KR20120089624A - 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층을 제조하는 방법, 그에 의하여 제조한 기계적으로 구조화한 진주층 및 그의 적용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 진주층을 40℃ 미만의 온도로 유지하는 것을 특징으로 하는 마이크로미터대의 크기를 갖는 진주층 분말의 기계합성에 의하여 기계적으로 구조화한 진주층을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 기계적으로 구조화한 진주층 및 이의 용도, 특히 기계적으로 구조화한 진주층이 적층된 임플란트 및 대용골편 상의 용도에 관한 것이다.

Description

기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층을 제조하는 방법, 그에 의하여 제조한 기계적으로 구조화한 진주층 및 그의 적용{METHOD FOR PREPARING MECHANICALLY STRUCTURED MOTHER-OF-PEARL BY MECHANOSYNTHESIS, MECHANICALLY STRUCTURED MOTHER-OF-PEARL PRODUCED THEREBY, AND THE APPLICATIONS THEREOF}
본 발명은 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이 진주층의 용도, 특히 임플란트, 금속 보철 또는 골 충전 단편에 적용되는 코팅제로서의 용도에 관한 것이다.
진주층(nacre)은 특정 연체 동물에 의하여 그들의 일생동안 분비되는 유기광물 복합체이다. 이것은 주로 유기 물질 층에 의하여 분리되는, 겹쳐진 층 중에 배열되는 매우 순수한 신석(aragonite)의 형태로 존재하는 결정화된 탄산 칼슘으로 구성된다. 이 광물의 집합 및 유기 부분은 그 조성의 복잡성을 나타낸다.
진주층을 이렇게 특별하게 만드는 이유를 더 잘 이해하기 위하여, 쌍각류 해양 연체동물의 외부 및 내부 껍질의 특정 생물학적 분자가 특허 WO9952940에서 동정되었다. 이 목적을 위하여, 수 cm2를 측정하여 껍질의 조각을 잘라낸 다음 이를 유성밀 중 2회의 3분 위상 동안 분쇄하는 것에 의하여, 대왕조개(Tridacnae gigas) 및 백접패(Pinctada maxima)의 외부 및 내부 껍질로부터 분말을 준비하였다. 얻어진 분말은 300 및 500 마이크론 사이의 입자 크기를 가졌다. 그 다음 진주층 내에 포함된 활성 요소 또는 해양 생고분자를 냉 가수분해, 수퍼원심분리 및 접선 한외여과에 의하여 추출하였다. 이러한 추출 방법이 모든 성분이 효과적으로 보유되는 것을 보장하지는 못한다 하더라도, 이들은 필수 아미노산, 타입 I, II 및 III 콜라겐(유기 물질 중에 매우 풍부한 섬유성 당단백질), 엘라스틴, 글라이코스아미노글리칸 및 프로테오글리칸과 같은 세포외 기질을 구성하는 구조적 형태의 단백질을 동정해 냈다. 그들은 또한 유기 기질의 구성 성분의 2/3를 형성하는, 금속성 단백질, 금속성 효소, 포피린 및 비-포피린성 크로모 단백질을 형성하기 위하여 특정 생물학적 분자에 결합하거나 또는 자유로운 광물성 및 금속성 성분뿐만 아니라, BMP, TGFβ 및 IGFII, 사이토카인, 지방질 및 헥소오스(세포 대사에 필수적인 C6 환원당)와 같은 호-인자 및 성장 인자, 멜라닌 화합물 및 카로테노이드의 존재를 기술하였다.
다수 연구 및 임상적 관찰의 기록은 해양 생고분자(biopolymer)의 탁월한 생체 적합성뿐만 아니라, 그들이 사용되어 온 증상에 있어서 그들의 모든 약리학적 성질을 보여주었다. 따라서, 진주층의 인 비보 및 인 비트로 피부 재생의 분말 및 스폰지 및 압축 뼈의 재생의 분말이 또한 기술되어져 왔다. 그 특이적 조성 및 특정 구조는 압축 진주층에게 그의 조직 접합성 및 비-생분해성 특성을 부여하며, 천연의 치아, 인간 뼈 및 대부분의 저항성 세라믹의 기계적 성질에 필적할 만한 일정한 기계적 성질을 또한 부여한다. 따라서 진주층의 물리-화학적 조성은, 특허 FR2647334 중에 기술되어 있는 바와 같이, 그것이 압축 형태로서 골내 임플란트 식립(endosseous implantation)에 대하여 가장 적합한 생물질이도록 하는데, 특허 FR2647334는 골 치환 및 소근 치아 부분에 있어서 진주층의 사용뿐만 아니라, 골성 물질의 손실의 충전에 있어서 및 피부 및 근육 물질의 손실의 흉터와 같은 다른 적용에 있어서 분말 형태로서의 진주층의 사용을 제안한다.
그러나, 골내 임플란트, 골합성 평판 및 나사 또는 대용골편(代用骨片)으로서 압축형태로 사용되는 이러한 연체 동물로부터 유래한 진주층은, 오직 비-연락성 기공만을 가진 그 표면의 낮은 기공성으로 인하여(Acadmie des Sciences publications, Clinical Material), 골생성의 원인이 되는 골 유도성 활성 요소의 오직 제한된 방출만을 허여한다.
진주층의 성질의 개량 또는 최적화를 위한 요구가 존재하며, 또한 새로운 적용을 허여하는 새로운 성질을 그것에 부여할 요구가 존재한다.
백접패(Pinctada maxima) 또는 다른 핑크타다(pinctadas) 및 대왕조개(Tridacnae gigas)와 같은 쌍각류의 껍질로부터 유래한 신석의(aragonitic)진주층은 천연의 나노-합성물의 그것에 필적하는 결정형 마이크로구조를 갖는다. 사실, 진주층의 기본적 성분은, 분화된 세포의 당단백질 합성으로부터 유래한 유기 물질에 의하여 다른 바이오크리스탈과 관련되고 연결된, 생물활동에 의한 유기 광물 및 신석의(aragonitic) 결정이다. 이러한 바이오크리스탈은 그것이 내부결정(intercrystalline)인지 아니면 내부층(interlamellar)인지 여부에 따라 10 내지 100 나노미터 범위의 크기를 갖는 미소섬유로 이루어진 나노구조화한 유기물질에 의해여 둘러싸이고 분리된다.
앞서 언급한 연체동물의 진주층 중에 포함된 생고분자의 본질적 성질, 광물질의 존재 및 금속성 단백질, 금속성 효소 및 금속성 포피린과 같은 단백질 분자에 결합되어 있거나 또는 자유로운 상기 금속 모두를 고려하여, 그 다음 본 발명자들은 진주층의 성질을 최적화하기 위하여 기계합성에 의하여 그것을 기계적으로 구조화한 진주층 입자로 변형시키는 것을 계획하였다.
그들은 그리하여 기계합성의 과정에 의하여 기계적으로 구조화한 진주층을 획득하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 주제는 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층을 제조하는 방법이다. 더 나아간 주제는 이러한 기계적으로 구조화한 진주층의 의학적, 수의학적 또는 화장품 영역에서의 용도, 특히 골 또는 치아 보철의 디자인에 있어서의 용도이다.
나노 입자의 특성을 정의하는 가장 큰 특성은 그것의 크기이다. 사실상, 나노 미터 순서의 입자 크기를 가지는 물질은 무한소의 차원에 속하는 특정 물리-화학적 성질을 가지는 특성을 가진다. 따라서, 입자의 크기가 나노미터에 가까워질 때, 물질의 성질이 변화하거나 및/또는 강조될 수 있는데, 예를 들어 그들의 화학 반응 표면이 더 커지고, 나노 입자의 작은 크기는 그것이 생물학적 장벽을 가로지르는 것을 보다 수월하게 한다. 적절하다면 약리학적 효능이 증가될 수도 있다. 그러므로, 입자는 세포 골격 및 기관 둘 모두를 넘어 세포막을 가로지르면서 세포 내에서 행동할 수 있다.
