BRPI0915397B1

BRPI0915397B1 - sorvente para um dispositivo de díalise

Info

Publication number: BRPI0915397B1
Application number: BRPI0915397A
Authority: BR
Inventors: Gert Bluchel Christian; Cheng Tan Kim; Wang Yanmei
Original assignee: Temasek Polytechnic
Priority date: 2008-06-23
Filing date: 2009-06-22
Publication date: 2020-06-09
Also published as: TW201008637A; JP6588873B2; ES2821448T3; US20160151555A1; AU2009263046B2; RU2525205C2; RU2011102164A; AU2009263045B2; JP5439482B2; AU2009263046A1; EP2303354A4; EP2303354B1; EP2310069A1; AU2009263045A1; TWI482659B; JP2015013129A; EP2303354A1; CN102176934A; US11590272B2; NZ590467A

Abstract

sorvente para um dispositivo de diálise proporciona-se um componente de regeneração para remover resíduos metabólicos a partir de um líquido de diálise, o componente de regeneração compreendendo uma camada de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urênicas imobilizadas, misturadas com partículas permutadoras de cátions.

Description

SORVENTE PARA UM DISPOSITIVO DE DIÁLISE

Campo Técnico

Refere-se a presente invenção a um componente de regeneração para o uso em um dispositivo de diálise.

Antecedentes

Os rins são órgãos vitais do sistema de homeostase humano. Os rins funcionam como um filtro natural no corpo que remove refugos metabólicos tóxicos, tais como uréia, do sangue. A insuficiência ou mau funcionamento renal pode conduzir a um acúmulo de toxinas e a um nivel de eletrólito desequilibrado no sangue, que pode resultar em repercussões indesejáveis que são perigosas para a saúde um indivíduo. Sob este aspecto, pacientes com funcionalidade prejudicada usualmente terão de ser submetidos a diálise para a remoção de resíduos tóxicos no sangue e para o restabelecimento do nível ótimo de eletrólitos no sangue.

Nos últimos anos, a forma predominante de diálise usada para pacientes com enfermidade renal em fase final (ESRD) é a hemodiálise. A hemodiálise envolve o uso de um sistema extracorpóreo para a remoção de toxinas diretamente do sangue do paciente pela passagem de uma grande quantidade do sangue do paciente através de uma unidade filtragem ou dialisado. Nos processos de hemodiálise convencionais, os pacientes devem passar horas imobilizadas pelo tempo todo de duração da diálise, onerando a mobilidade do paciente. Outro inconveniente da hemodiálise é a necessidade utilizar um anticoagulante durante o processo de tratamento, que pode inevitavelmente aumentar o risco de hemorragias internas.

A outra forma de diálise usada para o paciente com insuficiência renal é a diálise peritoneal, mais comumente aplicada nas duas técnicas seguintes: diálise peritoneal em ambulatório contínua (CAPD) e diálise peritone

2/53 al automatizada (APD). Na CAPD, dialisado recente é administrado na cavidade abdominal (peritoneal) do paciente onde, por meio de difusão, resíduos metabólicos e eletrólitos no sangue são permutados com o dialisado através da membrana peritoneal. Para permitir que ocorra difusão suficiente dos eletrólitos e resíduos metabólicos, o dialisado é retido na cavidade abdominal (peritoneal) durante um par de horas antes da remoção e substituição (do dialisado usado) por dialisado recente. Os principais inconvenientes da diálise peritoneal ambulatorial continua são um baixo nível da depuração de toxinas, e a necessidade substituir continuamente o dialisado usado, que pode ser difícil para o paciente e prejudicial para as suas atividades diárias.

Para superar os problemas mencionados dos tratamentos de hemodiálise e diálise peritoneal ambulatorial contínua convencionais, desenvolveram-se nos últimos anos dispositivos de diálise peritoneal automatizados (APD). Nos APD, a diálise é realizada de noite, ou enquanto o paciente está em repouso. O dialisado é trocado e substituído automaticamente. Isto permite trocas de dialisado mais frequentes e melhor depuração da toxina com interrupção mínima para as atividades diárias do paciente.

Não obstante, todas as técnicas de diálise descritas anteriormente ainda sofrem de diversos inconvenientes. Por exemplo, hemodiálise falha em remover as toxinas ligadas a proteínas, enquanto a diálise peritoneal implica em uma perda significativa de proteínas benéficas para o paciente. A hemodiálise, CAPD e APD não conseguem proporcionar depuração ótima para toxinas urêmicas, por causa da limitação no volume de dialisado utilizado (devido a restrições de custo). Nos casos onde o dispositivo de hemodiálise compreende uma unidade regeneração, tal como um cartucho componente de regeneração que regenera dilisato usa

3/53 do, a dimensão e o peso totais destes dispositivos de diálise são frequentemente excessivamente grandes para serem portáteis e, portanto, não melhoram uma mobilidade do paciente. Esses dispositivos também são incômodos devido à natureza volumosa do componente de regeneração usado para assegurar a remoção adequada das toxinas, que é um requisito resultante do uso intermitente do dispositivo. Além disso, o sistema de fluxo dos hemo-dispositivos de diálise de regeneração conhecidos requer uma pluralidade bombas, que por sua vez aumentam indesejavelmente a dimensão, peso e consumo de energia total do dispositivo. Em formas alternativas destes dispositivos propostos para o uso em diálise peritoneal, procura-se aperfeiçoar a portabilidade dos dispositivos de diálise peritoneal automatizados pela redução da dimensão das unidades de regeneração. Não obstante, o preço pago pela redução na dimensão da unidade regeneração consiste na diminuição significativa da eficácia da remoção de toxinas por parte da unidade regeneração ou componente de regeneração, que eventualmente compromete o bem estar do paciente.

Existe assim uma necessidade em proporcionar um dispositivo de diálise que supere ou pelo menos melhore uma ou mais ácidos desvantagens descritas anteriormente. Tal dispositivo deverá ser portátil, relativamente leve e ter alta eficácia na remoção de toxinas. Consequentemente, existe igualmente uma necessidade em proporcionar um componente de regeneração ou sorvente que seja compacto e seja dotado de uma capacidade superior de remover toxinas e que possa ser incorporado dentro do dispositivo de diálise.

Sumário da Invenção

De acordo com um primeiro aspecto, proporciona-se um componente de regeneração para remover resíduos metabólicos de um líquido de diálise, com o componente de regene

4/53 ração compreendendo uma camada de partículas enzimáticas de tratamento de toxina urêmicas imobilizadas misturadas com partículas permutadoras de cátions. De acordo com uma concretização, as partículas permutadoras de cátions são ab5 sorvedoras de amônia. As partículas permutadoras de cátions também podem compreender ions de um metal cujo fosfato é fracamente solúvel na água. De acordo com uma concretização, proporciona-se um componente de regeneração para remover resíduos metabólicos a partir de um líquido de diá10 lise, sendo que o componente de regeneração compreende uma camada de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas de forma covalente misturadas com um absorvente de amônia insolúvel na água, tais como partículas permutadoras de cátions. Vantajosamente, a presença em 15 uma única camada composta das partículas permutadoras de cátions em conjunto com as partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas aumenta a operabilidade das partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas e impede o entupimento do cartucho por parte de 20 precipitação indesejável dentro do dialisado. As partículas permutadoras de cátions não apenas removem os cátions indejáveis, mas também servem como um tampão para estabelecer uma faixa de pH relativamente constante para a reação enzimática da enzima de tratamento de toxinas urêmicas. 25 Além disso, a proximidade espacial da enzima de tratamento de toxinas urêmicas e partículas permutadoras de cátions pode aumentar a eficiência da absorção dos cátions indesejáveis produzidos por enzimas. Outra vantagem reside na imobilização covalente da enzima de tratamento de toxinas 30 urêmicas, prevenindo desta forma o vazamento da enzima dentro do dialisado. Vantajosamente, isto remove o requisito de uma camada adicional de componente de regeneração para reabsorção de enzimas - um inconveniente dos dispositivos

5/53 de regeneração de dialisado conhecidos, que contribui de forma significativa para o volume destes sistemas e prejudica a sua biocompatibilidade.

De acordo com uma concretização, o componente de regeneração do primeiro aspecto pode ser precedido por uma camada de partículas absorvedoras de composto orgânico, ou um chumaço absorvedor de composto orgânico. Vantajosamente, esta camada remove substâncias inibidoras de enzimas, mantendo assim a atividade e estabilidade da enzima de tratamento de toxinas urêmicas. De acordo com outra concretização, o componente de regeneração do primeiro aspecto compreende ainda uma camada de partículas permutadoras de cátions. De acordo com uma concretização, as partículas permutadoras de cátions são absorvedoras de amônia. As partículas permutadoras de cátions também podem compreender íons de um metal cujo fosfato é pouco solúvel na água. Vantajosamente, esta camada assegura que quaisquer cátions indesejáveis que tenham escapade da camada de intermistura de partículas permutadoras de cátions e partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas, sejam removidas. De acordo com outra concretização, o componente de regeneração exposto pode compreender ainda uma camada de partículas permutadoras de ânions misturadas com as partículas absorventes de composto orgânico. A presença das duas camadas de misturas reduz a dimensão e peso total do» componente de regeneração, facilita a produção do componen— te de regeneração e reduz a queda de pressão total causada pelo componente de regeneração quando usado no dispositivo de diálise. Vantajosamente, isto aumenta a portabilidade e conforto de usuário do componente de regeneração sem afetarr prejudicialmente a eficiência com que os resíduos metabóli— cos são removidos pelo componente de regeneração.

De acordo com um segundo aspecto, proporciona-se

6/53 um componente de regeneração para remover resíduos metabólicos a partir de um liquido de diálise, sendo que o componente de regeneração compreende uma camada de partículas permutadoras de cátions, tendo uma dimensão media de particular na faixa de 10 micrômetros até 1000 micrômetros. De acordo com uma concretização, as partículas permutadoras de cátions são absorvedoras de amônia. As partículas permutadoras de cátions também podem compreender ions de um metal cujo fosfato cujo fosfato é pouco solúvel na água. De acordo com uma concretização, proporciona-se um componente de regeneração para remover resíduos metabólicos a partir de um líquido de diálise, o componente de regeneração compreendendo partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas de forma covalente, sendo as partículas dotadas de uma dimensão media de particular situada na faixa de 10 até 1000 micrômetros. 0 componente de regeneração pode compreender ainda partículas absorvedoras de ammonia, tais como partículas permutadoras de cátions compreendidas por um fosfato de metal insolúvel na água, amorfo, na forma protonada e/ou de contra-íons de sódio, sendo as partículas permutadoras de cátions dotadas de uma dimensão média de partícula na faixa de 10 micrômetros até 1000 micrômetros. O componente de regeneração pode compreender ainda partículas permutadoras de ânions compostas de um óxido de metal insolúvel na água, amosfo e parcialmente hidratado, na sua forma contra-íon de hidróxido, carbonato, acetato, e/ou lactato, sendo as partículas permutadoras de ânions dotadas de uma dimensão média de partícula de 10 micrômetros até 1000 micrômetros. O componente de regeneração pode compreender ainda partículas absorvedoras de composto orgânico que são dotadas de uma dimensão média de partícula de 10 até 1000 micrômetros. Os inventores constataram que o uso desta faixa específica de dimensões das

7/53 partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urrêmicas, partículas permutadoras de cátions, partículas perimutadoras de ânions e partículas absorvedoras de composto orgânico aperfeiçoa enormemente a eficácia da remoção de resíduos metabólicos, ao mesmo tempo em que permite uma res-istência ao fluxo favoravelmente baixa e solubilidade minima dos respectivos materiais componentes de regeneração. Vatajosamente, o dialisado que passou através do componente de regeneração pode ser essencialmente isento de quaisquer ions e resíduos metabólicos indesejáveis.

