KR20160024702A

KR20160024702A - 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란, 티오펜, 피롤의 합성방법

Info

Publication number: KR20160024702A
Application number: KR1020140111856A
Authority: KR
Inventors: 구상호; 주예밍; 디미아오; 정욱진
Original assignee: 명지대학교 산학협력단
Priority date: 2014-08-26
Filing date: 2014-08-26
Publication date: 2016-03-07
Also published as: KR101623810B1

Abstract

본 발명은 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란, 티오펜, 피롤의 합성방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 얻어지는 1,5-디카르보닐 화합물에 망간(III)/코발트(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카로보닐 화합물을 합성한 다음, 여기에 Paal-Knorr 합성법을 이용하여 퓨란, 티오펜, 피롤을 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, Paal-Knorr 합성에 필요한 1,4-디카르보닐 화합물을 효율적으로 용이하게 합성할 수 있으며 상기 1,5-디카르보닐 화합물로부터 상기 산화 반응(탈아세틸화 반응)과 Paal-Knorr 합성법을 연계하여 한 반응 용기에서 두 반응을 순차적으로 진행하는 퓨란, 티오펜, 및 피롤의 원-포트 합성방법을 제공할 수 있다.

Description

아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란, 티오펜, 피롤의 합성방법{SYNTHESIS OF FURAN, THIOPHENE, AND PYRROLES FROM ACETOACETIC ESTERS}

본 발명은 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란, 티오펜, 피롤의 합성방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 얻어지는 1,5-디카르보닐 화합물에 망간(III)/코발트(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카로보닐 화합물을 합성한 다음, 여기에 Paal-Knorr 합성법을 연계하여 퓨란, 티오펜, 피롤을 합성하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 헤테로 아로마틱 화합물인 퓨란, 티오펜, 피롤을 효율적으로 합성하는 방법에 관한 것으로 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 얻어지는 1,5-디카르보닐 화합물에 망간(III)/코발트(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카로보닐 화합물을 합성한 다음, 여기에 Paal-Knorr 합성법을 이용하여 상기 퓨란, 티오펜, 및 피롤 화합물들을 합성하는 것을 특징으로 한다.

퓨란, 티오펜, 및 피롤 화합물을 합성하는 종래기술인 Paal-Knorr 합성법은 1,4-디카르보닐 화합물에 산, 로손 시약(Lawesson's Reagent), 및 1급 아민을 가하여 각각 퓨란, 티오펜, 및 피롤을 합성하는 방법으로 지난 100여 년 동안 유기합성 및 제약화학 분야에서 폭 넓게 사용되어 왔다. 본 합성법은 간단한 실험절차와 비교적 높은 수율로 별다른 문제점이 없는 헤테로 아로마틱 화합물의 제조 방법이지만 시작물질인 1,4-디카르보닐 화합물을 제조하는 방법이 까다롭다는 단점을 가지고 있다((a) Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B. V.; Cunha, A. C.; Pereira, L. O. R.; Ferreira, M. L. G. Org. Perp. Procedures Int. 2001, 33, 411-454. (b) Minetto, G.; Raveglia, L. F.; Taddei, M. Org. Lett. 2004, 6, 389-392.).

본 발명에서는 아세토아세틱 에스테르를 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 손쉽게 얻을 수 있는 1,5-디카르보닐 화합물로부터 Mn(III)/Co(II)의 금속 산화 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 Paal-Knorr 합성에 필요한 1,4-디카르보닐 화합물들을 효율적으로 합성하는 방법을 제공한다. 또한 1,5-디카르보닐 화합물로부터 상기 산화 반응과 Paal-Knorr 합성법을 연계하여 한 반응 용기에서 두 반응을 순차적으로 진행하는 퓨란, 티오펜, 및 피롤의 합성법을 제공한다.

상기 아세토아세틱 에스테르는 효율적인 탄소 - 탄소 결합 형성을 위한 유기 합성에서 유용한 단위 물질(building block)로 이용된다. 유기 합성에서 아세토아세틱 에스테르는 알킬, 알릴, 벤질 등 다양한 친전자체와 반응할 수 있고 결합 생성물(coupled product)은 일반적으로 상응하는 케톤을 제공하기 위하여 온화한 조건에서 탈카르복실화를 진행할 수 있다. 이러한 반응의 절차는 일반적으로 까다로운 케톤 화합물의 알킬레이션을 온화한 조건에서 수행할 수 있게 해준다((a) Benetti, S.; Romagnoli, R.; De Risi, C.; Spalluto, G.; Zanirato V. Chem. Rev. 1995, 95, 1065-1114. (b) Renfrow, W.B.; Walker, G. B. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3957-3958. (c) Ogawa, K.; Sasaki, M.; Nozaki, T. Appl. Radiat. Isot. 1997, 48, 623-630.)

본 발명자 등은 상기 결합 생성물에 탈카르복실화를 진행하는 대신, Mn(III)/Co(II) 촉매를 공기 중에서 처리할 경우 아세토 아세테이트기의 산화적 탈아세틸화 반응이 진행되어 알파-옥소에스테르 화합물을 합성할 수 있음을 발견하였으며, 이는 분자내의 다른 작용기들과 쉽게 반응하여 헤테로 고리화합물을 형성함을 논문으로 발표하였다 (Ju, Y.; Miao, D.; Seo, J. G.; Koo,S. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, published online DOI: 10.1002/adsc.201400351.)

Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B. V.; Cunha, A. C.; Pereira, L. O. R.; Ferreira, M. L. G. Org. Perp. Procedures Int. 2001, 33, 411-454. Minetto, G.; Raveglia, L. F.; Taddei, M. Org. Lett. 2004, 6, 389-392. Ju, Y.; Miao, D.; Seo, J. G.; Koo,S. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, published online DOI: 10.1002/adsc.201400351.

본 발명은 상기 문제점, 즉 효율적으로 헤테로 아로마틱 화합물을 제공하는 Paal-Knorr 반응에 필요한 시작물질인 1,4-디카르보닐 화합물의 제조가 까다로운 문제점, 을 해결하기 위하여, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 손쉽게 얻을 수 있는 1,5-디카르보닐 화합물로부터 Mn(III)/Co(II)의 금속 산화 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 Paal-Knorr 합성에 필요한 1,4-디카르보닐 화합물들을 효율적으로 합성하는 방법을 제공한다. 또한 상기 1,5-디카르보닐 화합물로부터 상기 산화 반응과 Paal-Knorr 합성법을 연계하여 한 반응 용기에서 두 반응을 순차적으로 진행하는 퓨란, 티오펜, 및 피롤의 원-포트 합성방법을 제공한다.