이러한 방법으로 나노 입자를 포함하는 물질의 모든 약리학적, 생물학적 및 생화학적 성질이 향상될 수 있다.
입자의 크기와 연관되는 이러한 잇점에, 본 발명에서 수행되는 기계 합성의 방법과 연관된 잇점이 더해진다. 사실, 그 어떠한 이론과 결부됨을 희망할 것 없이, 본 발명자들은 특히 금속성 단백질 및 금속성 포피린 및 금속성 효소의 진주층 중 존재로 인하여, 기계적 합성 동안에 그들 자신 중에서 다른 구성 요소들의 재조직화가 달성된다는 의견인데, 재조직화는 표준 분쇄에 의해서는 얻어지지 않는다.
특히, 진주층 시험물, 즉 쌍각류 연체 동물의 내부 껍질의 분자적 조성과 관련되는 자유 금속 또는 결합된 금속의 존재, 특히 Mn, Cl, Cu, K, Sr, Na, Zn, Br, Ce, Fe, La, Sm를 고려할 때, 그리고, 이중 산소(dioxygen), 촉매적 금속성 효소의 이전 및 활성화, 전자-전이 금속성 단백질 중 전자의 전달 및 가수분해의 촉매적 반응에 있어서, 모든 생물학적 시스템에서 코엔자임으로서의 그들의 역할을 고려할 때, 본 발명자들은 포괄적인 생물 무기 화학적 과정의 사용이, 조직 및 세포 재생의 향상된 성질을 나타내는 신규 생합성물을 어셈블리로부터 창조하면서, 이 모든 요소들에게 향상된 성질을 부여할 수 있다는 의견이다.
본 발명자들은 기계적 합성에 의한 제조 과정 동안에 진주층을 40℃ 미만, 좋기로는 20℃ 미만, 보다 더 좋기로는 0℃ 이하의 온도로 유지하는 것이 개량된 성질을 나타내면서 그 단백질 성분 모두를 보유하는 기계적으로 구조화한 진주층을 획득하는 것을 가능하게 한다는 것을 발견하였다.
그러므로, 본 발명의 주제는 진주층(眞珠層; nacre)의 온도를 40℃ 미만, 좋기로는 20℃ 미만, 더 좋기로는 0℃ 이하로 유지시키는 것을 특징으로 하는, 마이크로미터대의 크기를 갖는(micrometric) 진주층 분말을 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 적용 및 다음에 있어서, 접두사 "나노"는 부피 평균 입경이 500 나노미터 미만, 좋기로는 250 nm 미만, 더 좋기로는 100 nm 이하인 입자를 기술하기 위하여 사용될 것이다. 그 결과, 용어 "나노입자" 및 "나노화한 입자"는 부피 평균 입경이 500 나노미터 미만, 좋기로는 250 nm 미만, 더 좋기로는 100 nm 이하인 입자를 기술하기 위하여 사용될 것이다. "마이크로미터대의 크기를 갖는(micrometric) 분말"은 부피 평균 입경이 1 및 500 ㎛사이, 좋기로는 1 및 100 ㎛사이, 더 좋기로는 1 및 20 ㎛사이인 입자를 가지는 분말을 의미한다.
또한, 용어 "피처리 진주층 입자" 또는 "피처리 진주층 분말"은 기계합성 과정의 적용 전의, 진주층 입자 또는 진주층 분말 그 자체와 관련되는 것으로서 여겨져야 한다. 유사하게, 용어 "기계적으로 구조화한 진주층 입자" 또는 "기계적으로 구조화한 진주층" 또는 "기계적으로 유도한 진주층"은 본 발명에 따라 처리된 진주층 분말을 언급할 것이다.
본 발명에 따른 분말이 가지는 등가의 부피 평균 입경은 레이저 입도분석기(granulometer)를 사용한 레이저 회절에 의하여 결정한다. 등가의 부피 평균 입경 또는 D(4;3)는 다음의 공식에 따라 넓은 범위에 걸쳐 측정되는 입경 분포로부터 계산한다: D(4;3) = ∑(d4) / ∑(d3).
기계합성(또는 기계적 루트에 의한 합성)은 마이크로미터대의 크기를 갖는 분말을 분쇄하는 것으로 구성되는 기계적인 방법으로서, 이 방법에 의해 용기 내부의 입자에 연속적으로 기계적 충격을 가함으로써, 나노미터대의 크기를 가지는 분말의 형태로서 변형된 물질을 취득하는 것이 가능하다.
기계합성의 방법에 의하여 취득한 진주층 분말의 부피 평균 입경은 500 nm 미만, 좋기로는 250 nm 미만, 더 좋기로는 100 nm 이하이다.
다른 종류의 분말형 금속 물질에 가해지는 중요한 가속력을 받는 둘러싸여진 공간 중에서 분쇄 비드의 움직임에 의해 얻어지는 분쇄 및 공동 분쇄가, 수행되는 분쇄 종류에 의하여 야기되는 높은 기계적 에너지에 의하여 유도되는 화학 반응의 수행에 의하여 새로운 성질을 갖는 신규한 화합물의 합성 및 나노입자의 생산을 야기한다는 사실이 생물 무기 화학에서 알려져 있다.
백접패(Pinctada maxima) 또는 기타의 핑크타다종 조개(Pinctadas) 및 대왕조개(Tridacnae gigas)의 유기물질 중에 존재하는 금속 원소, 예컨대, 포피린과 함께 효소적 또는 비효소적 단백질에 결합하거나 또는 자유 형태인 Sm, La, Zn, Br, Ce, Fe, Mn, Cu, K, Sr, Na 및 Ca와 같은 금속 원소는, 이러한 연체 동물의 신석을 생물학적 시스템에서 금속 양이온의 역학을 연구하는 학문인 생물 무기 또는 생물 모방 화학에서의 사용에 적합한 특별하고 독특한 생물학적 시스템으로 만든다.
그러므로, 백접패 및 기타의 핑크타다종 조개 및 대왕 조개의 신석의 유기물질 중에 포함된 모든 금속 이온이 다음과 같은 모든 레벨에서의 세포 대사에서 결정적인 역할을 하는 것으로 볼 수 있다: 이온 채널, 세포 금속 양이온의 농축, 가수분해 반응, 세포 골격의 재생, 전자 이동, 이중 산소(dioxygen)의 운반 및 활성화, 세포 및 조직 항상성에 있어 중요한 역할을 수행하는 산화적 스트레스의 억제.
분리된 파라미터를 가지는 유성밀의 사용은 기계적 경로에 의한 나노 물질의 합성에 특별히 매우 적합하다. 유성밀은 위성(satellites)이 고정되어 있는 중심 턴테이블에 의하여 구성되는 데, 원심력의 가속은 턴테이블 및 위성의 회전이 가지는 상대적 상태의 기능에 따라 조절 가능하다.
진주층은 매우 단단한 물질인데, 분쇄 중에 밀 또는 비드로부터 유래한 입자가 이렇게 얻어진 진주층 분말을 오염시키지 않는 것이 중요하다. 이것이 본 발명에 따라 사용되는 분쇄 비드뿐만 아니라, 분쇄 사발 또는 사발들이 진주층보다 더 단단하고, 생체 적합성이며, 비-오염성인 물질로 구성되어야만 하는 이유이다. 물질로서 예컨대 지르코늄 옥사이드 또는 지르코늄-이트륨 합금을 언급할 수 있는데, 이들 물질은 분쇄기 중에서 진주층과의 격렬하고 반복적인 충격 동안 화학 성분들을 방출하지 않을 것이다.