De acordo com um terceiro aspecto, proporcions-se um componente de regeneração para remover resíduos metabólicos a partir de um líquido de diálise, com o c_ omponente de regeneração compreendendo:

uma principal de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas;

uma camada secundária de partículas permutadoras de cátions tendo uma dimensão média de partícula- na faixa de 10 micrômetros até 1000 micrômetros; e uma camada terciária e camada quaternária, pelo menos uma das ditas camadas compreendendo partícu las permutadoras de ânions enquanto a outra camada compree nde partículas absorvedoras de composto orgânico. De acordo com uma concretização, as partículas permutadoras de cátions são absorvedoras de amônia. As partículas permutadoras de cátions também podem compreender ions de um metal cujo fosfato é pouco solúvel na água.

De acordo com uma concretização, progcorciona-se um componente de regeneração para remover resíduaos metabólicos a partir de um líquido de diálise, sendo q ue o componente de regeneração compreende:

uma camada principal de partículas aibsorvedoras de composto orgânico ou um chumaço absorvedor de composto

8/53 orgânico;

uma camada secundária de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas;

uma camada terciária de partículas permutadoras de cátions compreendida de um fosfato de metal amorfo, insolúvel em água, na forma protonada e/ou de contra-íons de sódio, como partículas permutadoras de cátions que têm uma dimensão média de partícula na faixa de 10 micrômetros até 1000 micrômetros; e uma camada quaternária e camada quinária, pelo menos uma das ditas camadas compreendendo partículas permutadoras de ânions constituídas de óxido de metal insolúvel na água, amorfo e parcialmente hidratado na sua forma de hidróxido-, carbonato-, acetato, e/ou lactato- mcontraíons, com as partículas permutadoras de ânions tendo uma dimensão média de partícula de 10 micrômetros até 1000 micrômetros, enquanto a outra camada que compreende partículas absorvedoras de composto orgânico tem uma dimensão média de partícula de 10 até 1000 micrômetros.

De acordo com outra concretização, proporciona-se um componente de regeneração para remover resíduos metabólicos a partir de um líquido de diálise, sendo que o componente de regeneração compreende:

uma camada principal de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas;

uma camada secundária de partículas permutadoras de cátions que compreende ions de um metal cujo fosfato é pouco solúvel na água, com as partículas permutadoras de cátions sendo dotadas de uma dimensão média de partícula na faixa de 10 micrômetros até 1000 micrômetros;

uma camada terciária de partículas permutadoras de ânions; e uma camada quaternária de partículas absorvedoras

9/53 de compostos orgânicos .

De acordo com outra concretizaçcão, proporciona-se um componente de regeneração para remove, r resíduos metabólicos a partir de um líquido de diálise, sendo que o componente de regeneração compreende:

uma camada principal de partícxilas absorventes de composto orgânico ou um chumaço absorvente de composto orgânico;

uma camada secundária de par-tículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobiíLizadas;

uma camada terciária de partículas permutadoras de cátions compreendida de um fosfato de metal amorfo, insolúvel em água, na forma protonada e/ou de contra-íons de sódio, sendo as partículas permutadoras de cátions dotadas de uma dimensão média de partícula na faixa de 10 micrometres até 1000 micrômetros;

uma camada quaternária de parrtículas permutadoras de ânions; e uma camada quinaria de partícculas absorvedoras de compostos orqânicos.

De acordo com outra concreti zação, proporciona-se um componente de regeneração para renuover resíduos metabólicos a partir de um líquido de diálise, sendo que o componente de regeneração compreende:

uma camada principal de partículas absorventes de composto orgânico ou um chumaço absorrvente de composto orgânico um chumaço absorvente de compo sto orgânico;

uma camada secundária de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas misturadas com partículas permutadoras de cátions;

uma camada terciária de paartículas permutadoras de cátions misturadas com partíeul as permutadoras de ânions; e

10/53 uma camada quaternária de partículas absorvedoras de composto orgânico.

De acordo com outra concretização, proporciona-se um componente de regeneração para remover resíduos metabólicos a partir de um líguido de diálise, em que o componente de regeneração compreende:

uma camada principal de partículas absorventes de composto orgânico ou um chumaço absorvente de composto orgânico;

uma camada secundária de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas misturadas com partículas permutadoras de cátions e partículas permutadoras de ânions;

uma camada terciária de partículas absorvedoras de composto orgânico.

uma camada principal de partículas absorventes de composto orgânico;

uma camada secundária de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas misturadas com partículas permutadoras de cátions e partículas permutadoras de ânions.

partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas misturadas com partículas permutadoras de cátions, partículas permutadoras de ânions, e partículas absorventes de composto orgânico.

1ZL/53

Definições

As seguintes palavras e termos usados neste contexto terão o significado indicado:

termo componente de regeneração tal como usado amplamente nete caso reíere-se amplamente a uma classe de materiais caracterizados por sua capacidade em absorver a material de interesse desejada.

O termo não tóxi co tal como usado neste contexto refere-se a uma substânccia que provoca pouca ou nenhuma reação adversa quando presente no corpo humano.

O termo contaminantes no contexto deste relatório significa guaisguer constituintes, tipicamente constituintes tóxicos, dentro d_e um dialisado, que são de uma maneira geral pre judiciai_s para a saúde humana e gue se deseja gue sejam removidos em um processo desintoxicação de dislisado. Os contaminantes típicos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, amônio, fosfatos, uréia, creatinina e ácido úrico.

Da maneira que ê empregado neste contexto, o termo partículas permutador as de cátions refere-se a partículas capazes de capturar ou imobilizar espécies catiônicas ou carregadas positivame nte quando contactadas com essas espécies, tipicamente peba passagem de uma solução das espécies carregadas positivzamente sobre a superfície das partículas .

Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo partículas permutadocras de ânions refere-se a partículas que são capazes de capturar ou imobilizar espécies aniônicas ou carregadas ne gativamente quando contactadas com essas espécies, tipicairuente pela passagem de uma solução das espécies carregadas negativamente sobre a superfície das partículas.

Da maneira que é empregado neste contexto, o ter12/53

mo '	‘'biocompat ivel	refere-se à	propriedade um	mater:	Lal	que
não	ocasiona reações biológicas adversas ao	corpo	do	ser
humano ou animal.
	0 termo ^v	'dimensão de	particular refere-se	ao	di-
âmetro ou diâmetro	equivalente	da partícula.	0 termo '	'di-

mensão média de partícula significa que uma quantidade principal das partículas estará próxima da dimensão de particular especificada, muito embora haja algumas partículas acima e algumas partículas abaixo da dimensão especificada. O pico na distribuição de partículas terá uma dimensão especificada. Assim, por exemplo, se a dimensão média de partícula for 50 micrômetros, existirão algumas partículas que são maiores e algumas partículas que são menores do que 50 micrômetros, sendo que a quantidade principal das partículas, preferentemente 80%, com maior preferência 90%, estará em aproximadamente 50 micrômetros de dimensão e um pico na distribuição de partículas será de 50 micrômetros.

Da maneira que é empregado neste contexto, o termo regenerar refere-se à ação destoxificar dialisado por absorção de toxinas urêmicas.

Da maneira que é empregado neste contexto, o termo reconstituir refers à ação de converter dialisado regenerado para essencialmente o mesmo estado e composição química que o dialisado peritoneal novo antes da diálise.

A palavra substancialmente não exclui completamente, por exemplo, uma composição que está substancialmente isenta de Y pode estar completamente isenta de Y. Onde for necessário, a palavra substancialmente pode ser omitida da definição da invenção.

A não ser que de outro modo especificados, os termos compreendendo e compreende e as suas variantes gramaticais destinam-se a representar linguagem aberta ou inclusiva de modo que eles incluem os elementos referi

13/53 dos, mas também permitem a inclusão de elementos adicionais, não referidos.

Da maneira que é empregado neste contexto, o termo cerca de, no contexto de concentrações de componentes das formulações, tipicamente significa +/- 5% do valor estabelecido, mais tip^icamente +/- 4% do valor estabelecido, mais tipicamente +/- 3% do valor estabelecido, mais tipicamente, + /- 2% do vaLor estabelecido, ainda mais tipicamente + /- 1% do valor est-abelecido, e ainda mais tipicamente +/0,5% do valor estabelecido.

Por toda esta exposição, determinadas concretizações podem estar expostas em um formato de limites. Deverá ser compreendido que a descrição no formato de limites é feita meramente po r razões de conveniência e brevidade e não deve ser consi dereda como uma limitação inflexível no escopo dos limites expostos. consequentemente, a descrição de um limite dever á ser considerada como tendo exposto especificamente todos os sub-limites possíveis, bem como os valores numéricos individuais dentro desse limite. Por exemplo, a descrição de um limite tal como de 1 até 6 deverá ser considerado como tendo exposto especificamente sublimites tais como de 1 até 3, de 1 até 4, de 1 até 5, de 2 até 4, de 2 até 6 , de 3 até 6 e assim por diante, bem como os números individuais dentro desse limite, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, e 6. Isto aplica-se independentemente da amplitude do limite .

Descrição Detalha.d.a das Concretizações

Serão descritas em seguida concretizações exemplificativas, não limitativas, de um componente de regeneração para um dispositivo de diálise. 0 componente de regeneração pode ser capaz de remover resíduos metabólicos, tais como uréia, a partir do fluid em contacto com o dito componente de re-generação.

14/53

De acordo com uma concretização, o componente de regeneração compreende uma camada principal de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas misturadas com partículas permutadoras de cátions; uma camada secundária de partículas permutadoras de cátions; e uma camada terciária de partículas permutadoras de ânions misturadas com partículas absorvedoras de compostos orgânicos. De acordo com uma concretização, as partículas permutadoras de cátions são absorvedoras de amônia. As partículas permutadoras de cátions também podem compreender íons de um metal cujo fosfato é pouco solúvel na água. De acordo com uma concretização, o componente de regeneração compreende a camada secundária vinculada entre a camada principal e a camada terciária, em que em uso, fluido de diálise passa da dita camada principal para a dita caamda terciária por intermédio da dita camada secundária. Uma camada adicional de absorvente de composto orgânico também pode ser incluída no componente de regeneração.