본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및 상기 1,4-디카르보닐 화합물에 산을 첨가하여 반응시키는 단계(단계 c)를 포함하여 구성되는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법을 제공한다.

상기 퓨란의 합성방법은, 단계 b와 단계 c가 한 반응 용기에서 순차적으로 진행하는 원-포트 반응으로 합성되는 것일 수 있다.

상기 단계 a는 에틸 아세토아세테이트를 메틸 비닐 케톤에 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계일 수 있다.

[화학식 1]

상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)₃·2H₂O 및 2~4 mol% CoCl₂를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 더욱 바람직하게는 5% mol% Mn(OAc)₃·2H₂O 및 2 mol% CoCl₂를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 망간의 경우 5% mol% 미만일 경우, 코발트의 경우 2% 미만일 경우는 생성물의 수율이 저하될 수 있다.

상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행할 수 있다. 더욱 바람직하게는 25 ℃에서 3시간 동안 수행할 수 있다. 실온에서 진행하는 것이 부반응이 적으므로 가장 바람직하지만 60 ℃까지 큰 문제없이 반응을 진행시킬 수 있고 이 경우 오히려 반응시간을 짧게 가져갈 수 있는 장점이 있다.

상기 단계 c에서 산은 황산일 수 있다.

상기 단계 c는 80~100 ℃에서 0.5~1 시간 동안 수행할 수 있다. 더욱 바람직하게는 90 ℃에서 1시간 동안 수행할 수 있다. 낮은 온도에서는 반응시간이 좀 더 필요하고 강산을 넣고 높은 온도에서 가열하는 것은 화합물의 디컴포지션(decomposition)으로 인해 바람직하지 않다.

또한 본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및 상기 1,4-디카르보닐 화합물에 로손 시약(Lawesson's Reagent)을 첨가하여 반응시키는 단계(단계 c)를 포함하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법을 제공한다.

상기 티오펜의 합성방법은, 단계 b와 단계 c가 한 반응 용기에서 순차적으로 진행하는 원-포트 반응으로 합성되는 것일 수 있다.

상기 단계 a은 에틸 아세토아세테이트에 메틸 비닐 케톤을 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계일 수 있다.

[화학식 1]

상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)₃·2H₂O 및 2~4 mol% CoCl₂를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행 하는 단계일 수 있다. 더욱 바람직하게는 5% mol% Mn(OAc)₃·2H₂O 및 2 mol% CoCl₂를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 망간의 경우 5% mol% 미만일 경우, 코발트의 경우 2% 미만일 경우는 생성물의 수율이 저하될 수 있다.

상기 단계 c는 80~100 ℃에서 0.5~1 시간 동안 수행할 수 있다. 더욱 바람직하게는 90 ℃에서 1시간 동안 수행할 수 있다.

또한 본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및 상기 1,4-디카르보닐 화합물에 아민을 첨가하여 반응시키는 단계(단계 c)를 포함하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법을 제공한다.

상기 피롤의 합성방법은, 단계 b와 단계 c가 한 반응 용기에서 순차적으로 진행하는 원-포트 반응으로 합성되는 것일 수 있다.

[화학식 1]

상기 단계 c에서 아민은 벤질아민, 부틸아민, 3-아미노프로판올, 프로파길 아민, 아닐린, 4-요오도아닐린, 4-메톡시아닐린, 에틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트, 벤젠-1,4-디아민, 2-히드록시메틸아닐린, t-부틸 2-아미노페닐카바메이트 및 히드라진으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

상기 단계 c는 40~80 ℃에서 20~40 분 동안 수행될 수 있다. 더욱 바람직하게는 60 ℃에서 30분 동안 수행될 수 있다.

아울러 본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 상기 1,4-디카르보닐 화합물에 2-히드록시메틸아닐린(2-hydroxymethylaniline)을 첨가하여 하기 화학식 19로 표시되는 피롤 화합물을 합성하는 단계(단계 c); 및 상기 피롤 화합물에 에스테르의 가수분해 반응 및 디사이클로헥실 카보디이미드를 이용한 분자 내 에스테르화 반응을 적용하는 단계(단계 d)를 포함하여 구성되는 하기 화학식 22로 표시되는 화합물의 합성방법을 제공한다.

[화학식 19]

[화학식 22]

또한 본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 상기 1,4-디카르보닐 화합물에 t-부틸 2-아미노페닐 카바메이트(t-butyl 2-aminophenyl carbamate)을 첨가하여 하기 화학식 20으로 표시되는 피롤 화합물을 합성하는 단계(단계 c); 및 상기 피롤 화합물에 Boc 보호기의 탈보호기화(deprotection) 반응 및 아미드교환반응(transamidation)을 적용하는 단계(단계 d)를 포함하여 구성되는 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물의 합성방법을 제공한다.

[화학식 20]

[화학식 23]

또한 본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 및 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하는 단계(단계 b)를 포함하여 구성되는 1,4-디카르보닐 화합물의 합성방법을 제공한다.

[화학식 1]

본 발명에 따르면, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 손쉽게 얻을 수 있는 1,5-디카르보닐 화합물로부터 Mn(III)/Co(II)의 금속 산화 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 Paal-Knorr 합성에 필요한 1,4-디카르보닐 화합물을 효율적으로 합성할 수 있다. 또한 상기 1,5-디카르보닐 화합물로부터 상기 산화 반응(탈아세틸화 반응)과 Paal-Knorr 합성법을 연계하여 한 반응 용기에서 두 반응을 순차적으로 진행하는 퓨란, 티오펜, 및 피롤의 원-포트 합성방법을 제공할 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라, 1,5-디카르보닐 화합물로부터 퓨란, 티오펜, 피롤이 원-포트 반응으로 합성되는 과정을 간략히 나타내는 것이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 더욱 구체적으로 설명한다. 이는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 본 발명이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위하여 제공되는 것이 이하의 실시예에 의하여 본 발명에 제한되어서는 안 된다.

본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가시켜 1,5-디카르보닐 화합물을 얻고, 상기 1,5-디카르보닐 화합물에 Mn(III)/Co(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성한 다음, 여기에 Paal-Knorr 합성법을 이용하여 퓨란, 티오펜 및 피롤 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.

