WO2006018524A1 - Methode de synthese de 2,5-dioxane-1,4-diones - Google Patents

Methode de synthese de 2,5-dioxane-1,4-diones Download PDF

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WO2006018524A1
WO2006018524A1 PCT/FR2005/001909 FR2005001909W WO2006018524A1 WO 2006018524 A1 WO2006018524 A1 WO 2006018524A1 FR 2005001909 W FR2005001909 W FR 2005001909W WO 2006018524 A1 WO2006018524 A1 WO 2006018524A1
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radical
process according
preparation process
oxidizing agent
represent
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PCT/FR2005/001909
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Inventor
Didier Bourissou
Blanca Martin-Vaca
Frédéric BEN
Magalie Graullier
Roland Cherif-Cheikh
Martin Montes
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.)
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for synthesizing 2,5-dioxane-1,4-diones.
  • PLGAs are generally obtained by ring-opening (co) polymerization of lactide and glycolide. These monomers derived from lactic acid and glycolic acid are the prototypes of 2,5-dioxane-1,4-diones.
  • the modification of PLGA properties is an important issue, particularly in their application as a biodegradable and bioassimilable matrix for entrapment and controlled release of active ingredients.
  • the approach of modifying the 2,5-dioxane-1,4-dione backbone substituents has been poorly developed so far, which can be explained in practice by low-potency. accessibility of these patterns.
  • Symmetrical monomers such as lactide or glycolide are generally prepared from the corresponding ⁇ -hydroxy acids. This approach is difficult because it requires the elimination of the water formed and the vacuum distillation of the monomer.
  • two different precursors must be used, typically an ⁇ -hydroxy acid and a mono- or dihalogenated derivative (CM Dong et al., Polym. ScI Part A: Polym. Chern. 4179-4184, M. Leemhuis et al, EUT J. Org Chem 2003, 3344-3349).
  • the subject of the present invention is therefore a process for the preparation of 2,5-dioxane-1,4-diones of formula (I)
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent, independently, the hydrogen atom; halo; (C 2 -C 6 ) alkenyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; cyclohexenyl; a radical of formula - (CH 2 VV-W
  • V represents a covalent bond, the oxygen atom or the radical -C (O) -O-;
  • W represents the hydrogen atom, a (C 1 -C 18) alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different halo radicals; the aryl or aralkyl radical, the aryl and aralkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: - (CH 2 ) n -YZ, halo, nitro and cyano;
  • Y represents -O-, -S- or a covalent bond
  • Z represents the hydrogen atom or a radical optionally substituted with one or more identical or different halo radicals; or aralkyl;
  • n and n independently represent an integer of 0 to 4.
  • halo represents the fluoro, chloro, bromo or iodo radical, preferably chloro, fluoro or bromo.
  • the term (CrC 6 ) alkyl represents an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl radicals. or amyl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl or 1,2,2-trimethylpropyl.
  • (CrC 18 ) alkyl denotes an alkyl radical having from 1 to 18 carbon atoms, linear or branched, such radicals containing from 1 to 6 carbon atoms as defined above but also heptyl, octyl, 1,1 , 2,2-tetramethyl-propyl, 1,1,3,3-tetramethyl-butyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl.
  • alkyl substituted with at least one halo radical it is necessary to understand any linear or branched alkyl chain containing at least one halo radical positioned along the chain such as for example -CHCl-CH 3 but also -CF 3 .
  • the radical (CH 2 ) I (integer may represent m and n as defined above), represents a hydrocarbon chain, linear or branched, of i carbon atoms.
  • the radical - (CH 2 ) 3 - can represent -CH 2 -CH 2 -CH 2 - but also -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) - or -C (CH 3 ) 2 -.
  • (C 2 -C 6 ) alkenyl is meant a linear or branched alkyl radical having from 2 to 6 carbon atoms and having at least one unsaturation (double bond), for example vinyl, allyl, propenyl, butenyl or pentenyl.
  • cycloalkyl denotes a saturated carbon monocyclic system comprising from 3 to 7 carbon atoms, and preferably the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl rings.
