BRPI0923702B1 - Composições inseticidas estáveis compreendendo spinosin e uma mistura esteroisomérica de sulfoxaflor, e seu método de produção - Google Patents

Composições inseticidas estáveis compreendendo spinosin e uma mistura esteroisomérica de sulfoxaflor, e seu método de produção Download PDF

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Description

(54) Título: COMPOSIÇÕES INSETICIDAS ESTÁVEIS COMPREENDENDO SPINOSIN E UMA MISTURA ESTEROISOMÉRICA DE SULFOXAFLOR, E SEU MÉTODO DE PRODUÇÃO (51) Int.CI.: A01N 47/40; A01N 43/22; A01P 7/04; C07D 213/26; C07D 213/34; C07D 409/04 (30) Prioridade Unionista: 26/12/2008 US 61/203,600 (73) Titular(es): DOW AGROSCIENCES LLC (72) Inventor(es): KUIDE QIN; RAYMOND E. BOUCHER JR
1/67
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES INSETICIDAS ESTÁVEIS COMPREENDENDO SPINOSIN E UMA MISTURA ESTEROISOMÉRICA DE SULFOXAFLOR, E SEU MÉTODO DE PRODUÇÃO.
REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS
O presente Pedido afirma a prioridade sobre o Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N° 61/203.600 arquivado em 26 de dezembro de 2008, o teor do qual é incorporado aqui pela referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se no presente documento está relacionada ao campo de pesticidas e ao seu uso no controle de pragas. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As pragas causam milhões de mortes humanas ao redor do mundo 15 cada ano. Além disso, há mais de dez mil espécies de pragas que causam perdas na agricultura. Estas perdas agrícolas sobem a bilhões de dólares americanos a cada ano. Os cupins causam danos a várias estruturas, tal como casas. Estas perdas dos danos causados pelos cupins sobem a bilhões de dólares americanos cada ano. Como uma observação final, muitas pragas de alimento armazenado se alimentam e adulteram o alimento armazenado. Esta quantidade de perdas de alimento chega a bilhões de dólares americanos cada ano, mas o que é mais importante priva as pessoas do seu alimento necessário.
Muitas composições de pesticida foram desenvolvidas durante algum tempo para destruir pragas e aliviar os danos que elas causam. Em relação a pelo menos algumas dessas composições, as instabilidades física e química podem levar a uma redução da atividade pesticida da composição e/ou apresentar complicações quando ela vier com prazo para aplicação da composição em um local onde o controle de praga é necessário ou desejado. Por exemplo, as instabilidades físicas e químicas podem alterar uma ou mais propriedades da composição o que torna difícil ou impossível de preparar soluções apropriadas para uso da composição. Mais particularmente, muitas composições de pesticida são fornecidas em uma formulação conPetição 870170084165, de 01/11/2017, pág. 4/10
2/67 centrada pelo fabricante e são posteriormente diluídas por um usuário final antes da sua aplicação. Durante o tempo entre a produção e a aplicação, as formas líquidas de composições de pesticida podem solidificar em consequência das instabilidades química e física da composição. Frequentemente, esta solidificação evita ou substancialmente impede a dispersão da composição em uma solução conveniente para a aplicação, resultando em maior carga de usuário e preço e/ou produtos de pesticida desperdiçados. Além disso, quando as instabilidades físicas e químicas levam a uma redução da atividade pesticida de uma composição, um aumento na concentração na qual o pesticida é aplicado e/ou as aplicações mais frequentes da composição de pesticida muitas vezes são necessárias. Por conseguinte, o custo para o usuário e o preço para os consumidores pode se intensificar. Por isso, existe uma necessidade para novas composições de pesticida exibindo propriedades de estabilidade químicas e físicas aumentadas.
A Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos N° 2007/0203191 Al descreve certos compostos (6 -haloalquilpiridinil -3) alquil sulfoximina N -substituídos e os seus usos no controle de insetos. Foi descoberto agora como melhorar a estabilidade de composições incluindo um ou mais destes compostos por maiores períodos de tempo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere novas composições incluindo um composto (6 -haloalquilpiridinil -3) alquil sulfoximina N -substituído e exibindo estabilidade aumentada, juntamente com os seus usos no controle de insetos e certos outros invertebrados, particularmente afídeos e outros insetos sugadores. A presente invenção também inclui novos procedimentos de síntese para preparar as composições e métodos de controlar insetos usando as composições.
A presente invenção se refere a composições úteis para o controle de insetos, especialmente úteis para o controle de afídeos e outros insetos sugadores, juntamente com métodos para preparar as mesmas. Mais especificamente, em uma modalidade, um método inclui o fornecimento de uma composição incluindo uma primeira proporção entre estereoisômeros
3/67 de um composto possuindo a fórmula (I)
Figure BRPI0923702B1_D0001
R1 (CR2R3)-L-S=n o
Y
Figure BRPI0923702B1_D0002
(0 em que:
X representa NO2, CN ou COOR4;
L representa uma ligação simples ou R1, S e L tomados em conjunto representam um anel de 4, 5 ou 6 membros;
R1 representa (Ci^) alquila;
R2 e R3 são diferentes um do outro e individualmente representam hidrogênio, metila, etila, flúor, cloro ou bromo;
n é 1 quando L representa uma ligação simples e é 0 quando R1, S e L tomados em conjunto representam um anel de 4, 5 ou 6 membros;
Y representa (CiAhaloalquila, F, Cl, Br, ou I; e
R4 representa (C^alquila.
O método também inclui o aquecimento da composição em uma maneira eficaz para fornecer uma segunda proporção, distinta entre os estereoisômeros.
Em uma forma particular do método, a composição inclui um composto de acordo com a fórmula (I) em que L representa uma ligação simples, isto é, possuindo a seguinte estrutura em que n é 1:
Figure BRPI0923702B1_D0003
em que:
X representa NO2, CN ou COOR4;
R1 representa (C^jalquila;
R2 e R3 são diferentes um do outro e individualmente represen4/67 tam hidrogênio, metila, etila, flúor, cloro ou bromo;
Y representa(Ci-4) haloalquila, F, Cl, Br, ou I; e
R4 representa (Ci.3)alquila.
Em outra forma particular do método, a composição inclui um composto de acordo com a fórmula (I) em que R1, S e L tomados em conjunto formam um anel de 5 membros saturado, e n é 0, isto é, possuindo a estrutura:
Figure BRPI0923702B1_D0004
em que:
X representa NO2, CN ou COOR4;
Y representa (CiAhaloalquila, F, Cl, Br, ou I; e
R4 representa (C^alquila.
Em ainda outras formas do método, a composição inclui compostos de acordo com a fórmula (I) em uma ou mais das seguintes classes:
(1) Compostos de acordo com a fórmula (I) em que X é NO2 ou CN, mais preferivelmente CN.
(2) Compostos de acordo com a fórmula (I) em que Y é CF3.
(3) Compostos de acordo com a fórmula (I) em que R2 e R3 são diferentes um do outro e independentemente representam hidrogênio, metila ou etila.
(4) Compostos de acordo com a fórmula (I) em que R1 representam CH3.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que uma ou mais das composições aqui descritas pode ser compreendido de combinações das classes descritas acima do composto de acordo com a fórmula (I).
Em uma forma do método, o aquecimento é executado em um mínimo de aproximadamente 20°C durante pelo menos aproximadamente quatro horas. Em outra forma, o aquecimento é executado em um mínimo de aproximadamente 50°C de aproximadamente quatro até aproximadamente setenta e duas horas.
5/67
Em outra modalidade, um método inclui o fornecimento de uma composição incluindo uma mistura estereoisomérica de um composto possuindo a seguinte estrutura:
Figure BRPI0923702B1_D0005
em que:
X representa NO2, CN ou COOR4;
R1 representa (CiAalquila;
R2 e R3 são diferentes um do outro e individualmente representam hidrogênio, metila, etila, flúor, cloro ou bromo;
Y representa (Ci^haloalquila, F, Cl, Br, ou I;
R4 representa (Ci.3)alquila;
e a mistura é definida por um primeiro par de diastereoisômeros e um segundo par de diastereoisômeros.
O método também inclui o aquecimento da composição para converter pelo menos uma porção do segundo par de diastereoisômeros ao primeiro par de diastereoisômeros.
Em outra modalidade, uma composição inclui uma mistura estereoisomérica de {1-[6-(trifluorometil)piridinil-3]etil}(metil)óxido-À4-sulfanilidanocianamida definido por um primeiro par de diastereoisômeros e um segundo par de diastereoisômeros, em que os primeiros e segundos pares de diastereoisômeros estão presentes em uma proporção de pelo menos aproximadamente 3:1. Em uma forma, os primeiros e segundos pares de diastereoisômeros estão presentes em uma proporção de aproximadamente 3:1 a 100:1. Em outra forma, os primeiros e segundos pares de diastereoisômeros estão presentes em uma proporção de aproximadamente 3:1 a 40:1.
Em ainda outra modalidade, um método inclui a aplicação em um local onde o controle é desejado uma quantidade inativadora de inseto de uma composição de pesticida.
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Entretanto, as modalidades adicionais, as formas, as características, os aspectos, os benefícios, os objetivos, e as vantagens da presente invenção devem se tornar evidentes a partir da descrição detalhada e dos exemplos fornecidos.
SUBSTITUINTES (LISTA NÃO-EXAUSTIVA)
Os exemplos dados para os substituintes são incompletos (exceto para os halogênios) e não devem ser interpretados como limitantes da invenção divulgada no presente documento.
alquila (incluindo termos derivados tal como alcóxi) significa grupos de cadeia reta, cadeia ramificada e incluindo grupos cíclicos, por exemplo, metila, etila, 1-metiletila, propila, 1,1-dimetiletila e ciclopropila.
alcóxi significa um alquila também consistindo emuma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, 1butóxi, 2-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2-metilbutóxi, 1,1dimetilpropóxi, hexóxi, heptóxi, octóxi, nonóxi, e decoóxi.
arila significa um substituinte cíclico, aromático consistindo em hidrogênio e carbono, por exemplo, fenila, naftila, e bifenilila.
halo significa flúor, cloro, bromo, e iodo.
haloalquila significa um grupo alquila substituído com de um ao número máximo possível de átomos de halogênio, com todas as combinações de halogênio incluídas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em todas as partes da presente documento, todas as temperaturas são dadas em graus centígrados, e todas as percentagens são percentagens em peso a menos que de outra maneira seja afirmado.
Os compostos de acordo com a fórmula (la), em que R1, R2, R3, R4, X, e Y são tal como anteriormente definidos, L é uma ligação simples e n é 1, podem ser preparados pelos métodos ilustrados no Esquema A:
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Esquema A
Figure BRPI0923702B1_D0006
R> — S—(CR3R’\ (C) mCPBA
HNOj. AcjOou
Y BíCN.DMAP c
Figure BRPI0923702B1_D0007
C)CO2R‘. DMAP
Na etapa a do Esquema A, o sulfeto da fórmula (A) é oxidado com o ácido metacloroperoxibenzoico (mCPBA) em um solvente polar sob 5 0°C para fornecer o sulfóxido da fórmula (B). Na maioria dos casos, o diclorometano é o solvente preferido da oxidação.
Na etapa b do Esquema A, o sulfóxido (B) é iminado com a azida de sódio na presença de ácido sulfúrico concentrado em um solvente aprótico sob aquecimento para fornecer a sulfoximina da fórmula (C). Na mai10 oria dos casos, o clorofórmio é o solvente preferido desta reação.
Na etapa c do Esquema A, o nitrogênio da sulfoximina (C) pode ser cianado com o brometo de cianogênio na presença de uma base, ou nitrado com o ácido nítrico na presença do anidrido acético sob temperatura levemente elevada, ou carboxilado com o alquil cloroformiato (R4) na pre15 sença da base tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para fornecer a sulfoximina N-substituída (Ia). A base é necessária para cianação eficiente e carboxilação e a base preferida é o DMAP, enquanto que o ácido sulfúrico é usado como catalisador da eficiente reação de nitração.
Os compostos de acordo com a fórmula (Ia), em que X represen20 ta CN e R1, R2, R3, R4 e Y são tal como anteriormente definidos e n é 1, podem ser preparados pelo método brando e eficiente ilustrado no Esquema B.
8/67
Esquema B
Figure BRPI0923702B1_D0008
a
Phl(OAc) tf
S
XN
-L-(CR2R’)n ''
R’ (A)
R« <D) tf
R‘
-CN
-L— (CRíR^hTVy (ia) b
mCPBA, K,CO5 ou
RuClj, NaíO<
Na etapa a do Esquema B, o sulfeto é oxidado com o diacetato de iodobenzeno na presença da cianamida a 0°C para dar a sulfilimina (D).
A reação pode ser executada em um solvente aprótico polar como CH2CI2.
Na etapa b do Esquema B, a sulfilimina (D) é oxidada com mCPBA. Uma base, tal como carbonato de potássio é empregada para neutralizar a acidez do mCPBA. Os solventes polares próticos, tal como etanol e água são usados para aumentar a solubilidade do material inicial de sulfili10 mina e da base empregada. A sulfilimina (D) também pode ser oxidada com sódio aquoso ou solução de periodato de potássio na presença de catalisador hidrato de tricloreto de rutênio ou catalisador similar. O solvente orgânico desta catálise pode ser solvente aprótico polar, tal como CH2CI2, clorofórmio, ou acetonitrila.
O carbono α da sulfoximina N-substituída da fórmula (la), isto é, n = 1, R3 = H no grupo (CR2R3) adjacente à função de sulfoximina Nsubstituída pode ser também alquilado ou halogenado (R5) na presença de uma base, tal como hexametildissilamida de potássio (KHMDS) para dar sulfoximinas N -substituídas da fórmula (lb), em que R1, R2, R3, R4, X, L e Y são tal como anteriormente definidos e Z é um grupo de partida apropriado, como ilustrado no Esquema C. Os grupos de partida preferidos são iodeto (R5 = alquila), benzenossulfonimida (R5 = F), tetracloroeteno (R5 = Cl), e tetrafluoroeteno (R5 = Br).
9/67
Esquema C
Figure BRPI0923702B1_D0009
Os sulfetos iniciais (A) no Esquema A podem ser preparados de maneiras diferentes como ilustrado nos Esquemas D, E, F, G e H.
No Esquema D, o sulfeto da fórmula (Ai), em que R1, R2 e Y são tal como anteriormente definidos, n = 1, e R3 = H, podem ser preparados do cloreto da fórmula (D) pela substituição nucleofílica com o sal de sódio de um aquil tiol.
Figure BRPI0923702B1_D0010
NaSR' Rz (A,)
No Esquema Ε, o sulfeto da fórmula (A4), em que R1, S e L tomados em conjunto representam um anel de 4, 5 ou 6 membros (m = 0, 1, ou 2) e n é 0, pode ser preparado da clorometil piridina substituída correspondente pelo tratamento com tiouréia, hidrólise e subsequente alquilação com o cloroalcano de bromo apropriado (m = 0, 1, ou 2) sob condições alcalinas em meio aquoso, e ciclização na presença de uma base como tercbutóxido de potássio em um solvente aprótico polar, tal como THF.
10/67
Esquema Ε
Figure BRPI0923702B1_D0011
NaOH, Β,Ο 10 4C*
Figure BRPI0923702B1_D0012
KOBu
THF, HMPA, 25 “C
Figure BRPI0923702B1_D0013
A4 onde m= 0, 1, 2.
O sulfeto da fórmula (Ai), em que R1, R2 = CH3, Y como anteriormente definido, e R3 = H, podem ser preparados alternativamente via métodos ilustrados no Esquema F. Consequentemente, a enona apropriada é ligada com dimetil-aminoacrilonitrila e ciclizada com o acetato de amônio em DMF para produzir a nicotinonitrila-6 substituída correspondente. O tratamento com o brometo de metilmagnésio, a redução com o boroidreto de sódio, a cloração com o cloreto de tionila, e a substituição nucleofílica com o sal de sódio de um aquil tiol fornecem os sulfetos desejados (Afi.
Esquema F
Figure BRPI0923702B1_D0014
tolueno 100 °c
R3
R<
MeSN
EtOH.R.T.
NH<OAc
DMF
Figure BRPI0923702B1_D0015
McMgBr
THF/EtjO
SCXTI,
CHjCÇrt
Figure BRPI0923702B1_D0016
11/67
Ai
Os sulfetos da fórmula (Afi, em que R1 = metila ou etila, R2 e R3 são diferentes um do outro e independentemente representam hidrogênio, metila ou etila, e Y é tal como anteriormente definido podem ser preparados via uma variação do Esquema F, representado no Esquema G, em que as enaminas, formadas da adição de uma amina, por exemplo, a pirrolidina, com o aduto de Michael de certos sulfetos com, aldeídos α,β-insaturados apropriadamente substituídos, são ligados com enonas substituídas e ciclizado com o acetato de amônio em acetonitrila para produzir o sulfeto desejado (Afi.
