CA2640031A1 - Nouvelle methode de synthese de l,4-morpholine-2,5-diones - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une nouvelle méthode de synthèse de 1,4-morpholine- 2 5-diones de formule (I), dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, divers radicaux, par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II).
Description
Nouvelle méthode de synthèse de 1,4-morpholine-2,5-diones La présente invention concerne une nouvelle méthode de synthèse de 1,4-morpholine-
2,5-diones.
La forination de produits de dégradation non toxiques est un critère essentiel dans la préparation de polymères synthétiques ciblés comme matrices biodégradables et biocompatibles pour le piégeage et la libération contrôlée de principes actifs. Aussi ces polymères sont souvent formés à partir de dérivés métaboliques tels que les acides oc-hydroxylés ou les acides oc-aminés. La préparation de copolymères d'acides ox-hydroxylés et d'acides a-aminés, polyesteramides appelés polydepsipeptides, a été
entreprise il y a déjà quelques décennies. Les premières synthèses de polydepsipeptides ont été reportées à la fin des années 1960 et consistaient en la polycondensation de di-ou - tridepsipeptides linéaires (Stewart, F. H. C. Aust. J. Claem. 1969, 22, 1291 ;
Katakai, R. ; Goodinan, M. Macromolecules, 1982, 15, 25). Les polymères ainsi obtenus étaient de faible poids moléculaire et ces synthèses inulti-étapes n'étaient pas développables à plus grande échelle. Dès 1985, Feijen et al. suggèrent l'utilisation de didepsipeptides cycliques, les 1,4-morpholine-2,5-diones (Helder, J. ; Kohn, F. E. ;
Sato, S.; van den Berg, J. W.; Feijen, J. Malromol. Chena., Rapid Commun.
1985, 6, 9; in't Veld, P. J. A.; Dijkstra, P. J. ; Feijen, J. Makromol. Chem. 1992, 193, 2713 ;
Dijkstra, P. J. ; Feijen, J. Macromol. Symp. 2000, 153, 67). Les polydepsipeptides peuvent ainsi être obtenus par polyniérisation par ouverture de cycle, comme le sont les PLGA à partir du lactide et du glycolide (Dechy-Cabaret, O. ; Martin-Vaca, B.
;
Bourissou, D., Chem. Rev. 2004, 104, 6147).
RY~O O R R O R', R' f~ --~ HO O O~H O -~ ~[ Y N
p` R RõN HO I O n ~ ~H
R O YJ'~R' R O
O PLGA O
Polydepsipeptide R=Me Lnetide R-H Glycolide Morpholine-2,5-dione Dans ce contexte, le principal intérêt des 1,4-morpholine-2,5-diones est de permettre la modification des propriétés des polymères par variation des substituants du squelette.
Pourtant, cette approche n'a été que peu développée jusqu'à présent, sans doute en raison de l'assez faible accessibilité de ces motifs.
La synthèse des précurseurs morpholine-2,5-diones repose généralement sur une double condensation d'un acide a-aminé et d'un dérivé dihalogéné (halogénure d'acide a-halogéné). *
R
R"HN ---YOH O
O O R R
+ -~ X N~OH ~ O
O R" O R"N
R' R' X X O
R' Typiquement, un acide a-aminé et un dérivé dihalogéné (halogénure d'acide a-halogéné) sont dans un preinier temps condensés dans les conditions de Schotten-Bauman (NaOH aqueux, dioxane) pour domler les dérivés acides aminés N-(2-halogénoacyl) avec des rendements de 50-60 %. Les morpholinediones sont ensuite obtenues par cyclisation intramoléculaire : soit par sublimation d'un mélange chauffé à sec sur une matrice de Célite (rendements très variables 20-80 %) (in't Veld, P. J. A. ; Dijkstra, P. J. ; van Lochem, J. H. ; Feijen, J. Makrosnol. Claena.
1990, 191, 1813) soit par traitement avec la triéthylamine dans le DMF (rendements modestes
La forination de produits de dégradation non toxiques est un critère essentiel dans la préparation de polymères synthétiques ciblés comme matrices biodégradables et biocompatibles pour le piégeage et la libération contrôlée de principes actifs. Aussi ces polymères sont souvent formés à partir de dérivés métaboliques tels que les acides oc-hydroxylés ou les acides oc-aminés. La préparation de copolymères d'acides ox-hydroxylés et d'acides a-aminés, polyesteramides appelés polydepsipeptides, a été
entreprise il y a déjà quelques décennies. Les premières synthèses de polydepsipeptides ont été reportées à la fin des années 1960 et consistaient en la polycondensation de di-ou - tridepsipeptides linéaires (Stewart, F. H. C. Aust. J. Claem. 1969, 22, 1291 ;
Katakai, R. ; Goodinan, M. Macromolecules, 1982, 15, 25). Les polymères ainsi obtenus étaient de faible poids moléculaire et ces synthèses inulti-étapes n'étaient pas développables à plus grande échelle. Dès 1985, Feijen et al. suggèrent l'utilisation de didepsipeptides cycliques, les 1,4-morpholine-2,5-diones (Helder, J. ; Kohn, F. E. ;
Sato, S.; van den Berg, J. W.; Feijen, J. Malromol. Chena., Rapid Commun.
1985, 6, 9; in't Veld, P. J. A.; Dijkstra, P. J. ; Feijen, J. Makromol. Chem. 1992, 193, 2713 ;
Dijkstra, P. J. ; Feijen, J. Macromol. Symp. 2000, 153, 67). Les polydepsipeptides peuvent ainsi être obtenus par polyniérisation par ouverture de cycle, comme le sont les PLGA à partir du lactide et du glycolide (Dechy-Cabaret, O. ; Martin-Vaca, B.
;
Bourissou, D., Chem. Rev. 2004, 104, 6147).
RY~O O R R O R', R' f~ --~ HO O O~H O -~ ~[ Y N
p` R RõN HO I O n ~ ~H
R O YJ'~R' R O
O PLGA O
Polydepsipeptide R=Me Lnetide R-H Glycolide Morpholine-2,5-dione Dans ce contexte, le principal intérêt des 1,4-morpholine-2,5-diones est de permettre la modification des propriétés des polymères par variation des substituants du squelette.
Pourtant, cette approche n'a été que peu développée jusqu'à présent, sans doute en raison de l'assez faible accessibilité de ces motifs.
La synthèse des précurseurs morpholine-2,5-diones repose généralement sur une double condensation d'un acide a-aminé et d'un dérivé dihalogéné (halogénure d'acide a-halogéné). *
R
R"HN ---YOH O
O O R R
+ -~ X N~OH ~ O
O R" O R"N
R' R' X X O
R' Typiquement, un acide a-aminé et un dérivé dihalogéné (halogénure d'acide a-halogéné) sont dans un preinier temps condensés dans les conditions de Schotten-Bauman (NaOH aqueux, dioxane) pour domler les dérivés acides aminés N-(2-halogénoacyl) avec des rendements de 50-60 %. Les morpholinediones sont ensuite obtenues par cyclisation intramoléculaire : soit par sublimation d'un mélange chauffé à sec sur une matrice de Célite (rendements très variables 20-80 %) (in't Veld, P. J. A. ; Dijkstra, P. J. ; van Lochem, J. H. ; Feijen, J. Makrosnol. Claena.
1990, 191, 1813) soit par traitement avec la triéthylamine dans le DMF (rendements modestes
3-55 %) (in't Veld, P. J. A. ; Dijkstra, P. J. ; Feijen, J. Maki onzol. Chem.
1992, 193, 2713).
En pratique, les rendements en morpholine-2,5-diones isolées sont généralement assez moyens et les conditions opératoires de l'étape de cyclisation sont assez dures. En raison de la barrière d'inversion cis/trans élevée de la liaison amide, des températures de réaction élevées sont nécessaires pour cette étape, ce qui explique la formation de produits de dégradation. De plus, l'étape clef de cyclisation intramoléculaire est de façon inhérente en compétition avec la formation de dimères et d'oligomères, par réaction intermoléculaire plutôt qu'intramoléculaire. La déposante a donc envisagé une nouvelle voie de synthèse de 1,4-morpholine-2,5-diones.
