BRPI1015555B1

BRPI1015555B1 - Processo para a preparação de madrepérola mecano-estruturada por síntese mecânica, madrepérola mecano-esruturada assim obtida e usos da mesma

Info

Publication number: BRPI1015555B1
Application number: BRPI1015555-4A
Authority: BR
Inventors: Camprasse Serge; Camprasse Georges
Original assignee: Mega Bio Pharma
Priority date: 2009-06-17
Filing date: 2010-06-16
Publication date: 2018-07-03
Also published as: HRP20150685T1; PT2442838E; IL216935A; IL216935A0; JP2012529949A; PL2442838T3; RU2555766C2; EP2442838A1; CA2765930A1; JP2018038809A; MX2012000030A; CA2765930C; CN102802687A; KR101699914B1; CN102802687B; RU2012101418A; KR20120089624A; HUE026050T2; AU2010261594A1; ES2540808T3

Description

(54) Título: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MADREPÉROLA MECANO-ESTRUTURADA POR SÍNTESE MECÂNICA, MADREPÉROLA MECANO-ESRUTURADA ASSIM OBTIDA E USOS DA MESMA (51) Int.CI.: A61L 27/36; A61K 35/56 (30) Prioridade Unionista: 17/06/2009 FR 0954066 (73) Titular(es): MEGA BIO PHARMA (72) Inventor(es): SERGE CAMPRASSE; GEORGES CAMPRASSE

Relatório Descritivo de Patente de Invenção para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MADREPÉROLA MECANO-ESTRUTURADA POR SÍNTESE MECÂNICA, MADREPÉROLA MECANO-ESTRUTURADA ASSIM

OBTIDA E USOS DA MESMA.

Campo da invenção

A presente invenção se refere a um processo para a preparação de madrepérola mecano-estruturada por síntese mecânica. Está também relacionada com os usos desta madrepérola, em especial , como revestimento aplicado a implantes, próteses de metal ou peças de enchimento de ossos.

Antecedentes da Invenção

Madrepérola é um complexo organomineral secretado por certos moluscos ao longo das suas vidas. É composta principalmente de carbonato de cálcio cristalizado na forma de aragonita muito pura disposto em camadas superpostas, separadas por camadas de matéria orgânica. A montagem destas partes mineral e orgânica mostra a complexidade da sua composição.

A fim de entender melhor as razões que tornam a madrepérola tão especial, certas moléculas biológicas das conchas externas e internas de moluscos bivalvos marinhos foram identificadas no documento de patente WO 9952940.

Para este fim, o pó foi preparado desde a casca exterior e interior de Tridacnae gigas e Pinctada maxima cortando-se

O fragmentos de concha medindo cerca de 1 cm e, em seguida, moendo-os por duas fases de 3 minutos em um moinho giratório. O pó obtido tinha um tamanho de grão de entre

300 e 500 mícrons. Os princípios ativos ou biopolímeros marinhos contidos na madrepérola foram extraídos por hidrólise a frio, supercentrifugação e filtração ultratangencial. Embora este método de extração não garanta que todos os componentes são efetivamente retidos, foi possível identificar proteínas constitutivas do tipo estrutural da matriz extra-celular, como aminoácidos essenciais, colágeno de tipo I, II e III (glicoproteínas fibrosas que são muito abundantes na matéria organica elastina, glicoaminoglicanas e proteoglícanos. Também demonstrou-se a presença de pró-fatores e fatores de crescimento, tais como

BMP, TGFp e IGFII, citocinas, lipídios e hexoses (açúcares redutores C6 que são essenciais para o metabolismo celular), compostos de melanina e carotenóides, bem como minerais e elementos metálicos que são livres ou vinculados a determinadas moléculas biológicas a fim de formar metaloproteínas, metaloenzimas, cromo-proteínas porfirínicas e não porfirínicas, formando 2/3 dos elementos constitutivos da matriz orgânica.

Numerosos estudos e registros de observações clínicas não só mostraram a excelente biocompatíbílídade dos biopolímeros marinhos, mas também todas as suas propriedades farmacológicas nas indicações onde eles têm sido utilizados. Assim, o poder de regeneração da pele e também de regeneração de tanto osso esponjoso quanto compacto, in vivo e in vitro, de madrepérola tem sido demonstrada

Sua composição especifica e estrutura particular garantem à madrepérola seu caráter compacto histocompatível e não-biodegradável, mas também propicia propriedades mecânicas comparáveis às dos dentes naturais, ossos humanos e das cerâmicas mais resistentes. Assim, a composição físico-químíca da madrepérola torna o biomaterial mais adequado para implantes endósseos, na forma compacta, como descrito no documento de patente

FR2647334, que propõe o uso de madrepérola no substituto de partes ósseas e dentária radicular, mas também em forma de pó em outras aplicações tais como a cicatrização de perdas de substâncias cutânea e muscular e no preenchimento de perdas de substâncias ósseas.

No entanto, a madrepérola destes moluscos usada em sua forma compacta como implantes endósseos, placas e parafusos de osteossíntese ou pedaços substitutos ósseos, devido apenas à baixa porosidade da superfície (publicações da

Académie des Sciences, material clínico) com poros não4 comunicantes, permite apenas um lançamento limitado dos princípios ativos osteoindutores responsáveis pela osteogênese.

Existe, portanto, uma necessidade de melhoria ou de otimização das propriedades da madrepérola ou, ainda, a necessidade de dotá-la com novas propriedades permitindo novas aplicações.

A madrepérola aragonitica obtida a partir da concha de bivalvos, como Pinctada maxima ou outras pinctadas e

Tridacnae gigas, possui uma microestrutura cristalina comparável à de um nano-composto natural. Na verdade, o componente elementar da madrepérola é um cristal, biogênico e organomineral aragonitico que é associado e outros biocristais ligados pela matéria orgânica resultante da síntese de glicoproteínas de células especializadas. Estes biocristais são cercados e separados por matéria orgânica nanoestruturada composta de fibras com tamanhos variando de a 100 nanômetros de acordo com o fato de elas serem intercristalinas ou interlamelares.

Dadas as propriedades intrínsecas dos biopolímeros contidos na madrepérola dos moluscos mencionada anteriormente, a presença de minerais e, acima de tudo, de metais que estão livres ou vinculados a moléculas de proteína, como metaloproteínas, metaloenzimas e metaloporfirinas, nesta invenção os inventores apresentam um material, a fim de otimizar as propriedades da madrepérola, transformando-a em partículas de madrepérola mecano-estruturadas por síntese mecânica.

Assim, determinou-se que é possível obter madrepérola mecano-estruturada por um processo de síntese mecânica.

Sumário da Invenção

Assim, um objeto da presente invenção é um processo para a preparação de madrepérola mecano-estruturada por síntese mecânica. Outro objeto é o uso desta madrepérola mecano-estruturada em medicina, veterinária ou no campo da cosmética e, em particular, no projeto de próteses ósseas e dentárias.