상기 1,5-디카르보닐 화합물은 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate)를 메틸 비닐 케톤(methyl vinyl ketone)에 첨가시켜 얻을 수 있다.

하기 반응식 1을 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물의 산화적 탈아세틸화 반응은, 공기(air) 하에서 촉매로서 5 mol% Mn(OAc)₃·2H₂O 및 2 mol% CoCl₂를 사용하여 아세트산(AcOH) 내에서 반응온도 25℃로 하여 진행함으로써 하기 화학식 2로 표시되는 1,4-디카르보닐 화합물을 94% 수율로 합성할 수 있다(하기 반응식 1 참조). 에틸 알코올(EtOH) 내에서의 동일 반응은, 하기 화학식 2로 표시되는 1,4-디카르보닐 화합물(수율 57%)뿐만 아니라 하기 화학식 3으로 표시되는 알파-히드록실화 생성물(α-hydroxylation product, 수율 27%)을 생성하였다. 이는 분자 산소를 트래핑(trapping)함으로써 알파-탄소 라디칼(α-carbon radical)로부터 생성되는 중간체 알파-퍼옥시 라디칼(α-peroxy radical)에 대한 에틸 알코올의 환원 역할(reducing role)을 나타내는 것이다. 중간체 알파-퍼옥시 라디칼을 통한 메카니즘은, 펜탄-2,4-디온(pentane-2,4-dione)을 메틸 비닐 케톤에 첨가함으로써 얻어지는 하기 화학식 4로 표시되는 1,5-디카프보닐 화합물(1,5-dicarbonyl compound: a 2.5:1 mixture of keto and enol forms in CDCl₃)이 아세트산(AcOH) 내에서 (반응온도 25℃) 상기 산화 조건을 겪을 때, 하기 화학식 5로 표시되는 1,2-디옥산(1,2-dioxane)의 형성으로부터 확인될 수 있다. 하기 화학식 6으로 표시되는 1,4-디카보닐 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 1,2-디옥산(1,2-dioxane)으로부터 41%의 수율로 얻어지거나 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 직접 50%의 수율로 얻어질 수 있다(반응온도 60℃, 반응시간 1시간). 하기 화학식 6으로 표시되는 1,4-디카보닐 화합물의 생성 반응은 하기 화학식 A로 표시되는 1,2-디옥세탄(1,2-dioxetane)을 거쳐 진행되는 것으로 판단된다.

[반응식 1]

(상기 반응식 1에서, 각각의 화합물 하기에 기재된 숫자 또는 알파벳은 각각 화학식 1 ~ 화학식 6 및 화학식 A를 나타낸다.)

하기 반응식 2, 도 1, 표 1 및 반응식 3을 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

하기 반응식 2 및 도 1에서는 1,5-디카르보닐 화합물로부터 퓨란, 티오펜 및 피롤을 원포트 반응으로 합성하는 메카니즘을 나타내었다. Mn(III)/Co(II) 촉매를 이용한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 산화적 탈아세틸화 반응(in AcOH, 반응온도 25 ℃, 반응시간 3 시간) 이후 황산(1 equiv.)을 이용한 반응(반응온도 90 ℃, 반응시간 1 h)을 수행함으로써 하기 화학식 7로 표시되는 퓨란을 54%의 수율로 얻을 수 있다. 또한 로손 시약(Lawesson's Reagent, 1.5 equiv.)을 이용한 반응(반응온도 90 ℃, 반응시간 1 h)을 수행함으로써 하기 화학식 8로 표시되는 티오펜을 63%의 수율로 얻을 수 있다. 또한 암모늄 아세테이트(10 equiv.)를 이용한 반응(반응온도 60 ℃, 반응시간 0.5 h)을 수행함으로써 하기 화학식 9로 표시되는 피롤을 64%의 수율로 얻을 수 있다.

[반응식 2]

(하기 반응식 2에서, 각각의 화합물과 함께 기재된 숫자(1, 7, 8, 9)는 각각 화학식 1, 7, 8, 9를 나타낸다.)

상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물로부터의 헤테로 아로마틱 화합물의 원 포트 합성의 효율 및 일반적 적용 가능성은 하기 화학식 10-20으로 표시되는 다양한 피롤-2-카르복시레이트(pyrrole-2-carboxylates) 제조에서 확인할 수 있다(표 1 참조). 5 mol% Mn(OAc)₃·2H₂O 및 2 mol% CoCl₂를 이용한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 산화적 아세틸화 반응(in AcOH at 25 ℃ for 3 h) 후 다양한 지방족(aliphatic), 방향족(aromatic) 1차 아민을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하면 상응하는 피롤-2-카르복시레이트(하기 화학식 10-20)를 43~78%의 수율로 얻을 수 있다. 벤질(benzyl), 부틸(butyl) 아민과 같은 단순 아민부터 히드록시프로필(hydoxypropyl), 프로파길(propargyl) 아민에 이르는 지방족 아민과 방향족 아민은 바람직하게 피롤을 잘 형성하였다(entries 1-7). 다만 전자-구인성 그룹(electron-withdrawing group)을 포함하는 방향족 아민의 경우는 다소 낮은 수율을 나타내었다(entry 8). 벤젠-1,4-디아민(Benzene-1,4-diamine)은 하기 화학식 18로 표시되는 1,4-비스(피롤로)벤젠(1,4-bis(pyrrolo)benzene) 을 61%의 수율로 생성하였다(entry 9). 또한 오쏘 헤테로-원자 치환체(ortho hetero-atomic substituent)를 갖는 아닐린은 상응하는 피롤-2-카르복시레이트(하기 화학식 19 및 20으로 표시되는 화합물)를 합리적인 수율로 생성하는데 효과적이었다(entry 10-11). 이는 폴리 헤테로 고리 화합물을 형성하는데 특별히 가치있는 것이다. 산(p-TsOH in refluxing benzene) 또는 염기(t-BuOK in t-BuOH at 25 ℃) 조건 하에서 하기 화학식 19로 표시되는 화합물의 에스테르 교환 반응은 성과가 없었다. 그러나 하기 화학식 19로 표시되는 화합물에 포함된 에스테르의 가수분해 후, 디시클로헥실카르보디이미드(dicyclohexyl carbodiimide, DCC)를 이용한 분자 내 에스테르화는 하기 화학식 22로 표시되는 피롤로-1,4-옥사제핀-2-온( pyrrolo-1,4-oxazepin-2-one)을 79%의 수율로 생성하였다(하기 반응식 3 참조). 한편 하기 화학식 20으로 표시되는 피롤의 Boc 보호기의 디프로텍션(deprotection) 및 아미드교환반응(transamidation)은 생물적 및 약학적으로 중요한, 하기 화학식 23으로 표시되는 피롤로-퀴녹살리논(pyrrolo-quinoxalinone)을 61%의 수율로 생성하였다(in AcOH at 100 ℃ for 1 h). 하기 화학식 21로 표시되는 피리다진(pyridazine)의 원-포트 합성은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 산화적 탈아세틸화 반응과, 히드라진을 이용한 Paal-Knorr 반응에 의해 수행되었다(수율 24%, entry 12)