Esquema G
Figure BRPI0923702B1_D0017
Figure BRPI0923702B1_D0018
Figure BRPI0923702B1_D0019
No Esquema H, os sulfetos da fórmula (Afi, em que Y é um grupo fluoroalquila, R1, R2 e R3 são tal como anteriormente definidos, e n = 1, podem ser preparados da 6-aciipiridina ou 6-formil piridina pela reação com o dietilamino trifluoreto de enxofre (DAST). A halogenação subsequente do grupo 3-metiia com NBS seguido pela substituição nucleofílica com o sal de sódio de um alquil tiol fornece o sulfeto desejado.
Esquema H
Figure BRPI0923702B1_D0020
F F
Exemplos de compostos não limitantes de acordo com fórmula (I):
Exemplo I
12/67
Preparação de [1-(6-trifluorometil piridinil-3)etill(metil)-óxido-A4-sulfanilidenocianamida (2).
Figure BRPI0923702B1_D0021
Figure BRPI0923702B1_D0022
(2)
Figure BRPI0923702B1_D0023
A uma solução de 3 -clorometil -6 -(trifluorometil) piridina (5,1 g, 26 mmols) em sulfóxido de dimetil (DMSO; 20 mL) foi acrescentado em um tiometóxido de sódio de porção (1,8 g, 26 mmols). Uma reação exotérmica violenta foi observada que resultou na reação ter se tornado escura. A reação foi agitada durante 1 hora, logo tiometóxido de sódio adicional (0,91 g, 13 mmols) foi acrescentado lentamente. A reação foi agitada durante a noite, após o que foi vazada em H2O e várias gotas de HCI concentrado foram acrescentadas. A mistura foi extraída com Et2O (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com salmoura, seca sobre MgO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia (500 Prep, acetona/hexanos a 10%) para fornecer o sulfeto (A) como um óleo amarelo pálido (3,6 g, 67%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,6 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 3,7 (s, 2H), 2,0 (s, 3H); GC-MS: massa calculada para C8H8F3NS [M]+ 207. Encontrado 207.
(B)
\ XCH5 S H,NCN. PblíOAe), CHjCJj.CC ΙΎ T
f3c n F3C A -F CN
(A) (B)
A uma solução do sulfeto (A) (3,5 g, 17 mmols) e cianamida (1,4
mg, 34 mmols) em CH2CI2 (30 mL) a 0 °C, foi acrescentado diacetato de io13/67 dobenzeno (11,0 g, 34 mmols) de uma vez. A reação foi agitada por 30 minutos, logo deixada para aquecer-se à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com CH2CI2 (50 mL) e lavada com H2O. A camada aquosa foi extraída com o acetato de etila (4 x 50 mL), e o CH2CI2 combinado com as camadas de acetato de etila e secas sobre MgO4 e concentradas. O produto bruto foi triturado com hexanos e purificado por cromatografia (cromatotron, acetona/hexanos a 60 por cento) para fornecer a sulfilimina (B) como uma goma amarela (0,60 g, 14 por cento). IR (filme) 3008, 2924, 2143, 1693 cm'1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,8 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 2,9 (s, 3H); LC-MS (ESI): massa calculada para C9H9F3N3S [M+Hf 248,04. Encontrado 248.
(C)
Figure BRPI0923702B1_D0024
A uma solução de ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA; 80 por cento, 1,0 g, 4,9 mmols) em EtOH (10 mL) a 0°C, foi acrescentada uma solução de K2CO3 (1,4 g, 10 mmols) em H2O (7 mL). A solução foi agitada por 20 minutos, logo uma solução da sulfilimina (B) (0,60 g, 2,4 mmols) em EtOH (20 mL) foi acrescentada de uma vez. A reação foi agitada a 0°C por 30 minutos, logo deixados para aquecer à temperatura ambiente durante 0 curso de 1 hora. A reação foi logo extinta com o bissulfeto de sódio aquoso e a mistura foi concentrada para remover o etanol. A mistura resultante foi extraída com CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia (cromatotron, acetona/hexanos a 50 por cento) para fornecer a sulfoximina (1) como um sólido branco-sujo (0,28 g, 44 por cento). P.f.=135-137°C; 1H RMN (300 MHz, CDCb) δ 8,8 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 3,2 (s, 3H); LC-MS (ELSD): massa calculada para C9H9F3N3OS [M+H]+ 264,04. Encontrado 263,92.
14/67
Figure BRPI0923702B1_D0025
(2>
Α uma solução de sulfoximina (1) (50 mg, 0,19 mmol) e hexametilfosforamida (HMPA; 17 μΙ_, 0,10 mmol) em tetraidrofurano (THF; 2 mL) a 78°C foi acrescentado o hexametildissilazano de potássio (KHMDS; 0,5 M em tolueno, 420 pL, 0,21 mmol) gota a gota. A solução foi agitada em -78°C por uns 20 minutos adicionais, após o que iodometano (13 pL, 0,21 mmol) foi acrescentado. A reação foi deixada para aquecer à temperatura ambiente durante o curso do 1 h, após o que foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada, e o produto bruto purificado por cromatografia (cromatotron, acetona/CH2CI2 a 70 por cento) para fornecer a sulfoximina (2) como uma mistura 2:1 de diastereoisômeros (óleo incolor; 31 mg, 59 por cento). A sulfoximina (2) é comumente conhecida como sulfoxaflor, os detalhes adicionais da qual estão disponíveis na http://www.alanwood.net/pesticides/index_cn_frame.html. De acordo com uma versão revisada da nomenclatura IUPAC, a sulfoximina (2) é também referida como [ metil (óxido) {1 -[6 -(trifluorometil) -3 -piridil] etil} -λ6 - sulfanilidano] cianamida, e o nome CAS dado à sulfoximina (2) é N -[metilóxido [1 [6 -(trifluorometil) -3 -pyridinil] etil] -λ4 - sulfanilidano] cianamida. 1H DMR (300MHz, CDCI3) δ (diastereoisômero principal) 8.8 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.6 (q, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.0 (d, 3H); (diastereoisômero menor) 8.8 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.6 (q, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.0 (d, 3H); LC-MS (ELSD): massa calculada para CWHWF3N3OS [M+H] + 278.06. Encontrado
278.05.
Exemplo II
Preparação de 2-(6-trifluoromefil piridinil-3)-1-óxido-tetra-hidro-1H-1À4-tienilidanocianamida (3)
15/67 (A)
Figure BRPI0923702B1_D0026
Figure BRPI0923702B1_D0027
(58%)
Figure BRPI0923702B1_D0028
• HCI
A uma suspensão da tiouréia (1,2 g, 16 mmols) em EtOH (25 mL) foi acrescentado uma solução de 3 -clorometil-6-(trifluorometil) piridina em EtOH (10 mL). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias, durante o que um precipitado branco é formado. O precipitado foi filtrado para dar o hidrocloreto de amidina desejado como um sólido branco (2,4 g, 58 por cento). Ponto de fusão = 186 -188°C. Não foi feita nenhuma tentativa adicional para se purificar o produto. Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8.9 (bs, 4H), 8.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.2 (s, 2H); LC-MS (ELSD): massa calculada para CgHsFNsS [M+H]+ 236,05. Encontrado 236,01.
(B)
Figure BRPI0923702B1_D0029
1-fcromo-3~c!orcprcpano
NsOH. H.O. 10’C <9***.J
Figure BRPI0923702B1_D0030
<B>
A uma solução do hidrocloreto de amidina (A) (1,8 g, 6,8 mmols) em H2O (12 mL) em 10°C foi acrescentado 10 N NaOH (0,68 mL, 6,8 mmols), que resultou na formação de um precipitado branco. A suspensão foi aquecida em 100°C por 30 minutos, logo foi deixada em repouso a 10°C.
NaOH 10 N adicional (0,68 mL, 6,8 mmols) foi logo acrescentado, seguido por 1 -bromo -3 -cloropropano (0,67 mL, 6,8 mmols) de uma vez. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, logo extraído com
CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a salmoura, seco sobre Na2SO4 e concentraram -se para fornecer o sulfeto (B) como um
16/67 óleo incolor (1,7 g, 96 por cento). Não foi feita nenhuma tentativa adicional para se purificar o produto. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,6 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,0 (quintupleto, 2H).
(C)
Figure BRPI0923702B1_D0031
Figure BRPI0923702B1_D0032
(B)
A uma suspensão do terc -butóxido de potássio (1,5 g, 13 mmols) em THF (12 ml_) foi acrescentado HMPA (1,7 ml_, 10 mmols) seguido por uma solução do sulfeto (B) (1,8 g, 6,7 mmols) em THF (3 mL) gota a gota. A reação foi deixada para agitar na temperatura ambiente durante a noite, seguida por concentração e purificação por cromatografia (Biotage, 40 porcento EtOAc/hexanos) para fornecer o produto de ciclizado (C) como um óleo cor de laranja (230 mg, 15 por cento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,7 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 4,6 (dd, 1H), 3,2 (m, 1H), 3, (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,1 -1,9(m,2H).
Figure BRPI0923702B1_D0033
HjNCN. Pht(OAc), <56%)
Figure BRPI0923702B1_D0034
A uma solução do sulfeto (C) (230 mg, 0.99 mmol) e cianamida (83 mg, 2,0 mmols) em CH2CI2 (5 mL) a 0°C foi acrescentado diacetato de iodobenzeno (350 mg, 1,1 mmol) de uma vez. A reação foi agitada para de 3 horas, logo concentrado e o produto bruto purificado por cromatografia (cromatotron, acetona/hexanos de 50 por cento) para fornecer a sulfilimina (D) como um óleo cor de laranja (150 mg, a mistura de diastereoisômeros, 56 por cento). 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ 8,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 4,8 (dd, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,9 -2,7 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,3 (m, 1H).
17/67 (Ε)
Figure BRPI0923702B1_D0035
Α uma solução de mCPBA (80 por cento, 180 mg, 0,82 mmol) em EtOH (3 mL) a 0°C foi acrescentado uma solução de K2CO3 (230 mg, 1,7 mmol) em H2O (1, 5 mL). A solução foi agitada por 20 minutos, logo uma solução da sulfilimina (D) (150 mg, 0,55 mmol) em EtOH (2 mL) foi acrescentada de uma vez. A reação foi agitada a 0°C de 45 minutos, após o que o solvente foi decantado em um frasco separado e concentrou para dar um sólido branco. O sólido foi suspenso em CHCI3, filtrado, e concentrou -se para fornecer a sulfoximina pura (3) como um óleo incolor (72 mg, 44 por cento). 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ (1,5:1 mistura de diastereoisômeros) 8,8 (s, 2H), 8,0 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 4,7 (q, 1H), 4,6 (q, 1H), 4,0 -3,4 (m, s, 4H), 3,0 -2,4 (m, 8H); LC-MS (ELSD): massa calculada para CnHnF3N3OS [M+H] + 290,06. Encontrado 289,99.
Exemplo III
Preparação de (1-(6-fcloro(difluoro)piridinil-3 de metiljetil) (metil)-oxido-À4-
Figure BRPI0923702B1_D0036
(3E) -1 -cloro -4 -etóxi -1,1 -difluorobutenona-3,2 (7,36 g, 40 mmols) foi dissolvido no tolueno seco (40 mL) e tratado com 3 18/67 dirnetilaminoacrilonitrila (4,61 g, 48 mmols) na temperatura ambiente. A solução foi aquecida em 100°C durante 3,5 horas. O solvente foi logo removido sob pressão reduzida e a mistura restante foram re-dissolvidas em DMF (20 ml_), tratadas com o acetato de amônio (4,62 g, 60 mmols) e agitadas na temperatura ambiente durante a noite. A água foi acrescentada à mistura de reação e a mistura resultante foi extraída com o éter-CH2CH2 (1: 2, v/v) duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com a salmoura, secada, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel para dar 3,1 g de 6 -[cloro (difluoro) metil] nicotinonitrila (A) como um óleo fracamente colo10 rido com rendimento de 41 por cento. GC-MS: massa calculada para C7H3CIF2N2 [M] + 188. Encontrado 188.
(B)
Figure BRPI0923702B1_D0037
-[cloro (difluoro) metil] a nicotinonitrila (A) (3,0 g 15,8 mmols) foi dissolvida no éter anidro (25 mL) e esfriou em um banho de gelo e de á15 gua. Uma solução de 3 m do brometo de metilmagnésio em hexano (6.4 mL, 19 mmols) foi acrescentada através de uma seringa. Após a adição foi mais de, a mistura foi agitada a 0°C para de 5 horas e logo na temperatura ambiente para de 10 horas. A reação foi extinta lentamente com 1 solução aquosa de ácido cítrico N a 0°C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. O pH foi ajustado atrás ao pH 7 com a solução aquosa NaHCO3 saturada. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com o acetato de etila duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com a salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado, e concentrado. A mistura restante foi purificada por eluição em sílica-gel com a aceto25 na de 15 porcento em hexano para dar 0,88 g do produto desejado 1 -{6 [cloro (difluoro) metil] piridinil -3} -etanona (B) como óleo acastanhado com rendimento de 30 por cento. GC-MS: massa calculada para csH6C1F2NO [M] + 205. Encontrado 205.
19/67 (C)
Figure BRPI0923702B1_D0038
A uma solução de 1 -{6 -[cloro (difluoro) metil] piridinil -3} a etanona (B) (0.85 g, 4.14 mmols) em MeOH (10 mL) a 0°C foi acrescentada NaBH4 (0.16 g, 4.14 mmols). A mistura foi agitada por 30 minutos e HCI de 2 m a solução aquosa foi acrescentada até o pH conseguiu 7. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura restante foram extraídas com CH2CI2 (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrado, concentrado, e secou no vácuo para dar 0,798 g de analiticamente puro 1 -{6 -[cloro (difluoro) metil] -piridinil -3} etanol (C) no GC-MS como um óleo amarelo claro com rendimento de 93 por cento. MS-GC: massa calculada para C8H6CIF2NO [M] + 207. Encontrado 207.
Figure BRPI0923702B1_D0039
A uma solução de 1 -{6 -[cloro (difluoro) metil] -piridinil -3} etanol (0,78 g, 3,77 mmols) em CH2CI2 (40 mL) foi acrescentado o cloreto de tionila (0,54 mL, 7,54 mmols) gota a gota na temperatura ambiente. Após 1 h, a reação foi extinta lentamente com a solução aquosa NaHCO3 saturada e as duas fases foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e seca no vácuo para dar 0,83 g de 2-[cloro (difluoro) metil] -5 -(1 -cloroetil) piridina (D) bruto como óleo marrom com rendimento de 98 por cento, que foi diretamente usado para a etapa seguinte da reação.
GC-MS: massa calculada para C8H7CI2F2N [M]+ 225. Encontrado 225.
20/67
Figure BRPI0923702B1_D0040
A uma solução de 2 -[cloro (difluoro) metil] -5 -(1 -cloroetil) a piridina (D) (0,81 g, 3,6 mmols) no etanol (10 mL) foi o tiometóxido de sódio acrescentado (0,52 g, 7,4 mmols) sob agitação de uma vez em 0°C. Após 10 minutos, a mistura foi deixada para aquecer-se à temperatura ambiente e agitado durante a noite. O etanol solvente foi logo removido sob pressão reduzida e os resíduo foram retomados em éter/CH2Cl2 e salmoura. As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi extraída com CH2CI2 mais uma vez. A camada orgânica combinada foi seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado, concentrado, purificado sobre sílica-gel usando acetato de etila de 5 porcento em hexano para dar 0,348 g de 2 -[cloro (difluoro) metil] -5 -[1 (metiltio) etil] piridina (E) em GC-MS com rendimento de 40 por cento: massa calculada para C9H10CIF2NS [M] + 237. Encontrado 237.
Figure BRPI0923702B1_D0041
Figure BRPI0923702B1_D0042
Figure BRPI0923702B1_D0043
mCPBA, KjCOj
EtOH-HjO
0«C
Figure BRPI0923702B1_D0044
CN
A uma solução agitada por 2 -[cloro (difluoro) metil] -5 -[1 (metiltio) -etilpiridina (E) (0,32 g, 1,35 mmol) e cianamida (0,058 g, 1,35 mmol) em THF (7 mL) foi acrescentado o diacetato de iodobenzeno (0,44 g,.