De acordo com outra concretização, o componente de regeneração compreende uma camada principal de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas; uma camada secundária de partículas permutadoras de cátions, as ditas partículas permutadoras de cátions compreendendo íons de um metal cujo fosfato é pouco solúvel na água; uma camada terciária e camada quaternária, em que a dita camada terciária e camada quaternária são respectiva— mente, uma camada de partículas permutadoras de ânions e uma camada de partículas absorvedoras de composto orgânico,ou vice versa. Uma camada adicional de absorvedior de com— posto orgânico também pode ser incluída no componente d«e regeneração.

De acordo com uma concretização, o componente cLe regeneração compreende a camada principal vinculada à cama

15/53 da secundária, a camada secundária vinculada à camada terciária e a camada terciária vinculada à camada quaternária, em que, em uso, fluido de diálise passes da dita camada principal para a dita camada secundária, da dita camada secundária para a dita camada terciária, e da dita camada terciária para a dita camada quaternária. De acordo com uma concretização, a camada secundária fica disposta entre a dita camada principal e a dita camada terciária e dita camada terciária fica disposta entre a dita camada secundária e dita camada quaternária.

De acordo com uma concretização, o componente de regeneração compreende uma camada principal de partículas absorvedoras de composto orgânico ou chumaço, seguida por uma camada secundária de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas misturadas com partículas absorvedoras de amônia, tais como partículas permutadoras de cátions que compreendem um fosfato de metal amorfo, insolúvel em água, na forma protonada e/ou de contra-íon de sódio; uma camada terciária de partículas absorvedoras de amônia, tais como partículas permutadoras de cátions que compreendem um fosfato de metal amorfo, insolúvel em água, na forma protonada e/ou de contra-íon de sódio; e uma camada quaternária de partículas permutadoras de ânions que compreendem óxido de metal insolúvel na água, amorfo e parcialmente hidratado na sua forma de hidróxido, carbonato, acetato, e/ou lactato mcontra-íons, misturadas com partículas absorvedoras de compostos orgânicos.

De acordo com uma concretização, o componente de regeneração compreende a camada secundária vinculada entre a camada principal e a camada terciária e a camada terciária vinculada entre as camadas secundária e quaternária, em que em uso, fluido de diálise pasa da dita camada principal para a dita camada quaternária por intermédio das ditas ca16/53 madas secundária e terciária.

De acordo com outra concretização, o componente de regeneração compreende uma camada principal de ^articulas absorvedoras de moléculas orgânicas ou chumaço, uma camada secundária de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas; uma camada terciária, de partículas permutadoras de cátions que compreendem un fosfato de metal amorfo, insolúvel em água, na forma protomada e/ou de contra-íon de sódio; uma camada quaternária e camada quinária, em que a dita camada quaternária e cama<da quinária são respectivamente uma camada de partículas p>ermutadoras de ânions que compreendem óxido de metal ins olúvel na água, amorfo e parcialmente hidratado na sua forma de contra-íons de hidróxido, carbonato, acetato, e/ou Lactato, e uma camada de partículas absorvedoras de composto orgânico, ou vice versa.

De acordo com uma concretização, o convponente de regeneração compreende a camada principal vinculada à camada secundária, a camada secundária vinculada à camada terciária, a camada terciária vinculada à camada quaternária e a camada quaternária vinculada à camada quinári_a, em que, em uso, fluido de diálise passa da dita camada principal para a dita camada secundária, da dita camada secundária para a dita camada terciária, da dita camada tercciária para a dita camada quaternária, e da dita camada quaternária para a dita camada quinária. De acordo com uma concretização, a camada secundária fica disposta entre a dita camada principal e a dita camada terciária, a dita caimada terciária fica disposta entre a dita camada secundárria e a dita camada quaternária, e a dita camada quaternária fica disposta entre a dita camada terciária e a dita camada quinária .

The partículas enzimáticas de tratamento de toxi //'53 nas urêmicas may be capable de converting uréia to ammonium carbonate. De acordo com uma concretização a enzima de tratamento de toxinas urêmicas é pelo menos uma de uréase, uricase e creatininase. Em uma concretização preferida, a enzima de tratamento de toxinas urêmicas é uréase. De acordo com uma concretização, a uréase pode ser substituída por qualquer material que seja capaz de converter uréia para produtos que possams er absorvidos por um componente de regeneração. Preferentemente, o material é capaz de converter uréia em carbonato de amônio.

De acordo com uma concretização, os ions de um metal cujo fosfato é pouco solúvel na água são ions de metais selecionados a partir do grupo de titânio, zircônio, háfnio e as suas combinações. De acordo com uma concretização, the ions de um metal cujo fosfato é pouco solúvel na água é zircônio.

De acordo com uma concretização, as partículas permutadoras de cátions são compreendidas de um fosfato de metal amorfo, insolúvel em água, na forma protonada e/ou de contra-íons de sódio, em que o metal may be selecionado a partir do group que consiste de titânio, zircônio, háfnio e as suas combinações. De acordo com uma concretização, o metal é zircônio.

Os fosfatos pobremente solúveis serão entendidos neste contexto como fosfatos que têm uma solubilidade não mais alta do que 10 mg/1 em água. Preferentemente, as partículas permutadoras de cátions são partículas de fosfato de zircônio.

As partículas permutadoras de ânions podem ser compreendidas por um óxido de metal insolúvel na água, amorfo e parcialmente hidratado, na sua forma de hidróxido,

18/53 carbonato, acetato, lactato e/ou de contra-ions, em que o metal pode ser selecionado a partir do grupo que consiste de titânio, zircônio, háfnio e combinações dos mesmos. De acordo com uma concretização, o metal é zircônio.

As partículas permutadoras de ânions podem ser partículas de óxido de zircônio. Preferentemente, as partículas permutadoras de ânions são partículas de óxido de zircônio hidratado.

absorvente de compostos orgânicos pode ser selecionado a partir do grupo que consiste, entre outros, de carbonos ativados, peneiras moleculares, zeólitos e terra de diatomácea. As partículas absorvedoras de compostos orgânicos podem ser partículas de carbono ativado. De acordo com uma concretização, o absorvente de composto orgânico na camada principal é um chumaço de filtro de carbono ativado. De acordo com outra concretização, o absorvente de composto orgânico inclui partículas de carbono ativado.

A uréase pode ser uréase imobilizada. Ά uréase pode ser imobilizada em qualquer material de suporte conhecido que pode proporcionar imobilização para as partículas de uréase. De acordo com uma concretização, o material de suporte é um substrao biocompatível. O material biocompativel pode ser um polímero baseado em carboidrato, um polímero orgânico, uma poliamida, um poliéster, ou um material polímero inorgânico. O substrato biocompatível pode ser um substrato homogêneo feito de um material ou um substrato composto constituído de pelo menos dois materiais. O substrato biocompatível pode ser pelo menos um de celulose, Eupergit, dióxido de silício (por exempl, gel de silica), fosfato de zircônio, óxido de zircônio, nylon, policaprolactona e quitosana.

De acordo com uma concretização, a imobilização de uréase no substrato biocompatível é realizada por técni

19/53 cas de imobilização selecionadas a pnartir do grupo que consiste de ativação de aldeido glutári_co, ativação com grupos epóxidas, ativação de epicloroidrL·na, ativação de ácido bromoacético, ativação de brometo cde Cianogênio, ativação de tiol, e acoplamento de N-hidroxfisuccinimida e amida de diimida. As técnicas de imobilizacção usadas também podem envolver o uso de ligantes baseados em silano, tais como (3-aminopropil)trietoxissilano, (3-glicidiloxipropil)trimetoxissilano ou (3-mercaptopropil) trimetoxissilano. A superfície do substrato biocompatível pode ser funcionalizada ainda com uma camada reativa e/ou de estabilização, tal como dextrano ou polietilenoglicol, e com moléculas de vinculação e estabilizadoras adequadas, tais como etilenodiamina, 1,6-diaminoexano, tioglicerol, anercaptoetanol e trealose. A uréase pode ser usada na forma purificada, ou na forma de extrato bruto de feijão ou outras fontes de uréase adequadas.

De acordo com uma concret ização, as partículas de uréase têm um dimensão média de par-tícula na faixa de cerca

de	10	micrômetros	para	cerca	de	10	micrômetros,	de	cerca
de	100	micrômetros	para	cerca	de	9	micrômetros,	de	cerca
de	200	micrômetros	para	cerca	de	9	micrômetros,	de	cerca
de	300	micrômetros	para	cerca	de	8	micrômetros,	de	cerca

de 400 micrômetros para cerca de 700, de 500 micrômetros para cerca de 600 micrômetros, de cerca de 25 micrômetros para cerca de 250 micrômetros, de cerca de 25 micrômetros para cerca de 100 micrômetros, de cerca de 250 micrômetros para cerca de 500 micrômetros, de cerca de 250 micrômetros para cerca de 1000 micrômetros, de cerca de 125 micrômetros para cerca de 200 micrômetros, de cerca de 150 micrômetros para cerca de 200 micrômetros, de cerca de 100 micrômetros para cerca de 175 micrômetros, e de cerca de 100 micrômetros para cerca de 150 micrômetros .

20/53

De acordo com uma concretização, são imobilizadas de 1000 a 10000 unidades de uréase no referido substrato biocompatível. O peso global de uréase imobilizada e do substrato varia de aproximadamente 0,5 g até aproximadamente 30 g.

De acordo com uma concretização, a uréase pode ser substituída por qualquer material capaz de converter uréia para um composto não tóxico. Preferentemente, o material é capaz de converter uréia para carbonato de amônio.

As partículas de fosfato de zircônio podem ter um dimensão média de partícula na faixa de cerca de 10 micrometres para cerca de 1000 micrômetros, de cerca de 100 micrômetros para cerca de 900 micrômetros, de cerca de 200 micrômetros para cerca de 900 micrômetros, de cerca de 300 micrômetros para cerca de 800 micrômetros, de cerca de 400 micrômetros para cerca de 700, de 500 micrômetros para cerca de 600 micrômetros, de cerca de 25 micrômetros para cerca de 200 micrômetros, ou de cerca de 25 micrômetros para cerca de 150 micrômetros, ou de cerca de 25 micrômetros para cerca de 80 micrômetros, ou de cerca de 25 micrômetros para cerca de 50 micrômetros, ou de cerca de 50 micrômetros para cerca de 100 micrômetros, ou de cerca de 125 micrômetros para cerca de 200 micrômetros, ou de cerca de 150 micrômetros para cerca de 200 micrômetros, ou de cerca de 100 micrômetros para cerca de 175 micrômetros, ou de cerca de 100 micrômetros para cerca de 150 micrômetros, ou de cerca

de 150 micrômetros para	cerca de	500	micrômetros, ou	de
cerca de 250	micrômetros	para cerca	de	1000 micrômetros.
As	partículas	de fosfato	de	zircônio podem	ser
imobilizadas	em qualquer	material de suporte conhecido	que

possa proporcionar imobilização para as partículas de fosfato de zircônio. De acordo com uma concretização, o material de suporte é um substrato biocompatível. De acordo

21/53 com uma concretização, a imobilização das partículas de fosfato de zircônio é uma consolidação física das partículas em um volume predeterminado. De acordo com uma concretização, a imobilização das partículas de fosfato de zircônio é alcançada através da sinterização de fosfato de zircônio, ou uma mistura de fosfato zircônio e um material cerâmico que seja adequado. O substrato biocompatível pode ser um substrato homogêneo constituído de um material ou um substrato composto composto de pelo menos dois materiais. O material biocompatível pode ser um polímero BAseado em carboidrato, um polímero orgânico, uma poliamida, um poliéster, um poliacrilato, um poliéter, uma poliolefina ou um material polimérico ou cerâmico inorgânico. 0 substrato biocompatível pode ser pelo menos um de celulose, Eupergit, dióxido de silício, nylon, policaprolactona e quitosana.