본 발명의 방법 중에서, 1 및 20 마이크론 사이의 부피 평균 입경을 가지는 피처리 진주층 분말은 분쇄 사이클의 지속 시간 및 횟수를 제한하기 위하여 바람직하게 사용된다.
본 발명의 방법에 따라, 껍질의 진주층 시험물(즉, 쌍각류 연체 동물의 내부 껍질)을 부수고 그 다음 빻는다. 이와 같은 방법의 사용은 생물 활동에 의한 탄산 칼슘 결정과 관련된 모든 유기 물질을 보존하고 처리하는 것을 가능하게 한다. 그 어떠한 이론과 결부되는 것을 바랄 필요 없이, 본 발명자들은 유성밀 중의 기계합성 과정이 생물질의 모든 유기 및 금속 성분의 분쇄를 가능하게 하고, 신규 물질의 합성을 유도함에 의하여 다른 나노 입자의 잡아 뜯기, 부수기, 응집 및 응집의 소실, 가소성 및 탄성의 변형을 일으킨다는 의견인데, 여기에서 금속성 단백질, 금속성 효소 및 금속성 포피린은 그들의 인공기(prosthetic group)를 통하여 서로 결합하거나 또는 다른 단백질 또는 다른 자유 금속 이온과도 결합하여, 신규한 물리-화학적 및 생물학적 특성을 부여받은 올리고펩타이드, 폴리펩타이드, 펩타이드 또는 단백질을 일으키는 새로운 아미노산 서열을 만들어 낸다.
내부 껍질을 그 자체로서 사용하는데, 이를 부수고 빻고, 표백제(염화 수소산염(hypochlorite)), 또는 예컨대 4차 암모늄, 칼베늄(calbenium)과 같은 다른 오염 제거제로 오염을 특히 제거하고 물로 헹구는 것을 제외하고는 그 어떠한 예비적 처리도 하지 않는다.
본 발명의 방법 중에서 이용하는 진주층은 백접패, 흑접패 또는 기타 다른 핑크타다 종 조개, 대왕조개 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 쌍각류 조개의 껍질의 진주층 시험물로부터 얻는다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명은 다음의 연속되는 단계를 포함하는 마이크로미터대의 크기를 갖는 진주층 분말을 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 피처리 진주층 분말을 유성밀의 분쇄 용기 중에 넣고, 이어서
b) 직경이 Di인 Ni개의 분쇄 비드 (i는 1과 20 사이, 좋기로는 3과 15 사이, 더 좋기로는 5와 14 사이인 정수; Ni는 2와 150 사이, 좋기로는 10과 100 사이, 더 좋기로는 20과 85 사이의 정수)를 상기 분쇄 용기 중에 배치하고,
c) 800 및 1400　rpm 사이, 좋기로는 1100 rpm의 회전 속도 V에서, 90 내지 110 G, 좋기로는 90 내지 100 G, 더 좋기로는 95 G의 가속으로 상기 유성밀을 가동시키고,
d) 상기 유성밀을 정지시켜서 직경이 Di인 분쇄 비드를 제거하고,
원하는 입도의 진주층 입자를 얻을 때까지, 직경이 Di +1 (Di +1　<　Di 임)인 분쇄 비드 Ni+1 (Ni +1　> Ni임)개를 이용하여 상기 단계 b), c) 및 d)를 반복하고;
단계 d)의 완결시 원하는 입도의 입자를 얻은 때에, 기계적으로 구조화한 진주층을 회수한다.
따라서, 분쇄 사이클의 횟수의 선택은 원하는 입자 크기에 의존할 것이다. 비드의 직경은 1 및 30 mm 사이; 좋기로는 1 및 10 mm 사이, 더 좋기로는 1 및 5 mm 사이이다. 비드의 개수 및 직경은 분쇄 용기(grinding bowl)의 크기에 의존할 것이다. 예를 들어, 부피가 500　ml인 분쇄 용기를 사용할 때, 직경이 20　mm인 비드 25개, 또는 직경이 10 mm인 비드 50개, 또는 직경이 5 mm인 비드 80개의 사용을 예상하는 것이 가능하다.
바람직한 특정 구현예에 따르면, 비드의 개수 및 그 직경은 피처리 진주층 입자의 무게 대 비드의 무게가 2/5 내지 3/5의 비율이 되도록 한다. 이 비율은 실질적인 부피가 500 mL인 분쇄 용기 중에서의 분쇄에 완벽하게 적합하다.
실질적인 부피란 텅 비고 닫혀진 분쇄 용기의 용적을 의미한다.
또한, 비드의 직경이 작을수록 충격의 횟수가 더 크고, 기계적 합성이 더 빠르다.
유익한 구현예에 따르면, 직경이 2 mm인 비드가 사용된다.
기계적 합성의 전 과정을 통하여 진주층을 40℃ 미만, 좋기로는 20℃ 미만, 더 좋기로는 0℃ 이하의 온도로 유지하는 것이 유기 성분, 특히 진주층을 구성하는 단백질의 3차 구조의 변형되지 않음을 위하여 필수적이다.
따라서, 본 발명의 특정 구현예에 따를 때, 분쇄 용기, 피처리 진주층 분말 및/또는 분쇄 비드를 사용 전에 그리고 임의로 단계 b), c) 및 d)의 각 반복 전에, -30℃와 5℃ 사이, 좋기로는 -20℃와 -15℃ 사이의 온도로 냉각시킨다.
따라서, 분쇄 용기, 피처리 진주층 분말 및/또는 분쇄 비드를 1분 내지 48시간 범위의 시간 동안에, -30℃ 및 5℃ 사이, 좋기로는 -20℃ 및 -15℃ 사이 온도에서 냉각기 중에 둘 수 있다. 보다 바람직하게, 분쇄 용기, 피처리 진주층 분말 및/또는 분쇄 비드를 포함하는 어셈블리를 24시간 동안 -18℃ 온도의 냉각기 중에 둔다. 또한, 이 예비적인 냉각은 진주층의 물 함량을 증가시켜, 분쇄 및 기계합성을 촉진하는 것을 가능하게 한다. 시작 산물로서 가용화된 미소화된 진주층에 대하여 초기에 0.5% 상대습도인 물 함량은 냉각 사이클 동안에 5% 상대습도로 증가할 수 있다.
유사하게, 분쇄 동안에 진주층 분말이 겪는 온도 상승을 제한하기 위하여,분쇄 사이클 c)에 분쇄 비드, 분쇄 용기 및/또는 피처리 진주층 분말의 냉각 사이클을 간간히 끼워넣을 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 진주층 분말의 기계합성 과정은 분쇄 사이클 c)가 냉각 분위기 하에서 수행되거나 또는 이에 냉각 사이클을 간간히 끼워넣는 것을 특징으로 한다.
또한, 어셈블리의 회전 속도 및 비드의 고속 충돌에 의하여 발생하는 고 에너지로부터 기인한 발열 반응을 상쇄하기 위하여 의도된 통풍 장치를 구비한 유성밀을 제공하는 것이 가능하며, 또는 상기 과정 또는 적어도 단계 c)를 액상 질소 하에서 수행하는 것이 가능하다.
본 발명의 과정의 완결시 얻어지는 기계적으로 구조화한 진주층은 예컨대 25 kGy 미만의 감마선 방사에 의하여 또는 24시간 동안의 에틸렌 옥사이드 및 24시간의 통기 처리에 의하여 살균할 수 있다.