>35 mmol) de uma vez a 0°C e a mistura resultante foi agitada nesta tempe20
21/67 ratura por 1 hora e logo na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi logo removido sob pressão reduzida e a mistura resultante foi dissolvida em CH2CI2, lavada com a salmoura meio-saturada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrado, concentrado, e purificaram sobre sílica-gel usando acetona de 50 porcento em hexano para dar 0,175 g de (1 -{6 -[cloro -(difluoro) metil] piridinil -3} etil) (metil) .λ4 - sulfanilidanocianamida (F) como óleo amarelo claro com rendimento de 48 por cento. 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ 8,7 1 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H) 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H); LC-MS: massa calcula10 da para C10H10CIF2N3S [Μ -H] + 278. Encontrado 278.
A uma solução agitada de (1 -{6 -[cloro (difluoro) metil] piridinil 3} etil) -(metil) -λ4 - sulfanilidanocianamida (F) (0,16 g, 0,6 mmol) no etanol (10 mL) foi acrescentado carbonato de potássio de 20 porcento solução aquosa (1,24 g, 1,8 mmol) a 0°C sob agitação. Após 10 agitação de minuto,
80 porcento mCPBA (0,19 g, aproximadamente 0,9 mmol) foi acrescentada à mistura, que foi agitada a 0°C para de 2 horas após o que a reação foi extinta com uma espátula do tiossulfato de sódio sólido. A maior parte do solvente etanol foi removido sob pressão reduzida e uma solução aquosa saturada de NaHCO3-salmoura (1:1, v/v) foi acrescentada e a mistura extraída com o clorofórmio três vezes. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre síiica-gel usando acetona de 35 a 50 porcento em hexano como eluente para dar 0,092 g do produto (1 -{6 -[cloro (difluoro) -metil] piridinil -3} etil) (metil) óxido -λ4 sulfanilidanocianamida (4) como óleo incolor com rendimento de 57 por cen25 to. 1H RMN(300 MHz, CDCI3) ó 8,79 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,73 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,16 e 3,11 (2 s, 3H, uma mistura de dois α diastereoisoméricos -CH3 grupos entre a sulfoximina e o rabo de piridina), 2,00 (d, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS: massa calculada para Ci0H10CIF2N3OS [M-l] + 292. Encontrado 292.
Exemplo IV
Preparação de [1 -(piridinil -3 6 -trichlorometil) etil (metil) -óxido -λ4 - sulfanilidanocianamida (5)
22/67
Figure BRPI0923702B1_D0045
Uma mistura de ácido 5-etilpiridina-2-carboxílico (1,98 g, 13 mmols), dicloreto fenil fosfônico (2,8 g, 14,3 mmols), pentacloreto de fósforo (7,7 g, 32 mmols) foi agitada e lentamente aquecida. Uma vez que um líquido amarelo claro foi formado, a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. Após esfriamento, os voláteis foram removidos pressão sob reduzida. O resíduo foi cuidadosamente vazado na solução aquosa carbonato de sódio saturada resfriada em um banho de gelo e de água. A fase aquosa foi logo extraída com CH2CI2 duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada, e parcialmente purificada por eluição em sílica-gel com EtOAc a 10 porcento em hexano para dar 2,7 g do produto bruto que contém ambos 5 etil -2 -(triclorometil) piridina e 5 -(1-cloro-etil) -2 -(triclorometil) piridina em uma proporção aproximada de 3:1 (dados de GC, massas calculadas para C8H8CI3N e Ο8Η7ΟΙ4Ν [M]+ 223 e 257 respectivamente. Encontrado 223 e 257 respectivamente).
Uma mistura do produto bruto supracitado (2,6 g) em tetracloreto de carbono (100 mL) foi logo tratada com 80 porcento de N bromossuccinimida (1,9 g, 11 mmols) e peróxido de benzoíla (0,66 g, 0,275 mmol) e logo refluxada durante a noite. O sólido foi filtrado, o filtrado concentrado e o resíduo resultante purificado sobre sílica-gel usando EtOAc de 4 porcento em hexano para dar 1,0 g do produto desejado 5 -(1 -bromoetil) -2 (triclorometil) piridina (A) como um sólido amarelo. O rendimento combinado das duas etapas foi de 25 por cento. GC-MS: massa calculada para C8H7BrCI3N [Μ -I -Cl] + 266. Encontrado 266.
23/67 (Β)
Figure BRPI0923702B1_D0046
Uma solução de 5 -(1 -bromoetil) -2 -(triclorometil) piridina (A) (0,95 g, 3,14 mmols) no etanol (15 mL) foi tratada com o tiometóxido de sódio (0,44 g, 6,29 mmols) aos poucos em 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente etanol foi logo removido sob uma pressão reduzida e o resíduo foram retomados em CH2CI2 e salmoura. As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrado, concentrado. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel usando EtOAc de 5 porcento em hexano para dar 0,57 g de 5 - [1 -(metiltio) etil] -2 (triclorometil) piridina (B) parcialmente pura com rendimento bruto de 67 por cento. GC-MS: massa calculada para C9H10CI3NS [M] + 269. Encontrado
269.
Figure BRPI0923702B1_D0047
PbI(OAc)2, nh2cn THF, O°C
Figure BRPI0923702B1_D0048
<Q
A uma solução agitada de 5 -[1 -(metiltio) etil] -2 -(triclorometil) piridina (B) (0,55 g 2,3 mmols) e cianamida (0,097 g, 2,3 mmols) em THF (7 mL) resfriado a 0°C foi acrescentado o diacetato de iodobenzeno (0,75 g, 2,3 mmols) de uma vez. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora e logo em temperatura ambiente para de 2 horas. O solvente foi removido no vácuo e a mistura resultante foi purificada sobre sílica-gel usando acetona de 50 porcento em hexano para dar 0,254 g de (IE) -metil {1 -[6 (triclorometil) piridinil -3] etil} -λ4 - sulfanilidanocianamida (C) como um sólido branco-sujo em rendimento de 40 por cento. 1H RMN da mistura diastereoi24/67 somérica (300 MHz, d6-acetona) δ 8,87 (s, 1H), 8,21 -8,25 (m, 2H), 4,65 4,76 (m, 1H), 2,86 -2,66 (m, 3H), 1,88 -1,92 (m, 3H).
Figure BRPI0923702B1_D0049
A uma solução agitada de (IE) -metil {1 -[6 -(triclorometil) piridinil -3] etil} -λ4 - sulfanilidanocianamida (C) (0,20 g, 0,65 mmol) no etanol (15 mL) foi acrescentado solução de carbonato de potássio aquosa de 20 porcento (1,3 mL) a 0°C, seguidos pela adição de 80 porcento mCPBA. A mistura resultante foi agitada para de 2 horas a 0°C e logo extinto com tiossulfato de sódio sólido. A maior parte do solvente foi evaporado e 1:1 a salmoura de NaHCO3 saturada aquosa (v/v) foi acrescentada e a mistura foi extraída com o clorofórmio três vezes. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado sobre sílicagel usando acetona a 40 porcento em hexano para dar 0,10 g de [1 -(6 piridinil -3 de triclorometil) etil] (metil) -óxido -λ4 - sulfanilidanocianamida (S) como óleo incolor com rendimento de 50 por cento. 1H RMN(300 MHz, CDCl3) ó 8.83 (s, 1H), 8.12 -8.23 (m, 1H), 5.15 (q, 1H), 3.37 e 3.28 (2 s, 3H, uma mistura de dois α diastereoisoméricos -CH3 grupos entre a sulfoximina e o rabo de piridina), 2.03 (d, 3H); LC-MS: massa calculada para Cfio H12CI3N3OS [M+l] + 328. Encontrado 328.
Exemplo V
Preparação de [1 -(6 -difluorometil piridinil -3) etil] (metil) -óxido -λ4 sulfanilidanocianamida (6)
Figure BRPI0923702B1_D0050
25/67 (6)
Figure BRPI0923702B1_D0051
1. ‘PrMgCI, THF.-15 °C Í.DMF
Figure BRPI0923702B1_D0052
(A)
A uma solução da 2-iodo-5-bromopiridina (18,4 g, 65 mmols) em THF (100 mL) foi acrescentado a -15°C cloreto de isopropilmagnésio (2M, 35 mL, 70 mmols) gota a gota em uma taxa de tal modo que a temperatura da reação não excedeu 0°C. A reação foi agitada a -15°C por 1 h, logo DMF (7,5 mL, 97 mmols) foi acrescentado gota a gota em uma taxa de tal modo que a temperatura da reação não excedeu 0°C. A reação foi agitada por 30 minutos, logo aquecida à temperatura ambiente por 1 h adicional. A reação foi resfriada de volta a 0°C e HCI 2N (80 mL) foi acrescentado gota a gota, man10 tendo a temperatura abaixo de 20°C. Após agitação por 30 minutos, NaOH 2N foram acrescentados até que o pH 7 fosse conseguido. A camada orgânica foi logo separada e a camada aquosa extraída com CH2CI2 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgO4, concentradas e purificadas por cromatografia em flash (SiO2, 10% EtOAc/hexanos) para forne15 cer 5 -bromopiridina -2 -carbaldeído (A) como um sólido branco (7,3 g, 60 porcento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,0 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,0 (d, 1H),
7,8 (d, 1H).
(B)
Figure BRPI0923702B1_D0053
A uma solução resfriada de 5 -bromopiridina -2 -carbaldeído (A) (7.0 g, 38 mmols) em CH2CI2 (300 mL) a -78°C foi acrescentado sulfeto de trifluoreto de dietilamina (DAST, 10,8 mL, 83 mmols). A reação foi deixada para aquecer à temperatura ambiente durante o curso de 6 h, logo foi extinto lentamente com H2O, lavado com NaHCO3 aquoso saturado e seco sobre
26/67
Na2SO4. A concentração e a purificação pela sílica tampão (eluente de CH2CI2) fornecendo 5 -brommo -2 -difluorometil piridina (B) como cristais marrons (5,3 g, 67 por cento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,8 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,6 (t, 1H).
Figure BRPI0923702B1_D0054
UPrMgClTHE25*C 2. DMF
Figure BRPI0923702B1_D0055
(C)
A uma solução de 5 -bromo -2 -difluorometil piridina (B) (1.,8 g,
8,6 mmols) em THF (40 mL) em 25°C foi acrescentado o cloreto de isopropilmagnésio (2M, 8,6 mL, 17 mmols) gota a gota. A reação foi deixada sob agitação por 2 h, logo DMF (660 pL, 8,6 mmols) foi acrescentado e a reação foi agitada por umas 22 h adicionais. A reação foi extinta com HCl 2M e alcalinizada com o NaOH 1M até o pH 7 conseguido. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em flash (10 porcento EtOAc/hexanos) para fornecer 6 15 difluorometil piridina -3 -carbaldeído (C) como um óleo cor de laranja (320 mg, 24 por cento).
(D)
Figure BRPI0923702B1_D0056
(C) (D)
A uma solução de 6 -difluorometil piridina -carbaldeído (C) (500 mg, 3.2 mmols) em MeOH (10 mL) a 0°C foi acrescentado NaBH4 (60 mg,
1.6 mmol). A reação foi deixada sob agitação por 30 minutos, logo 2M HCl foi acrescentado até que o pH 2 fosse conseguido. A solução resultante foi extraída com CH2CI2 (3x) as camadas orgânicas combinadas foram secas
27/67 sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer (6 -difluorometil -piridinil -3) metanol (D) como um óleo cor de laranja (420 mg, 82 por cento) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ
8,6 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,6 (t, 1H), 4,8 (s, 2H).
Figure BRPI0923702B1_D0057
A uma solução de (6 -difluorometil piridinil -3) -metanol (D) (450 mg, 2,8 mmols) em CH2CI2 (10 mL) na temperatura ambiente foi acrescentado SO2CI (230 pL, 3,1 mmols). A reação foi deixada sob agitação por 1 h, logo a reação foi extinta lentamente com NaHCO3 aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas. A solução resultante foi extraída com CH2CI2 (3x) e seca sobre Na2SO4 as camadas orgânicas combinadas e concentradas para fornecer 5 -clorometil -2 -difluorometil -piridina (E) como um óleo marrom avermelhado (490 mg, 98%) que foi utilizado na etapa se15 guinte sem purificação adicional. 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ 8,7 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,6 (t, 1H), 4,6 (s, 2H).
(F)
Figure BRPI0923702B1_D0058
A uma solução do tiometóxido de sódio (240 mg, 3,3 mmols) em EtOH (10 ml) na temperatura ambiente foi acrescentado uma solução de 5 20 clorometil -2 -difluorometil - piridina (E) (490 mg, 2,8 mmols) em EtOH (3 mL). A reação foi deixada sob agitação por 9 h, logo a reação foi concentrada, tomada em Et2O, e lavada com H2O. A fase orgânica foi seca sobre
Na2SO4 e concentrada para fornecer 2 -difluorometil -5 -metiltiometil -piridina
28/67 (F) como um óleo cor de laranja (422 mg, 81%) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ 8,6 (s, 1H),
7,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,6 (t, 1H), 3,7 (s, 2H), 2,0 (s, 3H).
(θ)
Figure BRPI0923702B1_D0059
/ »JUXO-, PhííOAcJj s awM>’«c . ' roCPBA. K;CO;. EíOHZHjO.CC (F)
Figure BRPI0923702B1_D0060
(G>
[(6- difluorometiipiridinil-3) metil] (metil) -óxido -λ4 sulfanilidanocianamida (G) foi sintetizado da 2 -difluorometil -5 metiltiometilpiridina (F) em duas etapas como descrito em Exemplos I -B e I C. Isolada como um sólido branco (rendimento de 51%). 1H RMN(300 MHz,
CDCI3) δ 8,7 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 4,7 (dd, 2H), 3,2 (s,
3H); LC-MS (ELSD): massa calculada para C9H10F2N3OS [M+H] +, 246. Encontrado 246.
(H)
Figure BRPI0923702B1_D0061
1. HjNCK PhlfOAcfe Γ.Η,α·,. OT r
2. mCPBA. K:CO3. EtOl i/HjO, ÍTC '
Figure BRPI0923702B1_D0062
[1 -(6 -difluorometil piridinil -3) etil] (metil) -óxido -λ4 sulfanilidanocianamida (6) foi sintetizado de [(6 -difluorometil piridinil -3) metil] (metil) -óxido -λ4 -sulfanilidanocianamida (G) em uma etapa como descrito no Exemplo I. Isolado como um óleo incolor (rendimento de 74 por cento) e uma mistura de diastereoisômeros 1:1. 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ (mistura de dois diastereoisômeros) 8,7 (s, 2H), 8,0 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 6,7 (t, 2H),
4,6 (q, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 2,0 (d, 6H), LC-MS (ELSD): massa calculada para C10H12F2N3OS [M+H] +, 260. Encontrado 260.
Exemplo VI
29/67
Preparação de [1 -(6 -pentafluoroetilpiridinil -3) etill (metil) -óxido -λ4 sulfanilidanocianamida (7).
(A)
Figure BRPI0923702B1_D0063
(A) (E) -1 -Etóxi -4,4,5,5,5 -pentafluoropentenona-1,3 (1,09 g, 5 mmols) no éter etílico anidro (5 mL) foi tratado com 1 -((E) -3 -metiltiobutenil5 1) pirrolidina (0,85 g, 5 mmols) em 2 mL de éter seco a -15°C durante o período de 5 minutos e a reação foi continuada por 20 minutos. Logo a temperatura foi deixada para aumentar à temperatura ambiente e a reação continuou para 3 h. O solvente foi removido pressão sob reduzida e o resíduo re dissolvido em DMF anidro (5 mL). O acetato de amônio (0,58 g, 7,5 mmols) foi acrescentado e a mistura agitada na temperatura ambiente mais de um fim de semana. A água foi acrescentada e a mistura extraída com o éter três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com a salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrou, concentrado, e purificou por eluição em sílica-gel com EtOAc de 8% em hexano (v/v) para dar 0.16 g dos 5 -desejados (1 15 metiltioetil) -2 -pentafluoroetilpiridina (A) como óleo colorido acastanhado com rendimento de 12 por cento. GC-MS: massa calculada para CwHnFaNsS [M]+ 271. Encontrado 271.
30/67
Figure BRPI0923702B1_D0064
Figure BRPI0923702B1_D0065
(A) (B)
A uma solução agitada dos 5 -(1 -metiltioetil) -2 -pentafluoro etilpiridina (A) (0,16 g, 0,6 mmol) e cianamida (0,025 g, 0,6 mmol) em THF (3 5 mL) resfriado a 0°C foi acrescentado o diacetato de iodobenzeno (0,19 g, 0,6 mmol) de uma vez e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 h e logo na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido no vácuo e a mistura resultante foi suspensa em NaHCO3 saturado pela salmoura (9:1), que foi logo extraído com CH2CI2 -EtOAc (1:1, v/v) duas vezes. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e seca para dar 0,16 g de (1 -{6 -[pentafluoroetil] piridinil -3} etil) (metil) -λ4 - sulfanilidanocianamida (B) como um óleo acastanhado com rendimento de 85 por cento. LC-MS: massa calculada para Ci, Hi0F5N3S [M]+ 31 1.28. Encontrado [M-lf 309.84.