De acordo com uma concretização, as partículas de fosfato de zircônio podem ser substituídas por quaisquer partículas capazes de absorver íons de amônio e outros cátions. Preferentemente, as partículas podem absorver cátions selecionados a partir do grupo que inclui íons de amônio, cálcio, magnésio, sódio e potássio. As partículas absorventes de amônia também podem liberar íons tais como de sódio e hidrogênio em troca de íons de amônio absorvidos e outros cátions. De acordo com uma concretização, o absorvente de amônia também funciona como um tampão para estabelecer um pH constante para a reação de uréase.

As partículas de óxido de zircônio podem ter um dimensão média de partícula na faixa de cerca de 10 micrometres até cerca de 1000 micrômetros, de cerca de 100 micrometres até cerca de 900 micrômetros, de cerca de 200 micrômetros até cerca de 900 micrômetros, de cerca de 300 micrômetros até cerca de 800 micrômetros, de cerca de 400 micrômetros até cerca de 700, de 500 micrômetros até cerca de

22/53

600	micrômetros, de cerca de 10 j	micrômetros	até	cerca	de
200	micrômetros, ou	de	cerca	de	10	micrômetros	até	cerca	de
100	micrômetros, ou	de	cerca	de	10	micrômetros	até	cerca	de
30	micrômetros, ou	de	cerca	de	10	micrômetros	até	cerca	de
20	micrômetros, ou	de	cerca	de	20	micrômetros	até	cerca	de
50	micrômetros, ou	de	cerca	de	25	micrômetros	até	cerca	de
50	micrômetros, ou	de	cerca	de	30	micrômetros	até	cerca	de
50	micrômetros, ou	de	cerca	de	40	micrômetros	até	cerca	de
150	micrômetros, ou	de	cerca	de	80	micrômetros	até	cerca	de

120 micrômetros, ou de cerca de 160 micrômetros até cerca de 180, ou de cerca de 25 micrômetros até cerca de 250, ou de cerca de 250 micrômetros até cerca de 500, ou de cerca de 250 micrômetros até cerca de 1000.

As partículas de óxido de zircônio podem ser imobilizadas em qualquer material de suporte conhecido que pode proporcionar imobilização para as partículas de óxido de zircônio. De acordo com uma concretização, a imobilização das partículas de fosfato de zircônio compreende uma consolidação física das partículas em um volume predeterminado. De acordo com uma concretização, a imobilização das partículas de óxido de zircônio é alcançada através de sinterização de óxido de zircônio, ou um mistura de zircônio óxido e um material cerâmico satisfatório. De acordo com uma concretização, o material de suporte é um substrato biocompatível. 0 material biocompatível pode ser um polímero baseado em carboidratos, um polímero orgânico, uma poliamida, um poliéster, um poliacrilato, um poliéter, uma poliolefina ou um material polimérico ou cerâmico inorgânico. 0 substrato biocompatível pode ser pelo menos um de celulose, Eupergit, dióxido de silicium, nylon, policaprolactona e quitosana.

De acordo com uma concretização, as partículas de óxido de zircônio podem ser substituídas por quaisquer par

23/53 tículas que posaam absorver ions de fosfato e outros ânions. Preferentemente, as partículas podem absorver ânions selecionados a partir do grupo que compreende íons de fosfato, fluoreto, nitrato e sulfato. As partículas de óxido de zircônio também podem liberar íons tais como de acetato, lactato, bicarbonato e hidróxido em troca dos ânions absorvidos. De acordo com uma concretização, as partículas de óxido de zircônio também são ligantes bons para ferro, alumínio e metais pesados selecionados a partir do grupo que consiste de arsênico, de bismuto, cádmio, cobalto, cobre, chumbo, mercúrio, níquel, paládio e prata.

As partículas de carbono ativado podem ter uma dimensão média de partícula na faixa de aproximadamente 10

micrômetros	até	cerca	de	1000	micrômetros,	de	cerca	de	10
micrômetros	até	cerca	de	250	micrômetros,	de	cerca	de	20
micrômetros	até	cerca	de	200	micrômetros,	de	cerca	de	25
micrômetros	até	cerca	de	150	micrômetros,	de	cerca	de	50
micrômetros	até	cerca	de	100	micrômetros,	de	cerca	de	25
micrômetros	até	cerca	de 250 micrômetros ou	de	cerca	de	100
micrômetros	até	cerca	de	200	micrômetros,	ou	de cerca	de
100 micrômetros	até cerca	de	150 micrômetros,	ou de	cerca

de 150 micrômetros até cerca de 300 micrômetros, ou de cerca de 200 micrômetros até cerca de 300 micrômetros, ou de cerca de 400 micrômetros até cerca de 900 micrômetros, ou de cerca de 500 micrômetros até cerca de 800 micrômetros, ou de cerca de 600 micrômetros até cerca de 700 micrômetros, ou de cerca de 250 micrômetros até cerca de 500 micrômetros, ou de cerca de 250 micrômetros até cerca de 1000 micrômetros.

De acordo com uma concretização, as partículas de carbono ativado podem ser substituídas por quaisquer partículas que são capazes de absorver compostos orgânicos. Preferentemente, as partículas podem absorver compostos or

24/53 gânicos e/ou que metabolites orgânicos selecionados a partir do grupo que inclui creatinina, ácido úrico e outras moléculas orgânicas de dimensão média sem liberar o que quer que seja em troca. As partículas de carbono atiwado também podem ser compactadas fisicamente em um volume predeterminado para o propósito de economia de espaço. De acordo com uma concretização, as partículas de carbono ativado são compactadas fisicamente em um chumaço de filtro de carbono ativado.

De acordo com uma concretização, o componente de regeneração é alojado em pelo menos um cartucho. Os ca rtuchos de componente de regeneração podem ser configurados de maneira tal que eles são facilmente removíveis do dispsositivo de diálise. 0 componente do cartucho de regeneração também pode ser compacto e pode ser feito de um material que é resistente ao uso e ao desgaste. O cartucho pode ser feito de materiais resilientes, quimicamente e biologicamente inertes. O cartucho também pode ser capaz de resistir à pressão dentro do sistema de fluxo do dispositiwo de diálise sem vazamento. 0 cartucho pode ser feito de material capaz de resistir a condições de esterilização tais como esterilização a quente, esterilização por óxido ede etileno e esterilização com radiação de ionização. De scordo com uma concretização, os cartuchos para o componerrte de regeneração são feitos de policarbonato. Os cartuchcos do componente de regeneração também podem ser feitos de polipropileno de ou polietileno. De acordo com uma concre tização, chumaços de filtro e papéis de filtro também pode-τη ser localizados na entrada e saída dos cartuchos de compc»nente de regeneração e/ou entre as camadas individuais dentro do componente de regeneração, para filtrar quaisquer parctículas que surjam a partir das camadas do componente de regeneração .

25/53

Descrição Breve dos Desenhos

Os desenhos em anexo ilustram concretizações expostas e servem para explicar os princípios das concretizações expostas. Deve ficar entendido, não obstante, que os desenhos são projetados somente para fins ilustrativos, e não como uma definição dos limites da invenção.

A Figura la mostra o traçado de uma concretização do componente de regeneração para um dispositivo de diálise.

A Figura Ib-lg mostra o traçado de outras concretizações diferentes do componente de regeneração para uma dispositivo de diálise.

A Figura 2a é uma vista isométrica de um CAD do cartucho de componente de regeneração e a Figura 2b é uma vista seccional do cartucho do componente de regeneração da Figura 2a.

A Figura 2c é uma vista secional de um CAD de outra concretização do cartucho para o componente de regeneração que é dotado de divisórias para demarcar as diferentes camadas do componente de regeneração.

A Figura 3 mostra uma armação de policarpolactona (PCL) para o uso como um substrato biocompatível para a imobilização de uréase como exposto neste contexto.

A Figura 4 mostra uma armação de policarpolactona (PCL) para o uso como um substrato biocompatível para a imobilização de fosfato de zircônio como exposto neste contexto .

Descrição detalhada

Com referência à Figura la, ilustra-se na mesma uma concretização do componente de regeneração (100) usado no dispositivo de diálise exposto. A primeira camada (la1) do componente de regeneração (100) inclui um chumaço de carbono ativado (1).

26/53

A segunda camada (la-2) do componente de regeneração (100) é organizada em série, adjacente à primeira camada (la-1), e compreende uma mistura de uréase imobilizada (2) e partículas de fosfato de zircônio (3) . A uréase purificada obtida a partir do Feijão (Jack Bean), o pó de Feijão bruto ou outras fontes (tais como bacteriana, recombinante, mutantes de uréase termoestávezis, e assemelhados) é imobilizada de forma covalente. O material de suporte sólido ou substrato usado é celulose. A_ uréase imobilizada (2) está na forma de partículas com dimensões de partícula na faixa de 25 micrômetros até 200 micrc*metros. A faixa de peso total das partículas de uréase imot»ilizadas usadas está na faixa de 0,5 gramas até 30 gramas . As partículas de fosfato de zircônio (3) têm dimensões qnae variam de 25 micrômetros até 250 micrômetros, obtidas a_ partir da MEI, Nova Jersey, Estados Unidos da América. JA faixa de peso total das partículas de fosfato de zircôncLo (3) é de aproximadamente 100 gramas até 1000 gramas.

A terceira camada (la-3) do componente de regeneração (100) é organizada em série, adja-cente à segunda camada (la-2). A terceira camada (la-3) inclui partículas de fosfato de zircônio (3) de dimensões quae variam de 25 micrômetros até 250 micrômetros. A faixa de peso total das partículas de fosfato de zircônio (3) é de aproximadamente 100 gramas até 1000 gramas.

