JP2009528982A - １，４−モルホリン−２，５−ジオンの新規の合成方法 - Google Patents

１，４−モルホリン−２，５−ジオンの新規の合成方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（II）の環状化合物のケトン官能基を酸化することによる式（Ｉ）の１，４−モルホリン−２，５−ジオンの新規の合成方法に関する。ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して様々な基を表わす。

Description

本発明は、１，４−モルホリン−２，５−ジオンの新規の合成方法に関する。
活性成分の捕捉及び調節放出のための生物分解性及び生体適合性マトリックスとしての目標合成ポリマーの調製においては、分解生成物が無毒性であることが必須の要件である。また、α−ヒドロキシル化酸やα−アミノ酸のような代謝誘導体からこれらのポリマーを生成させることも多い。α−ヒドロキシル化酸とα−アミノ酸とのコポリマーであるポリデプシペプチドと称されるポリエステルアミドの調製は、すでに数十年前から行われている。ポリデプシペプチドの最初の合成は、１９６０年代終わりに報告され、線状ジ−又はトリデプシペプチドの重縮合を伴うものである（Stewart, F. H. C. Aust. J. Chem. 1969, 22, 1291; Katakai, R.; Goodman, M. Macromolecules, 1982, 15, 25）。こうして得られるポリマーは低分子量のものであり、これらの多段階合成は大規模で展開することができなかった。１９８５年以降、Feijenらは環状ジデプシペプチドである１，４−モルホリン−２，５−ジオンを使用することを提案した（Helder, J.; Kohn, F. E.; Sato, S.; van den Berg, J. W.; Feijen, J. Makromol. Chem., Rapid Commun. 1985, 6, 9；In't Veld, P. J. A.; Dijkstra, P. J.; Feijen, J. Makromol. Chem. 1992. 193, 2713；Dijkstra, P. J.; Feijen, J. Macromol. Symp. 2000, 153, 67）。こうして、ラクチド及びグリコリドから出発するＰＬＧＡの場合におけるように、開環重合によってポリデプシペプチドを得ることができる（Dechy-Cabaret, O.; Martin-Vaca, B.; Bourissou, D., Chem. Rev. 2004, 104, 6147）。
Figure 2009528982
こういった意味合いで、１，４−モルホリン−２，５−ジオンの主な利点は、骨格置換基を変更することによってポリマーの特性を変性することができるということである。しかしながら、明らかにこれらの単位のアクセスしやすさが多少劣ることのせいで、今日までこのアプローチにおける進展はほんの少ししかなかった。
モルホリン−２，５−ジオン前駆体の合成は一般的に、α−アミノ酸及びジハロゲン化誘導体（α−ハロゲン化酸ハロゲン化物）の二重縮合をベースとする。
Figure 2009528982
α−アミノ酸及びジハロゲン化誘導体（α−ハロゲン化酸ハロゲン化物）は通常、第１段階においてSchotten-Bauman条件下（水性ＮａＯＨ、ジオキサン）で縮合されて、Ｎ−（２−ハロゲノアシル）アミノ酸誘導体が５０〜６０％の収率で製造される。次いで、セライトマトリックス上で加熱乾固させた混合物を昇華させるか（２０〜８０％の非常に様々な収率で）（In't Veld, P. J. A.; Dijkstra, P. J.; van Lochem, J. H.; Feijen, J. Makromol. Chem. 1990, 191, 1813）、又はＤＭＦ中でトリエチルアミンで処理するか（３〜５５％の中庸収率で）（In't Veld, P. J. A.; Dijkstra, P. J.; Feijen, J. Makromol. Chem. 1992, 193, 2713）のいずれかによって分子内環化させることによって、モルホリンジオンが得られる。
Stewart, F. H. C. Aust. J. Chem. 1969, 22, 1291 Katakai, R.; Goodman, M. Macromolecules, 1982, 15, 25 Helder, J.; Kohn, F. E.; Sato, S.; van den Berg, J. W.; Feijen, J. Makromol. Chem., Rapid Commun. 1985, 6, 9 In't Veld, P. J. A.; Dijkstra, P. J.; Feijen, J. Makromol. Chem. 1992. 193, 2713 Dijkstra, P. J.; Feijen, J. Macromol. Symp. 2000, 153, 67 Dechy-Cabaret, O.; Martin-Vaca, B.; Bourissou, D., Chem. Rev. 2004, 104, 6147 In't Veld, P. J. A.; Dijkstra, P. J.; van Lochem, J. H.; Feijen, J. Makromol. Chem. 1990, 191, 1813
実際上は、単離されたモルホリン−２，５−ジオンの収率は一般的にまあまあ平均的であり、環化工程の操作条件は多少過酷である。アミド結合の高いｃｉｓ／ｔｒａｎｓ逆転障壁のせいで、この工程については高い反応温度が必要であり、このことが分解生成物が生成することの原因を説明する。さらに、鍵となる（重要な）工程である分子内環化は、分子内反応ではなくて分子間反応であるダイマー及びオリゴマーの生成と本来的に競合する。従って本出願人は、１，４−モルホリン−２，５−ジオンを合成するための新たなルートを検討した。
従って、本発明の主題は、式（Ｉ）：
Figure 2009528982
 （ここで、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して水素原子；ハロ；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル；シクロヘキセニル；又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基：を表わし；
Ｖは共有結合、酸素若しくは硫黄原子、又は−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−若しくは−ＮＲN−基を表わし；
ＲNは水素原子；ハロ及びシアノから選択される１個以上の同一の若しくは異なる基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ18)アルキル基；アリール又はアラルキル基を表わし；このアリール及びアラルキル基は、−(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｚ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の同一の又は異なる置換基で随意に置換されていてよく；
Ｗは水素原子；ハロ、ベンゾイル、ベンジルオキシ及びシアノから選択される１個以上の同一の若しくは異なる置換基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ18)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル；−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7；アリール又はアラルキルを表わし；このベンゾイル、ベンジルオキシ、アリール及びアラルキル基は、−(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｚ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の同一の又は異なる置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立して(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル又はアリール基を表わし；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合を表わし；