Figure BRPI0923702B1_D0066
Figure BRPI0923702B1_D0067
A uma solução agitada do ácido 3 -cloroperoxibenzoico de 80 porcento (0,17 g, aproximadamente 0,8 mmol) no etanol (3 mL) resfriado a 0°C foi acrescentado carbonato de potássio aquoso de 20 porcento (1,0 mL, 1,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0°C de 20 minutos. Logo (1 -{6 [pentafluoroetil] piridinil -3} etil) (metil) -λ4 - sulfanilidanocianamida (o B) foi acrescentado ao mesmo tempo e a mistura foi agitada a 0°C de 1 h. A reação foi extinta com uma pequena espátula do tiossulfato de sódio sólido. A
31/67 maior parte do solvente foi evaporado e a solução de salmoura foi acrescentada e a mistura extraída com CH2CI2 três vezes. A camada orgânica combinada foi seco sobre que Na2SO4, filtrado e concentrado e o resíduo foi purificado sobre sílica-gel usando acetona de 10% em CH2CI2 (v/v) para dar a 0,089 g de [1 -(6 -pentafluoroetilpiridinil -3) etil] (metil) -óxido -λ4 sulfanilidanocianamida (7) como um sólido branco com rendimento de 54%. MS-LC: massa calculada para C10H10F5N3OS [M] + 327.28. Encontrado [M-l] + 325.83.
Exemplo VII
Preparação de 2 -trifluorometil -5 -(1 -{metil (óxido) [óxido (oxo) hidrazonol λ4 -sulfanil} etil) piridina (8)
Figure BRPI0923702B1_D0068
(8)
Figure BRPI0923702B1_D0069
(A)
A uma solução de 5 -(1 -metiltioetil) -2 -trifluorometil a piridina (2,0 g, 9 mmols) em CHCI3 (20 mL) a 0°C foi a solução acrescentada de mCPBA (2,1 g, 10 mmols) em CHCI3 (25 mL) durante o curso de 1,5 h. A solução foi agitada uns 2 h adicionais, logo foi concentrado e purificado por cromatografia em flash (MeOH/CH2CI2 a 10 por cento) para fornecer 5 -(1 metilsulfinil -etil) -2-trifluorometil piridina (A) como um óleo amarelo (710 mg, 33 por cento) e uma mistura de aproximadamente 2:1 de diastereoisômeros. 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ (diastereoisômero principal) 8,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 4,0 (q, 1H), 2,4 (s, 3H), 1,75 (d, 3H); (diastereoisômero menor) 8,6 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 3,8 (q, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (d, 3H);
32137
LC-MS (ELSD): massa calculada para C9H1 iF3NOS [M+H] +, 238. Encontrado 238.
(B)
Figure BRPI0923702B1_D0070
(A) (B)
A uma solução de 5 -(1 -metilsulfiniletil) -2 -trifluorometil a piridina (A) (600 mg, 2.5 mmols) em CHCI3 (5 mL) a 0°C foram a azida de sódio acrescentada (260 mg, 4.0 mmols) e H2SO4 (1 mL). A reação foi aquecida a 55°C até que a evolução de gás fosse observada, logo foi resfriado atrás à temperatura ambiente durante a noite. O líquido foi decantado em um frasco separado e o xarope residual foi dissolvido em H2O, alcalinizado com Na2CO3 e extraiu com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentrado e purificado por cromatografia em flash para fornecer 5 -[1 -(metil sulfonimidoil) etil] -2 -trifluorometil piridina (B) como um óleo amarelo (130 mg, 20 por cento) e uma mistura -1:1 de diastereoisômeros. 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ (mistura de diastereoisômero) 8.8 (d, 2H), 8.0 (dd, 2H), 7.8 (d, 2H), 4.4 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.8 (m, 6H); LC-MS (ELSD): massa calculada para CgHnF3N2OS [M] +, 252. Encontrado 252.
(C)
Figure BRPI0923702B1_D0071
Figure BRPI0923702B1_D0072
A uma solução de 5 -[1 -(metilsulfonimidoil) etil] -2-trifluorometil piridina (B) (100 mg, 0.4 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 0°C foram acrescentados HNO3 (16 pL, 0.4 mmol) gota a gota. À suspensão resultante foi acrescentado anidrido acético (750 pL) e concentrou H2SO4 (5 pL) e a mistura foi aquecida a 40°C. A suspensão lentamente ficou homogênea durante o curso
33/67 de 15 minutos. O solvente foi logo removido e o resíduo bruto foi dissolvido em H2O. Na2CO3 sólido foi acrescentado até que o pH 8 fosse conseguido e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentrado e purificado por cromatografia em flash para fornecer o 2 -trifluorometil -5 -(1 -{metil (óxido) -[óxido (oxo) hidrazono] -λ4 - sulfanil} etil) piridina (8) como um óleo amarelo (22 mg, 19 por cento) e um 1:1 mistura de diastereoisômeros. 1H RMN(300 MHz, CDCb) δ (mistura de diastereoisômeros) 8.8 (d, 2H), 8.1 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 5.1 (q, 1H), 5.0 (q, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.0 (m, 6H); LC-MS (ELSD): massa calculada para C9HnF3N3O3S [M+H] +, 298. Encontrado 298.
Example VIII
Preparação de [6-(1,1-difluoroetil)piridinil-3)etil(metil)-óxido-À4-sulfanilidanocianamida (9)
Figure BRPI0923702B1_D0073
CA)
À solução 5 -metil -2 -acetilpiridina (9.9 g, 73.3 mmols) seca em 15 peneira molecular CH2CI2 (150 mL) foi acrescentado o sulfoniltrifluoreto de dietilamina (DAST) (25,8 g, 260 mmols) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Mais DAST (12 g, 74
Figure BRPI0923702B1_D0074
34/67 mmols) foi acrescentado e a reação continuada durante mais dois dias após o que um DAST adicional (3,8 g, 23 mmols) foi acrescentado e a reação continuada durante outros 3 dias. Após a reação foi extinta lentamente com NaHCO3 saturado em 0°C, a fase orgânica foi separada, seco sobre Na2SO4, filtrou, e concentrou -se. O resíduo foi purificado por eluição em sílica-gel com EtOAc de 8% em hexano para dar 3.91 g de 2 -(1,1 -difluoroetil) -5 metil piridino (A) como um óleo acastanhado leve com rendimento de 34 por cento. GC-MS: massa calculada para C8H9F2N [M] + 157. Encontrado 157.
Uma mistura de 2 -(1,1 -difluoroetil) -5 -metilpiridina (A) (2.0 g, 10 12.7 mmols), N -bromossuccinimida (2,2 g, 12,7 mmols) e peróxido de benzoíla (0,15 g, 0,63 mmol) no tetracloreto de carbono (100 itiL) foi refluxada durante a noite. Após o sólido foi removido pela filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi re -dissolvido no etanol (40 mL) e o tiometóxido de sódio (1,33 g, 19 mmols) foi acrescentado na temperatura ambiente e agita15 do para 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura restante foram dissolvidas em CH2CI2 e água. Após separação, a camada orgânica foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto bruto 2-(1,1 difluoroetil) -5 -metiltiometil -piridina (B) foi 94 porcento puro em GC/MS, que foi utilizado diretamente para a seguinte reação sem purificação adicional.
GC-MS: massa calculada para CgHnF2NS [M] + 203. Encontrado 203.
(G)
Figure BRPI0923702B1_D0075
A uma solução agitada por 2 -(1,1 -difluoroetil) -5 -metiltiometil piridina (B) (1,22 g, 6,0 mmols) e a cianamida (0,25 g, 6,0 mmols) em THF (7 mL) resfriado a 0°C foi o diacetato de iodobenzeno acrescentado (1,93 g, 6,0 mmols) de uma vez e a mistura resultante foi agitada a 0°C de 1 h e logo na temperatura ambiente de 2 h. O solvente foi removido no vácuo e a mistura resultante foi purificada sobre sílica-gel usando acetona de 60 porcento em hexano (v/v) para dar 1,22 g de [(6 -(I, I -difluoroetilpiridinil -3) metil] (metil) 35/67 λ4 - sulfanilidanocianamida (C) (rendimento de 84 por cento) como óleo acastanhado que se transformou em um sólido acastanhado que após está no refrigerador durante a noite. LC-MS: massa calculada para CioHnF2N3S [M] + 243.28. Encontrado [M+l] + 244.1 1.
Figure BRPI0923702B1_D0076
Figure BRPI0923702B1_D0077
A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado de agitador magnético, funil de adição, e termômetro foi carregado o periodato de sódio (0,95 g, 4,44 mmols) e água (12 mL). Após o sólido ter dissolvido, 15 mL de CH2CI2 foi acrescentado seguido pelo hidrato de tricloreto de rutênio (0,033 g, 0,15 mmol). [(6 -(1,1 -difluoroetilpiridinil -3) metil] (metil) -λ4 - sulfanilidano10 cianamida (C) (0,72 g, 2,96 mmols) dissolvido em 5 mL de CH2CI2 foi acrescentado gota a gota durante o período por 30 minutos. A mistura foi agitada rapidamente na temperatura ambiente por 1,5 h e logo filtrada através de um papel de filtração para remover alguns insolúvéis. A mistura foi logo separada no funil de separação após o acetato de etila foi acrescentado para facili15 tar a separação. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 duas vezes. Os orgânicos combinados foram lavados com a salmoura, seco sobre secam Na2SO4, filtrado, concentrado, e resumidamente purificado sobre sílica-gel com a acetona de 70 porcento em hexano para dar 0,652 g do produto desejado [(6 -(1,1 -difluoroetilpiridinil -3) metil] (metil) -óxido λ4 - sulfanilidanocia20 namida (D) como um sólido branco com rendimento de 87 por cento. LC-MS: massa calculada para CioHhF2N30S [M]+ 259.28. Encontrado [M+l]+ 260.02. (E)
Figure BRPI0923702B1_D0078
<McjSt):NK, THf HMPA, «78 CO (D)
Mel
F F
Figure BRPI0923702B1_D0079
36/67
A uma solução de [(6 -(1,1 -difluoroetilpiridinil -3) metil] (metil) óxido λ4 - sulfanilidanocianamida (D) (0,55 g, 2,0 mmol) e HMPA (0,09 mL, 0,55 mmols) em 20 mL THF anidro foi acrescentado potássio bis (trimetilsilil) amida 0,5 M em tolueno (4,4 mL, 2,2 mmols) em -78°C gota a gota. Após 45 minutos, iodometano (0,14 mL, 2,2 mmols) foram acrescentados de uma vez via uma seringa. Dez minutos logo, a temperatura foi deixada para aumentar a 0°C e a mistura continuou agitando para 1,5 h. A reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado, diluído com a salmoura, extraída uma vez cada um com EtOAc e CH2CI2. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrado, e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo para dar 0,15 g da desejada [6 -(1,1 -difluoroetil) piridinil -3) o etil] (metil) -óxido λ4 -sulfanilidanocianamida (9) com rendimento de 26 por cento. LC-MS: massa calculada para CiiH13F2N3OS [M] + 273,31. Encontrado [M + 1] + 274,21.
Os detalhes adicionais quanto a exemplos I -VIII e outros compostos relacionados são fornecidos na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos N° 2007/0203191 Al, os teores da qual são incorporados aqui peia referência na sua integridade.
Deve-se apreciar que as composições da presente invenção podem incluir compostos que podem existir como um ou mais estereoisômeros. Por exemplo, em certas modalidades, as composições incluem uma mistura de estereoisômeros de um composto de acordo com fórmula (I).
Vários estereoisômeros podem incluir isômeros geométricos, diastereoisômeros e enanciômeros. Assim, as composições da presente invenção podem incluir compostos de misturas racêmicas, estereoisômeros individuais e misturas oticamente ativas. Será apreciado por aqueles versados na técnica que um estereoisômero pode ser mais ativo do que os outros. Os estereoisômeros individuais e as misturas oticamente ativas podem ser obtidas por procedimentos de síntese seletivos, pelo uso de procedimentos sintético convencional resolveram materiais iniciais ou por procedimentos de resolução convencionais.
Como um mais particular exemplo quanto a estereoisômeros, o
37/67 {1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil] (metil) óxido -λ4 -sulfanilidanocianamida o composto descrito no exemplo I inclui quatro estereoisômeros separados. Estes quatro estereoisômeros definem dois pares de diastereoisômeros, que com os objetivos do presente documento são marcados como grupos de diastereoisômero (A) e (Β). O grupo de diastereoisômero (A) é definido por {(R) -1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil) -(R) -(metil) óxido -λ4 sulfanilidanocianamida (A1) e {(S) -1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil) -(S) (metil) óxido -λ4 -sulfanilidanocianamida (A) como representado abaixo.
Grupo do Diastereoisômero A
Figure BRPI0923702B1_D0080
A1 {(R) -1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil) -(R) -(metil) óxido -λ4 sulfanilidanocianamida (A1).
Figure BRPI0923702B1_D0081
A2 {(S) -1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil) -(S) -(metil) óxido -λ4 15 sulfanilidanocianamida (A2).
O grupo de diastereoisômero (B) é definido por {(R) -1 -[6 (trifluorometil) piridinil -3] etil) -(S) -(metil) óxido -λ4 -sulfanilidanocianamida (B1) e {(S) -I -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil) -(R) -(metil) óxido -λ4 sulfanilidanocianamida (B2) como representado abaixo.
Grupo de Diastereoisômero B
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Figure BRPI0923702B1_D0082
Β1 {(R) -1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} -(S) -(metil) óxido -λ4 sulfanilidanocianamida (B1).
B2
Figure BRPI0923702B1_D0083
{(S) -1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} -(R) -(metil) óxido -λ4 sulfanilidanocianamida (B2).
Para composições incluindo uma mistura de estereoisômeros de um composto de acordo com fórmula (I), a conversão entre os estereoisômeros dentro de algum tempo é contemplada, por meio disso resultando em proporções entre os estereoisômeros que são distintos de uma proporção inicial dos estereoisômeros logo da síntese do composto. Como mais particular exemplo, logo da síntese inicial do composto {1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} (metil) óxido -λ4 -sulfanilidanocianamida, os grupos de diastereoisômero (A) e (B) estão presentes em um aproximado 1:2 mistura. Contudo, observou-se que a conversão entre grupos de diastereoisômero (A) e (B) é possível dentro de algum tempo, por meio disso apresentando vária estabilidade química e física emite em relação a uma composição que contém o composto {1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} (metil) óxido -λ4 sulfanilidanocianamida.
Os métodos para controlar seletivamente a conversão entre estereoisômeros de um composto de acordo com fórmula (I) em uma composição incluindo uma mistura estereoisomérica do composto foram surpreendentemente descobertos agora. Por exemplo, em uma forma, uma conver20
39/67 são entre o presente de estereoisômeros em uma composição em uma primeira proporção é acelerada aquecendo a composição em uma maneira eficaz para produzir uma segunda proporção entre os estereoisômeros que é distinta da primeira proporção. Em um exemplo particular desta forma, o aquecimento é executado em um mínimo de aproximadamente 10°C durante pelo menos aproximadamente 4 horas. Em outro exemplo, o aquecimento é executado em um mínimo de aproximadamente 20°C durante pelo menos aproximadamente 4 horas. Em ainda outro exemplo, o aquecimento é executado em um mínimo de aproximadamente 30°C durante pelo menos aproximadamente 4 horas. Em ainda outro exemplo, o aquecimento é executado em um mínimo de aproximadamente 40°C durante pelo menos aproximadamente 4 horas. Em outro exemplo, o aquecimento é executado em um mínimo de aproximadamente 50°C durante pelo menos aproximadamente 4 horas. Em ainda outro exemplo, o aquecimento é executado em um mínimo de aproximadamente 60°C durante pelo menos aproximadamente 4 horas. Em um exemplo adicional, o aquecimento é executado em um mínimo de aproximadamente 70°C durante pelo menos aproximadamente 4 horas. Em ainda outro exemplo, o aquecimento é executado em um mínimo de aproximadamente 80°C durante pelo menos aproximadamente 4 horas. Em ainda outro exemplo, o aquecimento é executado em um mínimo de aproximadamente 90°C durante pelo menos aproximadamente 4 horas. Em outro exemplo, o aquecimento é executado em um mínimo de aproximadamente 100°C durante pelo menos aproximadamente 4 horas.