A quarta camada (la-4) do componente de regeneração (100) é organizada em série, adjacente à terceira camada (la-3). A quarta camada (la-4) incolui uma mistura de partículas de óxido de zircônio hidratado (4) e partículas de carbono ativado (5). As partículas cie óxido de zircônio (4) têm dimensões de 10 micrômetros até 250 micrômetros, obtidas a partir da MEI, Nova Jersey, Estados Unidos a América. A gama de peso total das partícul_as de óxido de zir

27/53 cônio (4) varia entre cerca de 10 gramas até 100 gramas. As partículas de carbono ativado (5) são dotadas de dimensões de 50 micrômetros até 300 micrômetros, obtidas a partir da Calgon Carbono Corporação de Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos a América. A gama de peso total das partículas de carbono ativado (5) é de aproximadamente 20 gramas até 200 gramas.

Quando em uso, o componente de regeneração (100) fica disposto no dispositivo de diálise de forma tal que a direção do fluxo de dialisado vai da primeira camada (la-1) para a quarta camada (la-4), conforme ilustrado pela seta. Quando o dialisado passa na primeira camada (la-1), o chumaço de carbono ativado (la-1) remove as substâncias que inibem a enzima, tais como oxidantes e/ou metais pesados, mantendo assim a atividade e estabilidade da enzima de tratamento de toxinas urêmicas. Além disso, esta camada também remove compostos orgânicos tóxicos, tais como toxinas urêmicas do dialisado gasto.

Quando o dialisado passa na segunda camada (la-

2), a mistura uréase imobilizada (2) e partículas de fosfato de zircônio (3) removem uréia e ions de amônio do dialisado. Além disso, como as partículas de fosfato de zircônio (3) não só trocam ions, mas também agem como um tampão, as condições do pH em torno da uréase (2) são mantidas estáveis, protegendo assim a atividade da uréase e prolongando o seu tempo de vida. Quando o dialisado atravessa a segunda camada (la-2) e entra na terceira camada intermediária (la-3), as partículas de fosfato de zircônio (3) presentes nesta camada, removem quantitativamente todos os íons de amônio formados na segunda camada (la-2). Depois do que, o dialisado passa para a quarta camada (la-4). A mistura de partículas de óxido de zircônio hidratado (4) e partículas de carbono ativado (5) removem quaisquer ions de

28/ 53 fosfato produzidos pelo pacierrte ou lixiviados a partir das partículas de fosfato de zircônio (3) na segunda (la-2) e e/ou terceira (la-3) camada. A mistura também remove creatinina, ácido úrico e outras toxinas urêmicas presentes no dialisado. A combinação das diferentes camadas no componente de regeneração (100) meLhora a eficácia global da remoção de toxinas e reduz a dirmensão total do componente de regeneração (100) .

Com referência agora à Figura 1b, ilustra-se na mesma uma segunda concretização· do componente de regeneração (102) utilizado. A uréas«e imobilizada (2), partículas de fosfato de zircônio (3), pairticulas de óxido de zircônio hidratado (4), partículas de carbono ativado (5) e os respectivos substratos usados paima as camadas seguintes são os mesmos que se descreveram ant&riormente para a Figura la.

A primeira camada (Lb-1) do componente de regeneração (102) inclui uréase imobilizada (2). A uréase (2) utilizada está na forma de parrtículas com dimensões de partícula na faixa de 25 micrometres até 200 micrômetros. 0 peso total das partículas de uiréase utilizadas está situado na faixa de 0,5 grama até 30 gyramas.

A segunda camada (lko-2) do componente de regeneração (102) é organizada em série, adjacente à primeira camada (lb-1). A segunda camada (lb-2) inclui partículas de fosfato de zircônio (3) de dLmensões que variam de 25 micrômetros até 250 micrômetros . A faixa de peso total das partículas de fosfato de zirceônio (3) é de aproximadamente 100 gramas até 1000 gramas.

A terceira camada (Lb-3) do componente de regeneração (102) é organizadA em série, adjacente à segunda camada (lb-2). A terceira camada (lb-3) compreende partículas de óxido de zircônio hidratado (4) com dimensões de 10 micrômetros até 250 micrômetrcos. A gama de peso total das

29/53 partículas de óxido de zircônio (4) é de aproximadamente 10 gramas até 100 gramas.

A quarta camada (lb-4) do componente de regeneração (102) fica disposta em série, adjacente à terceira camada (lb-3). A quarta camada (lb-4) compreende partículas de carbono ativado (5) com dimensões de 25 micrômetros até 300 micrômetros. A faixa de peso total das partículas de carbono ativado (5) é de aproximadamente 20 gramas até 200 gramas.

Quando em uso, o componente de regeneração (102) fica disposto no dispositivo de diálise de forma tal que a direção do fluxo de dialisado é da primeira camada (lb-1) para a quarta camada (lb-4), tal como ilustrado pela seta.

Quando o dialisado entra na primeira camada (1b1), a uréase imobilizada (2) decompõe a uréia presente no dialisado para carbonato de amônio, liberando desta forma ions de amônio e bicarbonato no dialisado. Quando o dialisado passa pela sequnda camada (lb-2), as partículas de fosfato de zircônio (3) absorvem os cátions de amônio decorrente da decomposição de uréia pela primeira camada (1b1). As partículas de fosfato de zircônio (3) funcionam como um permutador e cátions para absorver outros cátions, tais como cálcio, potássio e magnésio, liberando em troca sódio e hidrogênio. Quando a dimensão das partículas de fosfato de zircônio (3) utilizado está na faixa de 25 micrômetros até 250 micrômetros, a absorção dos cátions não desejados e a resistência ao fluxo do componente de regeneração encontra-se na faixa ótima. Isto assegura que o dialisado que sai da camada de partículas de fosfato de zircônio (3) esteja essencialmente isento de quaisquer cátions indesejáveis. 0 dialisado passa então pela terceira camada (lb-3) e as partículas de óxido de zircônio hidratado (4) removem quaisquer ions de fosfato produzido pelo paciente

30/53 ou lixiviados a partir das partículas de fosfato de zircônio (3) na segunda camada (lb-2). Em resumo, as partículas de óxido de zircônio hidratado (4) funcionam como um permutador de ânions pela ligação de ânions tais como fosfato e fluoreto e liberam em troca ions de acetato e hidróxido. Além disso, as partículas de óxido de zircônio hidratado (4) também são bons agentes de ligação para o ferro, alumínio e metais pesados. Depois de passar pela camada de partículas de óxido de zircônio hidratado (4), o dialisado entra na quarta camada (lb-4) e o carbono ativado (5) o residente na quarta camada (lb-4) absorve metabolitos orgânicos, tais como creatinina, ácido úrico e outras moléculas orgânicas de pequena ou média dimensão do dialisado sem liberar qualquer coisa em troca.

Com referência agora à Figura lc, ilustra-se na mesma outra concretização do componente de regeneração (104) usado. As partículas de carbono ativado (5), partículas de uréase imobilizada (2), partículas de fosfato de zircônio (3), partículas de óxido de zircônio hidratado (4) e os substratos respectivos usados para as camadas seguintes são as mesmas que se descrêveram anteriormente para a Figura la.

A primeira camada (lc-1) inclui partículas de carbono ativado (5) com dimensões de 25 micrômetros até 300 micrômetros. A faixa de peso total das partículas de carbono ativado (5) é de aproximadamente 20 gramas até 200 gramas.

A segunda camada (lc-2) do componente de regeneração (104) contém uréase imobilizada e fica disposta em série, adjacente à primeira camada (lc-1) . A uréase imobilizada (2) está na forma de partículas com dimensões de partícula na faixa de 25 micrômetros até 200 micrômetros. 0 peso total das partículas de uréase situa-se na faixa de

31/53

0,5 grama até 30 gramas.

A terceira camada (lc-3) do componente de regeneração (104) é disposta em série, adjacente à segunda camada (lc-2). A terceira camada (lc-3) inclui partículas de fosfato de zircônio (3) com dimensões de 25 micrômetros até 250 micrômetros. A faixa de peso total das partículas de fosfato de zircônio (3) é de aproximadamente 100 gramas até 1000 gramas.

A quarta camada (lc-4) do componente de regeneração (104) é organizada em série, adjacente à terceira camada (lc-3). A quarta camada (lc-4) compreende partículas de óxido de zircônio hidratado (4). As partículas de óxido de zircônio (4) são dotadas de dimensões de 10 micrômetros até 250 micrômetros. A faixa de peso total das partículas de óxido de zircônio (4) é de aproximadamente 10 gramas até 100 gramas.

A quinta camada opcional (lc-5) do componente de regeneração (104) fica disposta em série, adjacente à quarta camada (lc-4). Quando presente, a quinta camada (lc-5) inclui carvão vegetal ativado (5) . As partículas de carbono ativado (5) são dotadas de dimensões de 25 micrômetros até 300 micrômetros. A faixa de peso total das partículas de carbono ativado (5) é de aproximadamente 20 gramas até 200 gramas.

Quando em uso, o componente de regeneração (104) é disposto no dispositivo de diálise de forma tal que a direção do fluxo de dialisado vai da primeira camada (lc-1) para a quarta camada (lc-4) conforme ilustrado pela seta. Quando o dialisado passa na primeira camada (lc-1), esta camada remove substâncias inibidoras de enzima e compostos orgânicos tóxicos, inclusive toxinas urêmicas, o mesmo como o chumaço de carbono ativado descrito anteriormente (Figura la) .

32/53

Quando o dialisado passa na segunda camada (1c2), a uréase imobilizada (2) degrada a uréia para ions de amônio e íons de carbonato/bicarbonato. Quando o dialisado atravessa a segunda camada (lc-2) e entra na terceira camada (lc-3), as partículas de fosfato de zircônio (3) removem os íons de amônio a partir do dialisado. Quando o dialisado se movimenta para diante e entra na quarta camada (lc-

4), as partículas de óxido de zircônio hidratado (4) removem quaisquer íons de fosfato produzidos pelo paciente ou lixiviados a partir das partículas de fosfato de zircônio (3) na terceira camada (lc-3). Quando o dialisado se movimenta para diante e deixa a quarta camada (lc-4), ele pode entrar em uma quinta camada (lc-5) de partículas de carbono ativado (5). Onde presente, esta quinta camada (lc-5) remove creatinina, ácido úrico e outras toxinas urêmicas presentes no dialisado.

Com referência agora à Figura Id, ilustra-se na mesma outra concretização do componente de regeneração (106) que é utilizado. O chumaço de carbono ativado (1), uréase imobilizada (2), partículas de fosfato de zircônio (3), partículas de óxido de zircônio hidratado (4), partículas de carbono ativado (5) e o substratos respectivo usados para as camadas seguintes são os mesmos que se descreveram anteriormente para a Figura la.

Dispostos em série, um chumaço de carbono ativado (1) na primeira camada (ld-1), uma mistura das partículas de uréase imobilizada (2) e partículas de fosfato de zircônio (3) na segunda camada (ld-2) do componente de regeneração (106) são os mesmos que foram expostos das primeiras duas camadas (lb-1 e lb-2) elaboradas na descrição para a Figura la.