Os atributos mais importantes que definem as características das nanopartículas são o seu tamanho. Na verdade, os materiais com tamanhos de partículas da ordem de um nanômetro tem a característica especial de ter propriedades físico-químicas relativas a dimensões infínitesimais. Assim, as propriedades do material podem tornar-se alteradas e/ou acentuadas quando o tamanho das partículas chega perto de um nanômetro; por exemplo, sua superfície para reação química é maior e o pequeno tamanho das nanopartículas torna mais fácil que estas cruzem barreiras biológicas. Se for o caso, os efeitos

I farmacológicos podem ser aumentados. As partículas podem, portanto, agir dentro da célula, atravessando a membrana plasmática tanto sobre o citoesqueleto quanto sobre as organelas.

Desta forma, todas as propriedades farmacológicas, biológicas e bioquímicas de uma substância contendo nanopartículas podem ser melhoradas.

A estas vantagens relacionadas com o tamanho das partículas são adicionadas as vantagens associadas ao processo de síntese mecânica implementada na presente invenção. Na verdade, sem querer se comprometer com qualquer teoria, os inventores são da opinião que, devido à presença de metaloproteínas e metaloenzimas na madrepérola, uma reorganização dos diferentes elementos constitutivos entre si é obtida durante síntese mecânica, uma reorganização que não é obtida com uma moagem padrão.

Em particular, dada a presença de metais livres ou metais vinculados envolvidos na composição molecular da madrepérola em questão, ou seja, a camada interna dos moluscos bivalvos, em especial Mn, Cl, Cu, K, Sr, Na, Zn,

Br, Ce , Fe, La e Sm e dado o seu papel como coenzima em todos os sistemas biológicos, nas reações catalíticas de hidrólise e de transferência de elétrons em metaloproteínas particular metaloporfirinas em de transferência de elétrons, a transferência e ativação de metaloenzimas catalíticas dióxigenas, os inventores são da opinião de que o uso de um processo químico num sentido de cima para baixo bioinorgânico pode dotar todos esses 5 elementos com propriedades melhoradas; criando, a partir da montagem, um novo biocompósito exibindo propriedades melhoradas de regeneração de tecidos e celular.

Os inventores da presente invenção determinaram que manter a madrepérola a uma temperatura abaixo de 40 °C, de preferência abaixo de 20 °C, e ainda mais preferencialmente igual ou inferior a 0 °C, durante o processo de preparação de síntese mecânica, tornou possível a obtenção de uma madrepérola mecano-estruturada com propriedades melhoradas e mantendo todos os seus componentes de proteína.

Descrição da Invenção

Assim, um objeto da presente invenção é um processo para a preparação de madrepérola mecano-estruturada por síntese mecânica de pó de madrepérola micrométrica, caracterizado pelo fato de que a temperatura da madrepérola 20 é mantida abaixo de 40 °C, de preferência abaixo de 20 °C e ainda mais preferencialmente igual ou inferior a 0 °C. No presente relatório descritivo e no que se segue, o prefixo nano será usado para descrever as partículas de diâmetro de volume médio que são menores do que 500 nanômetros, de

preferência inferiores a 250 nm e mais preferencialmente iguais ou inferiores a 100 nm. Consequentemente, os termos nanopartículas e partículas nanonizadas serão usados para descrever partículas de diâmetro de volume médio, que são menores do que 500 nanômetros, de preferência inferiores a 250 nm e mais preferencialmente iguais ou inferiores a 100 nm. Por pó micrométrico entende-se um pó com partículas de diâmetro de volume médio, que estão compreendidas entre 1 e 500 pm, de preferência entre 1 e

100 pm e mais preferencialmente entre 1 e 20 pm.

Além disso, os termos partículas de madrepérola a serem tratadas ou pó de madrepérola de ser tratado devem ser considerados como se relacionando com as partículas de madrepérola ou ao pó de madrepérola como eles são, antes da aplicação do processo de síntese mecânica. Da mesma forma, os termos partículas de madrepérola mecano-estruturada ou madrepérola mecano-estruturada ou madrepérola mecanicamente induzida se referirão ao pó de madrepérola processado de acordo com a invenção.

O diâmetro de volume médio equivalente dos pós da presente invenção é determinado por difração de laser usando-se uma granulometria laser. O diâmetro de volume médio equivalente ou D (4; 3) é calculado a partir da distribuição de tamanho de grão medido sobre uma ampla gama, de acordo com a seguinte fórmula:

D(4;3) = Σ (d⁴) / Z(d³) .

A síntese mecânica (ou síntese por via mecânica) é um método mecânico que consiste em triturar pós micrométricos, tornando possível, sob o efeito de uma sucessão de impactos mecânicos sobre as partículas no interior de um recipiente, se obter um material modificado em forma de pó de tamanho nanométrico.

diâmetro de volume médio do pó de madrepérola obtido pelo processo de síntese mecânica é inferior a 500 nm, de preferência menos de 250 nm e mais preferencialmente igual ou inferior a 100 nm.

Sabe-se que em química bioinorgânica, a moagem e a comoagem alcançada pelo movimento de contas de moagem em um espaço fechado em si submetido a forças de aceleração significativa aplicada a materiais ' metálicos em pó de diferentes tipos leva à produção de nanopartículas e a uma síntese de novos compostos com novas propriedades pela implementação de reações químicas induzidas pela alta energia mecânica causada pelo tipo de moagem implementada.

Os elementos metálicos presentes na matéria orgânica de Pinctada maxima ou outros Pinctadas e de Tridacnae gigas tais como: Sm, La, Zn, Br, Ce, Fe, Mn, Cu, K, Sr, Na e Ca na forma livre ou ligada às proteínas enzimáticas e não enzimáticas, como porfirinas, fazem da aragonita destes moluscos um sistema biológico particular e único, adequado para uso em química bioinorgânica ou em biomimética, uma disciplina que estuda a dinâmica dos cátions de metal em sistemas biológicos.

Portanto, pode-se observar que todos os ions de metal contidos na matéria orgânica de aragonita de Pinctada maxima ou outros Pinctadas e de Tridacnae gigas têm um papel determinante no metabolismo celular em todos os niveis: em canais iônicos, na concentração dos cátions metálicos celulares, nas reações de hidrólise, na regeneração do citoesqueleto, na transferência de elétrons, no transporte e na ativação de di-oxigênio, na inibição do estresse oxidativo e desempenham um papel importante na homeostase celular e tecidual.

O uso de um moinho planetário com parâmetros dissociados é particularmente adequado para a sintese de nanomateriais por vias mecânicas. O moinho planetário é constituído por uma plataforma giratória central sobre o qual os satélites são fixos, a aceleração centrífuga sendo controlável em função das condições relativas de rotação do prato giratório e dos satélites.

Como a madrepérola é um material muito duro, é importante que, durante a moagem, nenhuma partícula proveniente do moinho ou de contas contamine o pó de madrepérola assim obtido. É por isso que a bacia ou as tigelas de moagem, bem como as contas de moagem usadas de acordo com a invenção devem ser constituídas por um material que é mais duro do que a madrepérola, biocompatível e não-poluente. Pode-se utilizar como material, por exemplo, óxido de zircônio ou uma liga de zircônio, ítrio, já que estes materiais não irão liberar elementos químicos durante os impactos violentos e repetidos com a madrepérola no moedor.

No processo da invenção, um pó de madrepérola a ser tratada, com um diâmetro de volume médio compreendido entre e 20 mícrons, é preferencialmente usado para limitar a duração e o número de ciclos de moagem.