Entretanto, outras variações na temperatura e tempo no qual os aquecimentos são executados são contempladas. Por exemplo, em uma ou mais formas, é contemplado que o aquecimento pode ser executado em uma das temperaturas especificadas acima, mas para um período de tempo alternativo, tal como de aproximadamente de 1 a aproximadamente 100 horas. Em mais particular forma, o aquecimento é executado em uma das temperaturas acima de aproximadamente 2 a aproximadamente 90 horas. Em outra forma, o aquecimento é executado em uma das temperaturas acima de aproximadamente 4 até aproximadamente 72 horas. Em outra variante, é
40/67 contemplado que o aquecimento pode ser executado em uma temperatura até um ponto somente em baixo da degradação ou derretendo o ponto do composto de acordo com fórmula (I) na composição, por meio disso evitando a degradação do composto durante o aquecimento. Como um exemplo não restritivo, quando a composição inclui o composto {1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} (metil) óxido -Ã4-sulfanilidanocianamida, o aquecimento deve ser executado em uma temperatura menor que aproximadamente 128°C, que é o inferior aos dois pontos de fusão dos grupos de diastereoisômero A e B.
No outro mais particular exemplo, o aquecimento é executado de 23 a 70°C durante um período de 4 a 72 horas. Em outro exemplo, o aquecimento é executado em 23°C durante pelo menos aproximadamente quatro horas. Em ainda outro exemplo, o aquecimento é executado em aproximadamente 54°C durante um período de 24 a 72 horas. Em ainda outro exemplo, o aquecimento é executado em aproximadamente 70°C durante um período de 4 a 72 horas. Em uma variante adicional deste exemplo, o período é selecionado de um de 4, 8, 24 e 72 horas. Entretanto, são contempladas outras variações na temperatura e tempo no qual o aquecimento é executado. Por exemplo, é contemplado que como o valor de uma da temperatura e período de tempo no qual o aquecimento é executado modificações, o valor da outra da temperatura e o período de tempo no qual o aquecimento é executado também pode se modificar.
Em uma ou mais formas, é contemplado que o aquecimento pode ser executado antes que a formulação da composição seja completada. Por exemplo, em uma modalidade, uma composição incluindo uma mistura estereoisomérica de um composto de acordo com fórmula (I) e é substancialmente sem outros materiais é aquecida para obter a conversão desejada entre estereoisômeros. Os materiais uma ou mais adicionais podem ser logo acrescentados à composição, tal como um veículo fitologicamente aceitável (n), agente de umectante, espessante, inseticida ou anticongelante, somente para denominar algumas possibilidades. Em uma modalidade alternativa, uma composição incluindo uma mistura estereoisomérica de um composto de acordo com fórmula (I) e pelo menos um outro inseticida, e é substanci41/67 almente sem outros materiais, é aquecida para obter a conversão desejada entre estereoisômeros. Os materiais uma ou mais adicionais podem ser logo acrescentados à composição, tal como um veículo fitologicamente aceitável, agente de umectante, espessante ou anticongelante, somente para denomi5 nar alguns exemplos. Contudo, outras variações na ordem na qual as composições descritas aqui podem ser preparadas são contempladas. Por exemplo, em uma ou mais formas, a formulação da composição pode ser completa antes que seja aquecido. Além do precedente, deve-se apreciar que a composição pode ser submetida ao processamento adicional após o aquecimento, incluindo, por exemplo, moagem de conta para reduzir o tamanho de partícula da composição.
Em uma modalidade, os estereoisômeros do composto de acordo com fórmula (I) definem dois pares de diastereoisômeros e os convertidos pelo calor pelo menos uma porção de um par dos diastereoisômeros a outro par dos diastereoisômeros, por meio disso modificando a proporção entre os diastereoisômeros da presente composto na composição. Em um mais particular formam-se, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é pelo menos aproximadamente 3:1. Em outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é maior do que sobre 10:1. Em ainda outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é maior do que sobre 20:1. Em ainda outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é maior do que sobre 30:1. Em outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é maior do que sobre
40:1. Em uma forma adicional, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é maior do que sobre 50:1. Em outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é maior do que sobre 60:1. Em ainda outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é maior do que sobre 70:1. Em ainda outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é maior do que sobre 80:1. Em outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é maior do que
42/67 sobre 90:1. Em ainda outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é pelo menos aproximadamente 100:1. Em outra forma, é contemplado que só um par de diastereoisômeros permanece após aquecimentos.
Em outra forma particular, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é de aproximadamente 3:1 até aproximadamente 100:1. Em ainda outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é de aproximadamente 3:1 até aproximadamente 50:1. Em outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é de aproximadamente 3:1 até aproximadamente 40:1. Entretanto, em outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é de aproximadamente 3:1 até aproximadamente 39:1. Em ainda outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é de aproximadamente 19:1 até aproximadamente 39:1. Em outra forma, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é de aproximadamente 25:1 até aproximadamente 39:1. Entretanto, em outras formas, a proporção entre os pares de após aquecimentos de diastereoisômeros é de aproximadamente 39:1. Deve-se apreciar, contudo que são contempladas as variações adicio20 nais da proporção entre os pares dos diastereoisômeros.
Em outra modalidade, uma composição inclui um composto de acordo com fórmula (I) em uma mistura estereoisomérica definida por dois pares de diastereoisômeros. Em uma forma, a mistura inclui, baseado no peso total da mistura estereoisomérica na composição, um primeiro par de diastereoisômeros de aproximadamente de 50 a aproximadamente 98 porcento em peso e um segundo par de diastereoisômeros de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 porcento em peso. Em outra forma, a mistura inclui, baseado no peso total da mistura estereoisomérica na composição, um primeiro par de diastereoisômeros de aproximadamente 60 até aproxi30 madamente 98 porcento em peso e um segundo par de diastereoisômeros de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 porcento em peso. Em ainda outra forma, a mistura inclui, baseado no peso total da mistura estereoiso43/67 mérica na composição, um primeiro par de diastereoisômeros de aproximadamente 75 até aproximadamente 98 porcento em peso e um segundo par de diastereoisômeros de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 porcento em peso. Em uma forma adicional, a mistura inclui, baseado no peso total da mistura estereoisomérica na composição, um primeiro par de diastereoisômeros de aproximadamente 85 até aproximadamente 98 porcento em peso e um segundo par de diastereoisômeros de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 porcento em peso. Entretanto, em outra forma a mistura inclui, baseado no peso total da mistura estereoisomérica na composição, primeiro par de diastereoisômeros de aproximadamente 90 até aproximadamente 98 porcento em peso e um segundo par de diastereoisômeros de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 porcento em peso. Em outra forma, a mistura inclui, baseado no peso total da mistura estereoisomérica na composição, um primeiro par de diastereoisômeros de aproximadamente 95 até aproximadamente 98 porcento em peso e um segundo par de diastereoisômeros de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 porcento em peso. Em ainda outra forma, a mistura inclui, baseado no peso total da mistura estereoisomérica na composição, um primeiro par dos diastereoisômeros em aproximadamente 99 porcento em peso e um segundo par de diastereoisômeros em aproximadamente 1 porcento em peso. Em uma forma adicional, a mistura inclui baseado no peso total da mistura estereoisomérica na composição, aproximadamente 100 porcento em peso de um primeiro par dos diastereoisômeros.
Em uma forma particular desta modalidade, o composto de acordo com a fórmula (I) é {1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} (metil) óxido λ4 -sulfanilidanocianamida e o primeiro par de diastereoisômeros é definido por {(R) -1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} -(R) -(metil) óxido -λ4 sulfanilidanocianamida e {(S) -1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} -(S) (metil) óxido -λ4 -sulfanilidanocianamida e o segundo par de diastereoisômeros é definido por {(R) -1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} -(S) -(metil) óxido -λ4 -sulfanilidanocianamida e ((S) -1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} -(R) (metil) óxido -λ4 -sulfanilidanocianamida. Em uma variação adicional desta
44/67 forma, a mistura estereoisomérica possuindo uma das percentagens em peso precedentes de diastereoisômeros está preparada aquecendo a composição em uma temperatura de aproximadamente 20 -70°C durante um período de aproximadamente 4 -72 horas. Adicionalmente ou alternativamente, é contemplado que uma ou mais outro inseticida pode estar incluída nesta forma. Como um exemplo, a composição pode incluir um spinosin, tal como spinetoram, spinosad ou misturas dos mesmos. Quando presente, a composição pode incluir uma proporção, em peso, entre {1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} (metil) óxido λ4 - sulfanilidanocianamida e o spinosin de aproximadamente 1:10 até aproximadamente 10:1. Em outra forma, a composição pode incluir uma proporção, em peso, entre {1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} (metil) óxido λ4 - sulfanilidanocianamida e o spinosin de aproximadamente 1:5 até aproximadamente 5:1. Em ainda outra forma, a composição pode incluir uma proporção, em peso, entre {1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} (metil) óxido λ4 - sulfanilidanocianamida e o spinosin de aproximadamente 1:3 até aproximadamente 3:1. Em ainda outra forma, a composição pode incluir uma proporção, em peso, entre {1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} (metil) óxido -λ4-sulfanilidanocianamida e o spinosin de aproximadamente 2:1 até aproximadamente 2.4:1.
Enquanto a mistura de {1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} (metil) óxido -λ4 -sulfanilidanocianamida e um inseticida, tal como um spinosin, foi descrito acima, deve-se apreciar que em certas modalidades uma composição pode incluir qualquer composto de acordo com fórmula (I) e um ou mais outro inseticida. Por exemplo, estas composições podem incluir um composto de acordo com fórmula (I) e um spinosin, tal como spinetoram, spinosad ou misturas dos mesmos. Quando presente, estas composições podem incluir uma proporção em peso entre o composto de acordo com fórmula (I) e o inseticidas de aproximadamente 1:10 até aproximadamente 10:1. Em outra forma, estas composições podem incluir uma proporção em peso entre o composto de acordo com fórmula (I) e os inseticidas de aproximadamente 1:5 até aproximadamente 5:1. Em ainda outra forma, estas composições podem incluir uma proporção em peso entre o composto de
45/67 acordo com fórmula (I) e os inseticidas de aproximadamente 1:3 até aproximadamente 3:1. As composições da presente invenção também podem ser provistas de um veículo inerte aceitável fitologicamente na forma de borrifos, tratamentos tópicos, géis, revestimentos de semente, microencapsulações, absorção sistêmica, iscas, marcadores de orelha, quantidades maciças, geradores de névoa, aerossóis fumigantes, pós e muitos outros. Tipicamente, as formulações são aplicadas como suspensão aquosa ou emulsões. Tal suspensão ou as emulsões são produzidas do suspendível solúvel em água, de água, ou formulações de emulsionável que são (1) sólidos, normalmente conhecidos como pó molhável ou grânulos de dispersível de água ou (2) os líquidos, normalmente conhecidos como concentrados de emulsionável, emulsões aquosas, concentrados de suspensão e água suspenderam cápsulas que contêm a composição. Como será prontamente apreciado, qualquer material ao qual a composição pode ser acrescentada pode ser usos, contanto que eles produzam a utilidade desejada sem interferência significante com a atividade da composição como uma pesticida.
O pó molhável, que pode ser compactado, extrudado ou processado através de uma dispersão na água seguida por secagem por borrifo ou aglomeração em leito fluidizado para formar grânulos dispersíveis em água, compreende uma mistura íntima da composição, um veículo inerte e tensoativos. A concentração da composição no pó molhável é normalmente de 10 porcento a 90 porcento em peso baseados no peso total do pó molhável, mais preferivelmente 25 porcento em peso a 75 porcento em peso. Na preparação de formulações de pó molhável, a composição pode ser composta com qualquer sólido finamente dividido, tal como profilita, talco, giz, gesso, areia de lastro, bentonita, atapulgita, amido, caseínico, glúten, as argilas de montmorilonita, terras diatomácias, silicato purificado, ou similares. Em tais operações, o veículo finamente dividido e os tensoativos são tipicamente misturados com a composição e moídos.
Os concentrados de emulsionável da composição compreendem uma concentração conveniente, tal como de 5 porcento em peso a 75 porcento em peso da composição, em um líquido conveniente, baseado no pe46/67 so total do concentrado. A composição é dissolvida em um veículo inerte, que é água, um solvente miscível de água, um solvente imiscível de água, ou uma mistura do mesmo e emulsificadores. Os concentrados podem ser diluídos com água e óleo para formar borrifos de misturas na forma de emulsões óleas em água. Os solventes orgânicos úteis incluem aromáticos, especialmente a alta fervura naftalênica e porções de olafínico do petróleo, tal como nafta aromática pesada. Outros solventes orgânicos também podem ser uso, tal como, por exemplo, solventes de terpênico, incluindo derivados de breu, cetonas de alifático, tal como ciclo-hexanona, e complexo alcoóis, tal como 2 -etoxietanol.
Os emulsificadores que podem ser vantajosamente empregados aqui podem ser prontamente determinados por aqueles versados na técnica e incluir vários não iônico, aniônico, emulsificadores catiônicos e anfotéricos, ou uma mistura de dois ou mais emulsificadores. Os exemplos de emulsificadores não iônicos úteis na preparação dos concentrados de emulsionável incluem os éteres de polialquileno glicol e produtos de condensação de alquil e fenóis de arila, alifático alcoóis, aminas de alifático ou ácidos graxos com o óxido de etileno, óxido de propileno, tal como o etoxilado fenóis alquis e ésteres carboxilicos solubilizados com o poliol ou polioxialquileno. Os emulsificadores catiônicos incluem compostos de amônio quaternários e sais de amina graxa. Os emulsificadores de aniônico incluem os sais solúveis de óleo (por exemplo, cálcio) de ácidos alquilaril sulfônico, sais solúveis de óleo sulfatado ou éteres de poliglicol e apropriam -se de sais do éter de poliglicol fosfatado.
Os líquidos orgânicos representativos que podem ser empregados na preparação dos concentrados de emulsionável da composição são os líquidos aromáticos, tal como xileno, propil benzeno frações; ou as frações de naftalina mistas, óleos minerais, substituíram líquidos orgânicos aromáticos tal como dioctil ftalato; querosene; amidas de dialquil de vários ácidos graxos, particularmente as amidas de dimetil de glicol graxo e derivados de glicol, tal como o éter n-butílico, éter etílico ou éter metílico de dietileno glicol, e o éter metílico de trietileno glicol e assim por diante. As misturas de
47/67 dois ou mais líquidos orgânicos também podem ser empregadas na preparação do concentrado emulsionável. Os líquidos orgânicos preferidos incluem frações de xileno, e propil benzeno, com frações de propilbenzeno que são mais preferidas. Os agentes emulsionantes de superfície ativa são tipicamente empregados em formulações líquidas e em uma quantidade 0,1 a 20 porcento em peso baseados no peso combinado dos agentes emulsionante com a composição. As formulações que compreendem a composição da presente invenção também podem conter outros aditivos compatíveis, por exemplo, acaricidas, inseticida, reguladores de crescimento de planta, outros fungicidas, e outros compostos biologicamente ativos usados na agricultura.
A suspensão aquosa compreende a suspensão da composição, dispersada em um veículo aquoso em uma concentração variando de 5 a 50 porcento em peso, baseados no peso total da suspensão aquosa. A suspensão aquosa é preparada misturando energicamente a composição da presente invenção, ou a sua solução, em um veículo compreendido de água e tensoativos escolhidos dos mesmos tipos discutidos acima. Os outros componentes, tal como sais inorgânicos e gomas sintéticas ou naturais, também podem ser acrescentados para aumentar a densidade e a viscosidade do veículo aquoso. Os exemplos da suspensão aquosa incluem a suspensão de gotículas de óleo (EW’s), sólidos (SC’s), e cápsulas (CS's).
A composição também pode ser aplicada como formulações granulares, que são particularmente úteis para aplicações ao solo. As formulações granulares normalmente contêm de 0,5 a 10 porcento em peso, baseados no peso total da formulação granular da composição, dispersada em um veículo inerte que consiste inteiramente ou em grande parte do material inerte grosseiramente dividido, tal como atapulgita, bentonita, diatomita, argila ou uma substância econômica similar. Tais formulações estão normalmente preparadas diluindo a composição em um solvente conveniente e aplicando-o a um veículo granular que foi preformada ao tamanho de partícula apropriado, variando de 0,5 a 3 mm. Um solvente conveniente é um solvente no qual o composto é substancialmente ou completamente solúvel. Tais formulações também podem estar preparadas pela criação uma massa de fari48/67 nha ou a pasta do veículo e a composição e solvente, e esmagadoras e secando para obter a partícula granular desejada.
A composição da presente invenção também pode ser aplicada como um grânulo de dispersível de água, ou formulação fluível seca. Os grânulos de dispersível de água tipicamente contêm de 10 para 70 porcento da composição, baseados no peso total da formulação. Tais formulações são tipicamente obtidas misturando e/ou borrifando a mistura sobre um veículo com a adição de um dispersante e/ou agente umectante, e combinação com a água para formar uma mistura conveniente para o processamento adicional usando tecnologias de granulação bem conhecidas, tal como granulação de panela, extrusão, secagem do borrifo, aglomeração de cama fluida, e assim por diante.