A terceira camada (ld-3) do componente de regeneração (106) é disposta em série, adjacente à segunda camada

33/53 (Id—2). A terceira camada (ld-3) inclui una mistura de partículas de fosfato de zircônio (3) e partículas de óxido de zircônio hidratado (4) . A faixa de peso t otal das partículas de fosfato de zircônio (3) é de aproximadamente 100 gramas até 1000 gramas. A faixa de peso total, o partículas de óxido de zircônio hidratado (4) é de aproximadamente 10 gramas até 100 gramas.

A quarta camada (ld-4) do componente de regeneração (106) é organizada em série, adjacente à terceira camada (ld-3). A quarta camada (ld-4) inclui partículas de carbono ativado (5) que são as mesmas (lb-4) usadas para a Figura lb. A faixa de peso total das partículas de carbono ativado (5) é de aproximadamente 20 gramas até 200 gramas.

Quando em uso, o componente de regeneração (106) é organizado no dispositivo de diálise de fo rma tal que a direção do fluxo de dialisado vai da primeira camada (ld-1) para a quarta camada (ld-4) tal como ilustrado pela seta. Quando o dialisado passa pela primeira camada (ld-1), esta camada remove as substâncias inibidoras de enzimas e compostos orgânicos tóxicos, inclusive toxinas urêmicas, da mesma forma que na descrição do chumaço de carbono ativado anterior (Figura la). Quando o dialisado entra na segunda camada (ld-2), a mistura das partículas de uréase (2) e partículas de fosfato de zircônio (3), da mesma forma que as descrições na seção da Figura la, remove uréia, íons de amônio e outros cátions, ou seja, cálcio, magnésio e potássio da mesma maneira. Quando o dialisado pas sa para a terceira camada (ld-3), a mistura de partículas de fosfato de zircônio (3) e as partículas de óxido de zircônio hidratado removem os ditos cátions que escapam da segunda camada (ld2) da mesma forma que de fosfato e outros ân ions não desejados. A proximidade espacial das partículas, de fosfato de zircônio (3) e partículas de óxido de zircônio hidratado

34/53 (4) pode facilitar a reabsorção do fosfato vazado. Mais vatajosamente, a misturados dois tipos de permutadores de ions em uma camada combinada aperfeiçoa de forma significativa o desempenho das duas partículas como um tampão, produzindo assim condições de pH mais consistentes no dialisado ao longo do uso do componente de regeneração. Enquanto isso, esta mistura também reduz a dimensão do componente de regeneração (106) sem comprometer a capacidade de remoção de toxinas. Quando o dialisado passa na camada final (Id4) do componente de regeneração (106), o carbono ativado (5) absorve ainda creatinina, ácido úrico e outras toxinas urêmicas presentes no dialisado gasto.

Com referência agora à Figura le, ilustra-se na mesma outra concretização do componente de regeneração (108) utilizado. 0 chumaço de carbono ativado (1), a uréase imobilizada (2), as partículas de fosfato de zircônio (3), as partículas de óxido de zircônio hidratado (4), as partículas de carbono ativado (5) e os respectivos substratos usados para as camadas seguintes são os mesmos descritos acima para a Figura la.

Um chumaço de carbono ativado (1) na primeira camada (le-1) é o mesmo que aquele da Figura la elaborada anteriormente .

A segunda camada (le-2) do componente de regeneração (108) fica disposta em série, adjacente à primeira camada (le-1). A segunda camada (le-2) inclui uma mistura de partículas de uréase imobilizadas (2), partículas de fosfato de zircônio (3) e partículas de óxido de zircônio hidratado (4). A faixa de peso total de partículas de uréase total (2) varia de 0,5 até 30 gramas. 0 peso total das partículas de fosfato de zircônio (3) é de aproximadamente 100 gramas até 1000 gramas. A faixa de peso total das partículas de óxido de zircônio hidratado (4) é de aproximada

35/52 mente 10 gramas até 100 gramas . A terceira camada (le-3) do componente de regeneração (ZL08) fica disposta em série, adjacente à segunda camada (le—2). A terceira camada (le-

3) inclui partículas de carbono ativado (5) que é a mesma daquela (lb-4) da Figura lb. A faixa de peso total das partículas de carbono ativado (5) é de aproximadamente 20 gramas até 200 gramas.

Quando em uso, o componente de regeneração (108) fica disposto no dispositivo cLe diálise de forma que a direção do fluxo de dialisado secgue da primeira camada (le-1) para a terceira camada (le-3) conforme ilustrado pela seta. Quando o dialisado passa dentimo da primeira camada (le-1), esta camada remove substâncias inibidores de enzimas e toxinas, da mesma forma que foi decrita anteriormente (Figura la) . Quando o dialisado entra na segunda camada (le-2), a mistura de partículas de uréase (2), partículas de fosfato de zircônio (3) e partículas c2e óxido de zircônio hidratado (4) removem uréia, cátions ta_is como íons de amônio, cálcio, magnésio e potássio e âni_ons tais como fosfato e fluoreto. Vatajosamente, a mistura de uréase imobilizada e dos dois tipos de permutadores de íons em uma camada combinada aperfeiçoa vantajosamente o d esempenho por facilitar a absorção imediata de toxinas e por produzir condições de pH mais consistentes no dialisado ao longo do uso do componente de regeneração. Enquanto isso, esta mistura também reduz a dimensão do componente de regeneração (108) sem comprometer a capacidade de remoção de toxinas. Quando o dialisado passa na camada final (le-3) do componente de regeneração (108), as partículas de carbono ativado (5) absorvem creatinina, ácido úrico e outras toxinas urêmicas presentes no dialisado.

Com referência agor~a à Figura If, ilustra-se na mesma outra concretização do componente de regeneração

36/53 (110) que é utilizado. A uréase imobilizada (2), partículas de fosfato de zircônio (3), partículas de óxido de zircônio hidratado (4), partículas de carbono ativado (5) e os respectivos substratos usados para as camadas seguintes são os mesmos que se descreveram anteriormente para a Figura la.

Uma primeira camada de partículas de carbono ativado (5) é a mesma que aquela descrita anteriormente (Figura 1c) .

A segunda camada (lf-2) do componente de regeneração (110) fica disposta em série, adjacente à primeira camada (lf-1). A segunda camada (lf-2) compreende uma mistura de partículas de uréase imobilizadas (2), partículas de fosfato de zircônio (3) e partículas de óxido de zircônio hidratado (4) . A faixa de peso total de partículas de uréase (2) é de 0,5 até 30 gramas. O peso total das partículas de fosfato de zircônio (3) é de aproximadamente 100 gramas até 1000 gramas. A faixa de peso total das partículas de óxido de zircônio hidratado (4) é de aproximadamente 10 gramas até 100 gramas.

Quando em uso, o componente de regeneração (110) é organizado no dispositivo de diálise tal aquele de direção o fluxo de dialisado é da primeira camada (lf-1) para a segunda camada (lf-2) conforme indicado pela seta. Quando o dialisado passa na primeira camada (lf-1), esta camada remove substâncias que inibem as enzimas bem como creatinina, ácido úrico e outras toxinas urêmicas presentes no dialisado, como na descrição anterior (Figura 1c) . Quando o dialisado entra na segunda camada (lf-2), a mistura das partículas de uréase (2) e partículas de fosfato de zircônio (3) e partículas de óxido de zircônio hidratado (4) removem uréia, cátions tais como ions de amônio, cálcio, magnésio e potássio, e ânions tais como fosfato e fluoreto da

37/53 mesma maneira como foi descrita anteriormente (Figura le). A vantagem neste caso é a mesma que na descrição anterior (Figura le).

Com referência agora à Figura Ig, ilustra-se na mesma outra concretizaçãca do componente de regeneração (112) que é utilizado. As partículas de carbono ativado (5) , partículas de uréase imobilizada (2) , partículas de fosfato de zircônio (3) , partículas de óxido de zircônio hidratado (4) e os respectivos substratos usados para as camadas seguintes são as mesmas que foram descritas anteriormente para a Figura la.

Há um enchimento homogêneo (lg-1) para o componente de regeneração (112). A camada de enchimento (lg-1) é uma mistura homogênea cde partículas de uréase imobilizadas (2), partículas de fcosfato de zircônio (3), partículas de óxido de zircônio hidzratado (4) e partículas de carbono ativado (5) . A faixa de peso total de partículas de uréase total (2) é de 0,5 gramas até 30 gramas; o peso total as partículas de fosfato de. zircônio (3) é de aproximadamente 100 gramas até 1000 granas; a faixa de peso total das partículas de óxido de zirc ônio hidratado (4) é de aproximadamente 10 gramas até 100 gramas; a faixa de peso total partículas de carbono ativa_do é de 20 gramas até 200 gramas.

Quando em usc_r o componente de regeneração (112) fica disposto no disposzitivo de diálise de forma tal que a direção do fluxo de diaZLisado vai da dimensão de fundo para a dimensão de topo (lg;-l) , conforme ilustrado pela seta. Quando o dialisado pass^ através do componente de regeneração (112), a mistura das partículas de uréase imobilizada (2), das partículas de fosfato de zircônio (3), das partículas de óxido de zircônio hidratado (4) e partículas de carbono ativado (5) renove uréia, cátions, tais como amônio íons, cálcio, magnésio e potássio, ânions tais como fosfato

38/53 e fluoreto, e substâncias que inibem as enzimas e metabolites orgânicos de pequena a média dimensão, tais como creatinina, ácido úrico e outras toxinas urêmicas. Esta disposição proporciona os benefícios de um desempenho aperfeiçoado das duas partículas como um tampão, produzindo assim condições de pH mais consistentes no dialisado durante todo o uso do componente de regeneração. Mais vatajosamente, misturando-se a uréase imobilizada, os dois tipos de permutadores de ions e carbono ativado em uma camada combinada proporcionam-se os benefícios de uma dimensão muito mais compacta do componente de regeneração (112) e capacidade remoção de toxinas suficiente. Isso também reduz a queda de pressão causada pelo componente de regeneração a um mínimo, e facilita o processo de produção significativamente. Elimina o risco de se ter camadas de componentes de regeneração desuniformes, que seria uma causa para o esgotamento prematuro das camadas do componente de regeneração.

Com referência à Figura 2a e à Figura 2b, ilustra-se nas mesmas um cartucho (18), para alojar o omponente de regeneração (102) como descrito anteriormente. O cartucho (18) é fabricado de policarbonato. O topo (20) do cartucho (18) e o fundo do cartucho (28) têm flanges para alocação no dispositivo de diálise. O interior do cartucho (18) é dividido em três compartimentos. O primeiro compartimento (26) aloja a mistura de uréase imobilizada (16) e as partículas de fosfato de zircônio (14). O primeiro compartimento tem uma altura de 27 mm, um comprimento de 113 mm e uma largura de 57 mm. O segundo compartimento (24) aloja as partículas de fosfato de zircônio (14). O segundo compartimento (24) tem uma altura de 27 mm, um comprimento de 113 mm e uma largura de 57 mm. O terceiro compartimento (22) aloja a mistura partículas de carbono ativadas (10) e partículas de óxido de zircônio hidratado (12). 0 terceiro

39/53 compartimento (22) tem uma altura de 13 mm, um comprimentode 113 mm e uma largura de 57 mm.