  • aryl represents an aromatic radical, consisting of a ring or condensed rings, such as, for example, the phenyl, naphthyl, fluorenyl or anthryl radical.
  • aralkyl preferably refers to radicals in which the radicals aryl and alkyl are as defined above such as benzyl or phenethyl.
  • oxidation For the conversion of the ketone function of the compound (II) to ester function, several types of oxidation can be used; the oxidation can thus be carried out for example in the presence of an oxidizing agent such as a peracid or a peroxide (according to the oxidation reaction of Baeyer Villiger), in the presence of a metal catalyst (SI Murahashi et al, Tetrahedron Lett, 1992, 33, 7557-7760 and C. BoIm et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3405-3408) or enzymatically (MD Mihovilovic et al, EW J. Org Chem 2002, 3711 -3730).
  • an oxidizing agent such as a peracid or a peroxide (according to the oxidation reaction of Baeyer Villiger)
  • a metal catalyst SI Murahashi et al, Tetrahedron Lett, 1992, 33, 7557-7760 and C.
  • a process according to the invention is carried out in the presence of an oxidizing agent according to the oxidation reaction of Baeyer Villiger.
  • the oxidation reaction is very preferably carried out on the most congested side of the ketone so that 2,5-dioxane-1,4-diones can be obtained very selectively.
  • the oxidizing agent is used in the presence of a catalyst.
  • the oxidizing agent (or oxidation agent) used for carrying out the process according to the invention may be a peracid or a peroxide.
  • a peracid mention may be made of trifluoroperacetic acid (TFPAA), peracetic acid (PAA) and metachloroperbenzoic acid (m-CPBA), preferably in combination with
  • peroxide As an example of peroxide, mention may be made of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ); the hydrogen peroxide will be used alone or in the presence of a catalyst which may be a Lewis acid (such as BF 3 ) or a metal complex whether in a homogeneous phase (Mo,
  • the present invention more particularly relates to a process as defined above, characterized in that the oxidizing agent is a peracid or a peroxide.
  • the oxidizing agent is a peracid.
  • the peracid is preferably used in the presence of a Lewis acid or a strong acid, and more particularly in the presence of a strong acid chosen from sulphonic acids.
  • the peracid is metachloroperbenzoic acid (m-CPBA).
  • Metachloroperbenzoic acid is preferably used in the presence of trifluoromethanesulfonic acid.
  • the oxidizing agent is a peroxide.
  • oxidation agents mentioned above are in general commercial. Non-commercial agents may be synthesized according to methods known to those skilled in the art. Thus, trifluoroperacetic acid which is not commercially available can easily be obtained by the action of hydrogen peroxide H 2 O 2 on trifluoroacetic acid or trifluoroacetic anhydride CF 3 CO 2 H and (CF 3 CO) 2 O, respectively (Liotta, R., et al., J. Org Chem 1980, 45, 2887-2890, M. Anastasia et al., J. Org Chem 1985, 50, 321-325, PA Krasutsky et al., J. Org. Chem 2001, 66, 1701-1707).
  • bis (trimethylsilyl) peroxide is not commercially available but is easily accessible from the complex H 2 O 2 - 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane [DABCO, N (CH 2 CH 2 3 N] and Me 3 SiCl (PG Cookson et al., J Orga.nomet.Chem, 1975, 99, C31-C32, M. Taddei et al., Synth.Comm., 1986, 633-635).
  • Cyclic keto esters of formula (II), used as precursors for the synthesis of 2,5-dioxane-1,4-diones (I) as defined above, are easily accessible by conventional methods known to the art. those skilled in the art (EB Reid et al, J. Org Chem 1950, 15, 572-582).
  • the present invention more particularly relates to a process as defined above, characterized in that the aryl radical is the phenyl radical and the aralkyl radical is the benzyl radical.
  • the present invention more particularly relates to a process as defined above, characterized in that R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent, independently, the hydrogen atom; or a radical of formula - (CH 2 ) m -VW with V which represents a covalent bond and W a (C 1 -C 6 ) alkyl radical, and more preferably m is equal to zero.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent, independently, the hydrogen atom, the methyl radical or the ethyl radical.