La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de 1,4-morpholine-2,5-diones de formule (T) R3 ~
Ra/ \o RN ~-RZ
~II( `R
0 (I) dans laquelle R, Rl, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ;
(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, ou le radical -C(O)-O- ou -NRN- ;
RN représente l'atome d'hydrogène, un radical (C1-Cl$)alkyle éveiituellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2)ri Y-Z, halo, nitro et cyano ;
W représente l'atome d'hydrogène ; un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, benzoyle, benzyloxy et cyano ;(C2-Cg)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ;-SiR5RbR7 ; aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2)ri Y-Z, halo, nitro et cyano ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle ;
Y représente -0-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4;
caractérisé en ce que la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II)
1992, 193, 2713).
En pratique, les rendements en morpholine-2,5-diones isolées sont généralement assez moyens et les conditions opératoires de l'étape de cyclisation sont assez dures. En raison de la barrière d'inversion cis/trans élevée de la liaison amide, des températures de réaction élevées sont nécessaires pour cette étape, ce qui explique la formation de produits de dégradation. De plus, l'étape clef de cyclisation intramoléculaire est de façon inhérente en compétition avec la formation de dimères et d'oligomères, par réaction intermoléculaire plutôt qu'intramoléculaire. La déposante a donc envisagé une nouvelle voie de synthèse de 1,4-morpholine-2,5-diones.
La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de 1,4-morpholine-2,5-diones de formule (T) R3 ~
Ra/ \o RN ~-RZ
~II( `R
0 (I) dans laquelle R, Rl, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ;
(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, ou le radical -C(O)-O- ou -NRN- ;
RN représente l'atome d'hydrogène, un radical (C1-Cl$)alkyle éveiituellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2)ri Y-Z, halo, nitro et cyano ;
W représente l'atome d'hydrogène ; un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, benzoyle, benzyloxy et cyano ;(C2-Cg)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ;-SiR5RbR7 ; aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2)ri Y-Z, halo, nitro et cyano ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle ;
Y représente -0-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4;
caractérisé en ce que la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II)
4 N 0 R (II) dans laquelle R, Rl, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, est oxydée, WO 2007/085729 -.4 PCT/FR2007/000135 et en ce que, si désiré, on traite le composé de formule (Ia) R
O
R 1 a 0 (Ia) dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et Rla représente un groupe labile de formule -(CH2)11-V-W telle que définie ci-dessus avec m qui est égal à zéro et V qui représente le radical -C(O)-O-, par un agent de clivage pour obtenir le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle Rl représente l'atome d'hydrogène.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (Cl-C6)alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramif é, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, néopentyle, 2,2-diméthyl-propyle, hexyle, isohexyle ou 1,2,2-triméthyl-propyle. Le terme (C1-Ci$)alkyle désigne un radical alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels les radicaux contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que définis ci-dessus mais également heptyle, octyle, 1,1,2,2-tétraméthyl-propyle, 1,1,3,3-tétramétliyl-butyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle. Par l'expression alkyle substitué par au moins un radical halo, il faut comprendre toute chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, contenant au moins un radical halo positionné le long de la chaîne tel que par exemple -CHCl-CH3 mais également -CF3.
Dans la présente demande également, le radical (CH2)i (i entier pouvant représenter m et n tels que définis ci-dessus), représente une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de i atomes de carbone. Ainsi le radical -(CH2)3- peut représenter -CH2-CH2-CH2- mais également -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- ou -C(CH3)2-.
Par (C2-C6)alkényle, on entend un radical hydrocarboné (alkyle) linéaire ou ramifié
comptant de 2 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison), comme par exemple vinyle, allyle, propényle, butényle, pentényle ou hexènyle.
O
R 1 a 0 (Ia) dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et Rla représente un groupe labile de formule -(CH2)11-V-W telle que définie ci-dessus avec m qui est égal à zéro et V qui représente le radical -C(O)-O-, par un agent de clivage pour obtenir le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle Rl représente l'atome d'hydrogène.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (Cl-C6)alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramif é, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, néopentyle, 2,2-diméthyl-propyle, hexyle, isohexyle ou 1,2,2-triméthyl-propyle. Le terme (C1-Ci$)alkyle désigne un radical alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels les radicaux contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que définis ci-dessus mais également heptyle, octyle, 1,1,2,2-tétraméthyl-propyle, 1,1,3,3-tétramétliyl-butyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle. Par l'expression alkyle substitué par au moins un radical halo, il faut comprendre toute chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, contenant au moins un radical halo positionné le long de la chaîne tel que par exemple -CHCl-CH3 mais également -CF3.
Dans la présente demande également, le radical (CH2)i (i entier pouvant représenter m et n tels que définis ci-dessus), représente une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de i atomes de carbone. Ainsi le radical -(CH2)3- peut représenter -CH2-CH2-CH2- mais également -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- ou -C(CH3)2-.
Par (C2-C6)alkényle, on entend un radical hydrocarboné (alkyle) linéaire ou ramifié
comptant de 2 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison), comme par exemple vinyle, allyle, propényle, butényle, pentényle ou hexènyle.
- 5 Par (C2-C6)alkynyle, on entend un radical hydrocarboné (alkyle) linéaire ou ramifié
comptant de 2 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison) comme par exemple un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle.
Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé
comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle.
L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. Le terme aralkyle (arylalkyle) désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus et le radical alkyle est un (C1-C6)alkyle tel que défini ci-dessus comme par exemple benzyle ou phénéthyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, pour la préparation de composé de formule (I) dans laquelle Rl et R2 représentent, indépendamment, halo ;(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; ou un radical de formule -(CH2)m V-W.
L'invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, pour la préparation de composé de formule (I) dans laquelle Rl représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce que la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (IIa) R ia R
R (IIa) dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, et Rla représente un groupe labile de formule -(CH2),,,-V-W telle que définie ci-dessus avec m qui est égal à zéro et V qui représente le radical -C(O)-O-, est oxydée, puis le composé (Ia) ainsi obtenu
comptant de 2 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison) comme par exemple un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle.
Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé
comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle.
L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. Le terme aralkyle (arylalkyle) désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus et le radical alkyle est un (C1-C6)alkyle tel que défini ci-dessus comme par exemple benzyle ou phénéthyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, pour la préparation de composé de formule (I) dans laquelle Rl et R2 représentent, indépendamment, halo ;(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; ou un radical de formule -(CH2)m V-W.
L'invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, pour la préparation de composé de formule (I) dans laquelle Rl représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce que la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (IIa) R ia R
R (IIa) dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, et Rla représente un groupe labile de formule -(CH2),,,-V-W telle que définie ci-dessus avec m qui est égal à zéro et V qui représente le radical -C(O)-O-, est oxydée, puis le composé (Ia) ainsi obtenu
- 6 O
O
R la 0 (Ia) dans laquelle R, Rla,, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, est traité par un agent de clivage pour donner le composé de formule (I) dans laquelle Rl représente l'atome d'hydrogène.
De préférence, le groupement labile que représente Ria est de formule -(CH2)m-V-W
avec m qui est égal à zéro, V représente le radical -C(O)-O-, et W représente un radical (C1-C18)alkyle substitué par halo, benzoyle ou benzyloxy ;
(C2-C6)alkényle ;(C2-C6)alkynyle ;-SiR5R6R7 ; aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2)ri Y-Z, halo, nitro et cyano ;
Y représente -O- ou une liaison covalente ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle.
Ainsi, lors du procédé de transformation du composé (II) en composé (I), les réactions compétitives de dimérisation et d'oligomérisation qui sont observées lors de la synthèse de morpholine-2,5-diones par condensation, sont complètement évitées.
Pour la transformation de la fonction cétone du composé (II) en fonction ester, plusieurs types d'oxydation peuvent être mis en oeuvre ; l'oxydation peut ainsi s'effectuer par exemple en présence d'un agent oxydant tels qu'un peracide ou un peroxyde (selon la réaction d'oxydation de Baeyer-Villiger), en présence d'un catalyseur métallique (S. I. Murahashi et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7557-7760 et C. Bolm et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3405-3408) ou bien par voie enzymatique (M. D. Mihovilovic et al., Eur. J. Org. Chem. 2002, 3711-3730).