본 발명의 다른 특정 구현예에 따르면, 진주층 입자의 기계합성 방법은 다음을 그 특징으로 한다:
-　피처리 진주층 분말을 분쇄 용기 중에 배치하고, 분쇄 비드를 상기 분쇄 용기 중에 배치한 다음, 피처리 진주층 분말, 분쇄 비드 및 분쇄 용기를 포함하는 어셈블리를 -30℃와 5℃ 사이, 좋기로는 -20℃와 -15℃ 사이의 온도로 냉각시키고,
- 이어서, 냉각된 피처리 진주층 분말을
a) 부피 평균 입경이 5와 15 마이크론 사이인 진주층 입자를 얻을 때까지 직경이 10 mm인 분쇄 비드를 사용하는 분쇄 사이클과, 이어서
b) 부피 평균 입경이 800 nm와 2　마이크론 사이인 진주층 입자를 얻을 때까지 직경이 5 mm인 분쇄 비드를 사용하는 분쇄 사이클과, 이이서
c) 부피 평균 입경이 0.01 및 500 나노미터 사이, 좋기로는 0.01 및 250 nm 사이, 더 좋기로는 0.01 및 100 nm 사이인 진주층 입자를 얻을 때까지 직경이 2 mm인 분쇄 비드를 사용하는 분쇄 사이클에 통과시키고,
이어서 나노 구조화한 진주층을 용기의 벽 및 비드로부터 제거하고, 체질하여 회수한다.
진주층의 가열을 제한하기 위하여 분쇄를 사이클에 의해 수행한다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 대상은 다음을 특징으로 하는 진주층 입자의 기계합성 방법이다:
-　피처리 진주층 분말을 분쇄 용기 중에 두고, 분쇄 비드를 분쇄 용기 중에 두고, 그리고 피처리 진주층 분말, 분쇄 비드 및 분쇄 용기를 포함하는 어셈블리를 -30℃와 5℃ 사이, 좋기로는 -20℃와 -15℃ 사이의 온도로 냉각시키고,
- 그 다음, 냉각된 진주층 분말을
a) 직경이 10 mm인 분쇄 비드를 사용하여 수행되는, 각각의 사이클이 1 내지 10분, 좋기로는 2 내지 8 분, 더 좋기로는 6 분간 지속되는, 5 내지 15 회, 좋기로는 7 내지 13회의 사이클, 보다 더 좋기로는 8 내지 11 회의 분쇄 사이클, 이어서
b) 직경이 5 mm의 분쇄 비드를 사용하여 수행되는, 1 내지 10 분, 좋기로는 6 분의 5 내지 15 회의 분쇄 사이클, 좋기로는 10 회 사이클, 이어서
c) 직경이 2 mm인 분쇄 비드를 사용하여 수행되는, 1 내지 10 분, 좋기로는 6 분의 5 내지 15 회의 분쇄 사이클, 좋기로는 10 회 사이클에 통과시키고,
이어서 기계적으로 구조화한 진주층을 용기의 벽 및 비드로부터 제거하고, 체질하여 회수한다.
특정 바람직한 구현예에 따르면, 진주층 입자의 기계합성 방법은 다음을 특징으로 한다:
-　피처리 진주층 가루를 분쇄 용기 중에 넣고, 직경이 2 mm인 분쇄 비드를 분쇄 용기 중에 넣고, 피처리 진주층 분말, 분쇄 비드 및 분쇄 용기를 포함하는 어셈블리를 -30℃와 5℃ 사이, 좋기로는 -20℃와 -15℃ 사이의 온도로 냉각시키고;
- 이어서, 부피 평균 입경(average volume grain size)이 500 nm 미만, 좋기로는 250 nm 미만, 더 좋기로는 100 nm 이하인 진주층 입자가 얻어질 때까지, 상기 냉각된 진주층 분말을 분쇄 비드를 사용한 5분 분쇄 사이클 20회에 통과시키고;
-　각 사이클 이후에, 분말을 용기의 벽으로부터 제거 및 체질하고, 뒤이어 상기 분말, 용기 및 비드를 -30℃ 및 5℃ 사이, 좋기로는 -20℃ 및 -15℃ 사이의 온도에서 24시간 동안 냉각시키고;
-　마지막 사이클 이후에 뒤이어, 기계적으로 구조화한 진주층을 분리하고 체질하여 회수한다.
본 발명은 또한 상기에서 기술된 방법에 의하여 얻을 수 있고, 부피 평균 입경이 0.01과 500 나노미터 사이, 좋기로는 0.01과 250 nm 사이, 더 좋기로는 0.01과 100 nm 사이인 기계적으로 구조화한 진주층 분말에 관한 것이다.
정성적 및 정량적 정보에 접근하기 위하여, X-선 회절법, 라만 분광법 및 레이저 입도계를 사용하여 기계합성의 방법에 의하여 얻어지는 기계적으로 구조화한 진주층을 특성화한다. 후자는 단시간 동안 용기 내부의 압력 증가(대략 10 GPa 미만)에 의하여 설명되는 무정형 형태의 매우 적은 양뿐만 아니라, 결정형 형태의 탄산 칼슘의 존재를 무작위의 방식으로 보여준다.
본 발명의 구현예에 따르면, 피처리 진주층 분말은 진주층 이외의 적어도 1종의 물질과 함께 분쇄된다.
진주층 이외의 이 물질은 90% 이상의 탈아세틸화 키토산 분말, 키틴, 조류 (algae), 진주층 시험물과 전술한 쌍각류 조개의 외부 껍질로부터 추출된 비가용성 및 가용성 생고분자, 황산구리 (CuSO4 ,　5H2O), 산화아연, 금 또는 은, 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 황산구리로서, 황산구리 5수화물(pentahydrated copper sulphate), 결정화된 또는 승화된 황산구리를 사용하는 것이 가능하다. 바람직한 일 예로서, 부피 평균 입경이 1 및 20 마이크론 사이인 진주층 가루와, 부피 평균 입경이 대략 150 마이크론이고 밀도가 0.6　g/cm3인 90% 이상 탈아세틸화 키토산 분말의 동시 분쇄를 언급할 수 있다. 본 발명의 기계합성 방법에 의한 이러한 두 가지 분말의 동시 처리는 기계적으로 구조화한 신규한 생물질을 야기하는데, 여기에서 키토산 입자의 3차원 형태는 기계적으로 유도된 신석의(aragonite) 생결정과의 밀접한 응집을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 기계적으로 구조화한 진주층 및/또는 기계적으로 구조화한 생물질은 의학, 수의학 또는 화장품 적용과 같은 수많은 적용에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 방법에 의하여 얻어지는, 진주층 가루 및 90% 이상 탈아세틸화 키토산 분말의 동시 분쇄로부터 야기되는 기계적으로 구조화한 생물질은, 특히 안티 에이징 트리트먼트, 파우더, 트리트먼트 파운데이션, 립스틱, 손톱-케어 제품, 데오드란트 및 모발-케어 제품을 위한 화장품 조합물의 조성물 중에 포함된다.
본 발명에 따른 기계적으로 구조화한 진주층 및/또는 기계적으로 구조화한 생물질은 의학, 약제학 또는 수의학 영역과 같은 다른 영역에 또한 사용될 수 있는데, 임의로 항생제, 항염증제 및 혈관확장제와 같은 의약 물질과의 조합으로 특히 눈 로션, 안과용 겔 및 크림의 제제 중에 사용될 수 있다.