  • the present invention more particularly relates to a process as defined above, characterized in that R 1 and R 2 represent, independently, a radical of formula - (CH 2 ) m -VW with V which represents a covalent bond, m is zero and W is (C 1 -C 6 ) alkyl, and R 3 and R 4 are, independently, hydrogen or a radical of formula - (CH 2 ) H iVW with V which represents a covalent bond, m is zero and W a (C 1 -C 6 ) alkyl radical.
  • the present invention more particularly relates to a process as defined above, characterized in that R 1 and R 2 represent, independently, the methyl or ethyl radical, and R 3 and R 4 represent, independently, the atom hydrogen or a methyl or ethyl radical.
  • the subject of the present invention is also compounds of formula (I) as obtained according to the process defined above.
  • Step 1 synthesis of the precursor (II)
  • the formation of the compound (2) from the compound (1) can be carried out according to H. C. Brown et al., J. Am. Chern. Soc. 1988, 110, 1539-1546.
  • the synthesis steps of the compounds (3) and (4) can be carried out according to M. Conrad et al., Ber.
  • the final step of forming the compound (II) from the compound (4) can be carried out according to E.B. Reid et al., J. Org. Chem. 1950, 75, 572-582.
  • Step 2 synthesis of 3,3-dimethyl-2,5-dioxane-1,4-dione
  • Step 1 synthesis of the precursor (II)
  • the exponent of the anisotropic displacement factor takes the form: -2 ⁇ 2 [h 2 a * 2 U n + ... + 2 hka * b * U 12 ]

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract

La présente invention concerne une nouvelle méthode de synthèse de 2,5-dioxane-1,4-diones de formule (I) par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d’hydrogène ; halo ; (C2-C6) alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m-V-W.

Description

METHODE DE SYNTHESE DE 2,5-DIOXANE-I,4-DIONES
La présente invention concerne une nouvelle méthode de synthèse de 2,5-dioxane- 1,4-diones.
Les PLGA sont généralement obtenus par (co)polymérisation par ouverture de cycle du lactide et du glycolide. Ces monomères dérivés de l'acide lactique et de l'acide glycolique sont les prototypes des 2,5-dioxane-l,4-diones. La modification des propriétés des PLGA constitue un enjeu important, en particulier dans leur application en tant que matrice biodégradable et bioassimilable pour le piégeage et la libération contrôlée de principes actifs. De façon assez surprenante, l'approche qui consiste à modifier les substituants du squelette 2,5-dioxane-l,4-dione n'a été que peu développée jusqu'à présent, ce qui peut s'expliquer en pratique par Tassez faible accessibilité de ces motifs.
a
Figure imgf000002_0001
Les monomères symétriques tels que le lactide ou le glycolide sont généralement préparés à partir des α-hydroxy acides correspondants. Cette approche est délicate car elle nécessite l'élimination de l'eau formée et la distillation sous vide du monomère. Pour accéder aux monomères dissymétriques, deux précurseurs différents doivent être utilisés, typiquement un α-hydroxy acide et un dérivé mono- ou di-halogéné (C-M. Dong et al, J Polym. ScI Part A : Polym. Chern. 2000, 38, 4179-4184 ; M. Leemhuis et al, EUT. J. Org. Chem. 2003, 3344-3349).
Figure imgf000002_0002
- o _
Dans la pratique, la limitation majeure de toutes ces stratégies de synthèse est probablement l'étape finale de fermeture du cycle à 6 chaînons qui est de façon inhérente en compétition avec la formation de dimères et d'oligomères, par voie intermoléculaire plutôt qu'intramoléculaire. La déposante a donc envisagé une nouvelle voie de synthèse de 2,5-dioxane-l,4-diones.