Os compostos em pó que contêm a composição podem ser preparados misturando intimamente a composição com um veículo agrícola em pó conveniente, tal como, por exemplo, argila de caulim, rocha vulcânica moída, e assim por diante. Os compostos em pó podem conter apropriadamente de 1 a 10 porcento em peso da composição baseado no peso total do pó. Os compostos em pó também podem ser preparados impregnando a composição sobre um veículo em uma maneira similar a essa descrita para grânulos acima.
As formulações da presente invenção podem conter adicionalmente adjuvantes tensoativos para melhorar a deposição, a molhabilidade e a penetração da composição para a colheita e organismo objetivados. Estes adjuvantes tensoativos podem ser opcionalmente empregados como um componente da formulação ou como uma mistura em tanque. A quantidade do tensoativo de adjuvante variará tipicamente de 0,01 a 1,0 porcento em volume, baseado em um volume de água borrifada, preferivelmente de 0,05 a 0,5 porcento em volume. Os adjuvantes tensoativosconvenientes incluem, mas não são limitados a nonil fenóis etoxilados, alcoóis etoxilados sintéticos ou naturais, sais dos ésteres de ácidos sulfossuccínico, organossilicones etoxilado, aminas graxas etoxiladas e misturas de tensoativos com óleos minerais ou vegetais.
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Exemplo IX
Preparação de composição incluindo uma mistura estereoisomérica de (1 -Í6
-(trifluorometil) piridinil -3l etil) (metil) óxido -À4 -sulfanilidanocianamida.
Um volume total de 1 litro (~1100 g de peso total) de um produto concentrado de suspensão possuindo uma concentração 240g/L de {1 -[6 (trifluorometil) piridinil -3] etil} (metil) óxido -λ4 - sulfanilidanocianamida com uma proporção aproximada de 1:2 entre grupos de diastereoisômero A e B foi preparada primeiro em água deionizada acrescentada a um copo grande limpo equipado de um agitador mecânico. Os seguintes ingredientes foram logo acrescentados ao copo grande, em não particular, sob agitação contínua: 3,5 g de Agnique® DFM 112S, um desespumante a base de silício disponível comercialmente do Grupo Cognis, sediado em Monheim, Alemanha; 20 g de Tersperse® 2500, um tensoativo polimérico comercialmente disponível de Huntsman Performance Products, 10003 Woodloch Forest Drive, The Woodlands, TX 77380; 30 g de Morwet® D-360, um tensoativo comercialmente disponível de Akzo Nobel Surfactants, 525 W. Van Buren St., Chicago, IL 60607; 20 g de Ethylan® NS 500 LQ, um tensoativo comercialmente disponível de Akzo Nobel Surfactants, 525 W. Van Buren St., Chicago, IL 60607; 40 g de propileno glicol; 1 g de Proxel® GXL, uma solução microbiostat comercialmente disponível da Arch Chemicals, Inc, 1955 Lake Drive, Suite 100, Smyrna, GA 30080. 240 g de {1-[6-(trifluorometil) piridinil-3] etil} (metil) óxido-λ4 - sulfanilidanocianamida foram logo acrescentados ao copo grande, seguido pela adição de 10g de Avicel® CL-611, um estabilizador comercialmente disponível de FMC BioPolymer, 1735 Market Street, Filadélfia, PA 19103, e 2 g de Kelzan, uma goma de xantana comercialmente disponível de CP Kelco, 1000 Parkwood Circle, Suite 1000, Atlanta, GA 30339. Os ingredientes foram agitados até que uma mistura homogênea fosse obtida. A mistura foi logo moída com um moinho de bolas até abaixo de um tamanho de partícula médio de 3-5 pm. A formulação final deste produto de concentrado de suspensão é enunciada na Tabela 1.
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Tabela 1
Componentes g/L
{1-[6-(trifluorometil) piridinil-3] etil} (metil) óxido-λ4 - sulfanilidanocianamida 240
Agnique® DFM 112S 3,5
Avicel® CL-611 10
Tersperse® 2500 20
Morwet® D-360 30
Ethylan® NS 500 LQ 20
Propileno glicol 40
Proxel® GXL 1
Kelzan® 2
Água Quant. p/ balanceamento
Uma composição possuindo um volume de total de 160 mL foi preparada combinando 80 mL do produto de concentrado de suspensão descrito acima possuindo uma concentração de 240 g/L de {1 -[6 (trifluorometil) piridinil -3] etil} (metil) óxido -λ4 -sulfanilidanocianamida e 80 mL de Radiant® SC, uma formulação de inseticida possuindo uma concentração de 120 g/L de spinetoram e sendo comercialmente disponível de Dow AgroSciences, LLC, 9330 Zionsville Road, Indianapolis, IN 46268. A compo10 sição foi completamente misturada até que uma coerência homogênea fosse obtida. Dezesseis amostras individuais de 10 mL (amostras (i) a (xvi)) da composição foram logo aquecidas em um forno conforme o tempo e parâmetros de temperatura enunciados na tabela 2 abaixo.
Tabela 2: Parâmetros de Aquecimento.
4h 8h 24h 72h
23°C (i) (v) (ix) (xiü)
40°C (ü) (vi) (x) (xiv)
54°C (iü) (vü) (xi) (xv)
70°C (iv) (viü) (xü) (xvi)
Na expiração dos respetivos períodos do tempo enunciados na
51/67 tabela 2, as amostras foram removidas do forno e posteriormente analisadas por cromatografia para medir a proporção entre grupos de diastereoisômeros A e B de {1-[6-(trifluorometil)piridinil-3]etil} (metil) óxido-À4-sulfanilidanocianamida em cada amostra após os aquecimentos. Os resultados da análise de cromatografia são fornecidos na tabela 3, que também indica o pH de cada amostra e os percentuais em peso, baseado no peso total da respetiva amostra, de {1 -[6 -(trifluorometil) piridinil -3] etil} (metil) óxido -λ4 sulfanilidanocianamida e spinetoram.
Tabela 3
Proporções de diastereoisômero de {1-í6-(trifluorometil)piridinil-31etil} (metil) óxido-À4-sulfanilidanocianamida nas amostras de (i) a (xvi) após aquecimento
Amostra pH {1-[6-(trifluorometil)piridinii-3]etil} (metil)óxido-À4-sulfanilidano cianamida Spinetoram
Diastereoi- sômero (A)% Diastereoi- sômero (B)% Ensaio total, % p/p Ensaio total, % p/p
(i) 7,23 50,74 49,26 10,967 4,562
(ü) 7,20 53,33 46,67 10,981 4,574
(iü) 7,23 62,63 37,37 10,913 4,567
(iv) 7,28 94,98 5,02 10,722 4,557
(v) 7,23 50,95 49,05 10,953 4,564
(vi) 7,18 55,26 44,74 10,844 4,520
(vü) 7,21 74,02 25,98 10,786 4,548
(viii) 7,23 95,55 4,45 10,677 4,556
(ix) 7,20 51,52 48,48 10,975 4,569
(x) 7,16 63,31 36,69 10,887 4,576
(xi) 7,16 97,03 2,97 10,697 4,577
(xü) 7,21 95,18 4,82 10,710 4,541
(xiü) 7,16 53,38 46,62 11,035 4,595
(xiv) 7,15 86,06 13,94 10,832 4,598
(xv) 7,17 97,51 2,49 10,768 4,613
(xvi) 7,24 96,15 3,85 10,766 4,614
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Deve-se apreciar que os exemplos precedentes são fornecidos com objetivos de ilustração e não são destinados a ser interpretados como limitação da invenção descrita no presente documento somente para as modalidades descritas nestes exemplos. Por exemplo, é contemplado que o composto {1 -[6-(trifl uorometi I) pirid in il-3]etí I} (metil)óxido-À4-sulfanilidanocianamida na composição de exemplo pode ser substituído com um ou uma mistura dos compostos de acordo com fórmula (I). Similarmente, é contemplado que a composição de exemplo pode estar preparada com um ou mais coingredientes além de ou em vez de spinetoram, ou altemativamente, pode ser livre de qualquer coingrediente.
Utilidade do Inseticida
As composições descritas no presente documento são úteis para o controle de invertebrados incluindo insetos. Por isso, a presente invenção também é dirigida a um método para inibir um inseto que compreende a aplicação de uma quantidade que inibe o inseto da composição em um local do inseto, à área a ser protegida, ou diretamente no inseto para ser controlado. As composições da invenção também podem ser uso para controlar outras pragas invertebradas, tal como ácaros e nematoides.
Lugar de insetos ou outras pragas é um termo uso aqui para se referir ao ambiente no qual os insetos ou outras pragas vivem ou onde os seus ovos estão presentes, incluindo o ar que os rodeia, o alimento que eles comem, ou objetivos com os quais eles contatam. Por exemplo, os insetos que comem, danificam ou contatam comestível, de mercadorias, ornamental, o gramado ou as plantas de pastagem podem ser controlados aplicando as composições à semente da planta antes da plantação, à planta cultivada pelas sementes, ou podando a planta, as folhas, troncos, frutos, grão, e/ou raízes, ou ao solo ou outro meio de crescimento antes ou após a colheita ser plantada. A proteção destas plantas contra doenças de vírus, fungos ou bactérias também pode ser atingida indiretamente através do controle de pragas que se alimentam da seiva, tal como mosca branca, pulgão, afídeo e ácaro aranha. Tais plantas incluem aquelas que são criadas através de aproximações convencionais e que são geneticamente modificadas usando biotecno53/67 logia moderna para tornar-se resistente ao inseto, resistente ao herbicida, aumentar a nutrição, e/ou qualquer outro traço benéfico.
É contemplado que as composições também poderiam ser úteis para proteger tecidos, papel, grãos armazenados, sementes e outros gêneros alimentícios, casas e outras construções que podem ser ocupadas por seres humanos e/ou animais de companhia, fazenda, fazenda, jardim zoológico, ou outros animais, aplicando uma composição ativa sobre ou próximo de tais objetivos. Os animais domésticos, as construções ou os seres humanos poderiam ser protegidos com as composições controlando invertebrado e/ou pragas de nematoide que são parasíticas ou são capazes de transmitir doenças contagiosas. Tais pragas incluem, por exemplo, bicho-de-pé, carrapatos, piolhos, mosquitos, moscas, pulgas e verme-do-coração. As aplicações não agronômicas também incluem o controle de praga de invertebrados em florestas, em quintais, ao longo das estradas e de estradas de ferro.
O termo inibição de um inseto se refere a uma redução no numero de insetos vivos, ou redução no número de ovos viáveis de inseto. O ponto da redução realizada por uma composição depende, naturalmente, da taxa de aplicação da composição, a composição particular usada, e as espécies de inseto alvo. Pelo menos uma quantidade inativadora deve ser usada. O termo quantidade inativadora do inseto é usado para descrever a quantidade, que é suficiente para causar uma redução mensurável da população de inseto tratada. Geralmente uma quantidade variando de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 ppm em peso do composto ativo é usado. Por exemplo, os insetos ou outras pragas que podem ser inibidas incluem, mas não são limitados a:
Lepidoptera - Heliothis spp., Helicoverpa spp., Spodoptera spp., Mythimna unipuncta, Agrotis ipsilon, Earias spp., Euxoa auxiliaris, Trichoplusia ni, Anticarsia gemmatalis, Rachiplusia nu, Plutella xylostella, Chilo spp., Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Cnaphalocrocis medinalis, Ostrinia nubilalis, Cidia pomonella, Carposina niponensis, Adoxophyes orana, Archips argyrospilus, Pandemis heparana, Epinotia aporema, Eupoecilia ambiguella, Lobesia botrana, Polychrosis viteana, Pectinaophora gossypiella,
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Pieris rapae, Phyllonorycter spp., Leucoptera malifoliella, Phyllocnisitis citrella.
Coleoptera - Diabrotica spp., Leptinotarsa decemlineata, Oulema oryzae, Anthonomus grandis, Lissorhoptrus oryzophilus, Agriotes spp., Melanotus communis, Popilliajaponica, Ciclocephala spp., Tríbolium spp.
Homoptera - Afídeo spp., Myzus persicae, Rhopalosiphum spp., Dysaphis plantaginea, Toxoplera spp., Macros iphum euphorbiae, Aulacorthum solani, Sitobion avenae, Metopolophium dirhodum, Schizaphis graminum, Brachycolus noxius, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Sogatella furcifera, Laodelphax striatellus, Bemisia tabaci, Trialeurodes vaporariorum, Aleurodes proletella, Aleurotrixus boccosus, Quadraspidiotus perniciosus, Unaspis yanonensis, Ceroplastes rubens, Aonidiella aurantii.
Hemiptera - Lygus spp., Eutygaster maura, Nezara viridula, Piezodorus guildingi, Leptocorisa varicornís, C-imex lectularíus, Cimex hemipterus Thysanoptera -Frankliniella spp., Trips spp., Scirtotrips dorsalis
Isoptera - Reticulitermes bavipes, Coptotermes formosanus, Reticulitermes virginicus, Heterotermes aureus, Reticulitermes hesperus, Coptotermes frenchii, Shedorhínotermes spp., Reticulitermes santonensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes hageni, Reticulitermes tibialis, Zootermopsis spp., Incisitermes spp., Marginitermes spp., Macrotermes spp., Microcerotermes spp., Microtermes spp.
Dípteros - Liriomyza spp., Musca domestica, Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., Fannia spp., Stomoxis spp.
Hymenoptera - Iridomyrmex humilis, Solenopsis spp., Monomorium pharaonis, Atta spp., Pogonomyrmex spp., Camponotus spp., Monomorium spp., Tapinoma sessile, Tetramorium spp., Xylocapa spp., Vespula spp., Polistes spp.
Mallophaga (piolhos)
Anoplura (piolhos sugadores) - Pthirus pubis, Pediculus spp.
Orthoptera (gafanhotos, grilos) - Melanoplus spp., Locusta migratória, Schistocerca gregaria, Gryllotalpidae (grilo mole).
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Blattoidea (baratas) - Blatta orientalis, Blattella germanica, Periplaneta americana, Supella longipalpa, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Parcoblatta pennsylvanica, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis,
Siphonaptera - Ctenophalidas spp., Pulex irritans,
Acari - Tetranychus spp., Panonychus spp., Eotetranychus carpini, Phyllocoptruta oleivora, Aculus pelekassi, Brevipalpus phoencis, Boophilus spp., Dermacentor variabilis, Rhipicephalus sanguineus, Amblyomma americanum, Ixodes spp., Notoedres cati, Sarcoptes scabiei, Dermatophagoides spp.
Nematoda - Dirofilaria immitis, Meloidogyne spp., Heterodera spp., Hoplolaimus columbus, Belonolaimus spp., Pratylenchus spp., Rotylenchus reniformis, Criconemella ornata, Ditylenchus spp., Aphelenchoides besseyi, Hirschmanniella spp.
A quantidade real da composição a ser aplicada a lugares de insetos e ácaros não é crítica e pode ser prontamente determinada por aqueles versados na técnica em vista dos exemplos acima. Em geral, espera-se que concentrações de 10 ppm a 5000 ppm em peso do composto forneçam um bom controle. Com muitos dos compostos, as concentrações de 100 a 1500 ppm serão suficientes.
O lugar ao qual uma composição é aplicada pode ser qualquer lugar habitado por um inseto ou ácaro, por exemplo, colheitas vegetais, fruto e árvores de noz, as videiras de uva, plantas ornamentais, domesticaram animais, as superfícies interiores ou exteriores de construções, e o solo em volta de construções.
Por causa da capacidade única de ovos de inseto de resistir a ação de intoxicante, as aplicações repetidas podem ser desejáveis para controlar recentemente emergiram larvas, como é verdade de outro inseticida conhecida e acaricidas. O movimento sistêmico de composições da invenção em plantas pode ser utilizado para controlar pragas de uma vez na planta aplicando as composições a uma parte diferente dela. Por exemplo, o controle de insetos que se alimentam de folhas pode ser controlado por irri56/67 gação de gotejamento ou aplicação de sulco, ou tratando a semente antes da plantação. O tratamento de semente pode ser aplicado a todos os tipos de sementes, incluindo aqueles do qual as plantas geneticamente transformadas para expressar se especializaram nos traços que germinarão. Os exemplos representativos incluem aquelas que expressão proteínas tóxicas a pragas invertebradas, tal como Bacillus thuringiensis ou outras proteínas inseticidas, aqueles expressando resistência ao herbicida, tal como a semente Roundup Ready®, ou aquelas com genes estranhos empilhados que expressam proteínas inseticidas, resistência de herbicida, aumento da nutrição e/ou qualquer outro traço benéfico.