Ｚは水素原子；又は１個以上の同一の若しくは異なるハロ基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基；又はアラルキルを表わし；
ｍ及びｎは独立して０〜４の整数を表わす）
の１，４−モルホリン−２，５−ジオンの製造方法であって、
次式（II）：
Figure 2009528982
 （ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上で定義した通りである）
の環状化合物のケトン官能基を酸化すること、並びに
所望により次式（Ｉａ）：
Figure 2009528982
 （ここで、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上で定義した通りであり、
Ｒ1aは上で定義した式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの不安定基を表わし、
ここでｍは０であり、
Ｖは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わす）
の化合物を開裂剤で処理して上で定義した式（Ｉ）においてＲ1が水素原子を表わす化合物を得ること：
を特徴とする、前記方法にある。
上記の定義において、ハロとはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表わし、クロロ、フルオロ又はブロモ基が好ましい。(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル又はアミル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル又は１，２，２−トリメチルプロピル基を表わす。用語(Ｃ1〜Ｃ18)アルキルとは、１〜１８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、例えば、上記の１〜６個の炭素原子を有する基だけではなくて、ヘプチル、オクチル、１，１，２，２−テトラメチルプロピル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルをも表わす。少なくとも１個のハロ基で置換されたアルキルとは、鎖に沿って配置された少なくとも１個のハロ基を含有する任意の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル鎖、例えば、−ＣＨＣｌ−ＣＨ3等だけではなくて−ＣＦ3等をも意味する。
また、本明細書において、(ＣＨ2)i基（ｉは上で規定したｍ及びｎを表わすことができる整数である）は、ｉ個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を表わす。従って、−(ＣＨ2)3−基は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−だけではなくて−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−や−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)2−を表わすこともできる。
(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニルとは、２〜６個の炭素原子を有し且つ少なくとも１個の不飽和（二重結合）を有する直鎖状又は分岐鎖状の（脂肪族）炭化水素基、例えばビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルを意味する。
(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニルとは、２〜６個の炭素原子を有し且つ少なくとも１個のダブル不飽和（三重結合）を有する直鎖状又は分岐鎖状の（脂肪族）炭化水素基、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル又はペンチニル基を意味する。
用語(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する飽和単環式炭素含有系、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環を表わす。
アリールとは、１つの環又は縮合した複数の環によって構成される芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニル又はアントリル基を表わす。用語アラルキル（アリールアルキル）とは、アリール基が上で定義した通りであり且つアルキル基が上で定義した通りの(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである基、例えばベンジル又はフェネチル基を表わす。
本発明のより特別な主題は、式（Ｉ）においてＲ1及びＲ2が独立してハロ；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル；シクロヘキセニル；又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基：を表わす化合物を調製するための、上で規定した方法にある。
本発明のより特別な主題はまた、式（Ｉ）においてＲ1が水素原子を表わす化合物を調製するための上で規定した方法であって、式（IIａ）：
Figure 2009528982
 （ここで、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上で定義した通りであり、
Ｒ1aは上で定義した式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの不安定基を表わし、
ここでｍは０であり、
Ｖは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わす）
の環状化合物のケトン官能基を酸化し、こうして得られた次式（Ｉａ）：
Figure 2009528982
 （ここで、Ｒ、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上で定義した通りである）
の化合物を開裂剤で処理して式（Ｉ）においてＲ1が水素原子を表わす化合物を製造する：
ことを特徴とする、前記方法にもある。
好ましくは、Ｒ1aが表わす不安定基は、式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗにおいて、
ｍが０であり、
Ｖが−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わし、且つ
Ｗがハロ、ベンゾイル若しくはベンジルオキシで置換された(Ｃ1〜Ｃ18)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル；−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7；アリール又はアラルキルを表わし；このベンゾイル、ベンジルオキシ、アリール及びアラルキル基が、−(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｚ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の同一の又は異なる置換基で随意に置換されていてよく；