De acordo com o processo da invenção, a madrepérola teste (ou seja, a camada interna do molusco bivalvo) da casca é esmagada e, então, moída. O uso de tal processo faz com que seja possível preservar e tratar toda a matéria orgânica ligada a cristais de carbonato de cálcio biogênico. Sem querer se comprometer com qualquer teoria, os inventores da presente invenção são da opinião de que o processo de síntese mecânica no moinho planetário permite a moagem de todos os elementos orgânicos e metálicos do biomaterial, e faz com que os atos de rasgar, esmagar, trazer coesão, perda plástica, fazer coesão e deformação elástica de diferentes nanopartículas pode induzir a síntese de novas moléculas onde as metaloproteínas, metaloenzimas e metaloporfirinas são agregadas tanto umas com as outras através de seus grupos prostéticos, ou com outras proteínas ou também com outros íons metálicos livres, criando novas sequências de aminoácidos que dão origem a oligopeptídeos, polipeptídeos, peptídeos ou proteínas fornecidas com novas propriedades físico-químicas e propriedades biológicas.

O casco interno é usado como é, ele é esmagado e moído, e não é sujeito a qualquer tratamento preliminar, exceto para a descontaminação, em particular com água sanitária (hipoclorito), ou outro descontaminante, por exemplo, um sal quaternário de amônio, calbênio e, em seguida, enxágue com água.

A madrepérola utilizada no processo da presente invenção é obtida a partir da madrepérola da concha de bivalvos escolhidos do grupo compreendendo Pinctada maxima,

Pinctada margaritifera ou outros Pinctadas, Tridacnae gigas e suas misturas.

De acordo com uma modalidade particular, a invenção se refere a um processo para a preparação de madrepérola mecano-estruturada por síntese mecânica de pó de madrepérola micrométrica que compreende as seguintes etapas sucessivas:

a) o pó de madrepérola a ser tratada é colocado em uma tigela de moagem de um moinho planetário, então

b) Ni contas de moagem (com i sendo um número inteiro compreendido entre 1 e 20, de preferência entre 3 e 15 e mais preferencialmente entre 5 e 14; Ni sendo um número inteiro compreendido entre 2 e 150, de preferência entre 10 e 100 e mais preferencialmente entre 20 e 85) de diâmetro

Di são colocadas na tigela de moagem,

c) o moinho planetário é iniciado em uma velocidade de rotação V compreendida entre 800 e 1400 rpm, preferencialmente a 1100 rpm, com uma aceleração de 90 a 110 G, de preferência de 90 a 100 G e mais preferencialmente de 95 G,

d) o moinho planetário é interrompido e as contas de moagem de diâmetro Di são removidas,

As etapas b, c e d são repetidas com Ní+i (com N_i+i >

Ni) contas de moagem de diâmetro Di + 1 (com um Di < Di) , até que as partículas de madrepérola do tamanho desejado sejam obtidas; quando o tamanho desejado das partículas é obtido, no termo da etapa d), a madrepérola mecanoestruturada é recuperada.

Assim, a escolha do número de ciclos de moagem dependerá da granulometria desejada. O diâmetro das esferas está compreendido entre 1 e 30 mm, de preferência entre 1 e 10 mm e mais preferencialmente entre 1 e 5 mm. O número e o diâmetro das esferas vai depender do tamanho do recipiente de moagem. Por exemplo, com uma tigela de moagem tendo um volume de 500 ml, é possível prever o uso de 25 contas de mm de diâmetro, ou 50 esferas de 10 mm de diâmetro ou, ainda, 80 esferas de 5 mm de diâmetro.

De acordo com uma modalidade particularmente preferida, o número de contas e seu diâmetro são tais que haverá uma proporção de 2/5 em peso de partículas madrepérola a ser tratada a 3/5 em peso de contas de moagem. Esta proporção é perfeitamente adequada para moagem em uma tigela de moagem de volume útil de 500 mL.

Por volume útil se entende a capacidade da tigela de moagem vazia e fechada.

Além disso, quanto menor o diâmetro das esferas, maior será o número de impactos e mais rápida será a síntese mecânica.

De acordo com uma modalidade vantajosa, contas de 2 mm de diâmetro são utilizadas.

A manutenção da madrepérola a uma temperatura abaixo de 40 °C, de preferência abaixo de 20 °C, e ainda mais preferencialmente igual ou inferior a 0 °C, durante todo o processo de síntese mecânica é necessária para a não alteração da estrutura terciária dos elementos orgânicos e, em particular, das proteínas que compõem a madrepérola.

Assim, de acordo com uma modalidade particular da invenção, a tigela de moagem, o pó de madrepérola a ser tratado e/ou as contas de moagem são resfriados antes do uso a uma temperatura compreendida entre -30 °C e 5 °C, de preferência entre -20 °C e -15 °C e, opcionalmente, antes de cada repetição das etapas b), c) e d).

A tigela de moagem, o pó de madrepérola a ser tratado e/ou as contas de moagem podem, portanto, ser colocados em um freezer a uma temperatura compreendida entre -30 °C e 5 °C, de preferência entre -20 C e -15 ⁰ C por um período de tempo variando de 1 minuto a 48 horas. Mais preferencialmente, a montagem compreendendo a tigela de moagem, o pó de madrepérola a ser tratado e/ou as contas de moagem é colocada em um freezer a uma temperatura de -18 °C por 24 horas. Além disso, esta etapa preliminar de refrigeração a baixas temperaturas faz com que seja possível aumentar o teor de água da madrepérola e, assim, facilitar a moagem e a síntese mecânica. O conteúdo de água que é inicialmente 0,5% de umidade relativa para a madrepérola micronizada utilizada como produto de partida, pode aumentar para 5% de umidade relativa durante os ciclos de resfriamento.

Da mesma forma, a etapa de moagem c) pode ser intercalada com ciclos de resfriamento das contas de moagem, da tigela de moagem e/ou do pó de madrepérola a ser 5 tratado a fim de limitar o aumento da temperatura sofrido pelo pó de madrepérola durante a moagem.

Assim, de acordo com uma modalidade particular da presente invenção, o processo de síntese mecânica de pó de madrepérola é caracterizado pelo fato de que os ciclos de moagem c) são realizados sob uma atmosfera resfriada ou intercalados com ciclos de resfriamento.

Também é possível fornecer o moinho planetário com um dispositivo de ventilação destinado a contrabalançar a reação exotérmica resultante da alta energia gerada pela velocidade de rotação do conjunto e pelos impactos de alta velocidade das contas, ou para realizar o processo ou pelo menos a etapa c), sob nitrogênio líquido.

A madrepérola mecano-estruturada obtida após a conclusão do processo da invenção pode ser esterilizada, por exemplo, com radiação gama em menos de 25 kGy ou com óxido de etileno por 24 horas seguido por 24 horas de aeração.