De préférence, un procédé selon l'invention s'effectue en présence d'un agent oxydant selon la réaction d'oxydation de Baeyer-Villiger. Dans ce cas, la réaction d'oxydation s'effectue de façon très préférentielle du côté le plus encombré de la cétone, de sorte que les 1,4-morpholine-2,5-diones peuvent être obtenues très sélectivement. De manière préférentielle, l'agent oxydant est utilisé en présence d'un catalyseur.
L'agent oxydant (ou agent d'oxydation) utilisé pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, peut être un peracide ou un peroxyde. Comme exemple de peracide, on peut citer l'acide trifluoroperacétique (TFPAA), l'acide peracétique (PAA), l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA), de préférence en association avec des acides de Lewis (SnC14, Sn(OTf)3, Re(OTf)3) ou des acides forts (acides sulfoniques, Nafion-H, CF3COOH...). Comme exemple de peroxyde, on peut citer l'eau oxygénée (H202) ;
l'eau oxygénée sera utilisée seule ou en présence d'un catalyseur qui peut être un acide de Lewis (comme BF3) ou un complexe métallique que ce soit en phase homogène (Mo, Re, Pt) ou en phase hétérogène (zéolithe d'étain, hydrotalcite d'étain) ; on peut également citer le bis(triméthylsilyl)peroxide Me3SiOOSiMe3 qui sera utilisé
en présence d'un acide de Lewis (Me3SiOTf, SnC14 ou BF3=OEt2).
De préférence, l'agent oxydant est un peracide. Le peracide est préférentiellement utilisé
en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide fort, et plus particulièrement en présence d'un acide fort choisi parmi les acides sulfoniques.
Le peracide est également utilisé préférentiellement en présence d'une base et plus particulièrement en présence d'une base inorganique.
De manière très préférentielle, le peracide est l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA). L'acide métachloroperbenzoïque est préférentiellement utilisé en présence d'acide trifluorométhanesulfonique ou d'un sel d'hydrogénocarbonate ou de carbonate.
De préférence également, l'agent oxydant est un peroxyde.
De préférence également, la présente invention a plus pour objet un procédé
tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que ledit procédé s'effectue à une température comprise entre 20 et 80 C en présence de 1 à 3 équivalents molaires d'oxydant par rapport au substrat.
De manière très préférentielle, le procédé s'effectue dans un solvant organique, notamment chloré, à une concentration en substrat comprise entre 0,01 M et 2 M.
Les agents d'oxydation mentionnés ci-dessus sont en général commerciaux. Les agents non commerciaux peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homine de l'art. Ainsi, l'acide trifluoroperacétique qui n'est pas commercial peut être facilement obtenu par action d'eau oxygénée H202 sur l'acide ou l'anhydride trifluoroacétique CF3CO2H et (CF3CO)20, respectivement (R. Liotta et al., J. Org. Chena. 1980, 45, 2887-2890 ; M. Anastasia et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 321-325 ; P. A.
Krasutsky et al., J. Org. Chena. 2001, 66, 1701-1707). De même, le bis(triméthylsilyl)peroxide n'est pas commercial mais il est facilement accessible à partir du complexe H202-1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane [DABCO, N(CH2CH2)3N] et de Me3SiCl (P. G.
Cookson et al., J Organoznaet.Claem. 1975, 99, C31-C32; M. Taddei et al., Synth. Comm.
1986, 633-635).
Les céto-amides cycliques de forinule (II), utilisées comme précurseurs pour la syntllèse de 1,4-morpholine-2,5-diones (I) telles que définies ci-dessus sont accessibles par des méthodes classiques connues de l'homme de l'art (B.J.L. Royles, Chem. Rev.
1995, 95, 1981-2001 et références citées).
Le solvant de la réaction est choisi parmi les solvants organiques qui n'interfèrent pas avec la réaction. A titre d'exemple de tels solvants, on peut citer les chlorures aliphatiques ou aromatiques (tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou un dichlorobenzène).
Il est à noter que les radicaux Rl et R2 de la formule générale (I) telle que définie dans la présente demande, sont équivalents et par conséquent interchangeables.
Dans le cas où Rl représente l'atome d'hydrogène, le composé (1) peut être également obtenu à partir de la morpholidione de formule (Ia) O
R4 RN Ra R 1 a 0 (Ia) dans lequel Rla, est un groupe labile de formule -C(O)-O-W, après clivage de ce groupe labile Rla.
Divers réactifs et conditions, bien connus de l'homme de l'art et détaillés dans divers ouvrages (Wuts, P. G. M.; Greene, T. W.; Protective Groups in. Organic Synthesis, 4t1i edition, 2006, Wiley Interscience ; Kocienski, P. J. Protecting Groups, 3rd Edition, 2003, Georg Thieme Verlag) permettent le clivage du groupe Ria tel que défini ci-dessus et conduisent après décarboxylation au composé (I) dans lequel le groupe Ri représente l'atome d'hydrogène. A titre d'exemples de groupes labiles Ria, on peut citer les groupes benzyloxycarbonyle, (benzyloxy)méthoxycarbonyle, (benzoyl)méthoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, propargyloxycarbonyle, triméthylsilyloxycarbonyle. Avec ces groupements, l'hydrogénation catalytique est une méthode de clivage de choix.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé
tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical de fonnule -(CH2)m V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O- et W un radical aralkyle éventuellement substitué ; Rl, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V
qui représente une liaison covalente et W un radical (C1-C6)alkyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé
tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical aralkyle éventuellement substitué.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé
tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle est le.
radical phényle et m est égal à zéro ou un.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé
tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou le radical benzyle, Rl et R2, représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle, et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de 1,4-morpholine-2,5-diones de formule (I) O
R3 j~
Rxl O
a RN R Z
R~
O
(I) dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogéne ; halo ;
(C2-C6)alkényle ;(C3-C,7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, ou le radical -C(O)-O- ou -NRN- ;
RN et W représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2),i-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
Y représente -0-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4;
par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de fonnule (II) O Rl R
(II) dans laquelle R, Rl, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.
La présente invention a également pour objet des composés de formule (I) et notamment les composés (I) tels qu'obtenus selon le procédé défini ci-dessus.
WO 2007/085729 - .11 - PCT/FR2007/000135 La présente invention a également pour objet des composés de formule (Ib) R 3b O
R 4 RbN R zb Y'R 1 b O (1b) susceptibles d'être obtenus selon le procédé défini ci-dessus, et caractérisés en ce que Rb représente un radical arylalkyle ;
Rlb, R3b et R4b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ;
(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; ou un radical de forinule -(CH2)m V-W ;
R2b représente halo ;(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, le radical -C(O)-O-ou -NRN- ;
RN représente l'atome d'hydrogène ; un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2),,-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
W représente l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents clzoisis parmi halo, benzoyle, benzyloxy et cyano ; (C2-C6)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ; -SiR5R6R7 ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi -(CH2)ri Y-Z, halo, nitro et cyano ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle ;
Y représente -0-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4;
étant entendu que lorsque W représente le radical -SiR5R6R7, alors V représente le radical -C(O)-O- et m est égal à zéro ; et lorsque Rlb représente l'atome d'hydrogène et R2b le radical de formule -(CHZ)m V-W
avec m qui est égal à 1 et V qui représente le radical -C(O)-O-, alors W ne représente pas l'atome d'hydrogène.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule (Ib) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que Rib représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O- ; et R2b représente un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O-. De préférence, Rlb représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle et R2b représente un radical (C1-C6)alkyle.
De préférence également, les composés de formule (Ib) telle que définie ci-dessus sont tels que le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle est le radical phényle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule (Ib) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que Rb représente le radical benzyle éventuellement substitué.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule (Ib) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que R3b et R4b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle. De préférence, R3b représente l'atome d'hydrogène, et R4b représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que Rlb représente l'atome d'hydrogène, le radical méthyle, carboxy ou benzyloxycarbonyle, R2b un radical méthyle, R3b et R4b l'atome d'hydrogène, et Rb le radical benzyle.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) ou (Ib) et notamment les composés (I) ou (Ib) tels qu'obtenus selon le procédé
défini ci-dessus, pour la préparation de polydepsipeptides.