Com referência agora à Figura 2c, ilustra-se na mesma uma vista seccional de um cartucho 18' que é dotado de um de número características técnica s que são as mesmas do cartucho 18 descrito anteriormente quie são indicadas pelo mesmo número de referência, mas com um símbolo de plica ('). 0 fundo (27) e o topo (21) do cartucho 18' não contêm flanges e têm dimensões externas globai s reduzidas do cartucho (18'). O cartucho (18') pode ser preso por meios de fixação, tais como porcas e parafusos. O cartucho (18') também contém separadores (19) para urra melhor demarcação das diferentes camadas do componente de regeneração.

Com referência agora à Figurra 3, ilustra-se na mesma uma armação de PCL ou substrato <30) usado para imobilização de uréase como descrito anterdormente. A armação de PCL (30) é dotada de um diâmetro de aproximadamente 7cm.

Com referência à Figura 4, ilustra-se na mesma uma armação de PCL (32) que contém 40% -de fosfato de zircônio. A armação de PCL (32) tem um diâmetro de aproximadamente 7cm.

Exemplos Evidência de atividade e estabilidade cLe uréase aperfeiçoada pela mistura da Uréase Imobilizada ( IU) e Fosfato de

Zircônio (ZP)

IU Pura (Tabela 1)

	3h	5h	lOh
pH	8, 6	8, 6	8,6
Remoção de uréia	94%	98%	86%
Queda de pressão	20 mmHg	30 mmHg	120 mmHg

40/53

Uma camada de IU pura, uma camada de ZP pura (Tabela

2)

	3h	5h	lOh
pH	7, 6	8,22	sobrepressão
Remoção de uréia	99%	99%	sobrepressão
Queda de pressão	7 0 mmHg	720 mmHg	sobrepressão

IU e ZP, uma camada misturada (Tabela 3)

	3h	5h	lOh
pH	7,6	8,5	8,5
Remoção de uréia	100%	99%	98%
Queda de pressão	7 0 mmHg	7 0 mmHg	7 0 mmHg

A partir dos dados expostos anteriormente pode ser observado que quando IU e ZP são misturadas em uma camada, pode ser obtido um alto nível de remoção de uréia durante um longo período de tempo (10 h) , ao mesmo tempo em que se mantém uma queda de pressão relativamente estável através do componente de regeneração conforme ilustrado na Tabela 3. Por outro lado, quando se utiliza a IU isoladamente, a eficiência de remoção de uréia diminui de eficiência com o tempo e a queda de pressão através do componente de regeneração aumenta de forma significativa com o tempo, conforme ilustrado na Tabela 1. No caso em que se utilizam a IU e a ZP, mas em camadas separadas, muito embora a eficiência de remoção de uréia seja mantida sob um alto nível, ocorre uma queda de pressão drástica com o tempo através do componente de regeneração conforme ilustrado na Tabela 2, conduzindo à sobrepressão e deterioração do componente de regeneração e/ou do dispositivo de diálise.

41/53

Estudo de Capacidade de Al>sorvência de Fosfato de Zircônio na Dependência da Dimensão de Partícula lOg ZP (lote PP835A-ãNov08) , 0,3 1/h, 12 mmol/1 NH4 + (Tabela 4)

Dimensão de partícula	Queda de pressão	Capacidade de absorvência (mmol NH4 + por g ZP)
< 50 pm	4 60 - 50 0 mmHg	0,84 mmol/g
50 - 100 pm	8 0 - 120 irtmHg	0,90 mmol/g

lOg ZP (lote PP911C-Jan09) , 0,3 1/h, 12 mmol/1 NH4 + (Tabela 5)

Dimensão de partícula	Queda de pressão	Capacidade de absorvência (mmol NH4 + por g ZP)
< 50 pm	340 - 360 rmmHg	0,90 mmol/g
50 - 100 pm	140 - 160 immHg	0,91 mmol/g
100 - 150 pm	30 - 50 mzmHg	0,83 mmol/g
150 - 200 pm	20 - 30 mmHg	0,79 mmol/g

A queda de pressão causada pelas partículas de fosfato de zircônio está ilustrada como sendo fortemente dependente da dimensão de partícula do fosfato de zircônio em consideração. Desta forma, embora camadas de partículas de menos que 50 micrômetr os de dimensão produzam quedas de pressão inaceitavelmente altas, dimensões de partículas de 50 até 100 micrômetros já produzem quedas de pressão signif icat icvamente mais baixas em uma faixa favorável para aplicação no cartucho do componente de regeneração. O aumento da dimensão de partícula para de 100 até 150 micrômetros, e de 150 até 200 micrômetros reduz ainda mais a queda de pressão causada pelas partículas em consideração. Além disso, pode ser observado a partir dos dados expostos anteriormente que a capacidade de absorvência dos fosfatos

42/53 de zircônio em consideração é mais alta para partículas com dimensões de 50 até 100 micrômetros. Portanto, o ótimo para entre capacidade de absorção de amônia e queda de pressão está situado na dimensão de partículas de fosfato de zircônio que vai de 50 até 100 micrômetros.

Estudo da Capacidade de Absorvência de Óxido de Zircônio Hidratado na Dependência da Dimensão de partícula

2g HZO (lote ZrOH 304-AC - Mar09), 0,3 1/h, 1,0 mmol/1 P (Tabela 6)

Dimensão de partícula	Queda de pressão	Capacidade de absorvência (mmol P por g HZO)
< 50 pm	30 - 40 mmHg	0,68 mmol/g
50 - 100 pm	20 - 30 mmHg	0,63 mmol/g

Observa-se que a queda de pressão causada por partículas de óxido de zircônio hidratado é significativamente mais baixa do gue aquela causada partículas de fosfato de zircônio, mesmo para dimensões de partículas menores do que 50 micrômetros. Isto é parcialmente devido à menor quantidade de óxido de zirconio hiratado requerida para a funcionalidade do cartucho. Desta forma, uma camada de partículas óxido de zircônio hidratado com dimensão de menos que 50 micrômetros (> 95% dentro 10 até 50 micrômetros) produz uma queda de pressão aceitável para o uso no cartucho, enquanto partículas desta dimensão também mostraram capacidade de absorvência de fosfato aperfeiçoada em relação às partículas de dimensão maior do que 50 micrômetros. Portanto, a dimensão de partícula preferida para aplicação no cartucho do componente de regeneração é da ordem de 10 até 50 micrômetros.

Estudo da Capacidade de Absorvência de Carbono Ativado na Dependência da Dimensão de Partícula

43/53

A capacidade do carbono ativado absorver creatinina está exposta como sendo dependente da velocidade de fluxo do dialisado e da dimensão de partícula do carbono em consideração. Crucialmente, existe uma tendência para ca5 pacidade mais alta, e queda de pressão crescente com a dimensão de partícula menor. A condição ótima entre a queda de pressão aceitável e a absorvência máxima situa-se em uma faixa de dimensão de partícula de 50 — 100 pm, conforme ilustrado em resultados experimentais tabulados adiante.

Série 1

Carbono ativado proveniente da Calgon, primeiro lote Condições:

Hemodialisado sintético contendo 135 pmol/l creatinina, 37°C.

44/53 (Tabela 7)

Dimensão de partícula	Quantidade de Carbono	Velocidade de Fluxo	Creatinina Absorvida	Capacidade de ab — sorvência (pmol Creatinina por g Carbono)
0-50 pm	2 g	0, 6 1/h	Nenhuma (sobre- pressão)
50 - 100 pm	3 g	0, 6 1/h	440 pmol	145 pmol/g
100 - 150 pm	4 g	0, 6 1/h	450 pmol	110 pmo1/g
150 - 200 pm	5 g	0, 6 1/h	460 pmol	100 pmol/g
200 - 300 pm	6 g	0, 6 1/h	440 pmol	70 pmol/g
300 - 1000 pm	10 g	0, 6 1/h	450 pmol	60 pmol/g
1000 - 2000 pm	10 g	0, 6 1/h	300 pmol	30 pmol/g

Série 2

Carbono ativado proveniente da Calgon, Segundo lote

Condições:

Hemodialisado sintético que contém 135 pmol/1 de creatin 1na, 37°C (Tabela 8)

45/53

Dimensão de partícula	Quantidade de Carbono	Velocidade de Fluxo	Creatinina Absorvida	Capacidade de absorvência (pmol Creatinina por g Carbono)
0 - 100 pm	2g	0,6 1/h	80 pmol	40 pmol/g
100 - 200 pm	4g	0,6 1/h	220 pmol	55 pmol/g
200 - 500 pm	4g	0,6 1/h	140 pmol	35 pmol/g

Série 3

Carbono ativado a partir da Sorb

Condições:

Hemodialisado sintético que contém 110 pmol/1 de creatinina, 37°C (Tabela 9)

Dimensão de partícula	Quantidade de Carbono	Velocidade de Fluxo	Creatinina Absorvida	Capacidade de absorvência (pmol Creatinine per g Carbon)
0 - 100 pm	2g	0,6 1/h	242 pmol	121 pmol/g
100 - 200 pm	4g	0,6 1/h	320 pmol	80 pmol/g
200 - 500 pm	4g	0,6 1/h	275 pmol	70 pmol/g
1000-2000 pm	37 g	6,0 1/h	275 pmol	7 pmol/g

46/53

Traçado e concepção do cartucho do componente <fie regeneração cartucho do componente de regeneração exposto neste contexto é projetado para remover uréia s outros materiais de refugo que estão presenets no dialisado gasto e capazes de regeneração do dialisado para o seu uso repetido na diálise. Isto reduzirá a quantidade de diaZLisado usado em modalidades convencionais de cerca de 120 litros em uma sessão de hemodiálise de 4 horas ou de 70 atê 100 litros em uma diálise peritoneal típica de uma semana. Na hemodiálise, o cartucho pode ser usado para regenerar o dialisado que irá passar através do aparelho de hemodiálzise. O dialisado pode ser regenerado dentro de um reserva tório do dialisado para reconstituição e continuação do u_so na diálise. Em diálise peritoneal, o cartucho pode se r usado para regenerar o dialisado retirado da cavidade peritoneal do paciente. O dialisado regenerado pode ser entã_o disponibilizado para sistemas de reconstituição que perrmitem a sua reintrodução na cavidade do paciente.

O cartucho do componente de regeneração é projetado, em termos de dimensão e peso, para ser uLtilizado com o carreador exposto neste contexto quando inse rido no disposituivo de diálise (coletivamente conhecido como a máquina de diálise peritoneal usável ou WPDM). Isto permite que os pacientes sejam mais móveis na realização ias suas atividades diárias e sejam economicamente mais pr~odutivos. O dispositivo de diálise que compreende o componente de regeneração exposto pode remover toxinas urêmicas 24/7, e é efetivo na remoção das toxinas urêmicas em comparação a quaisquer outras modalidades atuais disponíveis no mercado.