De acordo com uma outra modalidade particular da invenção, o processo de síntese mecânica de partículas de madrepérola é caracterizado pelo fato de que:

- 0 pó de madrepérola a ser tratada é colocado em uma tigela de moagem, contas de moagem são colocadas na tigela de moagem e o conjunto contendo o pó de madrepérola a ser tratado, as contas de moagem e a tigela de moagem são resfriados a uma temperatura compreendida entre -30 °C e 5 °C, de preferência entre -20 °C e -15 °C,

- O pó de madrepérola refrigerado a ser tratado, em seguida, passa por:

a) ciclos de moagem com contas de moagem de 10 mm de diâmetro até que as partículas de madrepérola com um diâmetro de volume médio compreendido entre 5 e 15 mícrons são obtidas, em seguida,

b) ciclos de moagem com contas de moagem de 5 mm de diâmetro, até que as partículas de madrepérola com um diâmetro de volume médio compreendido entre 800 nanômetros e 2 mícrons são obtidas, em seguida,

c) ciclos de moagem com contas de moagem de 2 mm de diâmetro, até que as partículas de madrepérola com um diâmetro de volume médio compreendido entre 0,01 e 500 nanômetros, de preferência entre 0,01 e 250 nm e mais preferencialmente entre 0,01 e 100 nm são obtidas, a madrepérola mecano-estruturada é então separada da parede do recipiente e das contas, peneirada e recuperada.

A trituração é feita por ciclos de forma a limitar o aquecimento do madrepérola.

De acordo com uma outra modalidade, um objeto da presente invenção é um processo de síntese mecânica de partículas de madrepérola caracterizado pelo fato de que:

- 0 pó de madrepérola a ser tratada é colocado em uma tigela de moagem, contas de moagem são colocadas na tigela de moagem e o conjunto contendo o pó de madrepérola a ser tratado, as contas de moagem e a tigela de moagem é 10 resfriado a uma temperatura compreendida entre -30 °C e 5 °C, de preferência entre -20 °C e -15 °C,

- o pó de madrepérola refrigerado, em seguida, passa por:

a) de 5 a 15 ciclos de moagem, de preferência de 7 a

13 ciclos e, ainda mais preferencialmente, de 8 a 11 ciclos de moagem, cada ciclo com duração de 1 a 10 minutos, de preferência de 2 a 8 minutos e mais preferencialmente seis minutos, realizado com contas de moagem de 10 mm de diâmetro, então

b) de 5 a 15 ciclos de moagem, preferencialmente 10 ciclos, de 1 a 10 minutos, preferencialmente seis minutos, realizado com contas de moagem com 5 mm de diâmetro, em seguida,

c) de 5 a 15 ciclos de moagem, preferencialmente 10 ciclos, de 1 a 10 minutos, preferencialmente seis minutos, realizado com contas de moagem de 2 mm de diâmetro, a madrepérola mecano-estruturada é então separada da parede do recipiente e das contas, peneirado e recuperado.

De acordo com uma modalidade particularmente preferida, o processo de síntese mecânica de partículas de madrepérola é caracterizado pelo fato de que:

- O pó de madrepérola a ser tratada é colocado em uma tigela de moagem, contas de 2 mm de diâmetro são colocados na tigela de moagem e o conjunto contendo o pó de madrepérola a ser tratado, as contas de moagem e a tigela de moagem é resfriado a uma temperatura compreendida entre -30 °C e 5 °C, de preferência entre -20 °C e -15 °C;

- O pó de madrepérola refrigerado então é submetido a ciclos de moagem de 25 minutos com contas de moagem até que as partículas madrepérola tendo um tamanho médio de volume de grão inferior a 500 nm, de preferência menor do que 250 nm e mais preferencialmente igual ou inferior a 100 nm sejam obtidos;

- Após cada ciclo, o pó é separado da parede da tigelas e peneirado, em seguida, o pó, as tigelas e as contas são congelados por 24 horas a uma temperatura compreendida entre -30 °C e 5 °C, de preferência entre -20

C e -15 °C;

Após o último ciclo, a madrepérola mecanoestruturada é então individualmente peneirada e recuperada.

A presente invenção também se relaciona com madrepérolas mecano-estruturadas que podem ser obtidas pelo processo acima descrito e que tem um diâmetro volume médio compreendido entre 0,01 e 500 nanômetros, de preferência entre 0,01 e 250 nm e mais preferencialmente entre 0,01 e

100 nm.

A madrepérola mecano-estruturada obtida pelo processo de síntese mecânica é caracterizada por difração de raios

X, por espectroscopia Raman e por granulometria a laser, a fim de se acessar as suas informações qualitativas e quantitativas. Esta última mostra, de forma aleatória, a presença de carbonato de cálcio na forma cristalina, bem como uma quantidade muito pequena na forma amorfa que é explicada por um aumento na pressão dentro da tigela (cerca de menos de 10 GPa) por um curto espaço de tempo.

De acordo com uma modalidade da invenção, o pó de madrepérola a ser tratada é moído juntamente com pelo menos um outro material que não seja madrepérola.

Este material não madrepérola é escolhido do grupo constituído por quitosana em pó mais de 90% desacetilada, quitina, algas, biopolímeros insolúveis e solúveis extraídos da madrepérola e da camada externa dos bivalvos acima referidos, sulfato de cobre (CUSO4.5H2O) , óxido de zinco, ouro ou prata, e suas misturas. Como sulfato de cobre, é possível a utilização de sulfato de cobre pentahidratado, sulfato de cobre cristalizado ou sublimado.

Pode-se mencionar, como um exemplo preferencial, a simultânea moagem de pó de madrepérola com um diâmetro de volume médio compreendido entre 1 e 20 mícrons e quitosana em pó mais de 90% desacetilada com um diâmetro de volume médio de cerca de 150 mícrons e tendo uma densidade de 0,6 10 g/cm³. 0 tratamento simultâneo destes dois pós pelo processo de síntese mecânica da presente invenção dá origem a um novo biomaterial mecano-estruturado em que a forma tridimensional das partículas de quitosana permite a coesão estreita com os biocristais mecano-induzidos de aragonita.

A madrepérola mecano-estruturada e/ou o biomaterial mecano-estruturado de acordo com a presente invenção pode ser utilizado em inúmeras aplicações, tais como aplicações médicas, veterinárias ou cosméticas. Assim, de acordo com uma modalidade particular da invenção, o biomaterial mecano-estruturado resultante da simultânea moagem de pó de madrepérola e quitosana em pó mais de 90% desacetilada obtido pelo processo de acordo com a invenção está incluído na composição de produtos cosméticos, em particular para tratamento anti-envelhecimento, pó, base de tratamento, batom, produtos para cuidados com unhas, desodorantes e produtos capilares.

A madrepérola mecano-estruturada e/ou o biomaterial mecano-estruturado de acordo com a presente invenção também pode ser usado em outros campos como os campos médicos, farmacêuticos ou veterinários, em particular na formulação de colírio, gel e creme oftálmico, opcionaimente, em combinação com substâncias medicamentosas, tais como antibióticos, antiinflamatórios e vasodilatadores.

Assim, preferencialmente, a madrepérola mecanoestruturada e/ou o biomaterial mecano-estruturado de acordo com a presente invenção é utilizado em odontologia, por exemplo, no preenchimento ósseo, implantação, peças substitutas ósseas, ou também para o tratamento de doenças periodontais e também como aditivos para resinas polimerizáveis para a restauração cosmética da coroa.