Partie expérimentale :
Exemple 1 : synthèse de la 4-benzyl-6,6-diméthyl-1,4-morpholine-2,5-dione Etape 1: syntllèse du précurseur (II) : 1-benzyl-3,3-diméthylpyrrolidine-2,4-dione La synthèse du composé (II) peut s'effectuer selon deux schéinas réactionnels décrits ci-dessous :
O O o 0 o O
NaH / Mel Br2 Br OEt . OEt OEt (~) (2) (3) BnNH2 O
O
~n (II) (II) peut être obtenu par une voie en 3 étapes à partir de (1). La formation du composé (2) à partir du composé (1) peut s'effectuer selon H. C. Brown et al., J. Am.
Chem. Soc. 1988, 110, 1539-1546. L'étape de synthèse du composé (3) peut s'effectuer selon M. Conrad et al., Ber. 1898, 31, 2726-2731. Enfin l'étape finale de cyclisation s'effectue spontanément après traitement de (3) avec la benzylamine (2,2 équiv.) dans le tétrahydrofuranne selon Falk, H. et al. Monatsch. Chem., GE 113, 1982, 11, 1329-1348.
La 1-benzyl-3,3-diméthylpyrrolidine-2,4-dione (II) est obtenue avec un rendement de 42 % à partir de (1). Le produit (II) est caractérisé par RMN (CDC13 + TMS) 1H
[1,26 (s, 6H, -CH3) ; 3,70 (s, 2H, -CHZ) ; 4,63 (s, 2H, CHZ) ; 7,24-7,38 (m, 5H, H
arom)] et 13C [20,5 (-CH3) ; 45,8 (CH2) ; 47,1 (Cq) ; 53,6 (CH2) ; 128,0 ;
128,2 ; 129,0 et 135,3 (C arom), 175,6 (-CON) ; 210,3 (-CO)]. MS (EI) 217[M]+, point de fusion 61 C.
O p OEt BnNH2 ` CI ~oEt ~ ~OEt -----~-BnN Br BnNH
(4) (5) (6) O
NaH
p HO
TBAF/Mel `\). /\
N O E O
Bn N~n (~~) (7) (II) peut également être obtenu à partir de l'acide 3-inéthyl tétramique (7).
La formation du composé (7) à partir du composé (4) peut s'effectuer selon Koech, P. et al., Org. Lett.
2004, 6, 691-694 avec un rendement de 98 % sur les trois étapes. L'étape finale de formation du composé (II) peut s'effectuer selon Page, P. C. B. et al., Org.
Lett. 2003, 5, 353-355 avec un rendement de 78 % en produit isolé.
Etape 2: oxydation du céto-amide (II) en 4-benzyl-6,6-diméthyl-l,4-morpholine-2,5-dione mCPBA ~
O
p BnN~
O ZNn O
Conditions X :
Une solution de 1,09 g de céto-amide cyclique (5 mmol), de 1,55 g d'acide métachloroperbenzoïque (1,8 éq.) et de 2,73 g de bicarbonate de sodium (6,5 éq.) dans 100 mL de dichlorométhane est agitée à température ambiante pendant vingt-six heures.
Le contrôle par RMN rH d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la formation très majoritaire de 4-benzyl-6,6-diméthyl-1,4-morpholine-2,5-dione (rendement spectroscopique : 90 %).
Conditions 2:
Une solution de 9,0 g de précurseur cétoamide (41,4 mmol) et de 9,0 g de mCPBA
(1,2 éq.) dans 40 mL de dichlorométhane anhydre sous atmosphère inerte est agitée à
reflux pendant vingt heures. Le contrôle par RMN 'H d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la formation quasi-quantitative du cycle à six chaînons (rendement spectroscopique > 99 %). Le mélange est lavé avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (5 %), avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (5 %) puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée puis séchée sous vide. L'huile brune résiduelle est recristallisée dans un mélange dichlorométhane / diéthyl éther pour donner 665 mg de cristaux blancs analytiquement purs de 4-benzyl-6,6-diméthyl-1,4-morpholine-2,5-dione (57 % de rendement en produit isolé). Le produit est caractérisé par RMN (CDC13 + TMS) 'H [1,65 (s, 6H, -CH3) ; 4,01 (s, 2H, -CH2CO) ;
4,61 (s, 2H, -CHZPh) ; 7,28-7,33 (m, 5H, H arom)] et 13C [25,7 (-CH3) ;
47,7 (-CH2CO) ; 49,6 (NCHZPh) ; 82,1 (Cq) ; 128,2, 128,4 et 129,1 (CH arom) ;
134,8 (Cq arom), 164,9 (-COO) ; 168,2 (-CON)]. MS (EI) 233 [M]+, point de fusion 94,5 C et analyse élémentaire Calculé C : 66,94, H: 6,48, N: 6,00 ;
Trouvé C:
66,92, H: 6,34, N: 5,94.
Conditions 3 :
Une solution de 0,20 g de céto-amide cyclique (0,92 rnmol), de 0,32 g d'acide métachloroperbenzoïque (2,0 éq.) et de 16 gL d'acide trifluorométhanesulfonique (0,2 éq.) dans 1,0 mL de dichlorométhane est agitée à température ambiante pendant vingt-quatre heures. Le contrôle par RMN 1H d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la formation très majoritaire de 4-benzyl-6,6-diméthyl-1,4-morpholine-2,5-dione (rendement spectroscopique > 90 %).
Exemple 2: synthèse de la 4-benzyl-3-méthyl-l,4-morpholine-2,5-dione Et~e 1: synthèse du précurseur (II) : 1-benzyl-3-carboxybenzyl-3-méthylpyrrolidine-2,4-dione (II) est obtenu selon une voie en 4 étapes comine décrit par Page, P. C. B. et al. Org.
Lett. 2003, 5, 353-355, avec un rendement de 44 % à partir de (4).
CI~OBn O O
O
BnNHa O O ri- OEt OEt OEt BnN~OBn Br BnNH O O
(4) (5) (8) O2Bn COaBn O Mel HO O
NBn NBn (II) (9) Etape 2: oxydation du cétoamide (II) en 4-benzyl-6-carboxybenzyl-6-méthyl-1,4-morpholine-2,5-dione (2a) O
COaBn O O
m-CPBA CO2Bn O O + O C028n NBn Bn ~tO ~N O
- r 1t Bn (II) (2a) (2b) Une solution de 1,02 g de céto-amide cyclique (II) (3 mmol) et 1,03 g d'acide métachloroperbenzoïque (1,3 équiv.) dans 3 mL de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 4 jours. L'analyse par RMN 'H révèle la conversion complète du cycle à
5 chainons et la fonnation majoritaire de la N-benzyl-6-carboxybenzyl-6-méthyl-1,4-morpholine-2,5-dione (2a) et du régioisomère N-5-benzyl-3-carboxybenzyl-3-méthyl-l,5-inorpholine-2,4-dione (2b). Après retour à température ambiante, le milieu est traité avec 2 g de résine basique Amberlyst A21 (4,6 éq. de base/g de résine) pendant deux heures puis filtré et évaporé. L'analyse par RMN 'H confirme l'élimination des acides. Une huile jaune résiduelle est obtenue avec 92 % de rendement brut (ratio RMN (2a)/(2b) 1,8/1). Les deux régioisomères peuvent être obtenus analytiquement purs après chromatographie sur silice (éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle 2/1) avec 41 % de rendement en (2a) et 25 % en (2b). Les deux produits sont caractérisés par RMN 'H, 13C, MS (EI), IR.
Caractérisation de (2a) :
RMN (CDC13) 'H (300 MHz) [1,92 (s, 3H, CH3) ; 3,87 et 3,98 (2d, 2H, J 18,0 Hz, NCH2CO) ; 4,33 et 4,69 (2d, 2H, J 14,0 Hz, NCH2Ph) ; 5,20 et 5,28 (2d, 2H, J
12,0 Hz, = -17-CO2CH2) ; 7,10-7,13 et 7,29-7,37 (2m, 2H et 8H, Ar-H)] et 13C (75 MHz) [20,6 (CH3) ;
48,1 (NÇH2CO) ; 50,0 (NÇHaPh) ; 68,8 (COOÇH2Ph) ; 83,2 (Cq) ; 128,1 ; 128,2 ;
128,4; 128,8 ; 128,9 ; 129,1 ; 134,2 ; 162,4 (NCO) ; 164,3 (COO) ;
167,2 (ÇOOCH2Ph)]. IR(CHC13) 1775, 1750, 1687 cm 1, MS (EI) 353 [M]+ et analyse élémentaire Calculé C 67,98 ; H: 5,42 ; N: 3,96 ; Trouvé C :67,65, H: 5,20, N:
3,96.