Ｙが−Ｏ−又は共有結合を表わし；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が独立して(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル又はアリール基を表わす：
ものを表わす。
かくして、式（II）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転化させるプロセスの間に、縮合によってモルホリン−２，５−ジオンを合成する際に観察される競合的二量体化及びオリゴマー化反応は完全に回避される。
式（II）の化合物のケトン官能基をエステル官能基に転化させるためには、いくつかのタイプの酸化を実施することができる。この酸化は、例えば過酸若しくは過酸化物のような酸化剤の存在下で（Baeyer-Villiger酸化反応に従って）、金属触媒の存在下で（S. I. Murahashi et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7557-7760及びC. Bolm et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3405-3408）、又は酵素ルート（即ち酵素を用いた方法）によって（M. D. Mihovilovic et al., Eur. J. Org. Chem. 2002, 3711-3730）、行うことができる。
本発明に従う方法は、Baeyer-Villiger酸化反応に従って酸化剤の存在下で実施するのが好ましい。この場合、１，４−モルホリン−２，５−ジオンを高い選択性で得ることができるように、ケトンの最も立体障害が強い側でこの酸化反応が実行されるのが特に好ましい。前記酸化剤は、触媒の存在下で用いるのが好ましい。
本発明に従う方法を実施するために用いられる酸化剤は、過酸又は過酸化物であることができる。過酸の例としては、トリフルオロ過酢酸（ＴＦＰＡＡ）、過酢酸（ＰＡＡ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）｛好ましくはルイス酸（ＳｎＣｌ4、Ｓｎ(ＯＴｆ)3、Ｒｅ(ＯＴｆ)3）又は強酸（スルホン酸、Nafion-H、ＣＦ3ＣＯＯＨ等）との組合せとして｝を挙げることができる。過酸化物の例としては、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を挙げることができる。過酸化水素は、単独で又は触媒の存在下で用いられ、この触媒は、ルイス酸（例えばＢＦ3）又は均質相（Ｍｏ、Ｒｅ、Ｐｔ）若しくは不均質相（スズゼオライト、スズハイドロタルサイト）状のいずれかの金属錯体であることができる。また、ビス（トリメチルシリル）ペルオキシドＭｅ3ＳｉＯＯＳｉＭｅ3を過酸化物の例として挙げることもでき、これはルイス酸 （Ｍｅ3ＳｉＯＴｆ、ＳｎＣｌ4又はＢＦ3・ＯＥｔ2）の存在下で用いられる。
前記酸化剤は、過酸であるのが好ましい。過酸は、ルイス酸又は強酸の存在下で、より詳細にはスルホン酸から選択される強酸の存在下で、用いるのが好ましい。
前記過酸はまた、塩基の存在下で、より詳細には無機塩基の存在下で用いるのも好ましい。
前記過酸は、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）であるのが特に好ましい。ｍ−クロロ過安息香酸は、トリフルオロメタンスルホン酸又は炭酸水素塩若しくは炭酸塩の存在下で用いるのが好ましい。
酸化剤はまた、過酸化物であるのも好ましい。
好ましくはまた、本発明の主題は、上で規定した方法であって、基材に対して１〜３モル当量の酸化剤の存在下で２０〜８０℃の範囲の温度において実施することを特徴とする、前記方法にもある。
この方法は、有機溶媒、特に塩素化有機溶媒の存在下で、０．０１Ｍ〜２Ｍの範囲の基材濃度で実施するのが特に好ましい。
前記酸化剤は、一般的に商品として入手可能である。商品として入手可能ではない酸化剤は、当業者に周知の方法に従って合成することができる。例えば、商品として入手できないトリフルオロ過酢酸は、トリフルオロ酢酸ＣＦ3ＣＯ2Ｈ又は酸無水物(ＣＦ3ＣＯ)2Ｏに過酸化水素Ｈ2Ｏ2を作用させることによって容易に得ることができる（R. Liotta et al., J. Org. Chem. 1980, 45, 2887-2890；M. Anastasia et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 321-325；P. A. Krasutsky et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 1701-1707）。同様に、過酸化ビス（トリメチルシリル）は商品として入手できないが、錯体Ｈ2Ｏ2−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン［ＤＡＢＣＯ、Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)3Ｎ］及びＭｅ3ＳｉＣｌから出発して容易に入手可能である（P. G. Cookson et al., J. Organomet.Chem. 1975, 99, C31-C32；M. Taddei et al., Synth. Comm. 1986, 633-635）。
前記の１，４−モルホリン−２，５−ジオン（Ｉ）の合成のための前駆体として用いられる式（II）の環状ケトアミドは、当業者に周知の標準的な方法によって入手可能である（B.J.L. Royles, Chem. Rev. 1995, 95, 1981-2001及び引用参考文献）。
反応溶媒は、反応を妨害しない有機溶媒から選択される。かかる溶媒の例としては、脂肪族又は芳香族塩化物（例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン）を挙げることができる。
本発明において規定される一般式（Ｉ）のＲ1及びＲ2基は同等であり、従って互いに交換可能であることに留意されたい。
Ｒ1が水素原子を表わす場合、式（Ｉ）の化合物はまた、次式（Ｉａ）：
Figure 2009528982
 においてＲ1aが式−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗの不安定基であるモルホリンジオンから、この不安定基Ｒ1aを開裂させた後に、得ることもできる。
当業者によく知られていて様々な文献（Wuts, P. G. M.; Greene, T. W.; Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, 2006, Wiley Interscience；Kocienski, P. J. Protecting Groups, 3rd Edition, 2003, Georg Thieme Verlag）に詳細に記載されている様々な試薬及び条件によって上記のＲ1a基の開裂が可能となり、脱カルボキシルの後に式（Ｉ）においてＲ1基が水素原子を表わす化合物が得られる。Ｒ1a不安定基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、（ベンジルオキシ）メトキシカルボニル、（ベンゾイル)メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、トリメチルシリルオキシカルボニル基を挙げることができる。これらの基については、接触水素化が最適な開裂方法である。
本発明のより特別な主題はまた、前記の方法であって、Ｒが水素原子又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基であり、ここで、Ｖが共有結合若しくは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基であり且つＷが随意に置換されたアラルキル基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が独立して水素原子又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基を表わし、ここで、Ｖが共有結合を表わし且つＷが(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わすことを特徴とする、前記方法にもある。