Assim, por exemplo, a madrepérola mecano-estruturada e/ou o biomaterial mecano-estruturado obtidos pelo processo de acordo com a invenção podem ser incluídos na composição de uma pasta de canal radicular para tratamentos endodônticos, capeamento pulpar e cimento para preenchimento de cáries.

Então ele pode ser combinado com componentes como óxido de zinco, hidróxido de cálcio, o eugenol ou qualquer outro óleo essencial.

Um objeto da presente invenção é também um implante, compreendendo um núcleo de material estrutural, opcionalmente, de madrepérola ou um elemento de prótese feita de metal ou outro material, na superfície do qual a madrepérola mecano-estruturada e/ou o biomaterial mecanoestruturado de acordo com a presente invenção é depositado como uma cobertura, por pulverização catódica, pulverização, revestimento, eletrólise ou imersão.

Este implante, ou elemento de prótese, é de tamanho e diâmetro variável e é caracterizado pelo fato de que toda a sua superfície é coberta com madrepérola mecano-estruturada e/ou o biomaterial mecano-estruturado, como descrito na presente invenção. A produção de uma cobertura de madrepérola mecano-estruturada e/ou o biomaterial mecano15 estruturado, assim, torna possível dotá-lo de novas funcionalidades. De fato, dada todas as propriedades das nanopartículas mecano-induzidas, torna-se possível, pelo tratamento de superfície de um material por aspersão ou revestimento com partículas mecanicamente revestidos:

- Alterar a sua rugosidade da superfície para um melhor ajuste,

- Aumentar sua interface com o local de recebimento, sem modificar as formas e as dimensões dos mesmos, a fim de tornar imediatamente biodisponíveis todas as moléculas dotadas de propriedades farmacológicas que estão envolvidas na regeneração e processos de cicatrização e, finalmente,

- Acelerar a interatividade biomaterial-células, a fim de facilitar a orientação funcional das células e tecidos do local de recebimento, bem como para aumentar sua biocompatibilidade e sua funcionalidade.

No restante do presente texto, os termos implante ou elemento protético serão usados indiscriminadamente.

A presente invenção, portanto, também se refere a um implante, de preferência feito de madrepérola, que se caracteriza na medida em que é coberto parcialmente ou em toda a sua superfície com madrepérola mecano-estruturada e/ou o biomaterial mecano-estruturado preparados de acordo com o processo da presente invenção, por um processo que permite a deposição de nanopartícuias mecano-induzidas, com técnicas tais como pulverização catódica, pulverização, revestimento por eletrólise ou imersão.

Assim, de acordo com uma modalidade preferida da invenção, a madrepérola mecano-estruturada e/ou o biomaterial mecano-estruturado são aplicados como uma cobertura por pulverização catódica, pulverização, revestimento por eletrólise ou imersão.

De acordo com um aspecto particular da invenção, a madrepérola mecano-estruturada e/ou o biomaterial mecano25 estruturado preparados de acordo com o processo da invenção são usados em revestimento de osso e implantes dentários, e peças de substituição óssea.

Breve Descrição das Figuras

A invenção é melhor compreendida se for feita referência aos exemplos e desenhos em anexo, que não são limitativos, no qual as Figuras 1 a 3 representam duas modalidades preferidas da invenção:

- A figura 1 representa uma visão esquemática de um implante;

- A Figura 2 apresenta uma visão esquemática de uma peças de substituição óssea;

- A Figura 3 representa o parafuso de fixação da

Figura 2.

0 implante (1) da Figura 1 é composto por uma parte na forma geral de um cilindro (2), por exemplo, de aproximadamente 10 mm, cuja extremidade inferior é em forma de cunha (3) . A superestrutura feita de polioximetileno comercializado sob a marca Delrin® (4) é aparafusada na extremidade superior do implante e compreende, em torno de sua borda superior, um anel feito de feltro de poliéster comercializado sob a marca Dacron® (5) , por exemplo, de aproximadamente 1 mm de largura e 2 mm de altura. A superestrutura (4) compreende, em seu centro, um orifício de rosca equipado com um parafuso obturador (6). 0 conjunto do parafuso de implante obturador é completamente coberto por pulverização catódica, pulverização, eletrólise ou revestimento, com a madrepérola mecano-estruturada preparada de acordo com o processo da presente invenção. No entanto, apenas parte do implante mostrado na Figura 1, em particular a parte (2) e/ou a parte (4), podem ser cobertos. 0 revestimento também pode ser realizado com o biomaterial mecano-estruturado da invenção.

De acordo com outra modalidade, o produto de acordo com a invenção mostrado nas Figuras 2 e 3 é uma peça de substituição óssea (7) destinada a preencher qualquer perda de substância óssea maxilar. 0 produto tem a forma geral de um paralelepípedo de dimensões variáveis, a superfície convexa superior (8) dos quais é coberta com uma membrana de feltro de poliéster comercializado sob a marca Dacron® (9) parando ao nível das bordas arredondadas do paralelepípedo (10). Suas duas extremidades são atravessadas por dois orifícios rosqueados (11) , por exemplo, de cerca de 2 mm de diâmetro, destinados a permitir que ele seja fixado ao osso residual usando-se dois parafusos (12) (Figura 3) . Estes parafusos são do mesmo tipo que o biomaterial de implante.

Dependendo do seu comprimento, a peça de substituição óssea é atravessada por um ou mais orifícios roscados (13), por exemplo, de 4 mm de diâmetro, destinados a receber uma superestrutura de material sintético biocompatível, por exemplo feito de polioximetileno comercializado sob a marca

Delrin® e fornecida com parafusos de obturador (14). A superestrutura é destinada a apoiar o elemento de restauração protética. Sua superfície côncava inferior (15) destina-se para se ajustar à superfície do osso residual. 0 conjunto de parafuso osso substituto/peça de fixação é completamente coberto por pulverização catódica, pulverização, eletrólise ou revestimento com a madrepérola mecano-estruturada de acordo com a invenção. No entanto, apenas parte do implante mostrado na Figura 2 podem ser coberto. Obviamente, o tratamento de superfície também pode ser realizado com o biomaterial mecano-estruturado de acordo com a presente invenção.

Assim, um objeto da presente invenção é também um enchimento de pedaço de osso compreendendo um núcleo feito de material estrutural, opcionalmente feito de madrepérola, na superfície do qual a madrepérola mecano-estruturada e/ou biomaterial mecano-estruturado de acordo com a invenção é depositado, como uma cobertura, por pulverização catódica, pulverização, revestimento, eletrólise ou imersão.

produto de acordo com a invenção pode também ser apresentado na forma de uma placa de osteossíntese e de rosca feita de material estrutural, de preferência feito de madrepérola em corte de forma compacta a partir da espessura da casca, de dimensões variáveis, também coberta de madrepérola mecano-estruturada e/ou biomaterial mecanoestruturado. Os parafusos e placas cortadas da madrepérola em formato compacto tem características físicas de tal forma que a densidade, resistência, dureza Vickers, resistência à compressão, módulo de elasticidade, são semelhantes às do osso. Como resultado, eles não precisam ser removidos após a constituição e remodelação do calo e podem, portanto, ser mantidos no lugar permanentemente, evitando assim qualquer nova operação cirúrgica. O produto de acordo com a invenção também pode ser compactado sob alta pressão em moldes de forma e dimensão variável, a fim de produzir peças substitutivas ósseas que pretendem substituir epífises, diáfises e porções dos ossos longos ou de outras partes do esqueleto.