Caractérisation de (2b) :
RMN (CDC13) 1H (300 MHz) [1,81 (s, 3H, CH3) ; 4,52 et 4,81 (2d, 2H, J 15,0 Hz, NCH2Ph) ; 4,92 et 5,05 (2d, 2H, J 10,5 Hz, OCHZ) ; 5,23 (s, 2H, CO2CH2) ; 7,15-
O
R la 0 (Ia) dans laquelle R, Rla,, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, est traité par un agent de clivage pour donner le composé de formule (I) dans laquelle Rl représente l'atome d'hydrogène.
De préférence, le groupement labile que représente Ria est de formule -(CH2)m-V-W
avec m qui est égal à zéro, V représente le radical -C(O)-O-, et W représente un radical (C1-C18)alkyle substitué par halo, benzoyle ou benzyloxy ;
(C2-C6)alkényle ;(C2-C6)alkynyle ;-SiR5R6R7 ; aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2)ri Y-Z, halo, nitro et cyano ;
Y représente -O- ou une liaison covalente ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle.
Ainsi, lors du procédé de transformation du composé (II) en composé (I), les réactions compétitives de dimérisation et d'oligomérisation qui sont observées lors de la synthèse de morpholine-2,5-diones par condensation, sont complètement évitées.
Pour la transformation de la fonction cétone du composé (II) en fonction ester, plusieurs types d'oxydation peuvent être mis en oeuvre ; l'oxydation peut ainsi s'effectuer par exemple en présence d'un agent oxydant tels qu'un peracide ou un peroxyde (selon la réaction d'oxydation de Baeyer-Villiger), en présence d'un catalyseur métallique (S. I. Murahashi et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7557-7760 et C. Bolm et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3405-3408) ou bien par voie enzymatique (M. D. Mihovilovic et al., Eur. J. Org. Chem. 2002, 3711-3730).
De préférence, un procédé selon l'invention s'effectue en présence d'un agent oxydant selon la réaction d'oxydation de Baeyer-Villiger. Dans ce cas, la réaction d'oxydation s'effectue de façon très préférentielle du côté le plus encombré de la cétone, de sorte que les 1,4-morpholine-2,5-diones peuvent être obtenues très sélectivement. De manière préférentielle, l'agent oxydant est utilisé en présence d'un catalyseur.
L'agent oxydant (ou agent d'oxydation) utilisé pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, peut être un peracide ou un peroxyde. Comme exemple de peracide, on peut citer l'acide trifluoroperacétique (TFPAA), l'acide peracétique (PAA), l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA), de préférence en association avec des acides de Lewis (SnC14, Sn(OTf)3, Re(OTf)3) ou des acides forts (acides sulfoniques, Nafion-H, CF3COOH...). Comme exemple de peroxyde, on peut citer l'eau oxygénée (H202) ;
l'eau oxygénée sera utilisée seule ou en présence d'un catalyseur qui peut être un acide de Lewis (comme BF3) ou un complexe métallique que ce soit en phase homogène (Mo, Re, Pt) ou en phase hétérogène (zéolithe d'étain, hydrotalcite d'étain) ; on peut également citer le bis(triméthylsilyl)peroxide Me3SiOOSiMe3 qui sera utilisé
en présence d'un acide de Lewis (Me3SiOTf, SnC14 ou BF3=OEt2).
De préférence, l'agent oxydant est un peracide. Le peracide est préférentiellement utilisé
en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide fort, et plus particulièrement en présence d'un acide fort choisi parmi les acides sulfoniques.
Le peracide est également utilisé préférentiellement en présence d'une base et plus particulièrement en présence d'une base inorganique.
De manière très préférentielle, le peracide est l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA). L'acide métachloroperbenzoïque est préférentiellement utilisé en présence d'acide trifluorométhanesulfonique ou d'un sel d'hydrogénocarbonate ou de carbonate.
De préférence également, l'agent oxydant est un peroxyde.
De préférence également, la présente invention a plus pour objet un procédé
tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que ledit procédé s'effectue à une température comprise entre 20 et 80 C en présence de 1 à 3 équivalents molaires d'oxydant par rapport au substrat.
De manière très préférentielle, le procédé s'effectue dans un solvant organique, notamment chloré, à une concentration en substrat comprise entre 0,01 M et 2 M.
Les agents d'oxydation mentionnés ci-dessus sont en général commerciaux. Les agents non commerciaux peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homine de l'art. Ainsi, l'acide trifluoroperacétique qui n'est pas commercial peut être facilement obtenu par action d'eau oxygénée H202 sur l'acide ou l'anhydride trifluoroacétique CF3CO2H et (CF3CO)20, respectivement (R. Liotta et al., J. Org. Chena. 1980, 45, 2887-2890 ; M. Anastasia et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 321-325 ; P. A.
Krasutsky et al., J. Org. Chena. 2001, 66, 1701-1707). De même, le bis(triméthylsilyl)peroxide n'est pas commercial mais il est facilement accessible à partir du complexe H202-1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane [DABCO, N(CH2CH2)3N] et de Me3SiCl (P. G.
Cookson et al., J Organoznaet.Claem. 1975, 99, C31-C32; M. Taddei et al., Synth. Comm.
1986, 633-635).
Les céto-amides cycliques de forinule (II), utilisées comme précurseurs pour la syntllèse de 1,4-morpholine-2,5-diones (I) telles que définies ci-dessus sont accessibles par des méthodes classiques connues de l'homme de l'art (B.J.L. Royles, Chem. Rev.
1995, 95, 1981-2001 et références citées).
Le solvant de la réaction est choisi parmi les solvants organiques qui n'interfèrent pas avec la réaction. A titre d'exemple de tels solvants, on peut citer les chlorures aliphatiques ou aromatiques (tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou un dichlorobenzène).
Il est à noter que les radicaux Rl et R2 de la formule générale (I) telle que définie dans la présente demande, sont équivalents et par conséquent interchangeables.
Dans le cas où Rl représente l'atome d'hydrogène, le composé (1) peut être également obtenu à partir de la morpholidione de formule (Ia) O
R4 RN Ra R 1 a 0 (Ia) dans lequel Rla, est un groupe labile de formule -C(O)-O-W, après clivage de ce groupe labile Rla.
Divers réactifs et conditions, bien connus de l'homme de l'art et détaillés dans divers ouvrages (Wuts, P. G. M.; Greene, T. W.; Protective Groups in. Organic Synthesis, 4t1i edition, 2006, Wiley Interscience ; Kocienski, P. J. Protecting Groups, 3rd Edition, 2003, Georg Thieme Verlag) permettent le clivage du groupe Ria tel que défini ci-dessus et conduisent après décarboxylation au composé (I) dans lequel le groupe Ri représente l'atome d'hydrogène. A titre d'exemples de groupes labiles Ria, on peut citer les groupes benzyloxycarbonyle, (benzyloxy)méthoxycarbonyle, (benzoyl)méthoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, propargyloxycarbonyle, triméthylsilyloxycarbonyle. Avec ces groupements, l'hydrogénation catalytique est une méthode de clivage de choix.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé
tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical de fonnule -(CH2)m V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O- et W un radical aralkyle éventuellement substitué ; Rl, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V
qui représente une liaison covalente et W un radical (C1-C6)alkyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé
tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical aralkyle éventuellement substitué.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé
tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle est le.
radical phényle et m est égal à zéro ou un.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé
tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou le radical benzyle, Rl et R2, représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle, et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de 1,4-morpholine-2,5-diones de formule (I) O
R3 j~
Rxl O
a RN R Z
R~
O
(I) dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogéne ; halo ;
(C2-C6)alkényle ;(C3-C,7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, ou le radical -C(O)-O- ou -NRN- ;
RN et W représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2),i-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
Y représente -0-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4;
par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de fonnule (II) O Rl R
(II) dans laquelle R, Rl, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.
La présente invention a également pour objet des composés de formule (I) et notamment les composés (I) tels qu'obtenus selon le procédé défini ci-dessus.
