JP2019536570A - 透析デバイスおよび透析システムのための吸着剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤に関し、その吸着剤は、可溶性のナトリウムイオン供給源を含む。本吸着剤は、尿素をアンモニウムイオンに変換し、アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、Ｃａ、ＭｇおよびＫを主にナトリウムイオンと交換するように形成されている、イオン交換システムを構成する。可溶性のナトリウムイオン供給源によって、再生透析液中のナトリウム濃度の初期低下が克服される。透析液の再生中にナトリウムとＣａ、ＭｇおよびＫとの交換を利用するように形成された注入システムとともに使用されるとき、所望のナトリウムイオン濃度を維持することができる。【選択図】図１

Description

発明の背景
本発明は、透析用の吸着剤、ならびに再生式透析（血液透析、腹膜透析、肝臓透析、肺透析、水精製および生体液の再生であり得るがこれらに限定されない）用の吸着剤システムに関する。

背景
本明細書における明らかに先に公開された書類の列挙または考察は、その書類が、最先端技術の一部であることまたは共通の一般知識であることを認めたこととして必ずしも受け止められるべきでない。

透析は、膜を通過する能力の差に基づいた液体中の粒子の分離である。医学では、この用語は、腎臓の正常な機能の代わりとしての血液の臨床上の精製のことを指す。特に、透析は、腎機能障害または腎不全に罹患している患者の腎機能に取って代わるために用いられる。この用語は、腹水、尿および血液濾過液をはじめとした他の生体液の精製のことも指すことがある。その精製は、通常、半透膜を通じて血液などの生体液を透析液などの精製液と接触させることによって行われる。このプロセスは、過剰な水、電解質および不用の毒素を身体から除去するので、確実にそれらの濃度が生理学的範囲内になる。最も一般的には、精製液（典型的には透析液）は、一度だけ使用され、生体液（典型的には血液）と一度接触した後は、「使用済みの透析流体」としてそのまま廃棄される。これは、「シングルパス」透析と呼ばれる。他方で、吸着剤に基づく再生透析は、生体液を精製するために透析流体を使用した後にそれを再利用するプロセスである。このプロセスは、使用済みの透析流体から望まれない物質を除去し（再生）、所望の物質と置き換える（再構成）ことにより、「新鮮透析流体」を生成し、次いで、それを再度、生体液と接触させて、透析プロセスを続ける。

末期腎疾患を有する患者に使用される透析の主な形態は、シングルパスの施設血液透析である。血液透析は、濾過ユニット、すなわちダイアライザーを通過することによって、患者の血液から直接毒素を除去するための体外システムの使用を必要とする。従来のシングルパス血液透析プロセスでは、患者は、長時間を要し得る透析の時間にわたって動けない。この治療には、一度使用されると直ちに廃棄される透析液を調製するために大量の精製水（超純水）の準備が必要である。

他の形態の透析は、腹膜透析であり、これは通常、持続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）および自動腹膜透析（ＡＰＤ）として応用されている。ＣＡＰＤでは、新鮮透析液を患者の腹腔（腹膜腔）に注入し、その腹腔において拡散によって、血液中の代謝廃棄物および電解質が腹膜を越えて透析液と交換される。電解質および代謝廃棄物の十分な拡散を生じさせるために、透析液は通常、２〜３時間にわたって腹膜腔に保持され、その後、使用済みの透析液が除去され、新鮮透析液と交換される。ＣＡＰＤの大きな欠点としては、毒素のクリアランスが低レベルであること、および使用済みの透析液を絶えず交換する必要があり、これは患者の日常生活に混乱を生じさせ得ることが挙げられる。ＡＰＤは、透析を夜間または患者が休んでいる間に行うことができ、透析液を自動的に交換および置換できることを除いては、ＣＡＰＤと同様に機能する。

シングルパス血液透析と同様に、ＣＡＰＤおよびＡＰＤの両方が、比較的大量の透析液を必要とし、これが患者の自由および移動性を制限する。血液透析および／または腹膜透析からの使用済み透析液を、廃棄するのとは違い、再生して、使用済み液体の量を減少させるデバイスが存在する。透析液は、その溶液から尿毒症毒素および過剰な電解質を除去する吸着剤を通過することによって再生することができる。例えば、最初のＲＥＤＹ（再生式透析（ＲＥｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ＤＹａｌｙｓｉｓ））吸着剤システムは、尿毒性の不用な代謝産物を含む透析溶液が再生されるために通過する５層を有する吸着剤カートリッジを備える。