[표 1]

상기 표 1은 산화적 탈아세틸화 반응 및 Paal-Knorr 반응에 의해, 상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물로부터 피롤-2-카복시레이트를 원-포트 합성하는 내용을 간략히 나타낸 것이다. 상기 원-포트 합성은 상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물에 촉매로 5 mol% Mn(OAc)₃·2H₂O 및 2 mol% CoCl₂를 첨가하여 반응시킨 다음, 아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하는 방법으로 수행되었다. 상기 표 1에서 피롤에 기재된 숫자 10 ~ 21(볼드체)은 각각 화학식 10 ~ 화학식 21을 나타낸다.

[반응식 3]

상기 반응식 3에서 각각의 화합물 하단에 기재된 숫자(19, 20, 22, 23)는 각각 화학식 19, 20, 22, 23을 나타낸다.

이하, 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

하기 제조예 및 실시예에서,¹H 및 ¹³CNMR 스펙트럼은 각각 테트라메틸실란(TMS)을 포함하는 튜테로화된(deuterated) 클로로포름(CDCl3)에서 400 MHz와 100 MHz의 NMR 분광계에 기록되었다. 추출용매와 크로마토그래피는 시약 등급으로 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피는 EtOAc/hexane의 구배 혼합물(gradient mixture)을 이용하였고 실리카겔 60 (70-230 mesh ASTM)을 이용한 Still 법으로 수행되었다. 별도로 언급하지 않은 한, 산화반응을 제외한 반응들은 아르곤 분위기 하 잘 건조된 플라스크에서 수행되었다. 산화 반응은 촉매로 Mn(OAc)₃·2H₂O 및 CoCl₂를 사용하였고 공기 하에서 수행되었다. H₂의 양압(positive pressure) 하에서의 반응은 H₂로 채워진 벌룬(balloon)을 이용하여 수행하였다. 산화반응에서 사용되는 EtOH의 순도는 99.9%이었다.

제조예 1: 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(Ethyl 2-acetyl-5-oxohexanoate)의 제조

[화학식 1]

아르곤 분위기 하, 25 ℃에서, 아세토니트릴(acetonitrile)을 용매로 한 에틸 아세토아세토아세테이트(ethyl acetoacetate, 1.00 g, 7.68 mmol) 및 메틸 비닐 케톤(methyl vinyl ketone, 0.60 g, 8.45 mmol)의 교반 용액에 CeCl₃.7H₂O(0.57g,1.54mmol) 및 NaI(0.12g,0.77mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고 H₂O로 퀀치(quench)하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na₂SO₄상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물(crude product)을 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여 연한 노란색 오일 타입의 화학식 1로 표시되는 화합물(1.20 g, 5.99 mmol)을 얻었다(수율 78%).

화학식 1로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.3(hexane:EtOAc = 4:1); ¹H NMR δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 7.2 Hz), 4.21 (dq, J _d = 2.0 Hz, J _q = 7.2 Hz, 2H) ppm.

제조예 2: 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(Ethyl 2,5-dioxohexanoate) 의 제조

[화학식 2]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.11 g, 0.55 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(7mg, 0.027 mmol) 및 CoCl₂(2 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 공기(air) 하, 25 ℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하고 감압 하에서 용매를 제거하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 2로 표시되는 화합물(89 mg, 0.52 mmol)을 얻었다(수율 94%).

화학식 2로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.1(hexane:EtOAc = 4:1); ¹H NMR δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ppm.

제조예 3: 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물(Ethyl 2-acetyl-2-hydroxy-5-oxohexanoate )의 제조

[화학식 3]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.20 g, 1.00 mmol)의 교반 용액(용매 EtOH 5.0 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(14 mg, 0.05 mmol) 및 CoCl₂(2.6 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하고 감압 하에서 용매를 제거하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography, hexane/EtOAc = 4:1)로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 3으로 표시되는 화합물(58 mg, 0.27 mmol, R_f=0.2, 수율 27%)과 화학식 2로 표시되는 화합물(98 mg, 0.57 mmol, R_f=0.1, 수율 54%)을 얻었다.

화학식 3으로 표시되는 화합물의 데이터: ¹H NMR δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H ), 2.15 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ppm; ¹³C NMR δ 13.9, 24.5, 28.6, 29.8, 37.3, 62.6, 82.9, 170.5, 204.4, 207.6 ppm; IR (KBr) 3463, 2981, 2943, 1720, 1435, 1363, 1275, 1191, 1141, 1099, 1024, 873, 747 cm^-1; HRMS (CI⁺) calcd for C₁₀H₁₇O₅ [(M+H)⁺] 217.1076, found 217.1075.

제조예 4: 하기 화학식 4로 표시되는 화합물(3-Acetylheptane-2,6-dione)의 제조

[화학식 4]

아르곤 분위기 하, 25 ℃에서 아세틸 아세톤(acetyl acetone, 1.50 g, 15.0 mmol) 및 메틸 비닐 케논(methyl vinyl ketone, 1.16 g, 16.5 mmol)의 교반 용액(용매 MeCN)에 CeCl₃·7H₂O(1.12g,3.00mmol) 및NaI(0.22g,1.50mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 14 시간 동안 교반, H₂O로 퀀치, CH₂Cl₂로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂flash column chromatography)로 정제하여 연한 노란색 오일 타입의 화학식 4로 표시되는 화합물(1.73 g, 10.1 mmol, a 2.5:1 keto:enol forms) 을 얻었다(수율 68%).

화학식 4로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.25(hexane:EtOAc=4:1);¹HNMR(keto-form) δ 2.08 (dt, J _d = 7.2, J _t = 6.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; (enol-form) δ 2.13 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 4H) ppm; ¹³CNMR(keto-form) δ 1.2, 21.3, 29.1, 29.7, 40.3, 66.6, 204.0, 204.0, 207.3 ppm; (enol-form) δ 21.2, 21.2, 22.7, 29.9, 43.7, 108.7, 190.9, 204.0, 207.4 ppm.