WO 2007/085729 - .11 - PCT/FR2007/000135 La présente invention a également pour objet des composés de formule (Ib) R 3b O
R 4 RbN R zb Y'R 1 b O (1b) susceptibles d'être obtenus selon le procédé défini ci-dessus, et caractérisés en ce que Rb représente un radical arylalkyle ;
Rlb, R3b et R4b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ;
(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; ou un radical de forinule -(CH2)m V-W ;
R2b représente halo ;(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, le radical -C(O)-O-ou -NRN- ;
RN représente l'atome d'hydrogène ; un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2),,-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
W représente l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents clzoisis parmi halo, benzoyle, benzyloxy et cyano ; (C2-C6)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ; -SiR5R6R7 ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi -(CH2)ri Y-Z, halo, nitro et cyano ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle ;
Y représente -0-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4;
étant entendu que lorsque W représente le radical -SiR5R6R7, alors V représente le radical -C(O)-O- et m est égal à zéro ; et lorsque Rlb représente l'atome d'hydrogène et R2b le radical de formule -(CHZ)m V-W
avec m qui est égal à 1 et V qui représente le radical -C(O)-O-, alors W ne représente pas l'atome d'hydrogène.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule (Ib) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que Rib représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O- ; et R2b représente un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O-. De préférence, Rlb représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle et R2b représente un radical (C1-C6)alkyle.
De préférence également, les composés de formule (Ib) telle que définie ci-dessus sont tels que le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle est le radical phényle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule (Ib) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que Rb représente le radical benzyle éventuellement substitué.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule (Ib) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que R3b et R4b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle. De préférence, R3b représente l'atome d'hydrogène, et R4b représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que Rlb représente l'atome d'hydrogène, le radical méthyle, carboxy ou benzyloxycarbonyle, R2b un radical méthyle, R3b et R4b l'atome d'hydrogène, et Rb le radical benzyle.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) ou (Ib) et notamment les composés (I) ou (Ib) tels qu'obtenus selon le procédé
défini ci-dessus, pour la préparation de polydepsipeptides.
Partie expérimentale :
Exemple 1 : synthèse de la 4-benzyl-6,6-diméthyl-1,4-morpholine-2,5-dione Etape 1: syntllèse du précurseur (II) : 1-benzyl-3,3-diméthylpyrrolidine-2,4-dione La synthèse du composé (II) peut s'effectuer selon deux schéinas réactionnels décrits ci-dessous :
O O o 0 o O
NaH / Mel Br2 Br OEt . OEt OEt (~) (2) (3) BnNH2 O
O
~n (II) (II) peut être obtenu par une voie en 3 étapes à partir de (1). La formation du composé (2) à partir du composé (1) peut s'effectuer selon H. C. Brown et al., J. Am.
Chem. Soc. 1988, 110, 1539-1546. L'étape de synthèse du composé (3) peut s'effectuer selon M. Conrad et al., Ber. 1898, 31, 2726-2731. Enfin l'étape finale de cyclisation s'effectue spontanément après traitement de (3) avec la benzylamine (2,2 équiv.) dans le tétrahydrofuranne selon Falk, H. et al. Monatsch. Chem., GE 113, 1982, 11, 1329-1348.
La 1-benzyl-3,3-diméthylpyrrolidine-2,4-dione (II) est obtenue avec un rendement de 42 % à partir de (1). Le produit (II) est caractérisé par RMN (CDC13 + TMS) 1H
[1,26 (s, 6H, -CH3) ; 3,70 (s, 2H, -CHZ) ; 4,63 (s, 2H, CHZ) ; 7,24-7,38 (m, 5H, H
arom)] et 13C [20,5 (-CH3) ; 45,8 (CH2) ; 47,1 (Cq) ; 53,6 (CH2) ; 128,0 ;
128,2 ; 129,0 et 135,3 (C arom), 175,6 (-CON) ; 210,3 (-CO)]. MS (EI) 217[M]+, point de fusion 61 C.
O p OEt BnNH2 ` CI ~oEt ~ ~OEt -----~-BnN Br BnNH
(4) (5) (6) O
NaH
p HO
TBAF/Mel `\). /\
N O E O
Bn N~n (~~) (7) (II) peut également être obtenu à partir de l'acide 3-inéthyl tétramique (7).
La formation du composé (7) à partir du composé (4) peut s'effectuer selon Koech, P. et al., Org. Lett.
2004, 6, 691-694 avec un rendement de 98 % sur les trois étapes. L'étape finale de formation du composé (II) peut s'effectuer selon Page, P. C. B. et al., Org.
Lett. 2003, 5, 353-355 avec un rendement de 78 % en produit isolé.
Etape 2: oxydation du céto-amide (II) en 4-benzyl-6,6-diméthyl-l,4-morpholine-2,5-dione mCPBA ~
O
p BnN~
O ZNn O
Conditions X :
Une solution de 1,09 g de céto-amide cyclique (5 mmol), de 1,55 g d'acide métachloroperbenzoïque (1,8 éq.) et de 2,73 g de bicarbonate de sodium (6,5 éq.) dans 100 mL de dichlorométhane est agitée à température ambiante pendant vingt-six heures.
Le contrôle par RMN rH d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la formation très majoritaire de 4-benzyl-6,6-diméthyl-1,4-morpholine-2,5-dione (rendement spectroscopique : 90 %).
Conditions 2:
Une solution de 9,0 g de précurseur cétoamide (41,4 mmol) et de 9,0 g de mCPBA
(1,2 éq.) dans 40 mL de dichlorométhane anhydre sous atmosphère inerte est agitée à
reflux pendant vingt heures. Le contrôle par RMN 'H d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la formation quasi-quantitative du cycle à six chaînons (rendement spectroscopique > 99 %). Le mélange est lavé avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (5 %), avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (5 %) puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée puis séchée sous vide. L'huile brune résiduelle est recristallisée dans un mélange dichlorométhane / diéthyl éther pour donner 665 mg de cristaux blancs analytiquement purs de 4-benzyl-6,6-diméthyl-1,4-morpholine-2,5-dione (57 % de rendement en produit isolé). Le produit est caractérisé par RMN (CDC13 + TMS) 'H [1,65 (s, 6H, -CH3) ; 4,01 (s, 2H, -CH2CO) ;
4,61 (s, 2H, -CHZPh) ; 7,28-7,33 (m, 5H, H arom)] et 13C [25,7 (-CH3) ;
47,7 (-CH2CO) ; 49,6 (NCHZPh) ; 82,1 (Cq) ; 128,2, 128,4 et 129,1 (CH arom) ;
134,8 (Cq arom), 164,9 (-COO) ; 168,2 (-CON)]. MS (EI) 233 [M]+, point de fusion 94,5 C et analyse élémentaire Calculé C : 66,94, H: 6,48, N: 6,00 ;
Trouvé C:
66,92, H: 6,34, N: 5,94.
Conditions 3 :
Une solution de 0,20 g de céto-amide cyclique (0,92 rnmol), de 0,32 g d'acide métachloroperbenzoïque (2,0 éq.) et de 16 gL d'acide trifluorométhanesulfonique (0,2 éq.) dans 1,0 mL de dichlorométhane est agitée à température ambiante pendant vingt-quatre heures. Le contrôle par RMN 1H d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la formation très majoritaire de 4-benzyl-6,6-diméthyl-1,4-morpholine-2,5-dione (rendement spectroscopique > 90 %).
Exemple 2: synthèse de la 4-benzyl-3-méthyl-l,4-morpholine-2,5-dione Et~e 1: synthèse du précurseur (II) : 1-benzyl-3-carboxybenzyl-3-méthylpyrrolidine-2,4-dione (II) est obtenu selon une voie en 4 étapes comine décrit par Page, P. C. B. et al. Org.
Lett. 2003, 5, 353-355, avec un rendement de 44 % à partir de (4).