따라서, 바람직하게 본 발명에 따른 기계적으로 구조화한 진주층 및/또는 기계적으로 구조화한 생물질은 치과학, 예컨대, 골 필링, 임플란트, 대용골편(代用骨片) 중에, 또는 치주 질병 치료를 위하여, 또한 미용적인 크라운 복구를 위하여 중합 가능한 레진에 첨가물로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 기계적으로 구조화한 진주층 및/또는 기계적으로 구조화한 생물질은 예컨대, 치내 요법적 치료를 위한 치아 근관(root-canal) 페이스트, 펄프 캡핑 및 충치-라이너 시멘트 조성물 중에 포함될 수 있다. 이는 그 다음으로 산화아연(zinc oxide), 수산화 칼슘, 유제놀 및 다른 임의의 에센셜 오일과 같은 성분과 조합될 수 있다.
또한, 본 발명의 주제는 본 발명에 따른 기계적으로 구조화한 진주층 및/또는 기계적으로 구조화한 생물질의 스퍼터링 (sputtering), 분무, 코팅, 전기 분해 또는 침지(浸漬)에 의한 피복물로 그 표면이 피복되는, 임의로 진주층 또는 금속 또는 다른 물질로 이루어진 보철 성분의 구조 물질의 코어를 포함하는 임플란트이다.
이러한 임플란트 또는 보철 성분은 다양한 크기 및 직경의 것이며, 그 전체 표면이 본 발명에서 기술된 바와 같은 기계적으로 구조화한 진주층 및/또는 기계적으로 구조화한 생물질로 피복되어 있는 것을 특징으로 한다. 기계적으로 구조화한 진주층 및/또는 기계적으로 구조화한 생물질로부터 피복을 생산하는 것은 그것에게 새로운 기능을 부여하는 것을 이렇듯 가능하게 한다. 사실, 기계적으로 유도한 나노입자의 모든 성질을 고려할 때, 이는 물질의 표면 처리에 의하여, 기계적으로 코팅한 입자의 분무 또는 코팅에 의하여 다음을 가능하게 한다:
-　더 좋은 키(keying)를 위하여 그 표면의 거침을 수정,
-　생물학적으로 이용가능한 모든 물질에게 재생 및 흉터화(cicatrization) 과정과 관련되는 약제학적 성질을 즉시 부여하기 위하여, 그 모양 및 용적의 변형 없이 수용 부위가 있는 경계면을 증가시킴, 그리고 마지막으로,
-　그 생체 적합성 및 기능을 증가시키는 것뿐만 아니라, 수용 부위의 세포 및 조직의 기능적 배치를 촉진하기 위하여, 생물질-세포 상호작용성을 가속시킴.
명세서의 나머지 부분에서, 용어 "임플란트" 또는 "보철 성분"은 차별없이 사용될 것이다.
그러므로, 또한 본 발명은 좋기로는 진주층으로 만들어진 임플란트에 관한 것이며, 스퍼터링, 분무, 코팅, 전기 분해 또는 침지와 같은 기계적으로 유도한 나노 입자의 침전을 허여하는 과정에 의하여, 본 발명의 방법에 따라 제조한 기계적으로 구조화한 진주층 및/또는 기계적으로 구조화한 생물질로 그 표면 전체 또는 일부가 피복된 것을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 기계적으로 구조화한 진주층 및/또는 기계적으로 구조화한 생물질은 스퍼터링, 분무, 코팅, 전기 분해 또는 침지에 의한 피복물질로서 적용된다.
본 발명의 특정 관점에 따르면, 본 발명의 방법에 따라 제조한 기계적으로 구조화한 진주층 및/또는 기계적으로 구조화한 생물질은 골 및 치아 임플란트의 코팅 및 대용골편(代用骨片)의 코팅에 사용된다.
따라서, 또한 본 발명의 대상은 임의로 진주층으로 만들어진 구조적 물질의 코어를 포함하는 골 충전 단편인데, 그 표면은 스퍼터링, 분무, 코팅, 전기 분해 또는 침지에 의하여, 본 발명에 따른 기계적으로 구조화한 진주층 및/또는 기계적으로 구조화한 생물질 피복에 따라 피복되어 있다.
또한 본 발명에 따른 제품은, 구조적 물질로 만들어진, 좋기로는 기계적으로 구조화한 진주층 또는 기계적으로 구조화한 생물질로 또한 피복되어 있는 다양한 용적을 가지는, 껍질의 두께 부분으로부터 절단한 압축 형태의 진주층으로 만들어진 골합성 플레이트 및 나사의 형태로 나타날 수 있다. 압축 형태의 진주층으로부터 절단한 나사 및 플레이트는 밀도, 탄성, 비커 경도(Vickers hardness), 압축 저항, 탄성율이 뼈의 그것과 유사한 물리적 특성을 가진다. 그 결과 그들은 가골의 형성 및 리모델링 이후에 제거할 필요가 없으며, 그러므로 그 장소에 영원히 둘 수 있고, 따라서 그 어떠한 새로운 외과적 수술을 피할 수 있다. 본 발명에 따른 제품은 뼈끝(epiphyses), 골단(diaphyses) 및 장골의 부분 또는 뼈대의 다른 부분을 대체하기 위한 대용골편을 생산하기 위하여, 다양한 모양 및 용적을 가지는 몰드 중에서 고압 하에 압축할 수도 있다.
본 발명에 따라 생산된 임플란트는 정형외과, 악골안면 및 치주구강(odontostomatological) 수술에 사용될 수 있음을 주목할 것이다.
본 발명은 포유 동물, 특히 인간에 사용될 수 있다.
비제한적인 실시예 및 첨부된 도면을 참조하는 경우 본 발명을 더 잘 이해할 수 있는데, 여기에서 도 1 내지 3은 본 발명의 두 가지 바람직한 구현예를 나타낸다:
- 도 1은 임플란트의 도식도를 나타낸다;
-　도 2는 대용골편의 도식도를 나타낸다;
-　도 3은 도 2의 고정 나사를 나타낸다.
도 1의 임플란트(1)는 실린더(2)의 일반적 형태, 예컨대 대략 10　mm이고, 하단이 쐐기 모양(3)인 부분을 포함한다. 델린(Delrin)®(4)이라는 상표명하에 판매되는 폴리옥시메틸렌으로 만들어진 초구조가 임플란트의 상단 위에 고정되어 있으며, 예컨대 대략 너비가 1　mm이고 높이가 2 mm인 다크론(Dacron)®(5)이라는 상표명하에 판매되는 폴리에스테르 펠트로 만들어진 고리를 그 상부 테두리 주변에 포함한다. 초구조(4)는 그 중심에 밀폐 기구(obturator) 나사(6)를 구비한 실모양 오리피스를 포함한다. 임플란트-밀폐 기구 나사 어셈블리는 스퍼터링, 분무, 전기분해 또는 코팅에 의하여, 본 발명의 방법에 따라 제조한 기계적으로 구조화한 진주층으로 완전히 피복되어 있다. 그러나, 도 1에 나타난 임플란트의 오직 일부분만이, 특히 부분(2) 및/또는 부분(4)가 피복될 수 있다. 코팅 또한 본 발명의 기계적으로 구조화한 생물질을 사용하여 수행될 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 도 2 및 3에 나타난 본 발명에 따른 제품은 턱뼈 물질의 손실을 채우기 위하여 의도된 대용골편(7)이다. 생산품은 다양한 용적의 평행 6면체의 일반적인 모양을 갖는데, 그 상부의 돌출한 표면(8)은 평행 6면체(10)의 둥근 테두리 수준에서 멈추면서, 다크론(Dacron)®(9)이라는 상표명하에 판매되는 폴리에스테르 펠트로 만들어진 막으로 피복되어 있다. 이 두 말단은, 예컨대 직경이 대략 2 mm이고 두 개의 나사(12)를 사용하여 잔여 뼈에 그것을 고정시키기 위하여 의도된, 2개의 실모양 오리피스(11)에 의하여 꿰어져 있다(도 3). 이 나사들은 임플란트의 생물질과 동종의 것이다. 그 길이에 따라 대용골편은 예컨대 직경이 4 mm이고 생체 적합성인 합성 물질로 이루어진, 예컨대 상표명 델린® 하에서 판매되는 폴리옥시메틸렌으로 이루어진 초구조를 수용하기 위하여 의도된, 일 이상의 실모양 오리피스(13)에 의하여 꿰어지고, 밀폐 기구 나사(14)를 제공받는다. 초구조는 보철의 회복 성분을 지지하기 위한 것이다. 그 하단의 오목한 면(15)은 잔여 뼈의 표면과 맞추기 위한 것이다. 대용골편/고정 나사 어셈블리는 본 발명에 따라 기계적으로 구조화한 진주층의 스퍼터링, 분무, 전기 분해, 코팅에 의하여 완전히 피복되어 있다. 그러나, 도 2에서 보이는 임플란트의 오직 일부분만이 피복될 수 있다. 물론, 표면 처리는 본 발명에 따라 기계적으로 구조화한 생물질을 이용하여 수행될 수도 있다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명을 기술한다.