いくつかの吸着剤透析システム（例えば、ＲＥＤＹ、ＡｌｌｉｅｎｔまたはＡＷＡＫ吸着剤システム）は、尿素（（クレアチニンおよび尿酸などの他の代謝廃棄物とは異なり）容易に活性炭に吸着されない）をアンモニウムイオンおよび炭酸水素イオンに変換するためにウレアーゼを使用する。ＲＥＤＹシステムでは、活性炭および含水酸化ジルコニウムからなる第１層は、スカベンジャー層として作用し、微量金属夾雑物によるウレアーゼの不活性化を防止する。第２層は、アルミナ粒子上に吸着されたウレアーゼを含む。第３層は、陽イオン交換体として作用する緩衝リン酸ジルコニウムからなる。Ｄｒｕｋｋｅｒ Ｗ．ａｎｄ ｖａｎ Ｄｏｏｒｎ Ａ．Ｗ．Ｊ．（１９８９）Ｄｉａｌｙｓａｔｅ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｉｎ：Ｍａｈｅｒ Ｊ．Ｆ．（ｅｄｓ）Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｎａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｄｉａｌｙｓｉｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔにおいて考察されているように、そのリン酸ジルコニウムには、水素イオンおよびナトリウムイオンが１：８の比でロードされている。アンモニウムイオンは、カルシウム、マグネシウムおよびカリウムイオンとともに、水素イオンおよびナトリウムイオンに交換される。放出された水素イオンは、炭酸水素イオンによって部分的に緩衝されるが、水素イオンの放出に起因してｐＨが低下し、その緩衝の結果として炭酸イオン濃度が低下するが、初期低下の後、アンモニウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよびカリウムイオンとナトリウムイオンとの交換に起因して透析液中のナトリウムイオン濃度は徐々に上昇する。第４層は、陰イオン交換樹脂として作用し、透析液中のリン酸イオンを酢酸イオンと交換する、含水酸化ジルコニウムからなる。最後に、活性炭層は、クレアチニン、尿酸および他の代謝産物を吸着する。

米国特許出願公開第２０１０／００７８３８７号は、使用済みの透析液中のＮａ^＋とＨＣＯ_３ ⁻とのバランスを新鮮透析液に見られるレベルに戻すことができる、酸性リン酸ジルコニウムとアルカリ性含水酸化ジルコニウムとの組み合わせを含む吸着剤カートリッジを開示している。好ましい態様において、そのシステムは、再生透析液中のｐＨおよびＮａ^＋を低レベルにまで低下させること、ならびにＨＣＯ_３ ⁻をゼロにまで低下させることに依存する。次いで、ＮａＨＣＯ_３再注入システムが、ｐＨ、Ｎａ^＋およびＨＣＯ_３ ⁻を所望のレベルにする。

ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ０２／４３８５９は、炭酸ジルコニウムナトリウムおよびリン酸ジルコニウムの層を含む吸着剤カートリッジを開示している。その炭酸ジルコニウムナトリウム層は、リン酸イオンを吸着し、リン酸ジルコニウムは、使用済みの透析流体中に存在するアンモニア、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｋ^＋および毒性の重金属を吸着する。ｐＨを補正するように作用し、炭酸水素イオンを放出する新しい化合物である炭酸ジルコニウムナトリウムを投入することによって吸着剤交換プロファイルは影響される。

米国特許第６，８１８，１９６号は、炭酸ジルコニウムナトリウムを苛性ソーダ（水酸化ナトリウム）で処理して、アルカリ性含水酸化ジルコニウムを形成する工程を含む、リン酸ジルコニウムを生成する方法を開示している。これはその後、加熱され、リン酸と混合されて、酸性リン酸ジルコニウムをもたらし、それをさらに苛性ソーダで滴定することにより、所望のリン酸ジルコニウムが得られる。その目的は、ＲＥＤＹ吸着剤カートリッジにおいて使用するためのより良好な品質のリン酸ジルコニウムを作製することである。

米国特許第７，２４１，２７２号は、代謝廃棄物材料を除去するためのカートリッジにおける樹脂床の使用に関する。それは、少なくとも４層、すなわち、ウレアーゼ層、リン酸ジルコニウム層、酸化ジルコニウム層および炭素層を備える。リン酸ジルコニウム層は、２つの対イオンＮａ^＋およびＨ^＋を含み、ＮＨ_４ ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびＮａ^＋を吸収できる。それらの対イオンの放出は、透析液のｐＨおよび樹脂の電流負荷状態（ｐＨ）によって決定される。Ｎａ^＋イオンは、ＮＨ_４ ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびＫ^＋との交換でも放出される。ｐＨ、Ｎａ^＋および炭酸水素イオンレベルの実質的な変動が、ほとんどの図において明らかである。