CI~OBn O O
O
BnNHa O O ri- OEt OEt OEt BnN~OBn Br BnNH O O
(4) (5) (8) O2Bn COaBn O Mel HO O
NBn NBn (II) (9) Etape 2: oxydation du cétoamide (II) en 4-benzyl-6-carboxybenzyl-6-méthyl-1,4-morpholine-2,5-dione (2a) O
COaBn O O
m-CPBA CO2Bn O O + O C028n NBn Bn ~tO ~N O
- r 1t Bn (II) (2a) (2b) Une solution de 1,02 g de céto-amide cyclique (II) (3 mmol) et 1,03 g d'acide métachloroperbenzoïque (1,3 équiv.) dans 3 mL de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 4 jours. L'analyse par RMN 'H révèle la conversion complète du cycle à
5 chainons et la fonnation majoritaire de la N-benzyl-6-carboxybenzyl-6-méthyl-1,4-morpholine-2,5-dione (2a) et du régioisomère N-5-benzyl-3-carboxybenzyl-3-méthyl-l,5-inorpholine-2,4-dione (2b). Après retour à température ambiante, le milieu est traité avec 2 g de résine basique Amberlyst A21 (4,6 éq. de base/g de résine) pendant deux heures puis filtré et évaporé. L'analyse par RMN 'H confirme l'élimination des acides. Une huile jaune résiduelle est obtenue avec 92 % de rendement brut (ratio RMN (2a)/(2b) 1,8/1). Les deux régioisomères peuvent être obtenus analytiquement purs après chromatographie sur silice (éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle 2/1) avec 41 % de rendement en (2a) et 25 % en (2b). Les deux produits sont caractérisés par RMN 'H, 13C, MS (EI), IR.
Caractérisation de (2a) :
RMN (CDC13) 'H (300 MHz) [1,92 (s, 3H, CH3) ; 3,87 et 3,98 (2d, 2H, J 18,0 Hz, NCH2CO) ; 4,33 et 4,69 (2d, 2H, J 14,0 Hz, NCH2Ph) ; 5,20 et 5,28 (2d, 2H, J
12,0 Hz, = -17-CO2CH2) ; 7,10-7,13 et 7,29-7,37 (2m, 2H et 8H, Ar-H)] et 13C (75 MHz) [20,6 (CH3) ;
48,1 (NÇH2CO) ; 50,0 (NÇHaPh) ; 68,8 (COOÇH2Ph) ; 83,2 (Cq) ; 128,1 ; 128,2 ;
128,4; 128,8 ; 128,9 ; 129,1 ; 134,2 ; 162,4 (NCO) ; 164,3 (COO) ;
167,2 (ÇOOCH2Ph)]. IR(CHC13) 1775, 1750, 1687 cm 1, MS (EI) 353 [M]+ et analyse élémentaire Calculé C 67,98 ; H: 5,42 ; N: 3,96 ; Trouvé C :67,65, H: 5,20, N:
3,96.
Caractérisation de (2b) :
RMN (CDC13) 1H (300 MHz) [1,81 (s, 3H, CH3) ; 4,52 et 4,81 (2d, 2H, J 15,0 Hz, NCH2Ph) ; 4,92 et 5,05 (2d, 2H, J 10,5 Hz, OCHZ) ; 5,23 (s, 2H, CO2CH2) ; 7,15-
7,19 et 7,30-7,37 (2m, 2H et 8H, Ar-H)] et 13C (75 MHz) [17,7 (CH3) ; 46,1 (Cq), 49,1 (NÇHZPh) ; 68,8 (COOCH2Ph); 74,4 (OCH2) ; 128,1 ; 128,2; 128,4; 128,8;
128,9; 129,1 ; 134,7; 163,7 (NCO) ; 165,5 (ÇOOCH2Ph) ; 165,9 (COO)]. IR(CHC13) 1778, 1739, 1699 crri i, MS (EI) 353 [M]+.
Etape 3: syntllèse de la 4-benzyl-6-méthyl-1,4-morpholine-2,5-dione :tCo2Bn H21 Pd/C ~COOH A ~ H
~ i-~ -N O N p N O
Bn Bn Bn (2a) (3a) (2a) est alors converti en 4-benzyl-6-méthyl-1,4-morpholine-2,5-dione en un seul pot.
Une solution de (2a) dans 30 mL de toluène est agitée sous pression atmosphérique d'hydrogène en présence de 10 % Pcl/C à température ambiante pendant douze heures.
Une analyse par RMN 'H révèle la conversion complète de (2a) en .(3a) : RMN
(CD3OD)1H (300 MHz) [1,83 (s, 3H, CH3) ; 4,10 (s, 2H, OCH2) ; 4,36 et 4,90 (2d, 2H, J 14,4 Hz, NCH2)] et 13C (75 MHz) [20,9 (CH3); 49,8 (OCH2) ; 50,7 (NÇH2Ph) ;
84,6 (Cq) ; 129,0; 129,2; 130,0; 136,5; 165,0 (NCO) ; 166,8 (COO) et 170,1 (COOH)]. IR(KBr) 2920 (COOH), 1769, 1642 cm 1, MS (EI) 262 [M]+. Après filtration, le mélange est chauffé à reflux pendant 15 min puis évaporé à sec.
Une recristallisation dans un mélange dichlorométhane / diéthyl éther permet d'obtenir des cristaux blancs de 4-benzyl-6-méthyl-l,4-morpholine-2,5-dione analytiquement purs avec 64 % de rendement. Le produit a été caractérisé par RMN (CDC13) iH (300MHz)[7,31-7,14 (m, 5H, Ar-H), 4,85 (q, 1H, J 7,2 Hz, CH), 4,56 et 4,48 (2d, 2H, J 14,4 Hz, CH2), 3,96 et 3,88 (2d, 2H, J 18,0 Hz, NCH2), 1,57 (d, 3H, J
6.9 Hz, CH3)] et 13C (75MHz) [166,1 (NCO), 165,1 (COO), 134,6, 129,1, 128,4, 128,2, 75,0 (CH), 49,4 (NÇH2Ph), 47,3 (CH2), 17,4 (CH3)]. IR(KBr) 1759, 1663 cm 1;
MS(EI) 219 [M]+ ; point de fusion 95,1-95,3 C et analyse élémentaire :Calculé
C:
65,74, H: 5,98, N: 6,39 ; Trouvé C: 65,59, H: 6,01, N: 6,35.
128,9; 129,1 ; 134,7; 163,7 (NCO) ; 165,5 (ÇOOCH2Ph) ; 165,9 (COO)]. IR(CHC13) 1778, 1739, 1699 crri i, MS (EI) 353 [M]+.
Etape 3: syntllèse de la 4-benzyl-6-méthyl-1,4-morpholine-2,5-dione :tCo2Bn H21 Pd/C ~COOH A ~ H
~ i-~ -N O N p N O
Bn Bn Bn (2a) (3a) (2a) est alors converti en 4-benzyl-6-méthyl-1,4-morpholine-2,5-dione en un seul pot.
Une solution de (2a) dans 30 mL de toluène est agitée sous pression atmosphérique d'hydrogène en présence de 10 % Pcl/C à température ambiante pendant douze heures.
Une analyse par RMN 'H révèle la conversion complète de (2a) en .(3a) : RMN
(CD3OD)1H (300 MHz) [1,83 (s, 3H, CH3) ; 4,10 (s, 2H, OCH2) ; 4,36 et 4,90 (2d, 2H, J 14,4 Hz, NCH2)] et 13C (75 MHz) [20,9 (CH3); 49,8 (OCH2) ; 50,7 (NÇH2Ph) ;
84,6 (Cq) ; 129,0; 129,2; 130,0; 136,5; 165,0 (NCO) ; 166,8 (COO) et 170,1 (COOH)]. IR(KBr) 2920 (COOH), 1769, 1642 cm 1, MS (EI) 262 [M]+. Après filtration, le mélange est chauffé à reflux pendant 15 min puis évaporé à sec.
Une recristallisation dans un mélange dichlorométhane / diéthyl éther permet d'obtenir des cristaux blancs de 4-benzyl-6-méthyl-l,4-morpholine-2,5-dione analytiquement purs avec 64 % de rendement. Le produit a été caractérisé par RMN (CDC13) iH (300MHz)[7,31-7,14 (m, 5H, Ar-H), 4,85 (q, 1H, J 7,2 Hz, CH), 4,56 et 4,48 (2d, 2H, J 14,4 Hz, CH2), 3,96 et 3,88 (2d, 2H, J 18,0 Hz, NCH2), 1,57 (d, 3H, J
6.9 Hz, CH3)] et 13C (75MHz) [166,1 (NCO), 165,1 (COO), 134,6, 129,1, 128,4, 128,2, 75,0 (CH), 49,4 (NÇH2Ph), 47,3 (CH2), 17,4 (CH3)]. IR(KBr) 1759, 1663 cm 1;
MS(EI) 219 [M]+ ; point de fusion 95,1-95,3 C et analyse élémentaire :Calculé
C:
65,74, H: 5,98, N: 6,39 ; Trouvé C: 65,59, H: 6,01, N: 6,35.