실시예 1
미분화된 피처리 진주층 분말을 다음의 과정에 따라 준비하였다:
-　백접패(Pinctada maxima)의 진주층이 있는 시험물을 세정하고 1% 표백제로 오염을 제거하고, 그 다음 파쇄기로 처리하여 10 mm 내지 1 cm의 조각으로 만들었다,
-　그 다음 파쇄 산물을 옮기어 유성밀의 지르코늄 옥사이드 분쇄 용기 안에 두었다,
-　그 다음 직경 30 mm의 15개 지르코늄 옥사이드 분쇄 비드를 각각 분쇄 용기 안에 두었다,
-　그 다음 5분 동안 400 rpm의 회전 속도로 유성밀을 가동시키는데, 장치는 시계방향 및 아니면 반시계방향으로 회전한다,
-　그 다음 분쇄를 겪은 파쇄 산물을 250 마이크론, 150 마이크론, 100 마이크론, 50 마이크론, 20　마이크론의 다른 크기의 5개의 체를 포함하는 직경 200 mm의 여과기계 중에서 거르고 그 다음 수집 베이스에 두었다.
수집 베이스 중에 수집된 진주층 분말은 20 마이크론 미만의 부피 평균 입경을 가졌다.
실시예 2
기계적으로 구조화한 진주층을 다음의 과정에 따라 준비하였다:
a) 실시예 1에서 얻은 피처리 진주층 분말을 유성밀의 분쇄 용기안에 두었다,
b) 직경 10 mm의 25개 지르코늄 옥사이드 비드를 용기에 첨가하였다,
c) 지르코늄 옥사이드 비드뿐만 아니라, 피처리 진주층 분말, 분쇄 용기를 포함하는 어셈블리를 24시간 동안 -18℃ 온도의 냉동고 안에 두었다,
d) -18℃에서 2시간 동결에 의해 매 2회 사이클이 분리되는, 각각 6분의 10회 사이클 동안에, 95 G의 가속에 대하여 1100 rpm의 회전 속도로 유성밀을 가동시켰다.
e) 유성밀을 멈추고 직경 10 mm의 지르코늄 옥사이드 비드를 제거하였다.
단계 b), c), d) 및 e)를 직경 5 mm의 50개 지르코늄 옥사이드 비드를 가지고, 그 다음 직경 2 mm의 80개의 지르코늄 옥사이드 비드를 가지고 반복하였다. 기계적으로 구조화한 진주층을 그 다음 용기의 벽으로부터 분리하고, 거른 후 회수하였다. 이것은 150　nm 미만의 부피 평균 입경을 가지었다. 그 다음 25 kGy의 감마 방사선으로 멸균하였다.
실시예 3
기계적으로 구조화한 진주층을 다음의 과정에 따라 준비하였다:
a) 실시예 1에서 얻은 200 그람 질량의 미분화된 신석 진주층 분말을 500 mL 용량의 분쇄 용기 안에 두었다,
b) 직경 2mm 및 300 그람 중량의 지르코늄 옥사이드 비드를 첨가하였다, grams
c) 지르코늄 옥사이드 비드뿐만 아니라, 미분화된 진주층 분말, 용기를 포함하는 어셈블리를 -15℃ 및 -20℃ 사이의 온도의 냉동고 안에 24시간 동안 두었다,
d) 일단 용기를 위치시키면, -15℃ 및 -20℃ 사이의 온도에서 2시간 동결에 의해 분리되는, 각각 5분의 20회 사이클 동안에, 95 G의 가속에 대하여 1100 rpm의 회전 속도로 유성밀을 가동시켰다.
e) 각 사이클의 끝에, 분말을 용기의 벽으로부터 분리하고, 마지막 사이클 중에, 기계적으로 구조화한 분말을 분리하고, 비드를 회수하기 위하여 체질하였다.
기계적으로 구조화한 진주층을 회수하고, 조절하고, 이온화 방사선 또는 에틸렌 옥사이드 증기로 24시간 동안 살균한 다음 24시간 동안 통기하였다.
실시예 4
진주층 입자 및 키토산의 공동 분쇄 호모제네이트(homogenate)로부터 유래한 기계적으로 적층한 생물질을 다음의 단계에 따라 준비하였다:
a) 실시예 1에서 얻은 피처리 진주층 분말 200 g을 유성밀의 500mL 용적의 분쇄 용기 안에 두었다,
b) 대략 150 ㎛의 부피 평균 입경 및 0.6 g/cm3의 밀도를 가지는 90% 이상 탈아세틸화 키토산 분말을 용기에 첨가하였다.
c) 직경 2 mm의 지르코늄 옥사이드 300 그램을 용기에 첨가하였다,
d) 지르코늄 옥사이드 비드뿐만 아니라, 피처리 진주층 분말, 탈아세틸화 키토산 분말, 분쇄 용기를 포함하는 어셈블리를 24시간 동안 -18℃ 온도의 냉동고 안에 두었다,
e) -18℃에서 2시간 동결에 의해 매 2회 사이클마다 분리되는, 각각 6분의 10회 사이클 동안에, 95 G의 가속에 대하여 1100 rpm의 회전 속도로 유성밀을 가동시켰다.
f) 유성밀을 멈추고 직경 2 mm의 지르코늄 옥사이드 비드를 제거하였다.
나노미터 배열의 등가 부피 평균 입경을 나타내면서 진주층 및 탈아세틸화 키토산의 공동 분쇄 호모제네이트(homogenate)가 얻어질 때까지, 단계 c), d), e) 및 f)를 반복하였다. 그 다음 기계적으로 구조화한 생물질을 분리하고, 거르고 회수하였다. 그 다음 그것을 25　kGy의 감마 방사선으로 살균하였다.
실시예 5
실시예 2에서 얻어진 기계적으로 구조화한 진주층으로부터 회수된 진주층 덩어리로부터 평판(plate) 및 나사(screw)를 절단하였다. 그 다음, 도 2 및 3에 따라 생산된 평판 및 두 개의 나사를 선발 암양의 대퇴부 위에 두었다. 한 달 후 방사선 조사는 평판 및 나사가 외층의 뼈에 의하여 덮이고 개조된 가골(callus) 내에 완전히 통합된 것을 보여준다.