A partir da experiência realizada, observa-se que o componente de regeneração exposto neste contcexto é capaz de absorver 190 mmol de uréia (ou 5,3 gramas de uréia-N) .

47/53

O cartucho do componente de regeneração também é uma unidade de uso estéril, única, usada individualmente ou em combinação com a quantidade de glicose prescrita a ser incorporada, através do módulo de enriquecimento no WPDM. Em 5 resumo, os traçados dos componentes de regeneração preferidos, da quantidade dos componentes em cada camada e função estão representados nas tabelas seguintes:

Princípio geral (Tabela 10)

Dialisado	Quantidade, <3,	Função
regen Direç fluxo	e 37	rado 5 de	Remove do Dialisado	Libera no Di- alisado
Oxido de Zircônio Hidratado (HZO) e Carbono Ativado (CA)	HZO: 10 a 100 CA: 20 a 200	Creatinina, ácido úrico, fosfato e moléculas orgânicas	Acetato
Fosfato de Zircônio (ZP)	ZP: 100 a 1000	Amônia, cálcio, magnésio e potássio	Sódio - e hidrogênioiones
Uréase imobilizada (IU) e Fosfato de Zircônio (ZP)	IU: 0.5 a 30 ZP: 100 a 1000	Uréia, amônio, cálcio, magnésio e potássio	Carbonato de amônio, sódio - e hidrogênio-iones
Diali gasto	Sê	ido

48/53

Direção de fluxo

Teste In Vitro

1. Propósito propósito do teste in 'vitro é verificar a funcionalidade do cartucho de compon-ente de regeneração sob condições que simulem a sua aplicaçcão na regeneração do paciente hemodialisado. Para este fd.m, o dialisado gasto no paciente é substituído por hemodialisado gasto sintético, que contém a uréia de toxinas urêmLcas, creatinina e fosfato nas concentrações esperadas parat hemodiálise contínua.

2. Composição de cartucho (Tabela 11)

Dialisado regenerado	Quantidad e, g,
Direçaõ de fluxo
Carbono ativado (CA)	55 g
Óxido de Zircônio Hidra-	60 g
tado (HZO)
Fosfato de Zircônio (ZP)	335 g
Uréase imobilizada (IU)	IU: 6 G
e Fosfato de Zircônio (ZP)	ZP: 120 g-
Carbono ativado (CA)	Chumaço, espessura 3mm
Dialisado gasto
Direção de fluxo

3.

Condições de Teste In Vitnro

49/53 teste foi administrado a uma temperatura de dialisado de 37°C e uma taxa de fluxo contínuo de 6,0 1/h. O esgotamento está definido como sendo o ponto onde pelo menos um dos componentes químicos do dialisado regenerado se 5 encontra fora de uma faixa aceitável (vide 3.2 adiante).

As tabelas seguintes mostram a composição de um hemo-dialisado gasto típico, as faixas medicinalmente aceitas para os componentes do dialisado regenerado e as quantidades das toxinas absorvidas quando se faz passar o dia10 lisado gasto através de uma concretização do componente de regeneração exposto neste contexto (Tabela 11).

3.1. Composição de Dialisado Hemo Sintético Gasto (Tabela 12)

Componente	Unidades de SI	Unidades alternativas
Na	140 mmol/1	140 mEq/1
Ca	1,50 mmol/1	3,00 mEq/1
Mg	0,50 mmol/1	1,00 mEq/1
K	2,00 mmol/1	2,00 mEq/1
Cl	111 mmol/1	111 mEq/1
HCO3	31 mmol/1	31 mEq/1
Glicose	11,1 mmol/1	200 mg/dl (anídrico) 220 mg/dl (dextrose)
Toxinas
Uréia	6,00 mmol/L	36,0 mg/dl de uréia 16,8 mg/dl de uréia-N
Creatinina	203 pmol/L	1,53 mg/dl de cre- atinina
Fosfato	720 pmol/L	1,49 mg/dl P

50/53

3.2. Faixa aceitável para Dialisado Regenerado(pós cartucho de componente de regeneração) (Tabela 13):

Componente	Unidades de SI	Unidades alterna- tivas
Na	120-150 mmol/1	120-150 mEq/1
Ca	0 mmol/1	0 mEq/1
Mg	0 mmol/1	0 mEq/1
K	0 mmol/1	0 mEq/
Cl	111 mmol/1	90-115 mEq/1
HCO3	5-37 mmol/1	5-37 mEq/1
Glicose	0-13 mmol/1	0-234 mg/dl (anidrico) 0-258 mg/dl (dextrose)
Toxinas
Uréia	0-0,60 mmol/1	0-3,60 mg/dl uréia 0-1,68 uréia-N de mg/dl
Creatinina	0-20 pmol/l	0-0,23 creatinina de mg/dl
Fosfato	0-70 pmol/l	0-0,22 mg/dl P
Amônia (de uréia)	0-1,4 mmol/1	0-2 mg/dl N

4. Resultados de teste

Esgotamento: A concentração de amônia no fluxo de saída de cartucho era maior do que 1,4 mmol/1 (2,0 mg/dl) depois de um total de 32 1 de dialisado gasto sintético terem atravessado o cartucho do componente de regeneração.

Todos os outros analitos ainda estavam dentro dos limites aceitáveis.

4.1. Quantidades Totais de Toxinas Absorvidas na Ocasião do Esgotamento (Tabela 14)

51/53

Toxinas	Unidades de SI	Unidades alternativas
Uréia	190 mmo1	11,4 g de uréia 5,3 g de uréia-N
Creatinina	6, 6 mmol	750 mg de creatinina
Fosfato	23 mmol	710 mg P

4.2. Equilíbrio de pH, Sódio e Bicarbonate na ocasião do esgotamento, e Queda de Pressão (Tabela 15)

Componente	Unidades de SI	Unidades alternativas
pH	6,3-7,2
Na	250 mmol liberação total	250 mEq liberação total
HCO3	70 mmol liberação total	70 mEq liberação total
Gota de pressão	140 - 170 mmHg

5. Conclusão desempenho do cartucho do componente de regeneração atendeu ou excedeu a todas as exigências definidas em

3.2 e 3.3 anteriormente para o uso na regeneração de hemo10 dialisado gasto. Ele apresentou uma capacidade total de

5.3 g de uréia—N, 750 mg de creatinina e 710 mg de fosfatoP.

Aplicações componente de regeneração exposto para um dis15 positivo de diálise pode ser usado para diálise peritoneal ou hemodiálise. Vantajosamente, o componente de regeneração exposto quando usado em um dispositivo de diálise é ca52/53 paz de remover toxinas vinculadas a proteínas que usualmente não é possível com diversos dispositivos de diálise conhecidos .

componente de regeneração exposto é um componente de regeneração compacto e portátil que, quando usado na WPDM (máquina de diálise peritoneal usável), é capaz de absorver toda a uréia, fosfato, creatinina e outras toxinas urêmicas produzidas pelo paciente e presentes no dialisado, proporcionando ótima depuração das toxinas urêmicas. Vatajosamente, o componente de regeneração é configurado de uma maneira que consegue proporcionar compacidade sem comprometer a sua capacidade para remover refugo metabólico do dialisado de maneira rápida e efetiva. Em uma concretização preferida, isto é, quando a uréase imobilizada e partículas de fosfato de zircônio coexistem em uma camada do componente de regeneração, é criado um ótimo ambiente operacional para a uréase imobilizada uma vez que as partículas de fosfato de zircônio funcionam como tampão para neutralizar quaisquer alterações do pH. Vantajosamente, isto aumenta a atividade da uréase e prolonga a vida da uréase imobilizada. Mais vatajosamente, uma vez que esta configuração específica envolve a combinação de um ou mais materiais nas camadas do componente de regeneração, a dimensão total do componente de regeneração é reduzida de forma significativa. Como resultado, a portabilidade do dispositivo de diáçise é aperfeiçoada, proporcionando desta forma maior mobilidade ao paciente. Ao mesmo tempo, as partículas de fosfato de zircônio também funcionam como permutadoras de cátions e removem do dialisado os cátions não desejados.

De acordo com uma concretização, as partículas de fosfato de zircônio proporcionadas têm uma dimensão média de partícula de 25 micrômetros até 100 micrômetros. Vatajosamente, esta faixa de dimensões de partícula especifica

53/53 foi considerada pelos inventores como capaz de aumentar a eficácia da capacidade de remoção de cátions indesejáveis das partículas de fosfato de zircônio.

Muito embora fossem empregados esforços cconside5 ráveis para descrever concretizações equivalentes da presente invenção, será evidente para a pessoa versada na técnica depois da leitura da exposição precedente, que outras modificações e adaptações da invenção podem ser realizadas neste contexto sem escapar do espírito e escopo da i_nvenção 10 e pretende-se que todas essas modificações e adaptaç^ões fiquem dentro do escopo das reivindicações em anexo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Sorvente para remover resíduos metabólicos a partir de um líquido de diálise caracterizado por compreender uma camada primária de partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas imobilizadas misturadas com partículas de troca de cátions, em que as partículas de troca de cátions possuem um tamanho médio de partícula de 50 pm a 250 pm.
2 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda uma camada secundária de partículas de troca de cátions.
3 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender ainda uma camada terciária de partículas de troca de ânions misturadas com partículas absorvedoras de compostos orgânicos.
4 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a dita camada secundária está disposta entre a dita camada primária e a dita camada terciária.
5 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as ditas partículas enzimáticas de tratamento de toxinas urêmicas convertem ureia em carbonato de amônio.
6 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dita enzima de tratamento de toxinas urêmicas é urease.
7 - Sorvente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as ditas partículas de troca de cátions são partículas de fosfato de zircônio.
8 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que as ditas partículas de troca de ânions são partículas de óxido de zircônio.

Petição 870190082659, de 23/08/2019, pág. 6/16

2/3
9 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que as ditas partículas absorvedoras de compostos orgânicos são partículas de carbono ativado.
10 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a dita urease é imobilizada em pelo menos um dentre celulose, nylon, policaprolactona e quitosana.
11 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito óxido de zircônio é óxido de zircônio hidratado.
12 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que as ditas partículas de urease têm um tamanho médio de partícula na faixa de 10 pm a 1000 pm.
13 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que as ditas partículas de fosfato de zircônio têm um tamanho médio de partícula na faixa de 50 pm a 200 pm.
14 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que as ditas partículas de óxido de zircônio têm um tamanho de partícula na faixa de 10 pm a 1000 pm.
15 - Sorvente, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que as ditas partículas de carbono ativado têm um tamanho médio de partícula na faixa de 10 pm a 1000 pm.
16 - Sorvente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as ditas partículas de troca de cátions são absorventes de amônia.
17 - Sorvente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as

Petição 870190082659, de 23/08/2019, pág. 7/16

3/3 ditas partículas de troca de cátions compreendem íons de um metal cujo fosfato é pouco solúvel em água.