Deve-se notar que os implantes produzidos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados em ortopedia, cirurgia maxilo-facial e cirurgia odontostomatológica.

A invenção pode ser usada em mamíferos, em particular em humanos.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.

Exemplo 1

Madrepérola micronizada em pó a ser tratada é preparada de acordo com o seguinte processo:

- Madrepérola de Pinctada maxima é lavada e descontaminada com lixívia a 1% e, então, processada com um triturador e reduzida a fragmentos de 10 mm a 1 cm,

- O produto da moagem é então removido e, em seguida, colocado em uma tigela de moagem de óxido de zircônio de um moinho planetário,

- 15 contas de moagem de óxido de zircônio de 30 mm de diâmetro são, cada uma delas, então colocadas na tigela de moagem,

- O moinho planetário é, então, içado a uma velocidade de rotação de 400 rpm por 5 minutos, o dispositivo girando no sentido horário e anti-horário, alternadamente,

- O produto da britagem submetido a moagem é, então, peneirado em uma máquina peneiradora de 200 milímetros de diâmetro com 5 peneiras de diferentes tamanhos: 250 mícrons, 150 mícrons, 100 mícrons, 50 mícrons, 20 mícrons e, em seguida, levado a uma base de coleta.

O pó de madrepérola coletado na base de coleta tem um diâmetro de volume médio de menos de 20 mícrons.

Exemplo 2

Madrepérola mecano-estruturada é preparada de acordo com o seguinte processo:

a) o pó de madrepérola a ser tratado obtido no Exemplo 1 é colocado em uma tigela de moagem de um moinho planetário,

b) 25 contas de óxido de zircônio de 10 mm de diâmetro são adicionadas à tigela,

c) o conjunto contendo o pó de madrepérola a ser tratado, a tigela de moagem, bem como as contas de óxido de zircônio é colocado em um freezer a uma temperatura de -18 ⁰ C por 24 horas,

d) o moinho planetário é iniciado a uma velocidade de rotação de 1100 rpm com uma aceleração de 95 G, por 10 ciclos de 6 minutos cada, separados a cada 2 ciclos de 2 horas de congelamento a - 18 °C,

e) o moinho planetário é interrompido e as contas de óxido de zircônio 10 mm de diâmetro são removidas.

As etapas b), c), d) e e) são repetidos com 50 esferas de óxido de zircônio de 5 mm de diâmetro, e então com 80 esferas de óxido de zircônio de 2 mm de diâmetro. A madrepérola mecano-estruturada é então separada da parede do recipiente, peneirada e recuperada. Esta tem um diâmetro de volume médio de menos de 150 nm. Em seguida, é esterilizada por radiação gama de 25 kGy.

Exemplo 3

Madrepérola mecano-estruturada é preparada de acordo com o seguinte processo:

a) pó de madrepérola micronizada aragonítica com uma 5 massa de 200 gramas obtida no Exemplo 1 é colocada em uma tigela de moagem com capacidade de 500 mL,

b) contas de óxido de zircônio com um diâmetro de dois milímetros e um peso de 300 gramas são adicionadas,

c) o conjunto que compreende o pó de madrepérola micronizada, a bacia, bem como as contas de óxido de zircônio é colocado em um freezer a uma temperatura compreendida entre -15 °C e -20 °C por 24 horas,

d) uma vez que as tigelas são postas em uso, o moinho planetário é iniciado a uma velocidade de rotação de 1100 rpm com uma aceleração de 95 G, por 20 ciclos de 5 minutos cada, separados por duas horas de congelamento a uma temperatura compreendida entre 15 °C e -20 °C,

e) no final de cada ciclo, o pó é separado da parede do recipiente e, no último ciclo, o pó mecano-estruturado é destacado e peneirado, a fim de se recuperar as contas.

A madrepérola mecano-estruturada é recuperada, condicionada e esterilizada por radiação ionizante ou de vapor de óxido de etileno por 24 horas seguida por 24 horas de aeração.

Exemplo 4

Um biomaterial mecano-estruturado resultante de um homogeneizado de co-moagem de partículas de madrepérola e quitosana são preparados de acordo com o seguinte processo:

a) 200 g de pó de madrepérola a ser tratado obtido no

Exemplo 1 é colocado em uma tigela de moagem com capacidade de 500mL, de um moinho planetário,

b) o pó de quitosana com mais de 90% de desacetilação, com um diâmetro de volume médio de aproximadamente 150 mm e 10 densidade de 0,6 g/cm³ é adicionado à tigela,

c) 300 gramas de contas de óxido de zircônio 2 mm de diâmetro são adicionadas à tigela,

d) o conjunto contendo o pó de madrepérola a ser tratada, o pó de quitosana desacetilado, a tigela de moagem, bem como as contas de óxido de zircônio é colocado em um freezer a uma temperatura de -18 °C por 24 horas,

e) o moinho planetário é iniciado a uma velocidade de rotação de 1.100 rpm com uma aceleração de 95 G, por 10 ciclos de 6 minutos cada, separados a cada 2 ciclos por 2 horas de congelamento a -18 °C,

f) o moinho planetário é interrompido e as contas de óxido de zircônio de 2 mm de diâmetro são removidas.

As etapas c) , d) e) e f) são repetidos até que um homogeneizado de co-moagem de quitosana desacetilada e de madrepérola é obtido, exibindo um diâmetro médio de volume equivalente da ordem de um nanômetro. 0 biomaterial mecanoestruturado é então individualmente peneirado e recuperado. Este é então esterilizado por radiação gama de 25 kGy.

Exemplo 5

Placas e parafusos são cortados a partir da massa de madrepérola, que foi recuperada da madrepérola mecanoestruturada obtidos no Exemplo 2. A placa e os dois parafusos produzidos de acordo com as Figuras 2 e 3 são então colocados no fêmur de uma ovelha de abate. Exames radiológicos após um mês mostram que a placa e os parafusos foram cobertos por osso cortical e estão completamente integrados no calo remoldado.

Exemplo 6

Um substituto ósseo é preparado, cuja composição por

100 g é a seguinte:

- 96 g de madrepérola com um diâmetro volume médio compreendido entre 20 e 350 mícrons,

- 4 g de madrepérola mecano-estruturada do Exemplo 2,

0 Exemplo 7

Uma vedação de cimento para próteses do quadril, joelho ou ombro é preparada. A composição do cimento de vedação, por 100 g, é a seguinte:

g de pó de madrepérola com um diâmetro de volume médio de 5 a 50 mícrons,

- 10 g de madrepérola mecano-estruturada do Exemplo 2. Exemplo 8

Um gel ou pasta é preparado, destinados ao tratamento 5 de doenças periodontais em odontologia, cuja composição por

100 g é a seguinte:

- 5 g de pó de madrepérola com um diâmetro de volume médio entre 5 mm e 10 mM,

- 4 g de madrepérola mecano-estruturada do Exemplo 2,

- 0,05 g de clorexidina

- 2 g de goma xantana,

- Água desmineralizada qsp 100 g Exemplo 9

A pasta é preparada, e esta pode ser usada para tratamentos endodônticos, como forrador de cáries ou em capeamento pulpar, cuja composição por 100 g é a seguinte:

- 15 g de pó de madrepérola com um diâmetro de volume médio entre 5 mm e 20 mM,

- 5 g de madrepérola mecano-estruturada do Exemplo 2,

- 80g de óxido de zinco,

A mistura assim obtida pode ser misturada com eugenol ou quaisquer outros vetores aquosos ou oleosos ou qualquer polímero que é biocompatível, a fim de produzir uma pasta fluida para utilização extemporânea para a obturação de canais radiculares.