실시예 6
뼈 대체물을 준비하였는데, 100 g당 그 조성은 다음과 같다:
-　20 및 350 마이크론 사이의 부피 평균 입경을 가지는 진주층 96　g,
-　실시예 2의 기계적으로 구조화한 진주층 4　g,
실시예 7
둔부, 무릎 또는 어깨 보철을 위한 실링 시멘트를 준비하였다. 100 g 당 실링 시멘트의 조성은 다음과 같다:
-　5 내지 50 마이크론의 부피 평균 입경을 가지는 진주층 분말 90　g,
-　실시예 2의 기계적으로 구조화한 진주층 10　g.
실시예 8
치주구강(odontostomatology) 내 치주 질병의 치료를 위해 의도된 겔 또는 페이스트를 준비하였는데, 100 g 당 그 조성은 다음과 같다:
-　5　㎛ 및 10　㎛ 사이의 부피 평균 입경을 가지는 진주층 분말 5 g,
-　실시예 2의 기계적으로 구조화한 진주층 4　g,
- 클로르헥시미딘(chlorhexidine) 0.05　g
- 잔탄검 2 g,
-　탈이온수 qs 100 g
실시예 9
충치 라이너로서 또는 펄프 캡핑 내에 치내 요법을 위해 사용될 수 있는 페이스트를 준비하였는데, 100 g 당 조성은 다음과 같다:
-　5　㎛ 및 20　㎛ 사이의 부피 평균 입경을 가지는 진주층 분말 15 g,
-　실시예 2의 기계적으로 구조화한 진주층 5 g,
- 산화 아연 80g,
이렇게 얻어진 혼합물은, 뿌리 도관의 밀폐를 위한 임시변통의 사용을 위한 유체 페이스트를 생산하기 위하여, 유제놀(eugenol) 또는 임의의 다른 수용성 또는 오일성 벡터 또는 생체 적합성인 임의의 고분자와 혼합될 수 있다.
실시예 10
에나멜 및 상아질 내 결함의 밀폐를 위하여 사용될 수 있는 혼합물을 준비하였는데, 100 g 당 그 조성은 다음과 같다:
- 광중합가능한 에폭시 레진 80g,
- 실란 커플링제 10 g,
-　실시예 2의 기계적으로 구조화한 진주층 10 g.
실시예 11
중한 화상 치료법을 위하여 의도된 제제를 준비하였는데, 100 g 당 그 조성은 다음과 같다:
-　1 및 5　마이크론 사이의 부피 평균 입경을 가지는 진주층 분말 7　g,
-　실시예 2의 기계적으로 구조화한 진주층 3　g,
-　콜드 크림, 알긴산염 및 키토산 qs 100 g.
실시예 12
피부, 근육 또는 점막 상해, 상처 및 궤양의 치료를 위해 의도된 크림 또는 겔을 준비하였는데, 100 g 당 그 조성은 다음과 같다:
-　1 및 5　마이크론 사이의 부피 평균 입경을 가지는 진주층 분말1.7　g,
-　실시예 3에서 준비된 기계적으로 구조화한 생물질 0.3　g,
-　에센셜 오일 복합체 1　g,
-　탈이온수, 화이트 석유 젤리(white petroleum jelly) 및 시어버터 qs 100　g.
흉부에 높이 37　cm 및 너비 16　cm의 괴사가 있는 말에게 크림 형태의 생산물을 매 48시간 마다 적용하였는데, 이 괴사는 밑에 놓인 근육의 근막만큼이나 멀리 있는 피하의 세포 조직뿐만 아니라 모든 피부 피복과 관련되는 물질의 손실을 야기하였다. 매일 1　cm의 비율로 병변의 표면적 및 깊이의 감소 및 모발 탈색 없이 45일 후 치유됨을 관찰할 수 있었다.
실시예 13
악액질(cachexia) 및 근위축증의 치료를 위하여 정맥 내 경로에 의하여 투여될 수 있는 용액을 준비하였는데, 20　ml 당 그 조성은 다음과 같다:
-　실시예 2의 기계적으로 구조화한 진주층 1 g,
-　주입가능한 등장 용액 qs 20 ml.
주입가능한 조제물을 수의학 센터에서 치료를 받고 있는 악액질 및 영양 실조의 말에게 정맥 내 경로에 의하여 한번 투여하였다. 15일 후에, 상기 동물의 체중 증가는 25 kg의 순서였다.
실시예 14
열제(sand cracks), 의동(seedy-toe) 및 발굽의 다른 손상성 병리와 같은, 유제 동물에서 발굽으로부터의 물질 손실을 충전하기 위하여 물질을 준비하였다. 상기 충전 물질의 100 g 당 조성은 다음과 같다:
-　10 및 20　마이크론 사이의 부피 평균 입경을 가지는 진주층 분말 4　g,
-　실시예 2의 기계적으로 구조화한 진주층 1　g,
-　너도밤나무 톱밥 4　g,
-　단일상 무성 실리콘(single-phase neutral silicone)의 겔 qs 100g.
실시예 15
본 발명에 따른 임플란트를 다음과 같이 준비하였다:
-　임플란트는, 도 1에 기술된 바와 같이, 실시예 2에서 준비한 기계적으로 구조화한 진주층으로 덮여있다;
- 국소 및/또는 국소영역 또는 일반적 마취 이후에, 이식될 부위에 수직으로 절개 또는 원형외과메스(circular scalpel) 사용 후 턱 뼈를 노출시킨다; 　
-　외층의 뼈에 걸리는, 도 1에 기술된 초구조의 다크론 펠트(Dacron felt)의 한계로 삽입되어질 임플란트의 직경을 갖는 뼈의 고랑을 제공하기 위하여, 눈금이 매겨진 기구를 사용하여 뼈를 천공한다;
-　잇몸 치조 점막의 봉합이후에, 임플란트는 부하 없이 심어진 채 남겨진다.
수술 후 2주의 임상적 및 방사학적 시험은, 조골 세포에 의한 임플란트 표면의 막다른 기공의 콜로니화에 의한 임플란트 주변 공간의 신속한 채워짐뿐만 아니라, 완전한 잇몸의 흉터화(cicatrization)를 보여준다.
다크론 펠트 고리 수준에서의 생검은, 부착된 잇몸과 함께 진정한 잇몸 세팅을 생산하면서, 염증 세포의 존재 없이, 섬유 모세포에 의한 다크론 펠트 편물의 콜로니화를 조직학적 단편 상에 나타내었다.
실시예 16
본 발명에 따른 대용골편(代用骨片)을 다음과 같이 준비하였다:
-　대용골편은, 도 2 및 3에서 기술된 바와 같이, 실시예 2에서 준비된 기계적으로 구조화한 진주층으로 덮여있다;
-　처치를 할 영역의 방사선 사진술 및 스캐닝, 그 다음 국소 및/또는 국소영역 또는 일반적 마취 이후에, 턱뼈 마루(maxillary crest)에 횡단 절개를 한 다음, 대용골편과 유사한 모양 및 체적의 실리콘 신장기(expander) 삽입을 허여하기 위하여 점막근막(mucoperiosteum)을 떼어낸다. 대략 3주간 동안 생리학적 혈청을 이용한 신장기의 점진적인 필링은 잇몸 치조 점막의 확장을 일으킨다:
-　신장기 제거 후에, 이렇게 얻어진 터널 속으로 대용골편을 삽입하고 고정나사를 사용하여 고정하는데, 고정 나사의 상부 표면은 공동(alveolar) 점막에 의하여 덮여있고, 그 아래 표면은 표면이 울퉁불퉁해진 턱뼈 위에 위치한다;
-　횡단 봉합에 의하여 대용골편을 점막에 의해 덮여진 섬유상 조직에 고정시킨다.
4주 후 방사학적 시험은 대용골편의 완전한 통합 및 점막에 의해 덮여진 섬유상 조직에 의한 고정을 보여준다.