제조예 5: 하기 화학식 5로 표시되는 화합물(1,1′-(6-Hydroxy-6-methyl-1,2-dioxane-3,3-diyl)diethanone )의 제조

[화학식 5]

화학식 4로 표시되는 화합물(0.30 g, 1.76 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 8.0 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(24 mg, 0.088 mmol) 및 CoCl₂(5 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하고 용매를 감압 하에서 제거하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여 흰색 고체 타입의 화학식 5로 표시되는 화합물(0.30 g, 1.48 mmol)을 얻었다(수율 84%).

화학식 5로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.2(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.36 (s, 3H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.02 (ddd, J = 13.6, 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (dt, J _d = 13.6 Hz, J _t = 4.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H) ppm; ¹³C NMR δ 22.4, 25.4, 25.6, 26.0, 29.6, 95.1, 99.5, 201.0, 202.8 ppm; IR (KBr) 3473, 2986, 2929, 1728, 1700, 1517, 1419, 1359, 1221, 1176, 1135, 1095, 1062, 961, 888, 831, 763, 632 cm^-1; HRMS (CI⁺)calcd for C₉H₁₅O₅ [(M+H)⁺] 203.0919, found 203.0923.

제조예 6: 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물(Heptane-2,3,6-trione) 의 제조

[화학식 6]

공기(air) 하, 25 ℃ 에서 화학식 4로 표시되는 화합물(0.17 g, 1.0 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 5.0 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(13 mg, 0.05 mmol) 및 CoCl₂(3 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온(room temperature)에서 3시간 동안 격렬하게 교반하고 60 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 액체 타입의 화학식 6으로 표시되는 화합물(70 mg, 0.50 mmol)을 얻었다(수율 50%).

화학식 6으로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H) ppm; ¹³C NMR δ 23.6, 29.5, 37.5, 197.2, 198.0, 206.6 ppm.

실시예 1: 하기 화학식 7로 표시되는 화합물(Ethyl 5-methylfuran-2-carboxylate)의 제조

[화학식 7]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.20 g, 1.00 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 5.0 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(13 mg, 0.05 mmol) 및 CoCl₂(3 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 농축된 황산(0.05 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 이 혼합물을 아이스 워터에 붓고 포화 NaHCO₃(saturated NaHCO₃)로 중화, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상(organic phase)을 H₂O 및 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 7로 표시되는 화합물(83 mg, 0.54 mmol)을 얻었다(수율 54%)

화학식 7로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.7(hexane:EtOAc = 4:1); ¹H NMR δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm; ¹³C NMR δ 13.9, 14.3, 60.6, 108.3, 119.1, 143.2, 157.0, 158.8 ppm.

실시예 2: 하기 화학식 8로 표시되는 화합물(Ethyl 5-methylthiophene-2-carboxylate)의 제조

[화학식 8]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(6.7 mg, 0.025 mmol) 및 CoCl₂(1.3 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 Lawesson's Reagent(0.61 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO₃(saturated NaHCO₃)로 퀀치하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상(organic phase)을 H₂O 및 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 타입의 화학식 8로 표시되는 화합물(54 mg, 0.32 mmol)을 얻었다(수율 63%).

화학식 8로 표시되는 화합물의 데이터: : R_f=0.8(hexane:EtOAc = 4:1); ¹H NMR δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.8 Hz, 1H) ppm; ¹³C NMR δ 14.3, 15.7, 60.8, 126.2, 131.3, 133.6, 147.6, 162.2 ppm.

실시예 3: 하기 화학식 9로 표시되는 화합물(Ethyl 5-methyl-1 H -pyrrole-2-carboxylate)의 제조

[화학식 9]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.11 g, 0.55 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(8 mg, 0.028 mmol) 및 CoCl₂(12 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 NH₄OAc(0.42 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 타입의 화학식 9로 표시되는 화합물(54 mg, 0.35 mmol)을 얻었다(수율 64%).

화학식 9로 표시되는 화합물의 데이터:R_f=0.8(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.95 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.94 (br s, 1H) ppm.

실시예 4: 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물(Ethyl 1-benzyl-5-methyl-1 H -pyrrole-2-carboxylate)의 제조

[화학식 10]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.105 g, 0.52 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(7 mg, 0.026 mmol) 및 CoCl₂(2 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 벤질아민(benzylamine, 0.084 g, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 10로 표시되는 화합물(80 mg, 0.33 mmol)을 얻었다(수율 63%).

화학식 10으로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.9(Hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H) ppm; ¹³C NMR δ 12.5, 14.3, 48.0, 59.5, 108.2, 117.8, 121.8, 125.7, 126.8, 128.5, 137.1, 138.3, 161.1 ppm.

실시예 5: 하기 화학식 11로 표시되는 화합물(Ethyl 1-butyl-5-methyl-1 H -pyrrole-2-carboxylate)의 제조

[화학식 11]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(6.7 mg, 0.025 mmol) 및 CoCl₂(1.3 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 부틸아민(butylamine, 55 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 11로 표시되는 화합물(58 mg, 0.28 mmol)을 얻었다(수율 55%).

화학식 11로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.8(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31-1.41 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 4.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H) ppm; ¹³C NMR δ 12.5, 13.8, 14.4, 20.0, 33.2, 45.0, 59.4, 107.6, 117.4, 121.2, 136.2, 161.0 ppm; IR (KBr) 2971, 2877, 1700, 1491, 1409, 1323, 1241, 1163, 1118, 1036, 917, 757 cm^-1; HRMS (CI⁺) calcd for C₁₂H₂₀NO₂ [(M+H)⁺] 210.1494, found 210.1498.

실시예 6: 하기 화학식 12로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1 H -pyrrole-2-carboxylate)의 제조

[화학식 12]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(6.7 mg, 0.025 mmol) 및 CoCl₂(1.3 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 3-아미노프로판-1-올(3-aminopropan-1-ol, 56 mg, 0.75 mmol) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 12로 표시되는 화합물(59 mg, 0.28 mmol)을 얻었다(수율 56%).