A composição também pode ser fornecida como uma formulação de isca inseticida incluindo atraentes e/ou estimulantes alimentares que podem ser usados para aumentar a eficácia das composições contra a praga de inseto em um dispositivo, tal como armadilha, estação de isca, e assim por diante. A formulação de isca é normalmente uma matriz sólida, ou semissólida (incluindo gel) ou isca líquida incluindo os estimulantes e um ou mais inseticida não microencapsulado ou microencapsulado em uma quantidade eficaz para atuar como agentes de extermínio.
As composições da presente invenção muitas vezes são aplicadas em conjunto com um ou mais outro inseticida ou fungicidas ou herbicidas para obter o controle de uma variedade mais ampla de doenças de pragas e ervas inúteis. Quando usado em conjunto com outro inseticida ou fungicidas ou herbicidas, as composições presentemente reivindicadas podem ser formuladas com outro inseticida ou fungicidas ou herbicida, misturada em tanque com outro inseticida ou fungicidas ou herbicidas, ou aplicada sequencialmente com outro inseticida ou fungicidas ou herbicidas.
Um pouco do inseticida que pode ser empregado vantajosamente em combinação com as composições da presente invenção inclui: inseticida antibiótico, tal como allosamidin e thuringiensin; inseticidas de lactona macrocíclica, tal como spinosad, spinetoram, e outros spinosins incluindo os spinosins 21-butenila e os seus derivados; inseticidas de avermectina, tal como abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina e
57/67 selamectina; inseticidas de milbemicina, tal como lepimectina, milbemectina, milbemicina oxima e moxidectina; inseticidas de arsênio, tal como arsenato de cálcio, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, arsenato de chumbo, arsenito de potássio e arsenito de sódio; inseticida biológico, tal como Bacillus popilliae, B. sphaericius, B. thurinigiensis subsp. aizawai, B. thuringiensis subsp. kurstaki, B. thuriugiensis subsp. tenebrionis, Beauvería bassiana, Cidia pomonella granulosis virus, traça de tufo de abeto Douglas NPV, traça cigana NPV, Helicoverpa zea NPV, traça de refeição índia granulosis vírus, Metarhizium anisopliae, Nosema locustae, Paecilomyces fumsoroseus, P. lilacinus, Photorhabdus luminescens, Spodoptera exígua NPV, fator oostático modulador de tripsina, Xenorhabdus nematophilus, e X. bovienir, a planta incorporar o inseticida protetor, tal como CrylAb, CrylAc, CrylF, CrylA.105, Cry2Ab2, Cry3A, mir Cry3A, Cry3Bbl, Cry34, Cry35, e VIP3A; inseticida botânico, tal como anabasine, azadiraquitina, d -limoneno, nicotina, piretrinas, cinerinas, cinerina I, cinerina II, jasmolin I, jasmolin II, piretrina I, piretrina II, quassia, rotenone, ryania e sabadilla; inseticidas de carbamato, tal como bendiocarb e carbaril; inseticidas de benzofuranil metilcarbamato, tal como benfuracarb, carbofuran, carbosulfan, decarbofuran e firatiocarb; inseticidas de dimetilcarbamato dimitan, dimetilan, hiquincarb e pirimicarb; inseticidas de carbamato de oxima, tal como alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, butocarboxim, butoxicarboxim, methomyl, nitrilacarb, oxamila, tazimcarb, tiocarboxime, tiodicarb e tiofanox; inseticidas de fenil metilcarbamato, tal como alixicarb, aminocarb, bufencarb, butacarb, carbanolate, cloetocarb, dicresila, dioxacarb, EMPC, etiofencarb, fenethacarb, fenobucarb, isoprocarb, metiocarb, metolcarb, mexacarbate, promacil, promecarb, propoxur, trimethacarb, XMC e xililcarb; inseticidas de dinitrofenol, tal como dinex, dinoprop, dinosam e DNOC; inseticidas de flúor, tal como hexafluorsilicato de bário, criolita, fluoreto de sódio, hexafluorsilicato de sódio e sulfluramid; inseticidas de formamidina, tal como amitraz, clordimeform, formetanato e formparanato; inseticidas de fumigação, tal como acrilonitrilo, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, clorofórmio, cloropicrin, para-diclorobenzeno, 1,2dicloropropano, formato de etila, dibrometo de etileno, dicloreto de etileno,
58/67 óxido de etileno, ácido cianídrico, iodometano, brometo de metila, metilclorofórmio, cloreto de metileno, naftalina, fosfina, fluoreto de sulfurila e tetracloroetano; inseticida inorgânico, tal como bórax, polisulfeto de cálcio, oleate de cobre, cloreto mercuroso, tiocianato de potássio e tiocianato de sódio; inibidores de síntese de quitina, tal como bistrifluron, buprofezin, clorfluazuron, ciromazina, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, penfluron, teflubenzuron e triflumuron; imitadores do hormônio juvenil, tal como epofenonane, fenoxicarb, hidropreno, kinopreno, methopreno, piriproxifen e tripreno; hormônio juvenil, tal como hormônio juvenil I, hormônio juvenil II e hormônio juvenil III; agonistas hormonais de muda, tal como chromafenozida, halofenozida, metoxifenozida e tebufenozida; hormônios de muda, tal como α-ecdisona e ecdisterona; inibidores de muda, tal como diofenolan; precocenes, tal como precocene I, precocene II e precocene III; reguladores não classificados de crescimento de inseto, tal como diciclanil; inseticidas de análogo de nereistoxina, tal como bensultap, cartap, tiociclam e tiosultap; inseticidas de nicotinoide, tal como flonicamid; inseticidas de nitroguanidina, tal como clotianidina, dinotefiiran, imidacloprid e tiametoxam; inseticidas de nilrometilene, tal como nitenpiram e nitiazina; inseticidas de piridilmetilamine, tal como acetamiprid, imidacloprid, nitenpiram e tiacloprid; inseticidas organoclorados, tal como bromo -DDT, camfeclor, DDT, ρρ’-DDT, etil-DDD, HCH, gama-HCH, lindano, metoxiclor, pentaclorofenol e TDE; inseticidas de ciclodieno, tal como aldrina, bromocicleno, clorbicicleno, clordane, clordecona, dieldrin, dilor, endosulfan, endrin, HEOD, heptaclor, HHDN, isobenzan, isodrin, kelevan e mirex; inseticidas de organofosfato, tal como bromfenvinfos, clorfenvinfós, crotoxifós, diclorvos, dicrotofós, dimetilvinfós, fospirate, heptenofós, metocrotofós, mevinfós, monocrotofós, naled, naftalofos, fosfamidon, propafós, TEPP e tetraclorvinfós; inseticidas de organotiofosfato, tal como dioxabenzofós, fosmetilan e fentoate; inseticida alifático organotiofosfato, tal como acetion, amiton, cadusafos, cloretoxifos, clormefós, demefion, demefion-O, demephion-S, demeton, demeton-O, demeton-S, demeton-metila, demeton-O-metila, demeton-S-metila, demetonS-metilsulfon, disulfoton, etion, etoprofós, PSP, isotioate, malation, metacri59/67 fos, oxidemeton-metila, oxideprofos, oxidisulfoton, forate, sulfotep, terbufos e tiometon; inseticida de amida alifática organotiofosfatada, tal como amidition, ciantoato, dimetoato, etoato -metila, formotion, mecarbam, ometoato, protoato, sofamida e vamidotion; inseticida de oxima organotiofosfatada, tal como clorfoxim, foxim e foxim-metil; inseticida heterocíclico organotiofosfatado, tal como azametifós, coumafós, coumitoato, dioxation, endotion, menazon, morfotion, fósalona, piraclofos, piridaphention e quinotion; inseticida de benzotiopirano organotiofosfatado, tal como diticrofos e ticrofos; inseticida de benzotriazina organotiofosfatada, tal como azinfós-etil e azinfós-metil; inseticida de isoindol organotiofosfatado, tal como dialifos e fósmet; inseticida de isoxazol organotiofosfatado, tal como isoxation e zolaprofos; inseticida de pirazolopirimidina organotiofosfatada, tal como clorprazofós e pirazofós; inseticida de piridina organotiofosfatada, tai como clorpirifos e inseticida de pirimidina organotiofosfatada, tal como butatiofos, diazinon, etrimfos, lirimfos, pirimifós -etila, pirimifós -metila, primidofós, pirimitato e tebupirimfos; quinoxaline organotiofosfato inseticida, tal como quinalfós e quinalfós -metila; tiadiazol organotiofosfato inseticida, tal como atidation, lytidation, metidation e protidation; inseticida de triazol organotiofosfatado, tal como isazofos e triazofós; inseticida fenil organotiofosfatado, tal como azotoato, bromofós, bromofósetila, carbophenotion, clortiofós, cianofós, citioato, dicapton, diclofention, etafós, famphur, fenclorfós, fenitrotion fensulfotion, fention, fention-etila, heterofós, jodfenfós, mesulfenfos, paration, paration-metila, phenkapton, fósniclor, profenofos, protiofos, sulprofos, temnefós, triclormetafós-3 e trifenofos; inseticidas de fosfloiato, tal como butonato e triclorfon; inseticidas de fosfonotioato, tal como mecarfon, inseticida de fenil etil fosplionotliioato, tal como fonofos e tricloronat; fenil phenilfosfonotioato inseticida, tal como cianofenfós, EPN e leptofós; inseticidas de fosforamidato, tal como crufomato, fenamifós, fostietan, mefósfolan, fósfolan e pirimetafós; inseticidas de fosforamidotioato, tal como acefato, isocarbofós, isofenfós, metamidofós e propetamfós; inseticidas de fosforodiamida, tal como dimefox, mazidox, mipafox e schradan; inseticidas de oxadiazina, tal como indoxacarb; inseticida de ftalimida, tal como dialifos, fósmet e tetrametrin; inseticidas de pirazol, tal como acetopro60/67 le, etiprole, fipronila, pirafluprole, piriprole, tebufenpirad, tolfenpirad e vaniliprole; inseticidas de éster de piretroide, tal como acrinatrina, alletrina, bioalletrina, bartrina, bifentrina, bioetanometrina, cicletrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cialotrina, gama-cialotrina, lambda-cialotrina, cipermetrina, alfa-cipermetrina, beta-cipermetrina, teta-cipermetrina, zeta-cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, dimeflutrina, dimetrina, empentrina, fenflutrina, fenpiritrina, fenpropatrina, fenvalerato, esfenvalerato, flucitrinato, fluvalinato, taufluvalinato, furetrina, imiprotrina, metoflutrina, permetrina, biopermetrina, transpermetrina, phenotrina, pralletrina, proflutrina, piresmetrina, resmetrina, bioresmetrina, cismetrina, teflutrina, teralletrina, tetrametrina, tralometrina e transflutrina; inseticidas de éter de piretroide, tal como etofenprox, flufenprox, halfenprox, protrifenbute e silafluofen; inseticidas de pirimidinamina, tal como flufenerim e pirimidifen; inseticida de pirrol, tal como clorfenapir; inseticidas de ácido tetrônico, tal como spirodiclofeno, spiromesifen e spirotetramat; inseticidas de tioureia, tal como diafentiuron; inseticidas de ureia, tal como flucofuron e sulcofuron; e inseticida não classificado, tal como AKD -3088, closantel, crotamiton, ciflumetofeno, E2Y45, EXD, fenazaflor, fenazaquin, fenoxacrim, fenpiroximato, FKI-1033, flubendiamida, HGW86, hydrametilnon, IKI2002, isoprotiolane, malonoben, metaflumizona, metoxadiazona, nifluridide, NN1-9850, NNI-0101, pymetrozina, piridaben, piridalila, Qcide, rafoxanide, rynaxypir, SYJ-159, triaratone e triazamato e qualquer combinação dos mesmos.
Alguns fungicidas que podem ser empregados vantajosamente em combinação com as composições da presente invenção incluem: 2 (tiocianatometiltio) -benzotiazol, 2-fenilfenol, sulfato 8-hidroxiquinolina, Ampelomices, quisqualis, azaconazol, azoxistrobin, Bacillus subtilis, benalaxila, benomila, bentiavalicarb-isopropila, benzilaminobenzene-sulfonato (BABS) sal, bicarbonatos, bifenila, bismertiazol, bitertanol, blasticidin-S, bórax, mistura de Bordéus, boscalid, bromuconazol, bupirimato, polisulfeto de cálcio, captafol, captan, carbendazim, carboxin, carpropamid, carvona, cloronab, clorotalonila, clozolinato, Coniotirium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tibásico),
61/67 óxido cuproso, ciazofamid, ciflufenamid, cimoxanila, ciproconazol, ciprodinila, dazomet, debacarb, etilenobis-(ditiocarbamato) diamônio, diclofluanid, diclorofeno, diclocimet, diclomezina, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, difenzoquation, diflumetorim, dimetomorf, dimoxistrobin, diniconazol, DiniconazolM, dinobuton, dinocap, difenilamina, ditianon, dodemorf, dodemorf acetato, dodine, dodine base livre, edifenfós, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquin, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamid, fenoxanila, fenpiclonila, fenpropidin, fenpropimorf, fentin, fentin acetato, fentin hidróxido, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonila, flumrf, fluopicolida, fiuoroimide, fluoxastrobin, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutolanila, flutriafol, foipet, formaldeído, fosetila, fosetil-alumínio, fuberidazol, furalaxila, furametpir, guazatina, acetato guazatina, GI-81, hexaclorobenzene, hexaconazol, himexazol, imazalila, sulfato de imazalila, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, iminoctadina tris (albesilato), ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isoprotiolane, kasugamicina, hidrato de hidrocloreto de kasugamicina, kresoxim-metila, mancobre, mancozeb, maneb, mepanipirim, meproniia, cloreto mercúrico, óxido mercúrico, cloreto mercuroso, metalaxila, mefenoxam, Metalaxil-M, metam, metam-amônio, metam-potássio, metam-sódio, metconazol, metasulfocarb, iodeto de metila, isotiocianato de metila, metiram, metominostrobin, metrafenona, mildiomicina, miclobutanila, nabam, nitrotal-isopropila, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos graxos), orisastrobin, oxadixila, oxine-cobre, oxpoconazol fumarato, oxicarboxin, pefiirazoato, penconazol, pencicuron, pentaclorofenol, pentaclorofenil laurato, pentiopirad, acetato de fenilmercúrio, ácido de fosfônico, ftalida, picoxistrobin, polioxin B, polioxins, polioxorim, bicarbonato de potássio, sulfato de potássio hidroxiquinolina, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propamocarb hidrocloreto, propiconazol, propineb, proquinazid, protioconazol, piraclostrobin, pirazofós, piributicarb, pirifenox, pirimetanila, piroquilon, quinoclamine, quinoxifeno, quintozene, Reinoutria sachalinansis extrato, siltiofam, simeconazol, sódio 2-fenilfenoxide, bicarbonato de sódio, pentaclorofenóxido de sódio, spiroxamine, enxofre, SIP-Z071, óleos de alcatrão, tebuconazol, tecnazene, tetraconazol, tiabendazol, tiflu62/67 zamida, tiofanato-metila, tiram, tiadinila, tolclofos-metila, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazoxide, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobin, triflumizol, tríforine, triticonazol, validamicina, vinclozolin, zinab, ziram, zoxamida, Candida oleofila, Fusarium oxisporum, Gliocladium spp., Flebiopsis gigantean, Streptomices griseoviridis, Trichoderma spp. (RS)-N-(3,5-diclorofenil)-2(metoximetil)-succinimida, 1,2-dicloropropano, hidrato de 1,3 - dicloro 1,1,3,3 - tetrafluoroacetona, 1-cloro-2,4-dinitronaftaleno, 1-cloro-2nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolinil-1) etanol, 2,3-di-hidro-5-feníl-1,4diti-ine-1,1,4,4-tetraóxido, 2-acetato metoxietilmercúrico, cloreto de 2metoximetilmercúrio, silicato de 2-metoximetilmercúrio, 3-(4-clorofenil)-5metilrhodanine, 4-(2-itroprop-1-enil) fenil tiocianatome: ampropilfos, anilazina, azitiram, polisulfeto de bário, Baier 32394, benodanila, benquinox, bentaluron, benzamacril; benzamacril-isobutila, benzamorf, binapacrila, bis (metilmercúrio) sulfato, bis (tributil-estanho) óxido, butiobato, sulfato de cromato de cobre e zinco de cálcio de cádmio, carbamorf, CECOS, clobentiazona, cloraniformetan, clorfenazol, clorquinox, climbazol, cobre bis (3fenilsalicilato), cromato de cobre e zinco, cufraneb, sulfato hidrazinium cúprico, cuprobam, ciclafiiramid, cipendazol, ciprofuram, decafentin, diclona, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinocton, dinosulfon, dinoterbon, dipiritiona, ditalimfos, dodicin, drazoxolon, EBP, ESBP, etaconazol, etem, etirim, fenaminosulf, fenapanila, fenitropan, fluotrimazol, furcarbanila, furconazol, furconazol-CEI, furmeciclox, flirofanato, gliodine, griseoflilvin, halacrinato, Hércules 3944, hexiltiofos, ICIA0858, isopamfós, isovalediona, mebenila, mecarbinzid, metazoxolon, metfuroxam, dicianodiamida de metilmercúrio, metsulfovax, milneb, anidrido mucoclórico, miclozolin, succinimida do N-3,5diclorofenila, Ν-3-nitrofenilitaconimide, natamicina, n-etilmercurio-4toluenosulfonanilida, níquel bis (dimetilditiocarbamato), OCH, fenilmercúrio dimetilditiocarbamato, nitrato de fenilmercúrio, fosdifeno, protiocarb; hidrocloreto de protiocarb, piracarbolid, piridinitrila, piroxiclor, piroxifur, quinacetol; sulfato de quinacetol, quinazamid, quinconazol, rabenzazol, salicilanilida, SSF-109, sultropen, tecoram, tiadifluor, ticiofeno, tioclorfenfim, tiofanato, tioquinox, tioximid, triamifós, triarimol, triazbutila, trichlamida, urbacid, XRD63/67
563, e zarilamid, e qualquer combinação dos mesmos.