米国特許第８，５８０，１１２号は、不用な材料を除去するために、炭酸ジルコニウムナトリウム、リン酸ジルコニウムまたは他のアンモニア吸着剤、アルミナ、酸化ジルコニウム、アルミナ担持ウレアーゼおよび粒状の活性炭を含む吸着剤カートリッジを使用する透析システムを記載している。この透析システムは、フィードバック制御システムを有し、そのフィードバック制御システムは、ナトリウムレベルを計測するために伝導度感知に依存し、必要なときに水を希釈剤として加えることによって再生透析液中のナトリウムイオン濃度を制御する。

ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１５７８７７は、不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤を開示している。この吸着剤は、陽イオン交換粒子と混合された、尿毒症毒素を処理する固定化された酵素粒子の層を含む。しかしながら、依然として、実質的なｐＨ、Ｎａ^＋および炭酸水素イオンの変動が存在し、カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよびカリウムイオンの影響が考察されていない。

ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／１２３２３０は、２つの吸着剤タイプのカートリッジを備えるシステムに関し、一方は、尿素を分解し、Ｎａ^＋を放出させるためのものであり、他方は、Ｎａ^＋に結合するためのものである。尿素を分解し、ナトリウムを放出する吸着剤は、活性炭、ウレアーゼ、リン酸ジルコニウムおよび／または酸化ジルコニウムの１層以上を含む。Ｎａ^＋に結合する吸着剤は、同じハウジング内に混合され、含められている、陽イオン交換樹脂および陰イオン交換樹脂を含む混床式イオン交換樹脂であり得る。透析液中のナトリウムの制御は、必要に応じて第２の吸着剤を含めるかまたは迂回することによって達成される。このシステムは、ナトリウムを正確に制御するための伝導度感知によるフィードバック制御に依存する。

ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／１０３４１１は、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇおよびＫを阻止する陽イオン阻止膜を使用する交換可能なカートリッジを有する透析システムを開示しており、残りの不用な構成要素は、その膜を越えて拡散して、重金属、酸化体および他の不用な尿毒性の代謝産物を除去する精製層；その溶液から尿素を除去するが陽イオンを阻止する尿素除去層；ならびにリン酸イオンおよび硫酸イオンを除去するイオン交換層と接触する。これにより、その精製システムはおそらくＣａＭｇおよびＫ濃度と無関係となり、ＮＨ_４との交換でのＮａの放出もおそらく妨げる。したがって、Ｎａプロファイルも、尿素濃度と無関係であると予想される。

米国特許出願公開第２０１３／０２１３８９０は、尿毒性廃棄物およびクレアチニンを吸収するための活性炭材料、ならびに透析液からリン酸イオンを吸収するための酸化ジルコニウム材料を少なくとも含む吸着剤カートリッジを備えるモジュール式血液透析システムを開示している。その陽イオン交換プロセスは、尿素の除去を可能にするが、化学量論的形式でナトリウムおよび水素を透析液中に放出する。透析液の安定な組成を維持するために、ナトリウムイオン濃度は、ナトリウムイオンの吸収または希釈によって低下されなければならない。さらに、二酸化炭素および水素イオンの生成により、透析液のｐＨ不安定性が生じ、これにより、炭酸水素イオンの注入またはｐＨを調整する他の手段が必要となり得る。

米国特許出願公開第２０１３／０１９９９９８は、透析回路と体外循環路との間の透析膜を越えた流体の流動を制御するためのポンプを備える、制御されたコンプライアンス透析回路を有する血液透析システムに関する。透析液の伝導度を計測することによって、Ｎａ^＋濃度がモニターされ、希釈によって制御が達成される。

現在公知の方法に関連する問題が存在する。透析液中のＮａ^＋濃度は、最初に低下するが、その後、透析液の再生における交換プロセスのおかげで透析の持続時間にわたって徐々に上昇する。次いで、この濃度の段階的変化は、通常、生理学的に許容され得る目標濃度に集まってくる。例えば、ＲＥＤＹシステムにおける再生透析液は、通常、透析の時間にわたって約１００ｍＥｑ／Ｌから約１６０ｍＥｑ／Ｌ（平均値は約１４０ｍＥｑ／Ｌ）に上昇するナトリウム濃度を特徴とする。ゆえに、このアプローチが採用されるとき、Ｎａ^＋濃度は、平均して１４０ｍＥｑ／Ｌという目標濃度に達し得るが、この透析のほとんどで、Ｎａ^＋濃度は、最適値より高いかまたは低い。