本発明のより特別な主題はまた、前記の方法であって、Ｒが水素原子又は随意に置換されたアラルキル基を表わすことを特徴とする、前記方法にもある。
本発明のより特別な主題はまた、前記の方法であって、アリール及びアラルキル基のアリールがフェニル基であり且つｍが０又は１であることを特徴とする、前記方法にもある。
本発明のより特別な主題はまた、前記の方法であって、Ｒが水素原子又はベンジル基を表わし、Ｒ1及びＲ2が独立して水素原子又はメチル若しくはエチル基を表わし且つＲ3及びＲ4が独立して水素原子又はメチル基を表わすことを特徴とする、前記方法にもある。
本発明の主題はまた、式（Ｉ）：
Figure 2009528982
 （ここで、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して水素原子；ハロ；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル；シクロヘキセニル；又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基：を表わし；
Ｖは共有結合、酸素若しくは硫黄原子、又は−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−若しくは−ＮＲN−基を表わし；
ＲN及びＷは独立して水素原子；ハロ及びシアノから選択される１個以上の同一の若しくは異なる基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ18)アルキル基；アリール又はアラルキル基を表わし；このアリール及びアラルキル基は、−(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｚ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の同一の又は異なる置換基で随意に置換されていてよく；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合を表わし；
Ｚは水素原子；又は１個以上の同一の若しくは異なるハロ基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基 ；又はアラルキルを表わし；
ｍ及びｎは独立して０〜４の整数を表わす）
の１，４−モルホリン−２，５−ジオンの製造方法であって、
次式（II）：
Figure 2009528982
 （ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上で定義した通りである）
の環状化合物のケトン官能基を酸化することによる、前記方法にもある。
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物、特に上で規定した方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物にもある。
本発明の主題はまた、上で規定した方法に従って得ることができる次式（Ｉｂ）：
Figure 2009528982
 （ここで、
Ｒbはアリールアルキル基を表わし；
Ｒ1b、Ｒ3b及びＲ4bは独立して水素原子；ハロ；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル；シクロヘキセニル；又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基：を表わし；
Ｒ2bはハロ；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル；シクロヘキセニル；又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基：を表わし；
ここで、Ｖは共有結合、酸素若しくは硫黄原子、又は−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−若しくは−ＮＲN−基を表わし；
ここで、ＲNは水素原子；ハロ及びシアノから選択される１個以上の同一の若しくは異なる基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ18)アルキル基；アリール又はアラルキル基を表わし；このアリール及びアラルキル基は、−(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｚ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の同一の又は異なる置換基で随意に置換されていてよく；
Ｗは水素原子；ハロ、ベンゾイル、ベンジルオキシ及びシアノから選択される１個以上の同一の若しくは異なる置換基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ18)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル；−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7；アリール又はアラルキル基を表わし；このベンゾイル、ベンジルオキシ、アリール及びアラルキル基は、−(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｚ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の同一の又は異なる置換基で随意に置換されていてよく；
ここで、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立して(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル又はアリール基を表わし；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合を表わし；
Ｚは水素原子；又は１個以上の同一の若しくは異なるハロ基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基 ；又はアラルキルを表わし；
ｍ及びｎは独立して０〜４の整数を表わし；
Ｗが−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7基を表わす場合にはＶが−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わし且つｍが０であり；そして
Ｒ1bが水素原子を表わし、Ｒ2bが式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基を表わし、ここで、ｍが１であり、且つＶが−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わす場合には、Ｗが水素原子ではない：
ものとする）
の化合物にもある。
本発明のより特別な主題は、上で定義した通りの式（Ｉb）の化合物であって、Ｒ1bが水素原子又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基を表わし、ここで、Ｖが共有結合又は−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わし；且つ、Ｒ2bが式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基を表わし、ここで、Ｖが共有結合又は−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わすことを特徴とする、前記化合物にある。Ｒ1bが水素原子又は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わし且つＲ2bが(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わすのが好ましい。