Exemplo 10

Uma mistura que pode ser utilizada para a obturação de defeitos no esmalte e dentina é preparada, cuja composição por 100 g é a seguinte:

- 80g de resina epóxi fotopolimerizável,

- 10 g de agente de acoplamento silano,

- 10 g de madrepérola mecano-estruturada do Exemplo 2.

Exemplo 11

10 Uma formulação	destinada	a terapia	por	queima
principal é preparada, cuja composição por	100	g é a
seguinte:
- 7 g de pó de	madrepérola	com um diâmetro de	volume

médio compreendido entre 1 e 5 mícrons,

- 3 g de madrepérola mecano-estruturada do Exemplo 2,

- 100 g de creme de leite frio, alginato e quitosana.

Exemplo 12

Um creme ou gel destinado ao tratamento de lesões da membrana cutânea, muscular ou mucosas, feridas e úlceras está preparado, cuja composição por 100 g é a seguinte:

- 1,7 g de pó de madrepérola de diâmetro de volume médio compreendido entre 1 e 5 mícrons,

- 0,3 g de biomaterial mecano-estruturado preparado no

Exemplo 3,

- 1 g do complexo de óleos essenciais,

- 100 g de água demineralizada, vaselina branca e manteiga de karité.

O produto na forma de creme foi aplicado a cada 4 8 horas em um casco de cavalo com uma necrose da mama de 37 centímetros de altura e 16 cm de largura, o que causou uma perda de substância que envolve toda a pele que o cobre, bem como a sub tecido celular cutâneo, tanto quanto a fáscia dos músculos subjacentes. Foi possível notar uma redução na área de superfície e profundidade da lesão a uma taxa de 1 cm por dia e de cura após 45 dias sem descoloração do pelo.

Exemplo 13

Uma solução que pode ser injetada por via intravenosa para o tratamento da caquexia e atrofia muscular foi preparada, a composição, numa formulação de 20 ml, é a seguinte:

- 1 g de madrepérola mecano-estruturada do Exemplo 2,

- 20 ml de solução isotônica injetáveis.

A preparação injetável foi administrada uma vez por via intravenosa a um cavalo cachexic e desnutrido submetido a tratamento em um centro veterinário. Após 15 dias, o aumento de peso do animal foi da ordem de 25 kg.

Exemplo 14

Um material é preparado para o preenchimento perdas de substância a partir do casco em ungulados, como rachaduras por areia, seedy-toe e outras patologias incapacitantes do casco. A composição por 100 g do material de enchimento é a seguinte:

- 4 g de pó de madrepérola de diâmetro de volume médio compreendido entre 10 e 20 mícrons,

- 1 g de madrepérola mecano-estruturada do Exemplo 2,

- 4 g de serragem de faia,

- gel neutro de silicone monofásico qs lOOg.

Exemplo 15

Um implante de acordo com a invenção é preparado como segue:

- O implante, como descrito na Figura 1, é coberto com madrepérola mecano-estruturada preparada no Exemplo 2;

Depois de anestesia local e/ou loco-regional ou anestesia geral, o osso maxilar é exposto após incisão ou usando-se um bisturi circular, perpendicular ao local a ser implantado;

- O osso é perfurado utilizando-se instrumentos calibrados de modo a proporcionar um poço ósseo com as dimensões do implante, que é inserido até o limite do feltro Dacron da superestrutura descrita na Figura 1, pendendo sobre o osso cortical;

Após a sutura da mucosa gengival alveolar, o implante fica incorporado sem carregamento.

Um exame clínico e radiológico duas semanas no pósoperatório mostra cicatrização gengival completa, bem como enchimento rápido do espaço peri-implantar, pela colonização dos poros cegos da superfície do implante pelos osteoblastos.

A biópsia ao nível do anel de feltro Dacron mostra, em um corte histológico, a colonização do feltro Dacron em malhas pelos fibroblastos, sem a presença de células inflamatórias, produzindo uma verdadeira definição da gengiva com a gengiva inserida.

Exemplo 16

Um pedaço substitutivo ósseo de acordo com a invenção é preparado como segue:

- A peça substituta óssea, como descrita nas Figuras 2 e 3, é coberta com madrepérola mecano-estruturada preparada no Exemplo 2;

- Depois de radiografia e da verificação da zona a ser operada, seguida de anestesia local e/ou loco-regional, ou anestesia geral, uma incisão transversal é feita sobre a crista maxilar seguida por descolamento do mucoperiósteo de modo a permitir a inserção de um expansor de silicone de forma semelhante e de dimensões compatíveis com a peça substituta. Ο preenchimento progressivo do expansor com soro fisiológico durante aproximadamente três semanas provoca uma expansão da mucosa gengival alveolar;

- Após a retirada do expansor, a peça de substituição 5 é inserida no túnel assim obtido e fixada com o parafuso de fixação, sua superfície superior abrangida pela mucosa alveolar, a superfície inferior descansando no osso maxilar da superfície que era áspera;

- A peça substituta é fixada ao tecido fibroso coberto por membrana mucosa por suturas transversais.

Exames radiológicos após 4 semanas mostram a completa integração da peça e sua fixação pelo tecido fibroso coberto por membrana mucosa.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de madrepérola mecanoestruturada por síntese mecânica de pó de madrepérola micrométrica caracterizado pelo fato de que a temperatura da madrepérola é mantida abaixo de 40 °C, de preferência abaixo de 20 °C, e ainda mais preferencialmente igual ou inferior a 0 °C, e em que as partículas de madrepérola a serem tratadas são obtidas a partir de madrepérolas teste de bivalvos, isto é., a camada interna dos bivalvos.
2. Processo para a preparação de madrepérola mecanoestruturada por síntese mecânica de pó de madrepérola micrométrica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas de madrepérola a ser tratada são obtidas a partir de madrepérolas de bivalvos escolhidos do grupo compreendendo: Pinctada maxima, Pinctada margaritifera ou outros Pinctadas, Tridacnae gigas, e suas misturas.
3. Processo para a preparação de madrepérola mecanoestruturada por síntese mecânica de pó de madrepérola micrométrica, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas sucessivas:

a) o pó de madrepérola a ser tratada é colocado em uma tigela de moagem de um moinho planetário, então