La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de 2,5-dioxane- 1,4-diones de formule (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2VV-W
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou le radical -C(O)-O- ;
W représente l'atome d'hydrogène, un radical (Ci-Cis)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, i halo, nitro et cyano ;
Y représente -O-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical
Figure imgf000003_0002
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ;
par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II)
Figure imgf000004_0001
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (CrC6)alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, néopentyle, 2,2-diméthyl- propyle, hexyle, isohexyle ou 1,2,2-triméthyl-propyle. Le terme (CrC18)alkyle désigne un radical alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels les radicaux contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que définis ci-dessus mais également heptyle, octyle, 1,1,2,2-tétraméthyl-propyle, 1,1,3,3-tétraméthyl-butyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle. Par l'expression alkyle substitué par au moins un radical halo, il faut comprendre toute chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, contenant au moins un radical halo positionnée le long de la chaîne tel que par exemple -CHCl-CH3 mais également -CF3.
Dans la présente demande également, le radical (CH2)I (i entier pouvant représenter m et n tels que définis ci-dessus), représente une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de i atomes de carbone. Ainsi le radical -(CH2)3- peut représenter -CH2-CH2-CH2- mais également -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- ou -C(CH3)2-.
Par (C2-C6)alkényle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 2 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison), comme par exemple vinyle, allyle, propényle, butényle ou pentényle.
Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle.
L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. Le terme aralkyle (arylalkyle) désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle ou phénéthyle.
Ainsi, lors du procédé de transformation du composé (II) en composé (I)
Figure imgf000005_0001
les réactions compétitives de dimérisation et d'oligomérisation qui sont observées lors de la synthèse de lactide ou glycolide par condensation, sont complètement évitées.
Pour la transformation de la fonction cétone du composé (II) en fonction ester, plusieurs types d'oxydation peuvent être mis en oeuvre ; l'oxydation peut ainsi s'effectuer par exemple en présence d'un agent oxydant tels qu'un peracide ou un peroxyde (selon la réaction d'oxydation de Baeyer Villiger), en présence d'un catalyseur métallique (S. I. Murahashi et al, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7557-7760 et C. BoIm et al, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3405-3408) ou bien par voie enzymatique (M. D. Mihovilovic et al, Ew. J. Org. Chem. 2002, 3711-3730).
De préférence, un procédé selon l'invention s'effectue en présence d'un agent oxydant selon la réaction d'oxydation de Baeyer Villiger. Dans ce cas, la réaction d'oxydation s'effectue de façon très préférentielle du côté le plus encombré de la cétone de sorte que les 2,5-dioxane-l,4-diones peuvent être obtenues très sélectivement. De manière préférentielle, l'agent oxydant est utilisé en présence d'un catalyseur.
L'agent oxydant (ou agent d'oxydation) utilisé pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention, peut être un peracide ou un peroxyde. Comme exemple de peracide, on peut citer l'acide trifluoroperacétique (TFPAA), l'acide peracétique (PAA), l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA), de préférence en association avec des acides de
Lewis (SnCl4, Sn(OTf)3, Re(OTf)3) ou des acides forts (acides sulfoniques, Nafion-H,
CF3COOH...). Comme exemple de peroxyde, on peut citer l'eau oxygénée (H2O2) ; l'eau oxygénée sera utilisée seule ou en présence d'un catalyseur qui peut être un acide de Lewis (comme BF3) ou un complexe métallique que ce soit en phase homogène (Mo,
Re, Pt) ou en phase hétérogène (zéolithe d'étain, hydrotalcite d'étain) ; on peut également citer le bis(triméthylsilyl)peroxide Me3SiOOSiMe3 qui sera utilisé en présence d'un acide de Lewis (Me3SiOTf, SnCl4 ou BF3OEt2).
La présente invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est un peracide ou un peroxyde.
De préférence, l'agent oxydant est un peracide. Le peracide est utilisé préférentiellement en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide fort, et plus particulièrement en présence d'un acide fort choisi parmi les acides sulfoniques.
De manière très préférentielle, le peracide est l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA). L'acide métachloroperbenzoïque est préférentiellement utilisé en présence d'acide trifluorométhanesulfonique .
De préférence également, l'agent oxydant est un peroxyde.