また、上で定義した通りの式（Ｉb）の化合物は、前記アリール及びアラルキル基のアリールがフェニル基であるようなものであるのも好ましい。
本発明のより特別な主題はまた、上で定義した通りの式（Ｉb）の化合物であって、Ｒbが随意に置換されたベンジル基を表わすことを特徴とする、前記化合物にもある。
本発明のより特別な主題はまた、上で定義した通りの式（Ｉb）の化合物であって、Ｒ3b及びＲ4bが独立して水素原子又は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わすことを特徴とする、前記化合物にもある。Ｒ3bが水素原子を表わし且つＲ4bが水素原子又は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わすのが好ましい。
本発明のより特別な主題はまた、上で定義した式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1bが水素原子、メチル、カルボキシ又はベンジルオキシカルボニル基を表わし、Ｒ2bがメチル基を表わし、Ｒ3b及びＲ4bが水素原子を表わし且つＲbがベンジル基を表わすことを特徴とする、前記化合物にもある。
本発明の主題はまた、式（Ｉ）又は（Ｉb）の化合物、特に上で規定した方法に従って得られる化合物（Ｉ）又は（Ｉb）を、ポリデプシペプチドの調製のために使用することにもある。
例１：４−ベンジル−６，６−ジメチル−１，４−モルホリン−２，５−ジオンの合成
工程１：前駆体（II）：１−ベンジル−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオンの合成
化合物（II）の合成は、下記の２つの反応ダイアグラムに従って行うことができる。
Figure 2009528982
 （１）から出発して３工程ルートによって（II）を得ることができる。化合物（１）からの化合物（２）の生成は、H. C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1539-1546に従って行うことができる。化合物（３）の合成工程は、M. Conrad et al., Ber. 1898, 31, 2726-2731に従って行うことができる。最後に、最後の環化工程は、Falk, H. et al. Monatsch. Chem., GE 113, 1982, 11, 1329-1348に従ってテトラヒドロフラン中で（３）をベンジルアミン（２．２当量）で処理した後に、自然に起こる。（１）から４２％の収率で１−ベンジル−３，３−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン（II）が得られた。生成物（II）の特徴付け分析は次の通りだった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＭＳ）：
1Ｈ［１．２６（ｓ、６Ｈ、−ＣＨ3）；３．７０（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ2）；４．６３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）；７．２４〜７．３８（ｍ、５Ｈ、芳香族Ｈ）］。
13Ｃ［２０．５（−ＣＨ3）；４５．８（ＣＨ2）；４７．１（Ｃｑ）；５３．６（ＣＨ2）；１２８．０；１２８．２；１２９．０及び１３５．３（芳香族Ｃ）、１７５．６（−ＣＯＮ）；２１０．３（−ＣＯ）］。
ＭＳ（ＥＩ）２１７［Ｍ］+。
融点６１℃。
Figure 2009528982
 また、３−メチルテトラアミド酸（l'acide 3-methyl tetramique）（７）から（II）を得ることもできる。化合物（４）からの化合物（７）の生成は、Koech, P. et al., Org. Lett. 2004, 6, 691-694に従って、３工程全体で９８％の収率で行うことができる。最後の化合物（II）生成工程は、Page, P. C. B. et al., Org. Lett. 2003, 5, 353-355に従って単離生成物収率７８％で行うことができる。
工程２：ケトアミド（II）の４−ベンジル−６，６−ジメチル−１，４−モルホリン−２，５−ジオンへの酸化
Figure 2009528982
条件１：
環状ケトアミド１．０９ｇ（５ミリモル）、ｍ−クロロ過安息香酸１．５５ｇ（１．８当量）及び重炭酸ナトリウム２．７３ｇ（６．５当量）をジクロルメタン１００ミリリットル中に含有させた溶液を周囲温度において２６時間撹拌した。反応媒体のアリコートの1Ｈ−ＮＭＲ試験は、４−ベンジル−６，６−ジメチル−１，４−モルホリン−２，５−ジオンが非常に大きい割合で生成したことを示した（分光分析収率：９０％）。
条件２：
ケトアミド前駆体９．０ｇ（４１．４ミリモル）及びｍ−ＣＰＢＡ９．０ｇ（１．２当量）を不活性雰囲気下において無水ジクロロメタン４０ミリリットル中に含有させた溶液を還流下で２０時間撹拌した。反応媒体のアリコートの1Ｈ−ＮＭＲ試験は、６員環がほぼ定量的に生成したことを示した（分光分析収率＞９９％）。この混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで真空下で乾燥させた。残留した茶色の油分をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物から再結晶して、４−ベンジル−６，６−ジメチル−１，４−モルホリン−２，５−ジオンの分析上純粋な白色結晶６６５ｍｇが得られた（単離された生成物の収率５７％）。この生成物を特徴付け分析した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＭＳ）
1Ｈ［１．６５（ｓ、６Ｈ、−ＣＨ3）；４．０１（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ）；４．６１（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ2Ｐｈ）；７．２８〜７．３３（ｍ、５Ｈ、芳香族Ｈ）］。
13Ｃ［２５．７（−ＣＨ3）；４７．７（−ＣＨ2ＣＯ）；４９．６（ＮＣＨ2Ｐｈ）；８２．１（Ｃｑ）；１２８．２、１２８．４及び１２９．１（芳香族ＣＨ）；１３４．８（芳香族Ｃｑ）、１６４．９（−ＣＯＯ）；１６８．２（−ＣＯＮ）］。
ＭＳ（ＥＩ）２３３［Ｍ］+。
融点９４．５℃
元素分析：
計算値Ｃ：６６．９４、Ｈ：６．４８、Ｎ：６．００；
実測値Ｃ：６６．９２、Ｈ：６．３４、Ｎ：５．９４。
条件３：
環状ケトアミド０．２０ｇ（０．９２ミリモル）、ｍ−クロロ過安息香酸０．３２ｇ（２．０当量）及びトリフルオロメタンスルホン酸１６マイクロリットル（０．２当量）をジクロロメタン１．０ミリリットル中に含有させた溶液を周囲温度において２４時間撹拌した。反応媒体のアリコートの1Ｈ−ＮＭＲ試験は、４−ベンジル−６，６−ジメチル−１，４−モルホリン−２，５−ジオンが非常に大きい割合で生成したことを示した（分光分析収率＞９０％）。
例２：４−ベンジル−３−メチル−１，４−モルホリン−２，５−ジオンの合成
工程１：前駆体（II）：１−ベンジル−３−カルボキシベンジル−３−メチルピロリジン−２，４−ジオンの合成
（４）からPage, P. C. B. et al. Org. Lett. 2003, 5, 353-355に報告された４工程ルートに従って、４４％の収率で（II）が得られる。
Figure 2009528982
工程２：ケトアミド（II）の４−ベンジル−６−カルボキシベンジル−６−メチル−１，４−モルホリン−２，５−ジオン（２ａ）への酸化
Figure 2009528982