화학식 12로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.4(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.93 (quintet, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.97 (br s, 1H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H) ppm; ¹³C NMR δ 12.4, 14.3, 33.6, 41.2, 58.7, 59.7, 108.2, 118.0, 121.3, 136.9, 161.9 ppm; IR (KBr) 3451, 2987, 2933, 2876, 1699, 1489, 1407, 1337, 1251, 1143, 1028, 970, 876, 757 cm^-1; HRMS (CI⁺) calcd for C₁₁H₁₇NO₃ [(M+H)⁺] 212.1287, found 212.1286.

실시예 7: 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물(Ethyl 5-methyl-1-(prop-2-yn-1-yl)-1 H -pyrrole-2-carboxylate)의 제조

[화학식 13]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(6.7 mg, 0.025 mmol) 및 CoCl₂(1.3 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 prop-2-yn-1-아민(prop-2-yn-1-amine, 41 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 13로 표시되는 화합물(48 mg, 0.25 mmol)을 얻었다(수율 50%).

화학식 13으로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H) ppm; ¹³C NMR δ 12.3, 14.4, 34.0, 59.7, 71.7, 78.8, 108.3, 117.9, 121.1, 136.8, 161.1 ppm; IR (KBr) 3274, 2990, 2914, 1684, 1448, 1434, 1387, 1332, 1264, 1230, 1137, 1047, 920, 755, 708, 679 cm^-1;HRMS (CI⁺)calcdforC₁₁H₁₃NO₂ [(M+H)⁺] 192.1025, found 192.1024.

실시예 8: 하기 화학식 14로 표시되는 화합물(Ethyl 5-methyl-1-phenyl-1 H -pyrrole-2-carboxylate)의 제조

[화학식 14]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.11 g, 0.55 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(8mg, 0.028 mmol) 및 CoCl₂(2mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 아닐린(aniline, 80 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 타입의 화학식 14로 표시되는 화합물(98 mg, 0.43 mmol)을 얻었다(수율 78%).

화학식 14으로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.9(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 3H) ppm; ¹³CNMR δ 12.9, 14.1, 59.3, 108.0, 117.7, 123.6, 127.7, 128.0, 128.6, 137.3, 139.3, 160.4 ppm; IR (KBr) 3072, 2981, 2933, 2903, 1709, 1596, 1491, 1422, 1356, 1278, 1221, 1147, 1043, 921, 873, 755, 703 cm^-1;HRMS (CI⁺)calcd for C₁₄H₁₆NO₂ [(M+H)⁺] 230.1181, found 230.1183.

실시예 9: 하기 화학식 15로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(4-iodophenyl)-5-methyl-1 H -pyrrole-2-carboxylate)의 제조

[화학식 15]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(6.7 g, 0.025 mmol) 및 CoCl₂(1.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 4-요오도아닐린(4-iodoaniline, 0.16 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 15로 표시되는 화합물(108 mg, 0.30 mmol)을 얻었다(수율 61%).

화학식 15로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.8 (hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4 Hz, 2H) ppm; ¹³C NMR δ 12.9, 14.2, 59.6, 93.6, 108.4, 118.0, 123.5, 129.7, 137.2, 137.9, 139.0, 160.3 ppm; IR (KBr) 2984, 2925, 1693, 1585, 1490, 1418, 1376, 1324, 1261, 1225, 1157, 1040, 991, 843, 762 cm^-1; HRMS (CI⁺)calcd for C₁₄H₁₅INO₂ [(M+H)⁺] 356.0148, found 356.0140.

실시예 10: 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1 H -pyrrole-2-carboxylate)의 제조

[화학식 16]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(6.7 g, 0.025 mmol) 및 CoCl₂(1.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 p-아니시딘(p-anisidine, 73 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 타입의 화학식 16로 표시되는 화합물(87 mg, 0.34 mmol)을 얻었다(수율 67%).

화학식 16으로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.6(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz), 6.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ppm; ¹³C NMR δ 12.9, 14.2, 55.3, 59.4, 107.8, 113.8, 117.5, 123.6, 128.7, 132.0, 137.7, 159.1, 160.5 ppm; IR (KBr) 2991, 2940, 2845, 1712, 1514, 1488, 1351, 1282, 1257, 1149, 1038, 913, 840, 754, 630 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd for C₁₅H₁₇NO₃ 259.1208, found 356.0140.

실시예 11: 하기 화학식 17로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(5-(ethoxycarbonyl)-2-methylphenyl)-5-methyl-1 H -pyrrole-2-carboxylate)의 제조

[화학식 17]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(6.7 g, 0.025 mmol) 및 CoCl₂(1.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 에틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트(ethyl 3-amino-4-methylbenzoate, 0.10 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 17로 표시되는 화합물(68 mg, 0.22 mmol)을 얻었다(수율 43%).

화학식 17로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.7(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.07 (dq, J _d = 2.4, J _q = 7.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) ppm; ¹³C NMR δ 12.6, 14.1, 14.2, 17.4, 59.5, 61.0, 108.4, 117.8, 123.1, 129.0, 129.1, 129.6, 130.4, 136.6, 138.7, 141.7, 160.3, 165.8 ppm; IR (KBr) 2986, 2936, 1712, 1624, 1586, 1489, 1439, 1376, 1296, 1250, 1116, 1107, 1039, 917, 770, 673 cm^-1;HRMS (EI⁺) calcd for C₁₈H₂₁NO₄ 315.1470, found 315.1471.

실시예 12: 하기 화학식 18로 표시되는 화합물(Diethyl 1,1'-(1,4-phenylene)bis(5-methyl-1 H -pyrrole-2-carboxylate))의 제조

[화학식 18]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(6.7 g, 0.025 mmol) 및 CoCl₂(1.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 1,4-페닐렌 디아민(1,4-phenylene diamine, 27 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 18로 표시되는 화합물(64 mg, 0.17 mmol)을 얻었다(수율 67%).

화학식 18로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.7(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.10 (s, 6H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 6.08 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 4H) ppm; ¹³C NMR δ 13.1, 14.2, 59.5, 108.3, 118.2, 123.8, 128.2, 137.8, 139.0, 160.4 ppm; IR (KBr) 2990, 2941, 2905, 1700, 1528, 1476, 1419, 1370, 1345, 1276, 1203, 1154, 1048, 991, 849, 751, 694 cm^-1; HRMS (CI⁺) calcd for C₂₂H₂₅N₂O₄ [(M+H)⁺] 381.1814, found 381.1823.