Claims (30)
1. Procédé de préparation de 1,4-morpholine-2,5-diones de formule (I) dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ;
halo ;(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m-V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, le radical -C(O)-O-ou -NR N- ;
R N représente l'atome d'hydrogène ; un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
W représente l'atome d'hydrogène ; un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, benzoyle, benzyloxy et cyano ;(C2-C6)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ; -SiR5R6R7 ; aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle ;
Y représente -O-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ;
caractérisé en ce que la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II) dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, est oxydée, et en ce que, si désiré, on traite le composé de formule (Ia) dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et R1a représente un groupe labile de formule -(CH2)m-V-W telle que définie ci-dessus avec m qui est égal à zéro et V qui représente le radical -C(O)-O-, par un agent de clivage pour obtenir le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène.
halo ;(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m-V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, le radical -C(O)-O-ou -NR N- ;
R N représente l'atome d'hydrogène ; un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
W représente l'atome d'hydrogène ; un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, benzoyle, benzyloxy et cyano ;(C2-C6)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ; -SiR5R6R7 ; aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle ;
Y représente -O-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ;
caractérisé en ce que la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II) dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, est oxydée, et en ce que, si désiré, on traite le composé de formule (Ia) dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et R1a représente un groupe labile de formule -(CH2)m-V-W telle que définie ci-dessus avec m qui est égal à zéro et V qui représente le radical -C(O)-O-, par un agent de clivage pour obtenir le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène.
2. Procédé de préparation selon la revendication 1, pour la préparation de composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment, halo ;
(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; ou un radical de formule -(CH2)m V-W.
(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; ou un radical de formule -(CH2)m V-W.
3. Procédé de préparation selon la revendication 1, pour la préparation de composé de formule (I) dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce que la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (IIa) dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, et R1a représente un groupe labile de formule -(CH2)m-V-W telle que définie à la revendication 1 avec m qui est égal à zéro et V qui représente le radical -C(O)-O-, est oxydée, puis le composé (la) ainsi obtenu dans laquelle R, R1a, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, est traité
par un agent de clivage pour donner le composé de formule (I) dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène.
par un agent de clivage pour donner le composé de formule (I) dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène.
4. Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 ou 3, caractérisé
en ce que le groupement labile que représente R1a est de formule -(CH2)m-V-W avec m qui est égal à zéro, V représente le radical -C(O)-O-, et W représente un radical (C1-C18)alkyle substitué par halo, benzoyle ou benzyloxy ;
(C2-C6)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ;-SiR5R6R7 ; aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
Y représente -O- ou une liaison covalente ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle.
en ce que le groupement labile que représente R1a est de formule -(CH2)m-V-W avec m qui est égal à zéro, V représente le radical -C(O)-O-, et W représente un radical (C1-C18)alkyle substitué par halo, benzoyle ou benzyloxy ;
(C2-C6)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ;-SiR5R6R7 ; aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
Y représente -O- ou une liaison covalente ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle.
5. Procédé de préparation selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le procédé
s'effectue en présence d'un agent oxydant.
s'effectue en présence d'un agent oxydant.
6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un catalyseur.
7. Procédé de préparation selon l'une des revendications 5 à 6, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peracide ou un peroxyde.
8. Procédé de préparation selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peracide.
9. Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide fort.
10. Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un acide fort choisi parmi les acides sulfoniques.
11. Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'une base.
12. Procédé de préparation selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'une base inorganique.
13. Procédé de préparation selon l'une des revendications 8 à 12, caractérisé
en ce que l'agent oxydant est l'acide métachloroperbenzoïque.
en ce que l'agent oxydant est l'acide métachloroperbenzoïque.
14. Procédé de préparation selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'acide trifluorométhanesulfonique.
15. Procédé de préparation selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un sel d'hydrogénocarbonate ou de carbonate.
16. Procédé de préparation selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé
en ce que l'agent oxydant est un peroxyde.
en ce que l'agent oxydant est un peroxyde.
17. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V
qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O- et W un radical aralkyle éventuellement substitué ; R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente et W un radical (C1-C6)alkyle.
qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O- et W un radical aralkyle éventuellement substitué ; R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente et W un radical (C1-C6)alkyle.
18. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical aralkyle éventuellement substitué.
19. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle est le radical phényle et m est égal à
zéro ou un.
zéro ou un.
20. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou le radical benzyle , R1 et R2, représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle, et R3 et représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
21. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit procédé s'effectue à une température comprise entre 20 et 80°
C en présence de 1 à 3 équivalents molaires d'oxydant par rapport au substrat.
C en présence de 1 à 3 équivalents molaires d'oxydant par rapport au substrat.
22. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit procédé s'effectue dans un solvant organique, notamment chloré, à
une concentration en substrat comprise entre 0,01 M et 2 M.
une concentration en substrat comprise entre 0,01 M et 2 M.
23. Composés de formule (Ib) susceptibles d'être obtenus selon le procédé défini à l'une des revendications 1 à 22, et dans laquelle R b représente un radical arylalkyle ;
R1b, R3b et R4b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ;
(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; ou un radical de formule -(CH2)m-V-W ;
R2b représente halo ;(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m-V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, le radical -C(O)-O-ou -NR N- ;
R N représente l'atome d'hydrogène ; un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano;
W représente l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, benzoyle, benzyloxy et cyano;(C2-C6)alkényle;(C2-C6)alkynyle;-SiR5R6R7; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle;
Y représente -O-, -S- ou une liaison covalente;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; ou aralkyle;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4;
étant entendu que lorsque W représente le radical -SiR5R6R7, alors V représente le radical -C(O)-O- et m est égal à zéro; et lorsque R1b représente l'atome d'hydrogène et R2b le radical de formule -(CH2)m-V-W
avec m qui est égal à 1 et V qui représente le radical -C(O)-O-, alors W ne représente pas l'atome d'hydrogène.
R1b, R3b et R4b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ;
(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; ou un radical de formule -(CH2)m-V-W ;
R2b représente halo ;(C2-C6)alkényle ;(C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m-V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, le radical -C(O)-O-ou -NR N- ;
R N représente l'atome d'hydrogène ; un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano;
W représente l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, benzoyle, benzyloxy et cyano;(C2-C6)alkényle;(C2-C6)alkynyle;-SiR5R6R7; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle;
Y représente -O-, -S- ou une liaison covalente;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; ou aralkyle;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4;
étant entendu que lorsque W représente le radical -SiR5R6R7, alors V représente le radical -C(O)-O- et m est égal à zéro; et lorsque R1b représente l'atome d'hydrogène et R2b le radical de formule -(CH2)m-V-W
avec m qui est égal à 1 et V qui représente le radical -C(O)-O-, alors W ne représente pas l'atome d'hydrogène.
24. Composés selon la revendication 23, caractérisés en ce que R1b représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O- ; et R2b représente un radical de formule -(CH2)m-V-W
avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O-.
avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O-.
25. Composés selon l'une des revendications 23 à 24, caractérisés en ce que R1b représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle et R2b représente un radical (C1-C6)alkyle.
26. Composés selon l'une des revendications 23 à 25, caractérisés en ce que le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle est le radical phényle.
27. Composés selon l'une des revendications 23 à 26, caractérisés en ce que R
b représente le radical benzyle éventuellement substitué.
b représente le radical benzyle éventuellement substitué.
28. Composés selon l'une des revendications 23 à 27, caractérisés en ce que R3b et R4b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle.
29. Composés selon l'une des revendications 23 à 28, caractérisés en ce que R3b représente l'atome d'hydrogène et R4b représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle.
30. Composés selon l'une des revendications 23 à 29, caractérisés en ce que R1b représente l'atome d'hydrogène, le radical méthyle, carboxy ou benzyloxycarbonyle, R2b un radical méthyle, R3b et R4b l'atome d'hydrogène, et R b le radical benzyle.
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