環状ケトアミド（II）１．０２ｇ（３ミリモル）及びｍ−クロロ過安息香酸１．０３ｇ（１．３当量）をジクロロメタン３ミリリットル中に含有させた溶液を４日間加熱還流した。1Ｈ−ＮＭＲ分析は、５員環が完全に転化して、非常に大きい割合でＮ−ベンジル−６−カルボキシベンジル−６−メチル−１，４−モルホリン−２，５−ジオン（２ａ）及び位置異性体Ｎ−５−ベンジル−３−カルボキシベンジル−３−メチル−１，５−モルホリン−２，４−ジオン（２ｂ）が生成したことを示した。周囲温度に戻した後に、この媒体をAmberlyst（登録商標）A21塩基性樹脂２ｇ（４．６ｇ当量塩基／ｇ樹脂）で２時間処理し、次いで濾過し、蒸発させた。1Ｈ−ＮＭＲ分析により、酸が除去されたことが確認された。残った黄色油分は９２％の粗収率で得られた（ＮＭＲ比（２ａ）／（２ｂ）＝１．８／１）。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は石油エーテル／酢酸エチルの２／１）の後に、分析上純粋な２種の位置異性体が、（２ａ）の収率４１％、（２ｂ）の収率２５％で得られた。２種の生成物を1Ｈ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ（ＥＩ）、ＩＲによって特徴付け分析した。
（２ａ）の特徴付け分析
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
1Ｈ（３００ＭＨｚ）［１．９２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；３．８７及び３．９８（２ｄ、２Ｈ、Ｊ１８．０Ｈｚ、ＮＣＨ2ＣＯ）；４．３３及び４．６９（２ｄ、２Ｈ、Ｊ１４．０Ｈｚ、ＮＣＨ2Ｐｈ）；５．２０及び５．２８（２ｄ、２Ｈ、Ｊ１２．０Ｈｚ、ＣＯ2ＣＨ2）；７．１０〜７．１３及び７．２９〜７．３７（２ｍ、２Ｈ及び８Ｈ、Ａｒ−Ｈ）］。
13Ｃ（７５ＭＨｚ）［２０．６（ＣＨ3）；４８．１（ＮＣＨ2ＣＯ）；５０．０（ＮＣＨ2Ｐｈ）；６８．８（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ）；８３．２（Ｃｑ）；１２８．１；１２８．２；１２８．４；１２８．８；１２８．９；１２９．１；１３４．２；１６２．４（ＮＣＯ）；１６４．３（ＣＯＯ）；１６７．２（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ）］。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）１７７５、１７５０、１６８７ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）３５３［Ｍ］+。
元素分析：
計算値Ｃ：６７．９８；Ｈ：５．４２；Ｎ：３．９６；
実測値Ｃ：６７．６５、Ｈ：５．２０、Ｎ：３．９６。
（２ｂ）の特徴付け分析：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
1Ｈ（３００ＭＨｚ）［１．８１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；４．５２及び４．８１（２ｄ、２Ｈ、Ｊ１５．０Ｈｚ、ＮＣＨ2Ｐｈ）；４．９２及び５．０５（２ｄ、２Ｈ、Ｊ１０．５Ｈｚ、ＯＣＨ2）；５．２３（ｓ、２Ｈ、ＣＯ2ＣＨ2）；７．１５〜７．１９及び７．３０〜７．３７（２ｍ、２Ｈ及び８Ｈ、Ａｒ−Ｈ）］。
13Ｃ（７５ＭＨｚ）［１７．７（ＣＨ3）；４６．１（Ｃｑ）、４９．１（ＮＣＨ2Ｐｈ）；６８．８（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ）；７４．４（ＯＣＨ2）；１２８．１；１２８．２；１２８．４；１２８．８；１２８．９；１２９．１；１３４．７；１６３．７（ＮＣＯ）；１６５．５（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ）；１６５．９（ＣＯＯ）］。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）１７７８、１７３９、１６９９ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）３５３［Ｍ］+。
工程３：４−ベンジル−６−メチル−１，４−モルホリン−２，５−ジオンの合成
Figure 2009528982
次いで（２ａ）に対して４−ベンジル−６−メチル−１，４−モルホリン−２，５−ジオンへのワンポット転化を行う。（２ａ）をトルエン３０ミリリットル中に含有させた溶液を大気圧の水素下で１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で周囲温度において１２時間撹拌した。1Ｈ−ＮＭＲは、（２ａ）が（３ａ）に完全に転化したことを示した。
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
1Ｈ（３００ＭＨｚ）［１．８３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；４．１０（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ2）；４．３６及び４．９０（２ｄ、２Ｈ、Ｊ１４．４Ｈｚ、ＮＣＨ2）］。
13Ｃ（７５ＭＨｚ）［２０．９（ＣＨ3）；４９．８（ＯＣＨ2）；５０．７（ＮＣＨ2Ｐｈ）；８４．６（Ｃｑ）；１２９．０；１２９．２；１３０．０；１３６．５；１６５．０（ＮＣＯ）；１６６．８（ＣＯＯ）及び１７０．１（ＣＯＯＨ）］。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９２０（ＣＯＯＨ）、１７６９、１６４２ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）２６２［Ｍ］+。
濾過後にこの混合物を１５分間加熱還流し、次いで蒸発乾固させた。ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物から再結晶することによって、４−ベンジル−６−メチル−１，４−モルホリン−２，５−ジオンの分析上純粋な結晶が６４％の収率で得られた。この生成物を特徴付け分析した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
1Ｈ（３００ＭＨｚ）［７．３１〜７．１４（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４．８５（ｑ、１Ｈ、Ｊ７．２Ｈｚ、ＣＨ）、４．５６及び４．４８（２ｄ、２Ｈ、Ｊ１４．４Ｈｚ、ＣＨ2）、３．９６及び３．８８（２ｄ、２Ｈ、Ｊ１８．０Ｈｚ、ＮＣＨ2）、１．５７（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．９Ｈｚ、ＣＨ3）］。
13Ｃ（７５ＭＨｚ）［１６６．１（ＮＣＯ）、１６５．１（ＣＯＯ）、１３４．６、１２９．１、１２８．４、１２８．２、７５．０（ＣＨ）、４９．４（ＮＣＨ2Ｐｈ）、４７．３（ＣＨ2）、１７．４（ＣＨ3）］。
ＩＲ（ＫＢｒ）１７５９、１６６３ｃｍ-1。
ＭＳ（ＥＩ）２１９［Ｍ］+。
融点９５．１〜９５．３℃。
元素分析：
計算値Ｃ：６５．７４、Ｈ：５．９８、Ｎ：６．３９；
実測値Ｃ：６５．５９、Ｈ：６．０１、Ｎ：６．３５。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009528982
     （ここで、
    Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して水素原子；ハロ；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル；シクロヘキセニル；又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基：を表わし；
    Ｖは共有結合、酸素若しくは硫黄原子、又は−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−若しくは−ＮＲN−基を表わし；