Claims (16)

  1. 진주층(眞珠層; nacre)의 온도를 40℃ 미만, 좋기로는 20℃ 미만, 더 좋기로는 0℃ 이하로 유지시키는 것을 특징으로 하는, 마이크로미터대의 크기를 갖는(micrometric) 진주층 분말을 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 피처리 진주층 입자는 백접패(Pinctada maxima), 흑접패(Pinctada margaritifera) 또는 기타의 핑크타다종 조개(Pinctadas), 대왕조개(Tridacnae gigas) 및 이들의 혼합을 포함하는 군으로부터 선택되는 쌍각류 조개(bivalves)의 진주층 시험물로부터 얻어지는 것을 특징으로 하는, 마이크로미터대의 크기를 갖는 진주층 분말을 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음의 연속되는 단계를 포함하는 마이크로미터대의 크기를 갖는 진주층 분말을 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층의 제조 방법:
    a) 피처리 진주층 분말을 유성밀의 분쇄 용기 중에 넣고, 이어서
    b) 직경이 Di인 Ni개의 분쇄 비드(i는 1과 20 사이, 좋기로는 3과 15 사이, 더 좋기로는 5와 14 사이인 정수; Ni는 2와 150 사이, 좋기로는 10과 100 사이, 더 좋기로는 20과 85 사이의 정수)를 상기 분쇄 용기 중에 배치하고,
    c) 800 및 1400　rpm 사이, 좋기로는 1100 rpm의 회전 속도 V에서, 90 내지 110 G, 좋기로는 90 내지 100 G, 더 좋기로는 95 G의 가속으로 상기 유성밀을 가동시키고,
    d) 상기 유성밀을 정지시켜서 직경이 Di인 분쇄 비드를 제거하고,
    원하는 입도의 진주층 입자를 얻을 때까지, 직경이 Di +1(Di +1　<　Di 임)인 분쇄 비드 Ni +1(Ni +1　> Ni임)개를 이용하여 상기 단계 b), c) 및 d)를 반복하고;
    단계 d)의 완결시 원하는 입도의 입자를 얻은 때에, 기계적으로 구조화한 진주층을 회수한다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비드의 개수 및 그 직경이 피처리 진주층 입자의 무게 대 비드의 무게가 2/5 내지 3/5의 비율이 되도록 하는 것을 특징으로 하는, 마이크로미터대의 크기를 갖는 진주층 분말을 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 분쇄 용기, 피처리 진주층 분말 및/또는 분쇄 비드를 사용 전에 그리고 임의로 단계 b), c) 및 d)의 각 반복 전에, -30℃와 5℃ 사이, 좋기로는 -20℃와 -15℃ 사이의 온도로 냉각시키는 것을 특징으로 하는 마이크로미터대의 크기를 갖는 진주층 분말을 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 분쇄 사이클 c)는 냉각 분위기 하에서 수행되거나 또는 냉각 사이클을 간간히 끼워넣는 것을 특징으로 하는 마이크로미터대의 크기를 갖는 진주층 분말을 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 마이크로미터대의 크기를 갖는 진주층 분말을 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층의 제조 방법:
    -　피처리 진주층 분말을 분쇄 용기 중에 배치하고, 분쇄 비드를 상기 분쇄 용기 중에 배치한 다음, 피처리 진주층 분말, 분쇄 비드 및 분쇄 용기를 포함하는 어셈블리를 -30℃와 5℃ 사이, 좋기로는 -20℃와 -15℃ 사이의 온도로 냉각시키고,
    - 이어서, 냉각된 피처리 진주층 분말을
    a) 부피 평균 입경이 5와 15 마이크론 사이인 진주층 입자를 얻을 때까지 직경이 10 mm인 분쇄 비드를 사용하는 분쇄 사이클과, 이어서
    b) 부피 평균 입경이 800 nm와 2　㎛ 사이인 진주층 입자를 얻을 때까지 직경이 5 mm인 분쇄 비드를 사용하는 분쇄 사이클과, 이이서
    c) 부피 평균 입경이 500 나노미터 미만, 좋기로는 250 nm 미만, 더 좋기로는 100 nm 미만인 진주층 입자를 얻을 때까지 직경이 2 mm인 분쇄 비드를 사용하는 분쇄 사이클에 통과시키고,
    이어서 나노 구조화한 진주층을 회수한다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 마이크로미터대의 크기를 갖는 진주층 분말을 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층의 제조 방법:
    -　피처리 진주층 분말을 분쇄 용기 중에 두고, 분쇄 비드를 분쇄 용기 중에 두고, 그리고 피처리 진주층 분말, 분쇄 비드 및 분쇄 용기를 포함하는 어셈블리를 -30℃와 5℃ 사이, 좋기로는 -20℃와 -15℃ 사이의 온도로 냉각시키고,
    - 그 다음, 냉각된 진주층 분말을
    a) 직경이 10 mm인 분쇄 비드를 사용하여 수행되는, 각각의 사이클이 1 내지 10분, 좋기로는 2 내지 8 분, 더 좋기로는 6 분간 지속되는, 5 내지 15 회, 좋기로는 7 내지 13회의 사이클, 보다 더 좋기로는 8 내지 11 회의 분쇄 사이클, 이어서
    b) 직경이 5 mm의 분쇄 비드를 사용하여 수행되는, 1 내지 10 분, 좋기로는 6 분의 5 내지 15 회의 분쇄 사이클, 좋기로는 10 회 사이클, 이어서
    c) 직경이 2 mm인 분쇄 비드를 사용하여 수행되는, 1 내지 10 분, 좋기로는 6 분의 5 내지 15 회의 분쇄 사이클, 좋기로는 10 회 사이클에 통과시키고,
    이어서 기계적으로 구조화한 진주층을 회수한다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 의하여 얻을 수 있고, 부피 평균 입경이 0.01과 500 나노미터 사이, 좋기로는 0.01과 250 nm 사이, 더 좋기로는 0.01과 100 nm 사이인 진주층 분말.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 피처리 진주층 분말은 진주층 이외의 적어도 1종의 물질과 함께 분쇄되는 것을 특징으로 하는, 마이크로미터대의 크기를 갖는 진주층 분말을 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 물질은 90% 이상의 탈아세틸화 키토산 분말, 키틴, 조류(algae), 진주층 시험물과 전술한 쌍각류 조개의 외부 껍질로부터 추출된 비가용성 및 가용성 생고분자, 황산구리(CuSO4 ,　5H2O), 산화아연, 금 또는 은, 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 마이크로미터대의 크기를 갖는 진주층 분말을 기계합성하여 기계적으로 구조화한 진주층의 제조 방법.
  12. 제9항에 따르거나 또는 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 따라 얻은 기계적으로 구조화한 진주층을 화장품에 적용함에 있어서의 용도.
  13. 제9항에 따르거나 또는 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 따라 제조되는 기계적으로 구조화한 진주층을 골 및 치아 임플란트의 코팅 및 대용골편(代用骨片)에 적용함에 있어서의 용도.
  14. 제9항에 따르거나 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 따라 얻은 진주층의 스퍼터링(sputtering), 분무, 코팅, 전기 분해 또는 침지(浸漬)에 의하여 표면이 피복되는, 임의로 진주층으로 이루어진 구조 물질의 코어를 포함하는 임플란트.
  15. 제9항에 따르거나 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 따라 얻은 진주층의 스퍼터링(sputtering), 분무, 코팅, 전기 분해 또는 침지에 의해 표면이 피복되는, 임의로 진주층으로 만들어진 구조적 물질의 코어를 포함하는 골 충전 단편.
  16. 제9항에 따르거나 또는 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 따라 얻은, 의학 또는 수의학적 용도를 위하여 기계적으로 구조화한 진주층.
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