Les agents d'oxydation mentionnés ci-dessus sont en général commerciaux. Les agents non commerciaux peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme de l'art. Ainsi, l'acide trifluoroperacétique qui n'est pas commercial peut être facilement obtenu par action d'eau oxygénée H2O2 sur l'acide ou l'anhydride trifluoroacétique CF3CO2H et (CF3CO)2O, respectivement (R. Liotta et al, J. Org. Chem. 1980, 45, 2887-2890 ; M. Anastasia et al, J Org. Chem. 1985, 50, 321-325 ; P. A. Krasutsky et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 1701-1707). De même, le bis(triméthylsilyl)peroxide n'est pas commercial mais il est facilement accessible à partir du complexe H2O2- l,4-diazabicyclo[2,2,2]octane [DABCO, N(CH2CH2)3N] et de Me3SiCl (P. G. Cookson et al, J Orga.nomet.Chem. 1975, 99, C31-C32 ; M. Taddei et al., Synth. Comm. 1986, 633-635).
Les céto-esters cycliques de formule (II), utilisés comme précurseurs pour la synthèse de 2,5-dioxane-l,4-diones (I) telles que définies ci-dessus, sont facilement accessibles par des méthodes classiques connues de l'homme de l'art (E. B. Reid et al, J. Org. Chem. 1950, 15, 572-582).
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le radical aryle est le radical phényle et le radical aralkyle est le radical benzyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que Ri, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente et W un radical (Ci-C6)alkyle, et plus préférentiellement m est égal à zéro. De préférence Ri, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical éthyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que Ri et R2 représentent, indépendamment, un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente, m est égal à zéro et W un radical (Ci-C6)alkyle, et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)Hi-V-W avec V qui représente une liaison covalente, m est égal à zéro et W un radical (Ci-C6)alkyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que Ri et R2, représentent, indépendamment, le radical méthyle ou éthyle, et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle.
La présente invention a également pour objet des composés de formule (I) tels qu'obtenus selon le procédé défini ci-dessus.
Partie expérimentale
Exemple 1 : 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-l,4-dione
Etape 1 : synthèse du précurseur (II)
La synthèse du composé (II) s'effectue selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000008_0001
La formation du composé (2) à partir du composé (1) peut s'effectuer selon H. C. Brown et al, J. Am. Chern. Soc. 1988, 110, 1539-1546. Les étapes de synthèse des composés (3) et (4) peuvent s'effectuer selon M. Conrad et al, Ber. 1898, 31, 2726- 2731. Enfin l'étape finale de formation du composé (II) à partir du composé (4) peut s'effectuer selon E. B. Reid et al., J. Org. Chem. 1950, 75, 572-582.
Etape 2 : synthèse de la 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-l,4-dione
mCPBA
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0002
Conditions 1 :
Une solution de 5 g de céto-ester cyclique (39 mmol) et 13,5 g d'acide métachloroperbenzoïque (2 éq.) dans 100 ml de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 48 heures. Le contrôle par RMN 1H d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la conversion complète du cycle à 5 chaînons et la formation très majoritaire de 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-l,4-dione (rendement spectroscopique : 85 %).
Conditions 2 :
Une solution de 5 g de céto-ester cyclique (39 mmol) et 8,1 g d'acide métachloroperbenzoïque (1,2 éq.) dans 40 ml de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 24 heures. La conversion complète du cycle à 5 chaînons est contrôlée par RMN 1H sur un prélèvement. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -18° C pendant une nuit puis filtré sur fritte pour éliminer l'acide métachlorobenzoïque formé. Le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle à -18° C. 3,9 g de 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-l,4-dione analytiquement pure sont ainsi obtenus (70 % de rendement en produit isolé). Le produit est caractérisé par RMN 1H [4,97 (s, 2H), 1,70 (s, 6H)] et 13C [167,7 et 163,9 (C=O), 79,8 (Cq), 65,8 (CH2), 25,8 (CH3)], RX (cf. figure 1), mp (84-85° C) et analyse élémentaire Calculé C : 50,00, H : 5,56 ; Trouvé C : 49,98, H : 5,33.
Conditions 3 :
Une solution de I g de céto-ester cyclique (7,8 mmol), 2,7 g d'acide métachloroperbenzoïque (2 éq.) et 70 μl d'acide trifluorométhanesulfonique (0,1 éq.) dans 20 ml de dichlorométhane est laissée sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Le solvant est éliminé sous vide, puis le milieu est analysé. La RMN 1H révèle la conversion complète du cycle à 5 chaînons et la formation majoritaire de 3,3-diméthyl-2,5-dioxane-l,4-dione (rendement spectroscopique : 60 %).