    ＲNは水素原子；ハロ及びシアノから選択される１個以上の同一の若しくは異なる基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ18)アルキル基；アリール又はアラルキル基を表わし；このアリール及びアラルキル基は、−(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｚ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の同一の又は異なる置換基で随意に置換されていてよく；
    Ｗは水素原子；ハロ、ベンゾイル、ベンジルオキシ及びシアノから選択される１個以上の同一の若しくは異なる置換基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ18)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル；−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7；アリール又はアラルキルを表わし；このベンゾイル、ベンジルオキシ、アリール及びアラルキル基は、−(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｚ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の同一の又は異なる置換基で随意に置換されていてよく；
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立して(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル又はアリール基を表わし；
    Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合を表わし；
    Ｚは水素原子；又は１個以上の同一の若しくは異なるハロ基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基 ；又はアラルキルを表わし；
    ｍ及びｎは独立して０〜４の整数を表わす）
    の１，４−モルホリン−２，５−ジオンの製造方法であって、
    次式（II）：
    Figure 2009528982
     （ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上で定義した通りである）
    の環状化合物のケトン官能基を酸化すること、並びに
    所望により次式（Ｉａ）：
    Figure 2009528982
     （ここで、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上で定義した通りであり、
    Ｒ1aは上で定義した式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの不安定基を表わし、
    ここでｍは０であり、
    Ｖは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わす）
    の化合物を開裂剤で処理して上で定義した式（Ｉ）においてＲ1が水素原子を表わす化合物を得ること：
    を特徴とする、前記方法。
  2. 式（Ｉ）においてＲ1及びＲ2が独立してハロ；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル；シクロヘキセニル；又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基：を表わす化合物を調製するための、請求項１に記載の製造方法。
  3. 式（IIａ）：
    Figure 2009528982
     （ここで、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１に記載の通りであり、
    Ｒ1aは請求項１に記載した式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの不安定基を表わし、
    ここでｍは０であり、
    Ｖは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わす）
    の環状化合物のケトン官能基を酸化し、こうして得られた次式（Ｉａ）：
    Figure 2009528982
     （ここで、Ｒ、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上で定義した通りである）
    の化合物を開裂剤で処理して式（Ｉ）においてＲ1が水素原子を表わす化合物を製造する：
    ことを特徴とする、式（Ｉ）においてＲ1が水素原子を表わす化合物を製造するための請求項１に記載の方法。
  4. Ｒ1aが表わす不安定基が、式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗにおいて、
    ｍが０であり、
    Ｖが−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わし、且つ
    Ｗがハロ、ベンゾイル若しくはベンジルオキシで置換された(Ｃ1〜Ｃ18)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル；−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7；アリール又はアラルキルを表わし；このベンゾイル、ベンジルオキシ、アリール及びアラルキル基が、−(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｚ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の同一の又は異なる置換基で随意に置換されていてよく；
    Ｙが−Ｏ−又は共有結合を表わし；
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が独立して(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル又はアリール基を表わす：
    ものを表わすことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 酸化剤の存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 前記酸化剤を触媒の存在下で用いることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
  7. 前記酸化剤が過酸又は過酸化物であることを特徴とする、請求項５又は６に記載の製造方法。
  8. 前記酸化剤が過酸であることを特徴とする、請求項５〜７のいずれかに記載の製造方法。
  9. 前記酸化剤をルイス酸又は強酸の存在下で用いることを特徴とする、請求項８に記載の製造方法。
  10. 前記酸化剤をスルホン酸から選択される強酸の存在下で用いることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
  11. 前記酸化剤を塩基の存在下で用いることを特徴とする、請求項８に記載の製造方法。
  12. 前記酸化剤を無機塩基の存在下で用いることを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
  13. 前記酸化剤がｍ−クロロ過安息香酸であることを特徴とする、請求項８〜１２のいずれかに記載の製造方法。
  14. 前記酸化剤をトリフルオロメタンスルホン酸の存在下で用いることを特徴とする、請求項１３に記載の製造方法。
  15. 前記酸化剤を炭酸水素塩又は炭酸塩の存在下で用いることを特徴とする、請求項１３に記載の製造方法。
  16. 前記酸化剤が過酸化物であることを特徴とする、請求項５〜７のいずれかに記載の製造方法。