실시예 13: 하기 화학식 19로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(2-(hydroxymethyl)phenyl)-5-methyl-1 H -pyrrole-2-carboxylate)의 제조

[화학식 19]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(6.7 g, 0.025 mmol) 및 CoCl₂(1.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 2-아미노벤질 알코올(2-aminobenzyl alcohol, 73 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 19로 표시되는 화합물(92 mg, 0.35 mmol)을 얻었다(수율 71%).

화학식 19로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.4(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25-4.38 (m, 2H), 6.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ppm; ¹³C NMR δ 12.6, 14.1, 59.8, 60.7, 108.3, 118.1, 123.5, 127.8, 128.2, 129.0, 129.1, 137.2, 137.8, 138.5, 161.2 ppm; IR (KBr) 3444, 2984, 2937, 1703, 1489, 1418, 1378, 1346, 1283, 1219, 1156, 1120, 1033, 874, 751, 668 cm^-1; HRMS (CI⁺)calcd for C₁₅H₁₈NO₃ [(M+H)⁺] 260.1287, found 260.1294.

실시예 14: 하기 화학식 20으로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(2-(( tert -butoxycarbonyl)amino)phenyl)-5-methyl-1 H -pyrrole-2-carboxylate)의 제조

[화학식 20]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(6.7 g, 0.025 mmol) 및 CoCl₂(1.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 2-아미노벤질 알코올(2-aminobenzyl alcohol, 73 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 오일 타입의 화학식 20로 표시되는 화합물(105 mg, 0.30 mmol)을 얻었다(수율 64%).

화학식 20으로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.8(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.97 (s, 3H), 4.08 (dq, J _d = 1.2, J _q = 7.2 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.14 (dd, J = 3.6, 0.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dt, J _d = 1.2, J _t = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J _d = 1.6, J _t = 8.4, Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ppm; ¹³C NMR δ 12.5, 14.0, 28.2, 59.7, 80.9, 109.1, 118.8, 120.0, 122.9, 123.6, 128.1, 128.3, 129.3, 135.7, 137.8, 152.5, 160.1 ppm; IR (KBr) 3411, 2981, 2935, 2902, 1738, 1693, 1610, 1527, 1481, 1453, 1378, 1287, 1237, 1163, 1030, 898 ,765 cm^-1; HRMS (CI⁺) calcd for C₁₉H₂₅N₂O₄ [(M+H)⁺] 345.1814, found 345.1816.

실시예 15: 하기 화학식 21로 표시되는 화합물(Ethyl 6-methylpyridazine-3-carboxylate)의 제조

[화학식 21]

화학식 1로 표시되는 화합물(0.104 g, 0.52 mmol)의 교반 용액(용매 AcOH 2.5 mL)에 Mn(OAc)₃·2H₂O(7 mg, 0.026 mmol) 및 CoCl₂(2 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하, 25 ℃에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 히드라진 모노히드레이트(hydrazine monohydrate, 0.06 mL, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 21로 표시되는 화합물 (21 mg, 0.13 mmol)을 얻었다(수율 24%).

화학식 21으로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.4(hexane:EtOAc = 4: 1); ¹H NMR δ 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ppm; ¹³C NMR δ 14.2, 22.5, 62.4, 127.1, 127.4, 149.9, 162.5, 164.3 ppm; IR (KBr) 3274, 2989, 2941, 2100, 1723, 1589, 1473, 1446, 1382, 1339, 1275, 1227, 1148, 1085, 1017, 910, 863, 787, 756, 641 cm^-1;HRMS (EI⁺) calcd for C₈H₁₀N₂O₂ 166.0742, found 166.0743.

실시예 16: 하기 화학식 22로 표시되는 화합물(1-Methylbenzo[e]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazepin-4(6 H )-one)의 제조

[화학식 22]

화학식 19로 표시되는 화합물(0.13 g, 0.50 mmol)의 교반 용액(용매 a 9:1 (v:v) mixture of MeOH and H₂O, 10 mL)에 KOH(0.17 g, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 공기 하, 50 ℃에서 하룻 밤 동안 가열하고 실온(room temperature)으로 냉각하였다. 잔기(residue)를 CH₂Cl₂로희석하고5% HCl 용액을 이용하여 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

상기 정제되지 않은 카르복시산의 교반 용액(용매 CH₂Cl₂, 10 mL)에 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(N,N′-dicyclohexylcarbodiimide, 0.69 g, 3.33 mmol) 및 N,N′-디메틸아미노피리딘(N,N′-dimethylaminopyridine, 12 mg, 0.096 mmol)을 0 ℃, 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하고 셀라이트(celit)의 쇼트 패드(short pad)를 이용하여 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체 타입의 화학식 22로 표시되는 화합물(84 mg, 0.39 mmol) 을 얻었다(수율 79%).

화학식 22로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); ¹HNMR δ 2.45 (s, 3H), 4.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H) ppm; ¹³C NMR δ 14.2, 67.4, 111.6, 120.3, 124.3, 124.9, 127.0, 129.8, 129.9, 130.3, 135.2, 137.4, 162.3 ppm; IR (KBr) 2939, 2869, 1698, 1610, 1557, 1474, 1395, 1329, 1259, 1216, 1114, 1022, 944, 842, 751, 658 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd for C₁₃H₁₁NO₂ 213.0790, found 213.0791.

실시예 17: 하기 화학식으로 표시되는 화합물(Ethyl 1-(2-aminophenyl)-5-methyl-1 H -pyrrole-2-carboxylate)의 제조

[화학식]

화학식 20으로 표시되는 화합물(0.104 g, 0.52 mmol)의 교반 용액(용매 CH₂Cl₂, 10 mL)에 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, 0.04 mL, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가온하고 25 ℃에서 10 시간 동안 교반하고 얼음물(ice water)에 부었다. 이 혼합물을 NaHCO₃로 중화하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상(organic phase)을 브라인(brine)으로 세척, 무수 NaSO₄로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 오일 타입의 상기 화학식으로 표시되는 화합물(타이틀 프로덕트, 36 mg, 0.15 mmol)을 얻었다(수율 64%).

상기 화학식으로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); ¹H NMR δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.43 (br s, 2H), 4.11 (dq, J _d = 0.8, J _q = 7.2 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (dt, J _d = 1.6, J _t = 8.0 Hz, 1H) ppm; ¹³C NMR δ 12.4, 14.1, 59.5, 108.5, 115.8, 118.2, 118.3, 122.7, 125.4, 128.5, 129.4, 137.6, 143.4, 160.2 ppm; IR (KBr) 3470, 3377, 2982, 2934, 2855, 1706, 1622, 1487, 1417, 1386, 1351, 1281, 1219, 1149, 1039, 916, 736, 666 cm^-1; HRMS (EI⁺)calcd for C₁₄H₁₆O₂N₂244.1212,found 244.1211.