Exemple 2 : 3-éthyl-3-méthyl-2,5-dioxane-l,4-dione
Etape 1 : synthèse du précurseur (II)
La synthèse du composé (II) s'effectue selon le même schéma réactionnel que dans l'exemple 1 :
Figure imgf000009_0001
Etape 2 : synthèse de la 3-éthyl-3-méthyl-2,5-dioxane-l,4-dione
mCPBA
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Une solution de 0,5 g de céto-ester cyclique (3,5 mmol) et 1,21 g d'acide métachloroperbenzoïque (2 éq.) dans 10 ml de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 48 heures. Après retour à température ambiante, le solvant est éliminé sous vide. L'analyse par RMN 1H révèle la conversion complète du cycle à 5 chaînons et la formation majoritaire de la 3-éthyl-3-méthyl-2,5-dioxane-l,4-dione (rendement spectroscopique : 75 %). Caractéristiques RMN 1H [4,97 (s, 2H), 1,95 (q, 2H, 3JHH = 7,5 Hz), 1,67 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, 3JHH = 7,5 Hz)].
Tableau 1. Données cristallographiques pour le composé de l'exemple 1.
Formule empirique C6 H S 04
Masse molaire 144, 12
Température 193(2) K
Longueur d'onde 0,71073 À
Système cristallin Orthorhombique
Groupe spatial P2( l )2( 1 )2(1)
Paramètres de maille a = 5,8935(10) A α = 90°. b = 9,6410(16) A β = 90°. c = 1 1 , 6372(19) A γ = 90°.
Volume 66 1 ,22( 19) A3
Z 4
Densité (calculée) 1 ,448 Mg/m3
Coefficient d'absorption 0, 123 mm"1
F(OOO) 304
Taille du cristal 0,2 x 0,2 x 0,6 mm3
Valeurs de thêta pour l'acquisition des données de 2,74 à 26,38°.
Valeurs des indices h, k, 1 -7<=h<=4, -12<=k<=12, -14<=1<=14
Réflexions collectées 4337
Réflexions indépendantes 1346 [R(int) = 0,0559]
Rapport données coll. / thé. jusqu'à thêta 26,38 ° 100,0 %
Correction d'absorption Aucune
Méthode d'affmement Moindres carrés sur la matrice complète en F2
Données / contraintes / paramètres 1346 / 0 / 93
Coefficient de corrélation sur F2 .1 ,070
Indices R finaux [I>2sigma(I)] Rl = 0,0308, wR2 = 0,0742
Indices R (toutes données) Rl = 0,0364, wR2 = 0,0774
Paramètre structural absolu 0,2( 12)
Max et min de densité élec. résiduelle 0, 182 et -0,144 e.Â"3 Tableau 2. Coordonnées atomiques (x 104) et paramètres équivalents de déplacement isotropique (Â2 x 103) du composé de l'exemple 1. U(eq) est défini comme un tiers de la trace du tenseur U'i orthogonalisé.
U(eq)
C(I) 1812(2) 3446(2} 10097(1) 25(1) 0(1) 2005(2) 3362( 1 ) 11125(1) 32(1) C(2) 1817(3) 2391(2) 8227(1) 30(1) 0(2) 1915(2) 2288(1) 9464(1) 28(1) C(3) 320(3) 3535(2) 7795(1) 28(1) 0(3) -557(2) 3507( 1) 6861(1) 39(1) C(4) 1500(2) 4820(2) 9471(1) 26(1) 0(4) -18(2) 4628( 1 ) 8487(1) 29(1) C(5) 3794(3) 5354(2) 9049(1) 35(1) C(6) 310(3) 5865(2) 10226(1) 37(1)
Tableau 3. Longueurs de liaison [Â] et angles de liaison [°] du composé de l'exemple 1.