  17. Ｒが水素原子又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基を表わし、Ｖが共有結合又は−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わし、Ｗが随意に置換されたアラルキル基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が独立して水素原子又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基を表わし、Ｖが共有結合を表わし且つＷが(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わすことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の製造方法。
  18. Ｒが水素原子又は随意に置換されたアラルキル基を表わすことを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の製造方法。
  19. 前記アリール及びアラルキル基のアリールがフェニル基であり且つｍが０又は１であることを特徴とする請求項１〜１８のいずれかに記載の製造方法。
  20. Ｒが水素原子又はベンジル基を表わし、Ｒ1及びＲ2が独立して水素原子又はメチル若しくはエチル基を表わし且つＲ3及びＲ4が独立して水素原子又はメチル基を表わすことを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載の製造方法。
  21. 基材に対して１〜３モル当量の酸化剤の存在下で２０〜８０℃の範囲の温度において実施することを特徴とする、請求項１〜２０のいずれかに記載の製造方法。
  22. 有機溶媒、特に塩素化有機溶媒の存在下で０．０１Ｍ〜２Ｍの範囲の基材濃度において実施することを特徴とする、請求項１〜２１のいずれかに記載の製造方法。
  23. 請求項１〜２２のいずれかに記載の方法に従って得ることができる次式（Ｉｂ）：
    Figure 2009528982
     ｛ここで、
    Ｒbはアリールアルキル基を表わし；
    Ｒ1b、Ｒ3b及びＲ4bは独立して水素原子；ハロ；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル；シクロヘキセニル；又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基：を表わし、
    Ｒ2bはハロ；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル；シクロヘキセニル；又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基：を表わし、
    Ｖは共有結合、酸素若しくは硫黄原子、又は−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−若しくは−ＮＲN−基を表わし；
    ＲNは水素原子；ハロ及びシアノから選択される１個以上の同一の若しくは異なる基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ18)アルキル基；アリール又はアラルキル基を表わし；このアリール及びアラルキル基は、−(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｚ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の同一の又は異なる置換基で随意に置換されていてよく；
    Ｗは水素原子；ハロ、ベンゾイル、ベンジルオキシ及びシアノから選択される１個以上の同一の若しくは異なる置換基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ18)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル；(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル；−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7；アリール又はアラルキル基を表わし；このベンゾイル、ベンジルオキシ、アリール及びアラルキル基は、−(ＣＨ2)n−Ｙ−Ｚ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の同一の又は異なる置換基で随意に置換されていてよく；
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立して(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル又はアリール基を表わし；
    Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合を表わし；
    Ｚは水素原子；又は１個以上の同一の若しくは異なるハロ基で随意に置換された(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基 ；又はアラルキルを表わし；
    ｍ及びｎは独立して０〜４の整数を表わし；
    Ｗが−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7基を表わす場合にはＶが−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わし且つｍが０であり；そして
    Ｒ1bが水素原子を表わし、Ｒ2bが式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基を表わし、ここで、ｍが１であり、且つＶが−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わす場合には、Ｗが水素原子ではない：
    ものとする｝
    の化合物。
  24. Ｒ1bが水素原子又は式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基を表わし、ここで、Ｖが共有結合又は−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わし；且つ、Ｒ2bが式−(ＣＨ2)m−Ｖ−Ｗの基を表わし、ここで、Ｖが共有結合又は−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−基を表わすことを特徴とする、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ1bが水素原子又は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わし且つＲ2bが(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わすことを特徴とする、請求項２３又は２４に記載の化合物。
  26. 前記アリール及びアラルキル基のアリールがフェニル基であることを特徴とする、請求項２３〜２５のいずれかに記載の化合物。
  27. Ｒbが随意に置換されたベンジル基を表わすことを特徴とする、請求項２３〜２６のいずれかに記載の化合物。
  28. Ｒ3b及びＲ4bが独立して水素原子又は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わすことを特徴とする、請求項２３〜２７のいずれかに記載の化合物。
  29. Ｒ3bが水素原子を表わし且つＲ4bが水素原子又は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を表わすことを特徴とする、請求項２３〜２８のいずれかに記載の化合物。
  30. Ｒ1bが水素原子、メチル、カルボキシ又はベンジルオキシカルボニル基を表わし、Ｒ2bがメチル基を表わし、Ｒ3b及びＲ4bが水素原子を表わし且つＲbがベンジル基を表わすことを特徴とする、請求項２３〜２９のいずれかに記載の化合物。
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