Alguns herbicidas que podem ser empregados em conjunto com as composições da presente invenção incluem: herbicidas de amida, tal como allidoclor, beflubutamid, benzadox, benzipram, bromobutida, cafenstrole, CDEA, clortiamid, ciprazol, dimetenamid, dimetenamid-P, difenamid, epronaz, etnipromid, fentrazamida, flupoxam, fomesafeno, halosafeno, isocarbamid, isoxaben, napropamida, naptalam, petoxamid, propizamida, quinonamid e tebutam; herbicidas de anilida, tal como cloranocrila, cisanilida, clomeprop, cipromid, diflufenican, etobenzanid, fenasulam, flufenacet, flufenican, mefenacet, mefiuidide, metamifop, monalida, naproanilida, pentanoclor, picolinafen e propanil; herbicidas de arilalanina, tal como benzoilprop, flamprop e Flamprop-M; herbicidas de cloroacetanilida, tal como acetoclor, alaclor, butaclor, butenaclor, delaclor, dietatila, dimetaclor, metazaclor, metolaclor, Smetolaclor, pretiiaclor, propaclor, propisoclor, prinaclor, terbucior, tenilclor e xilaclor; herbicidas de sulfonanilida, tal como benzoflúor, perfluidona, pirimisulfan e profluazol; herbicidas de sulfonamida, tal como asulam, carbasulam, fenasulam e orizalin; herbicidas antibióticos, tal como bilanafos; herbicidas de ácido de benzoico, tal como cloramben, dicamba, 2,3,6-TBA e tricamba; herbicidas de ácido pirimidiniloxibenzoico, tal como bispiribac e piriminobac; herbicidas de ácido de pirimidiniltiobenzoico, tal como piritiobac; herbicidas de ácido ftálico, tal como clortal; herbicidas de ácido de picolinico, tal como aminopiralid, clopiralid e picloram; herbicidas de ácido de quinolinacarboxílico, tal como quinclorac e quinmerac; herbicidas de arsênico, tal como ácido de cacodilico, CMA, DSMA, hexaflurato, MAA, MAMA, MSMA, arsenito de potássio e arsenito de sódio; herbicidas de benzoilciclo-hexanodiona, tal como mesotriona, sulcotriona, tefuriltriona e tembotriona; benzofuranil alkilsulfonato herbicidas, tal como benfuresato e etofumesato; herbicidas de carbamato, tal como asulam, carboxazol clorprocarb, diclormato, fenasulam, karbutilato e terbucarb; herbicidas de carbanilato, tal como barban, BCPC, carbasulam, carbetamida, CEPC, clorbufam, clorprofam, CPPC, desmedifam, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam-etila, profam e swep; herbicidas de ciclo-hexeno oxima, tal como alloxidim, butroxidim, cletodim, cloproxidim, ci64/67 cloxidim, profoxidim, setoxidim, tepraloxidim e tralkoxidim; herbicidas de ciclopropilisoxazol, tal como isoxaclortole e isoxafiutole; herbicidas de dicarboximida, tal como benzfendizona, cinidon-etila, flumezina, flumiclorac, flumioxazina e flumipropina; herbicidas de dinitroanilina, tal como benfluralina, butralina, dinitramine, etalfluralina, flucloralina, isopropalina, metalpropalina, nitralina, orizalina, pendimetalina, prodiamina, profluralin e trifluralin; herbicidas de dinitrofenol, tal como dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, DNOC, etinofen e medinoterb; herbicidas de éter de difenila, tal como etoxifen; herbicidas de éter de nitrofenila, tal como acifluorfeno, aclonifeno, bifenox, clometoxifeno, clornitrofeno, etnipromid, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoronitrofeno, fomesafeno, furiloxifeno, halosafeno, lactofeno, nitrofeno, nitrofluorfeno e oxifluorfeno; herbicidas de ditiocarbamato, tal como dazomet e metam; herbicidas de halogenado alifático, tal como alorac, cloropon, dalapon, flupropanato, hexacloroacetona, iodometano, brometo de metila, ácido monocloroacetico, SMA e TCA; herbicidas de imidazolinona, tal como imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquin e imazetapir; herbicidas inorgânicos, tal como sulfamato de amônio, bórax, clorato de cálcio, sulfato de cobre, sulfato ferroso, azida de potássio, cianato de potássio, azida de sódio, clorato de sódio e ácido sulfúrico; herbicidas de nitrila, tal como bromobonila, bromoxinila, cloroxinila, diclobenila, iodobonila, ioxinila e piraclonila; herbicidas organofosforosas, tal como amiprofos-metila, anilofos, bensulida, bilanafos, butamifos, 2,4-DEP, DMPA, EBEP, fosamine, glufosinato, glifósato e piperofós; herbicidas de fenóxi, tal como bromofenoxim, clomeprop, 2,4-DEB, 2,4-DEP, difenopenten, disul, erbon, etnipromid, fenteracol e trifopsima; herbicidas de fenoxiacético tal como 4-CPA, 2,4H, 3,4-DA, MCPA, MCPA-tioetil e 2,4,5-T; herbicidas de fenoxibutírico tal como 4-CPB, 2,4-DB, 3,4-DB, MCPB e 2,4,5-TB; herbicidas de fenoxipropiônico, tal como cloprop, 4-CPP, diclorprop, diclorprop-P, 3,4-DP, fenoprop, mecoprop e mecoprop-P; herbicidas de ariloxifenoxipropionico, tal como clorazifop, clodinafop, clofop, cialofop, diclofop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fentiaprop, fluazifop, fluazifop-P, haloxifop, haloxifop-P, isoxapirifop, metamifop, propaquizafop, quizalofop, quizalofop-P e trifop; herbicidas de fenilenodiamina, tal como
65/67 dinitramina e prodiamina, herbicidas de pirazolila, tal como benzofenap, pirazolinato, pirasulfotole, pirazoxifeno, piroxasulfona e topramezona; herbicidas de pirazoliiplpietiil, tal como fluazolato e piraflufen; herbicidas de piridaziiie, tal como credazina, piridafol e piridato; herbicidas de piridazitiotte, tal como brompirazon, cloridazon, dimidazon, flufenpir, metflurazona, norflurazona, oxapirazona e pidanona; herbicidas de piridina, tal como aminopiralida, cliodinato, clopiralid, ditiopir, fluroxipir, haloxidine, picloram, picolinafeno, piriclor, tiazopir e triclopir; herbicidas de pirimidinadiamitia, tal como iprimidam e tioclorim; herbicidas de amônio quatornário, tal como ciperquat, dietamquat, difenzoquat, diquat, morfamquat e paraquat; herbicidas de tiocarbamato, tal como butilato, cicloato, diallato, EPTC, esprocarb, etiolato, isopolinato, metiobencarb, molinato, orbencarb, pebulato, prosulfocarb, piributicarb, sulfallato, tiobencarb, tiocarbazila, triallato e vernolato; herbicidas de tiocarbonato, tal como dimexano, EXD e proxan; herbicidas de tioureia, tal como metiuron; herbicidas de triazina, tal como dipropetrin, triaziflam e tri-hidroxitriazina; herbicidas de clorotriazina, tal como atrazina, clorazina, cianazina, ciprazina, eglinazina, ipazina, mesoprazina, prociazina, proglinazina, propazina, sebutilazina, simazina, terbutilazina e trietazina; herbicidas de metoxitriazina, tal como atraton, metometon, prometon, secbumeton, simeton e terbumeton; herbicidas de metiltiotriazina, tal como ametrin, aziprotrine, cianatrin, desmetrin, dimetametrin, metoprotrine, prometrin, simetrin e terbutrin; herbicidas de triazinona, tal como ametridiona, amibuzin, hexazinona, isometiozin, metamitron e metribuzin; herbicidas de triazol, tal como amitrole, cafenstrole, epronaz e flupoxam; herbicidas de triazolona, tal como amicarbazona, bencarbazona, carfentrazona, flucarbazona, propoxicarbazona, sulfentrazona e tiencarbazona-metil; herbicidas de triazolopirimidine, tal como cloransulam, diclosulam, florasulam, flumetsulam, metosulam, penoxsulam e piroxsulam; herbicidas de uracila, tal como butafenacila, bromacila, flupropacila, isocila, lenacila e terbacila; 3-feniluracilas; herbicidas de ureia, tal como benzotiazuron, cumiluron, cicluron, dicloralureia, diflufenzopir, isonoruron, isouron, metabenztiazuron, monisouron e noruron; herbicidas de fenilureia, tal como anisuron, buturon, clorbromuron, cloreturon, clorotoluron, cloroxuron, daimuron,
66/67 difenoxuron, dimefuron, diuron, fenuron, fluometuron, fluotiuron, isoproturon, linuron, metiuron, metildimron, metobenzuron, metobromuron, metoxuron, monolinuron, monuron, neburon, parafluron, fenobenzuron, siduron, tetrafluron e tiadiazuron; herbicidas de pirimidinilsulfonilureia, tal como amidosulfuron, azimsulfuron, bensulfuron, clorimuron, ciclosulfamuron, etoxisulfuron, flazasulfuron, flucetosulfuron, flupirsulfuron, foramsulfuron, halosulfuron, imazosulfuron, mesosulfuron, nicosulfuron, ortosulfamuron, oxasulfiiron, primisulfuron, pirazosulfiiron, rimsulfi-iron, sulfometurona, sulfosulfuron e trifloxisulfuron; herbicidas de triazinilsulfonilureia, tal como clorsulfuron, cinosulfuron, etametsulfuron, iodosulfuron, metsulfuron, prosulfuron, tifensulfuron, triasulfuron, tribenuron, triflusulfuron e tritosulfuron; herbicidas de tiadiazolilureia, tal como butiuron, etidimuron, tebutiuron, tiazafluron e tidiazuron; e herbicidas não classificados, tal como acroleína, álcool de alila, azafenidina, benazolina, bentazona, benzobiciclona, butidazol, cianamida de cálcio, cambendiclor, clorfenac, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol, cinmetilina, clomazona, CPMF, cresol, orto-diclorobenzeno, dimepiperato, endotal, fluoromidina, fluridona, flurocloridona, flurtamona, flutiacet, indanofan, metazol, isotiocianato de metila, nipiraclofeno, OCH, oxadiargila, oxadiazon, oxaziclomefona, pentaclorofenol, pentoxazona, acetato de fenilmercúrio, pinoxaden, prosulfalina, piribenzoxima, piriftalid, quinoclamina, rodetanila, sulglicapina, tidiazimina, tridifano, trimeturon, tripropindan e tritac.
Antes de um inseticida poder ser usado ou vendido comercialmente, tal composição sofre longos processos de avaliação por várias autoridades governamentais (local, regional, estado, nacional, e internacional). As exigências de dados volumosos são especificadas por autoridades reguladoras e devem ser dirigidas através de geração de dados e submissão pelo registrador de produto ou pelo outro no nome de registrador de produto. Estas autoridades governamentais logo reveem tais dados e se uma determinação da segurança for concluída, proveja o usuário potencial e/ou vendedor com a aprovação de registro de produto. Logo disso, naquela localidade onde o registro de produto é concedido e apoiado, tal usuário e/ou o vendedor podem usado e/ou vender tal composto.
67/67
Qualquer teoria, o mecanismo de operação, prova, ou achado aqui determinado se deseja significar como para melhorar também compreende a presente invenção e não são destinados a tornar a presente invenção de qualquer modo dependente de tal teoria, ou mecanismo de operação, prova, ou achado. Deve-se entender que enquanto o uso da palavra preferível, preferivelmente ou preferido no relatório descritivo acima indica que a característica tão descrita pode ser mais desejável, todavia pode não ser necessária e modalidades que necessitam da mesma podem ser contempladas como dentro dos limites da invenção, aquele alcance que é definido pelas reivindicações que seguem. Na leitura das reivindicações é destinado que quando palavras, tal como a, um, pelo menos um, pelo menos uma parte é usado não havendo nenhuma intenção de limitar a reivindicação a só um item a menos que especificamente seja afirmado ao contrário na reivindicação. Também, quando a linguagem pelo menos uma parte e/ou uma parte é usada o item pode incluir uma parte e/ou o item inteiro a menos que especificamente não afirmado ao contrário. Embora a invenção tenha sido ilustrada e descrita detalhadamente nos desenhos e descrição precedentes, os mesmos devem ser considerados como ilustrativos e não restritivos no caráter, ele entendido isto só as modalidades selecionadas foram mostradas e descritas e que todas as modificações, as modificações e os equivalentes que estão dentro do espírito da invenção como definido aqui ou por alguma das seguintes reivindicações que se desejam serem protegidas.
1/2

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método, caracterizado pelo fato de que compreende:
    (i) fornecer uma composição compreendendo uma mistura estereoisomérica do composto {1-[6-(trifluorometil)piridinil-3]etil} (metil)óxido-À45 sulfanilidano cianamida (sulfoxaflor) compreendendo um primeiro par de diastereoisômeros que consiste de {(R)-1-[6-(trifluorometil)piridinil-3]etil}-(R)(metil) óxido-À4-sulfanilidanocianamida e {(S)-1-[6-(trifluorometil)piridinil3]etil}-(S)-(metil) óxido-À4-sulfanilidanocianamida (R,R e S,S), e um segundo par de diastereoisômeros consiste de {(R)-1-[6-(trifluorometil)piridinil-3]etil}10 (S)-(metil) óxido-À4-sulfanilidanocianamida e {(S)-1-[6-(trifluorometil)piridinil3]etil}-(R)-(metil) óxido- À4-sulfanilidanocianamida (R,S e S,R); e (ii) aquecer a composição a uma temperatura de no mínimo 50°C por pelo menos 4 horas, para obter uma mistura em que o primeiro (R,R e S,S) e segundo (R,S e S,R) pares de diasteroisômeros estão numa
    15 proporção de pelo menos 3:1.
  2. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição inclui ainda uma spinosina selecionada do grupo consistindo em spinetoram, spinosad e misturas dos mesmos.
  3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo 20 fato de que o aquecimento é executado em um mínimo de 50°C por 4 a 72 horas.
  4. 4. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende spinosina (ou espinosinas) e uma mistura esteroisomérica de {1-[6(trifluorometil)piridinil-3]etil}(metil)óxido-À4-sulfanilidano cianamida (sulfoxa25 flor), sendo que os primeiro e segundo pares de disteroisômeros estão em uma proporção de pelo menos 3:1, sendo que o primeiro par de diastereoisômeros consiste em {(R)-1-[6 -(trifluorometil)piridinil-3]etil}-(R)-(metil)óxidoÀ4-sulfanilidanocianamida e {(S)-1-[6-(trifluorometil)piridinil-3]etil} -(S)(metil)óxido-À4-sulfanilidanocianamida, e o segundo par de diastereoisôme30 ros consiste em {(R)-1-[6-(trifluorometil)piridinil-3]etil}-(S)-(metil)óxido- λ4sulfanilidanocianamida e {(S)-1-[6-(trifluorometil)piridinil-3] etil}-(R)(metil)óxido- λ4-sulfanilidanocianamida.
    Petição 870170084165, de 01/11/2017, pág. 9/10
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  5. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a spinosina é selecionada do grupo consistindo em spinetoram, spinosad e misturas dos mesmos.
  6. 6. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada 5 pelo fato de que a proporção em peso entre {1-[6-(trifluorometil)piridinil3]etil}(metil)óxido-À4-sulfanilidanocianamida e spinosina é de 3:1 a 1:3.
    Petição 870170084165, de 01/11/2017, pág. 10/10
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