C(I)-O(I) 1,2047(17)
C(l)-O(2) 1,3391 (19)
C(l)-C(4) 1,523(2)
C(2)-O(2) 1,4435(16)
C(2)-C(3) 1,499(2)
C(3)-O(3) 1,2033(18)
C(3)-O(4) 1,3412(19)
C(4)-O(4) 1,4643(18)
C(4)-C(6) 1,510(2)
C(4)-C(5) 1,528(2)
O(l)-C(l)-O(2) 119,12(14)
O(l)-C(l)-C(4) 123,02(14)
O(2)-C(l)-C(4) 117,85(12)
O(2)-C(2)-C(3) 114,11(12)
C(l)-O(2)-C(2) 119,30(12)
O(3)-C(3)-O(4) 119,77(15)
O(3)-C(3)-C(2) 122,60(14)
O(4)-C(3)-C(2) 117,63(12)
O(4)-C(4)-C(6) 104,80(12)
O(4)-C(4)-C(l) 109,75(12)
C(6)-C(4)-C(l) 1 10,98(13)
O(4)-C(4)-C(5) 109,40(12)
C(6)-C(4)-C(5) 111,91(14)
C(l)-C(4)-C(5) 109,88(12)
C(3)-O(4)~C(4) 118,55(12)
Tableau 4. Paramètres de déplacement anisotropique (Â2 x 103) du composé de l'exemple 1.
L'exposant du facteur de déplacement anisotropique prend la forme : -2π2[h2 a*2Un + ... + 2 h k a* b* U12 ]
U11 U22 U33 U23 U13 TJ12
C(I) 16(1) 33(1) 26(1) 2(1) -1(1) 0(1)
0(1) 29(1) 45(1) 23(1) 5(1) -2(1) 2(1)
C(2) 33(1) 33(1) 24(1) -3(1) 0(1) 1(1)
0(2) 30(1) 29(1) 25(1) 2(1) -2(1) 2(1)
C(3) 25(1) 36(1) 23(1) 3(1) 0(1) -5(1)
0(3) 44(1) 48(1) 25(1) 0(1) -8(1) -2(1)
C(4) 25(1) 30(1) 23(1) 1(1) -4(1) 0(1)
0(4) 30(1) 30(1) 27(1) 2(1) -7(1) 3(1)
C(5) 33(1) 36(1) 34(1) 3(1) -2(1) -10(1)
C(6) 41(1) 36(1) 35(1) -4(1) -3(1) 9(1)
Tableau 5. Coordonnées des atomes d'hydrogène (x 104) et paramètres de déplacement isotropique (A2X 103) du composé de l'exemple 1.
U(eq)
H(2A) 1262 1499 7913 36 H(2B) 3372 2540 7930 36 H(5A) 4514 4648 8565 52 H(5B) 4770 5554 9710 52 H(5C) 3570 6203 8600 52 H(6A) 58 6723 9792 56 H(6B) 1252 6064 10900 56 H(6C) 1153 5487 10476 56

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de 2,5-dioxane-l,4-diones de formule (I)
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m-V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou le radical -C(O)-O- ;
W représente l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)H-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
Y représente -O-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical
Figure imgf000015_0002
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de O à 4 ;
par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II)
Figure imgf000015_0003
(ID dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.
2. Procédé de préparation selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le procédé s'effectue en présence d'un agent oxydant.
3. Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un catalyseur.
4. Procédé de préparation selon l'une des revendications 2 à 3, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peracide ou un peroxyde.
5. Procédé de préparation selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peracide.
6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide fort.
7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un acide fort choisi parmi les acides sulfoniques.
8. Procédé de préparation selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'acide métachloroperbenzoïque.
9. Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'acide trifluorométhanesulfonique.
10. Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peroxyde.
11. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical aryle est le radical phényle et le radical aralkyle est le radical benzyle.
12. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente et W un radical (C1-C(OaIlCyIe.
13. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R], R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical éthyle.
14. Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que Ri et R2 représentent, indépendamment, un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente, m est égal à zéro et W un radical (Ci-C6)alkyle, et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente, m est égal à zéro et W un radical (Ci-C6)alkyle.
15. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ri et R2, représentent, indépendamment, le radical méthyle ou le radical éthyle, et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle.
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