실시예 18: 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물(1-Methylpyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5 H )-one)의 제조

[화학식 23]

에틸 1-(2-아미노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-카르복시레이트(Ethyl 1-(2-aminophenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate, 22 mg, 0.09 mmol)를 AcOH (5 mL)에 용해시키고 1 시간 동안 100 ℃까지 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 백색 잔기(white residue)를 디에틸 에테르(diethyl ether)로 세척, 건조하여 백색 고체 타입의 화학식 23으로 표시되는 화합물(17 mg, 0.09 mmol)을 얻었다(수율 95%).

화학식 23으로 표시되는 화합물의 데이터: R_f=0.18(hexane:EtOAc=3:2);¹H NMR (DMSO) δ 2.78 (s, 3H), 6.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (dt, J _d = 1.6, J _t = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.14 (br s, 1H) ppm; ¹³C NMR (DMSO) δ 17.2, 111.1, 114.2, 116.4, 116.8, 122.4, 124.2, 124.6, 125.3, 129.4, 131.5, 155.0 ppm; IR (KBr) 2970, 2837, 2757, 1656, 1502, 1440, 1406, 1223, 1043, 885, 798, 735, 693, 656 cm^-1; HRMS (CI⁺)calcd for C₁₂H₁₁NO₂ [(M+H)⁺] 199.0871, found 199.0871.

Claims

아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a);
상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및
상기 1,4-디카르보닐 화합물에 산을 첨가하여 반응시키는 단계(단계 c)를 포함하여 구성되는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
청구항 1에 있어서,
상기 퓨란의 합성방법은, 단계 b와 단계 c가 한 반응 용기에서 순차적으로 진행하는 원-포트 반응으로 합성되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
청구항 1에 있어서,
상기 단계 a는 에틸 아세토아세테이트를 메틸 비닐 케톤에 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
[화학식 1]
청구항 1에 있어서,
상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)₃·2H₂O 및 2~4 mol% CoCl₂를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 것 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
청구항 1에 있어서,
상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
청구항 1에 있어서,
상기 단계 c에서 산은 황산인 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
청구항 1에 있어서,
상기 단계 c는 80~100℃에서 0.5~1시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 퓨란의 합성방법.
아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a);
상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및
상기 1,4-디카르보닐 화합물에 로손 시약(Lawesson's Reagent)을 첨가하여 반응시키는 단계(단계 c)를 포함하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법.
청구항 8에 있어서,
상기 티오펜의 합성방법은, 단계 b와 단계 c가 한 반응 용기에서 순차적으로 진행하는 원-포트 반응으로 합성되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법.
청구항 8에 있어서,
상기 단계 a은 에틸 아세토아세테이트에 메틸 비닐 케톤을 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법.
[화학식 1]
청구항 8에 있어서,
상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)₃·2H₂O 및 2~4 mol% CoCl₂를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행 하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법.
청구항 8에 있어서,
상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법.
청구항 8에 있어서,
상기 단계 c는 80~100 ℃에서 0.5~1 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 티오펜의 합성방법.
아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a);
상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및
상기 1,4-디카르보닐 화합물에 아민을 첨가하여 반응시키는 단계(단계 c)를 포함하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
청구항 14에 있어서,
상기 피롤의 합성방법은, 단계 b와 단계 c가 한 반응 용기에서 순차적으로 진행하는 원-포트 반응으로 합성되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
청구항 14에 있어서,
상기 단계 a은 에틸 아세토아세테이트에 메틸 비닐 케톤을 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
[화학식 1]
청구항 14에 있어서,
상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)₃·2H₂O 및 2~4 mol% CoCl₂를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행 하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
청구항 14에 있어서,
상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
청구항 14에 있어서,
상기 단계 c에서 아민은 벤질아민, 부틸아민, 3-아미노프로판올, 프로파길 아민, 아닐린, 4-요오도아닐린, 4-메톡시아닐린, 에틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트, 벤젠-1,4-디아민, 2-히드록시메틸아닐린, t-부틸 2-아미노페닐카바메이트 및 히드라진으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
청구항 14에 있어서,
상기 단계 c는 40~80 ℃에서 20~40 분 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 피롤의 합성방법.
아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a);
상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b);
상기 1,4-디카르보닐 화합물에 2-히드록시메틸아닐린을 첨가하여 하기 화학식 19로 표시되는 피롤 화합물을 합성하는 단계(단계 c); 및
상기 피롤 화합물에 에스테르의 가수분해 반응 및 디사이클로헥실 카보디이미드를 이용한 분자 내 에스테르화 반응을 적용하는 단계(단계 d)를 포함하여 구성되는 하기 화학식 22로 표시되는 화합물의 합성방법.
[화학식 19]

[화학식 22]
아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a);
상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 1,4-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 b);
상기 1,4-디카르보닐 화합물에 t-부틸 2-아미노페닐카바메이트을 첨가하여 하기 화학식 20으로 표시되는 피롤 화합물을 합성하는 단계(단계 c); 및
상기 피롤 화합물에 Boc 보호기의 탈보호기화 반응 및 아미드교환반응을 적용하는 단계(단계 d)를 포함하여 구성되는 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물의 합성방법.
[화학식 20]

[화학식 23]
아세토아세틱 에스테르 화합물을 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 첨가하여 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 및
상기 1,5-디카르보닐 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하는 단계(단계 b)를 포함하여 구성되는 1,4-디카르보닐 화합물의 합성방법.
청구항 23에 있어서,
상기 단계 a은 에틸 아세토아세테이트에 메틸 비닐 케톤을 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카르보닐 화합물을 합성하는 것을 특징으로 하는, 1,4-디카르보닐 화합물의 합성방법.
[화학식 1]
청구항 23에 있어서,
상기 단계 b는 1,5-디카르보닐 화합물을 아세트산에 용해시킨 용액에 5~10 mol% Mn(OAc)₃·2H₂O 및 2~4 mol% CoCl₂를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는, 1,4-디카르보닐 화합물의 합성방법.
청구항 23에 있어서,
상기 단계 b는 25~60 ℃에서 1~3 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 1,4-디카르보닐 화합물의 합성방법.