogen, is characterized in that the starting materials are treated with hydrogen in the presence of skeletal catalysts.
Such catalysts are, for example, described in the reports of the German Chemical Society. Vol. <B> 67. </B> p. 55. 1334, as well as in the Journ. of the Am. Chem. Soc. Vol. 54, pp.
-t116. 193 ?. In particular, the catalyst specified in the latter reference, the so-called Raney catalyst. which is obtained by treating an aluminum-nickel alloy with caustic soda. has proven to be extremely useful.
The production of skeletal catalysts is preferably carried out in the manner that a. or several metals, which can be decomposed by water or aqueous alkaline solutions, with one or more metals.
which are not decomposed by water or aqueous alkaline solutions. melted into a ligament. and then the components. which are soluble in water or aqueous alkaline solution, are released.
Nickel and aluminum, or nickel and silicon, have proven to be particularly suitable alloys. or cobalt with aluminum or silicon. or nickel and cobalt and silicon. The composition of these catalysts can be varied within wide limits. switch.
A mixture of equal parts of the components is particularly advantageous. Furthermore, one can also use Les @, @ ation .Skeleton catalysts. as they are obtained, for example, from copper chroma by annealing.
It has proven to be useful to keep the temperature below half 51) during the reduction. The reaction is expediently carried out in the presence of us.ungsmit- means, particularly those that are not capable of attacking the catalyst, such as.
B. alcohols, alicyclic coal he @ staff, such as cyclohexane and the like.
The saturated or unsaturated keto group-containing gonadal hormones, z.
B. the follicular hormone of the formula Cl $ H2202, the -equiline or hippolin of the formula C1sHzo0z or the equilenin of the formula C "H" 0 "the A, ndrosterone of the formula C1, H3.02, the dehydro-androsterone of the formula C" H "02 or its isomers, such as
the so-called trans-anidrosterone of the formula CypHgp02, as well as the diketones derived therefrom, such as B. the androstandione of the formula C "H" 02 and the androstendione the formula C1oH "Oz, can be obtained in any way, for.
B. by direct isolation from naturally occurring substances or by synthetic means.
In the same way, derivatives of the relevant; Find compounds use such. B. the esters, ethers, halogen derivatives and the like. In which, therefore, instead of the hydroyl;
group is a group that can be converted into the hydroxyl group by hydrolysis. The corresponding derivatives are then obtained as the end product of the process according to the invention,
which also have very valuable properties. Such derivatives can also be obtained by exposing the starting materials during the reduction process to the action of agents which are able to replace a hydroxyl group with an ester group or a herb group or the like.
The process is explained in more detail by the exemplary embodiments given below, without, however, intending to restrict the invention to the special reaction conditions given in the examples.
<I> Example 1: </I> 5 g Raney catalyst are introduced in 70 oms ethanol at about <B> 5.0 '</B>. Add 5 g of anidrostenol.one and introduce hydrogen at 201 'and normal pressure until hydrogen uptake comes to a standstill;
this is the case after 1 mol of hydrogen has been absorbed. The catalyst is then suctioned off, the solvent evaporated and the crystallized. Residue from dilute alcohol. An androstenediol with a melting point of 176 to 178 ° C. is thus obtained in a yield of 80-35%.
<I> Example 2: - </I> 5 g of cobalt-Nickgl-S @ kielett catalyst are prereduced in 610 cm3 of ethanol at <B> 50 '</B>. After this. Addition of -5 g of androstenol-3-o # n-17-acetate-8, the solution is shaken with hydrogen at room temperature and normal pressure. After 1 mole of hydrogen has been absorbed, the reduction stops.
The catalyst is filtered off, the solvent is evaporated and recrystallized from ether. This gives an androstenediol-monoacetate-3 with a melting point of 144 ° C in a yield of about 80%. Example 3: 3 g of androsterone benzoate are obtained analogously to the example 2 described reduced.
This gives 2.5 g of androstandiol monobenzoate with a temperature of 2! 1'5 to 22.0 'C.
<I> Example </I> 2 g of androstenol-3-one-17-benzoate-.3. who shaken in 70 cm 'cyclohexane with hydrogen in the presence of 2, g Raney catalyst at room temperature until the hydrogen uptake is 1 mol. The catalyst is filtered off with suction, the solvent is evaporated off and recrystallized from dilute ethanol.
The yield of androstandiol-3,17-monobenzoate-3 is about 1.5 g.
<I> Example 5: </I> <B> 3 g </B> follicle hormone benzoate are reduced analogously as described in example 1. From dilute alcohol, dihydrofollik® hormone: obenzoate from F. 190 'is obtained in a yield of about 80%. Example 6: </ I > 3 g Andros:
tandione in 30 cm 'of ethanol are shaken with hydrogen with 1 g of Raney catalyst until there is no further hydrogen uptake. After filtration, the solvent is evaporated and the residue is recrystallized from dilute alcohol. This gives about 2..5 g of trans-androstandiol from F. <B> 161 </B> C.
<I> Example </I> 3 g of a .ndrostenclion in 30 cm 'ethanol are treated with 1 g of pre-reduced Raney catalyst at room temperature with hydrogen until.
the hydrogen uptake is -1 mole. You work up as described in Example 6 and when recrystallizing from ether you get about \? g trans- en from the h \. <B> 1700 </B> C.
<I> Example </I> $: - -, an oil that is obtained as a residue in the production of the crystallized follicular hormone and which contains cyelopentano-polyhydrophenanthrene compounds containing keto groups with an estrogenic effect, are in <B> 50 </B> cm 'of ethanol and add 3 g of a
Example 1 given a pre-reduced Raney catalyst. The mixture is shaken with hydrogen until the reduction is finished. The catalytic lysate is then filtered off and the solvent is evaporated. In an almost quantitative yield, there remains a consisted of crystals:
s Product whose effect in the Oestrus test is two and a half times stronger than that of the original material.