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b) Ni contas de moagem (com um número i inteiro compreendido entre 1 e 20, de preferência entre 3 e 15 e mais preferencialmente entre 5 e 14; em que N_i é um número inteiro compreendido entre 2 e 150, de preferência entre 10 e 100 e mais preferencialmente entre 20 e 85) de diâmetro D_isão colocadas na tigela de moagem,

c) o moinho planetário é iniciado em uma velocidade de rotação V compreendida entre 800 e 1400 rpm, preferencialmente a 1100 rpm, com uma aceleração de 90 a 110 G, de preferência de 90 a 100 G e mais preferencialmente de 95 G,

d) o moinho planetário é interrompido e as contas de moagem de diâmetro Di são removidas, as etapas b, c e d são repetidas com Ni +1 (com Ni +1 > N_i) contas de moagem de diâmetro D_{i +1} (com um D_{i + 1} < D_i), até que as partículas de madrepérola do tamanho desejado sejam obtidas;

onde quando o tamanho desejado das partículas é obtido, nos termos da etapa d), a madrepérola mecano-estruturada é recuperada.
4. Processo para a preparação de madrepérola mecanoestruturada por síntese mecânica de pó de madrepérola micrométrica, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o número de contas e seu

Petição 870180029907, de 13/04/2018, pág. 18/37 diâmetro é de tal forma que há uma proporção de 2/5 por peso de partículas madrepérola a ser tratada a de 3/5 em peso de contas de moagem.
5. Processo para a preparação de madrepérola mecanoestruturada por síntese mecânica de pó de madrepérola micrométrica, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a tigela de moagem, o pó de madrepérola de ser tratado e/ou as contas de moagem são resfriados antes de usados a uma temperatura compreendida entre -30 °C e 5 °C, de preferência entre -20 °C e -15 °C e, opcionalmente, antes de cada repetição das etapas b), c) e

d).
6. Processo para a preparação de madrepérola mecanoestruturada por síntese mecânica de pó de madrepérola micrométrica, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os ciclos de moagem c) são realizados sob uma atmosfera resfriada ou intercalados com ciclos de resfriamento.
7. Processo para a preparação de madrepérola mecanoestruturada por síntese mecânica de pó de madrepérola micrométrica, de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que:

- o pó de madrepérola a ser tratada é colocado em uma tigela de moagem, contas de moagem são colocadas na tigela

Petição 870180029907, de 13/04/2018, pág. 19/37 de moagem e o conjunto contendo o pó de madrepérola a ser tratado, as contas de moagem e a tigela de moagem é resfriado a uma temperatura compreendida entre -30 °C e 5 °C, de preferência entre -20 °C e -15 °C,

- o pó de madrepérola refrigerado para ser tratado, em seguida, passa por:

a) ciclos de moagem com contas de moagem de 10 mm de diâmetro até que partículas de madrepérola com um diâmetro de volume médio compreendido entre 5 e 15 mícrons são obtidos, em seguida,

b) ciclos de moagem com contas de moagem de 5 mm de diâmetro, até que as partículas de madrepérola com um diâmetro de volume médio compreendido entre 800 nm e 2 m são obtidas, em seguida,

c) ciclos de moagem com contas de moagem de 2 mm de diâmetro, até que as partículas de madrepérola com um diâmetro de volume médio de menos de 500 nanômetros, de preferência menos de 250 nm e mais preferencialmente menos de 100 nm são obtidas, e a madrepérola nanoestruturada é então recuperada.
8. Processo para a preparação de madrepérola mecanoestruturada por síntese mecânica de pó de madrepérola micrométrica, de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que:

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- o pó de madrepérola a ser tratada é colocado em uma tigela de moagem, contas de moagem são colocadas na tigela de moagem e o conjunto contendo o pó de madrepérola de ser tratado, as contas de moagem e a tigela de moagem é resfriado a uma temperatura compreendida entre -30 °C e 5 °C, de preferência entre -20 °C e -15 °C,

- o pó de madrepérola refrigerado, em seguida, passa por:

a) de 5 a 15, de preferência de 7 a 13 ciclos, e ainda mais preferencialmente de 8 a 11 ciclos de moagem, cada ciclo com duração de 1 a 10 minutos, de preferência de 2 a 8 minutos e mais preferencialmente de 6 minutos, realizado com contas de moagem de 10 milímetros de diâmetro, em seguida,

b) de 5 a 15 ciclos de moagem, preferencialmente 10 ciclos, de 1 a 10 minutos, preferencialmente seis minutos, realizado com contas de moagem com 5 mm de diâmetro, em seguida,

c) de 5 a 15 ciclos de moagem, preferencialmente 10 ciclos, de 1 a 10 minutos, preferencialmente seis minutos, realizado com contas de moagem de 2 mm de diâmetro, quando a madrepérola mecano-estruturada é então recuperada.
9. Madrepérola em pó caracterizada pelo fato de que pode ser obtida pelo processo definido pelas reivindicações

1 a 8 e com um diâmetro volume médio compreendido entre 0,01

Petição 870180029907, de 13/04/2018, pág. 21/37 e 500 nanômetros, de preferência entre 0,01 e 250 nm e mais preferencialmente entre 0,01 e 100 nm.
10. Processo para a preparação de madrepérola mecanoestruturada por síntese mecânica de pó de madrepérola micrométrica, de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o pó de madrepérola a ser tratada é moído com pelo menos um outro material que não a referida madrepérola.
11. Processo para a preparação de madrepérola mecanoestruturada por síntese mecânica de pó de madrepérola micrométrica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o material é escolhido do grupo constituído por quitosana mais de 90% desacetilada em pó, quitina, algas, biopolímeros insolúveis e solúveis extraídos da madrepérola e da camada externa de bivalvos acima referidos, sulfato de cobre (CuSO₄.5H₂O), óxido de zinco, ouro ou prata, e suas misturas.
12. Uso da madrepérola mecano-estruturada conforme definida na reivindicação 9 ou obtida conforme o processo definido pelas reivindicações 1 a 8 e de 10 a 11 caracterizado pelo fato de ser em aplicações cosméticas.
13. Uso da madrepérola mecano-estruturada conforme definida na reivindicação 9 ou obtida conforme o processo definido pelas reivindicações 1 a 8 e de 10 a 11

Petição 870180029907, de 13/04/2018, pág. 22/37 caracterizado pelo fato de ser em revestimento ósseo e implantes dentários, peças e substituintes ósseos.
14. Implante caracterizado pelo fato de compreender um núcleo de material estrutural, opcionalmente de madrepérola, cuja superfície é coberta com a madrepérola mecanoestruturada conforme definida na reivindicação 9 ou obtida conforme o processo definido pelas reivindicações 1 a 8 e de

10 a 11 por pulverização catódica, pulverização, revestimento por eletrólise ou imersão da madrepérola.
15. Peça de enchimento ósseo caracterizada pelo fato de compreender um núcleo de material estrutural, opcionalmente de madrepérola, cuja superfície é coberta com a madrepérola mecano-estruturada conforme definida na reivindicação 9 ou obtida conforme o processo definido em pelas reivindicações

1 a 8 e de 10 a 11 por pulverização catódica, pulverização, revestimento por eletrólise ou imersão do madrepérola.
16. Madrepérola mecano-estruturada conforme definida na reivindicação 9 ou obtida conforme o processo definido pelas reivindicações 1 a 8 e de 10 a 11 caracterizada pelo fato de ser para um uso médico ou veterinário.

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