最もよく知られている吸着剤、例えば、ＲＥＤＹ吸着剤は、ほぼ中性の全体的なナトリウムバランスおよび中性のｐＨ条件をもたらすように選択される。これは、アンモニウムならびにＣａ、ＭｇおよびＫの両方がプロトンと部分的に交換され、ナトリウムと部分的に交換されるように吸着材をあらかじめ条件づけることによって行われる（例えば、Ｄｒｕｋｋｅｒ ｏｎ ＲＥＤＹ吸着剤：Ｈ／Ｎａロード比１：８）。低い透析液ナトリウム濃度という初期段階があり、その後、透析液ナトリウム濃度が徐々に上昇し、最終的に高い透析液ナトリウム濃度で終了する。治療全体の経過にわたって、ナトリウム濃度は、平均して、所望の生理学的な目標ナトリウム濃度におおよそ達する。吸着剤およびその交換挙動は、極端に低いおよび極端に高いナトリウム濃度を回避しつつ、同時に、可能な限り中性のｐＨ条件をもたらすようにデザインされる。この交換挙動をもたらすために、吸着材は、あらかじめ条件づけられ、合成中にナトリウムが「事前にロードされる」。次いで、これは、カスタマイズされた開始時の透析液槽（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｄｉａｙｓａｔｅ ｂａｔｈ）と組み合わされることが多い。その事前のローディングは、陽イオン交換体と陰イオン交換体の両方に適用され得る。さらに、いくつかの吸着剤は、イオン交換材料のうちの１つの化学修飾を使用する（例えば、含水酸化ジルコニウムと交換に陰イオン交換体として炭酸ジルコニウムナトリウムを使用する）。これらのすべての修飾が、アンモニウムと他の透析液陽イオンとの間の交換挙動の区別を目的としないという共通点がある。それらは、特定の交換選択性を考慮せずに、極端なナトリウム濃度を防止しつつ、同時に、単にｐＨ変動の緩衝を目的とするだけである。

他の公知の吸着剤は、非常に低いナトリウムローディングを有し、かつアンモニウム、Ｃａ、ＭｇおよびＫとプロトンとのほぼ定量的な交換を提供するか、または非常に高いナトリウムローディングを有し、かつこれらの陽イオンとナトリウムとのほぼ定量的な交換を提供する、より極端な交換特性を提供するように選択される。再生透析液において得られる極端に低いまたは極端に高いナトリウム濃度を補正するために、これらのシステムには、フィードバックによって制御される注入システムが必要である。これは、フィードバックによって制御される、２つのタイプの再生透析液（低Ｎａおよび高Ｎａ）の混合、またはフィードバックによって制御される、ＮａＨＣＯ_３の注入（低Ｎａの再生透析液）もしくは水での希釈（高Ｎａの再生透析液）によって行われ得る。

これらの吸着剤のいずれもが、それぞれアンモニウムならびにＣａ、ＭｇおよびＫの差次的な交換挙動のために選択されない。合成中の吸着剤にＮａを事前にロードすることによって一緒に測定される、これらの陽イオンのすべてに対して同様の交換比Ｈ／Ｎａであると仮定して、これらの陽イオンのすべてが、通常、評価される。実際は、所望のナトリウム交換プロファイルをもたらすための、そのような差次的な交換挙動およびその利用の可能性は、これまで評価されていなかった。

むしろ、それらのイオン交換システムには、意図した交換プロファイルをもたらすようにナトリウムが事前にロードされる（生理学的平衡濃度において平衡化されるか、またはプロトンもしくはナトリウムとの完全な交換のいずれかの極値にされる）。

他のシステムは、ナトリウム濃度を計測し、次いで最終的なナトリウム濃度を上昇または低下させるために濃縮溶液または水を投与するフィードバックシステムを用いて、この段階的変化を打ち消そうと試みる。そのようなフィードバックシステムは、複雑であり、高価であり、不具合を起こしやすい。それらは通常、問題であることおよび限られた精度しか有しないことが知られている伝導度の計測に依存している。さらに、それらは、そのシステムの物理的サイズの増大および使い捨ての構成要素の数の増加の一因となる。

既存の吸着剤システムは、アンモニウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムとの交換における実質的な程度のナトリウム放出を特徴とする。これは、再生透析液へのナトリウムの一定した添加をもたらし、そしてこれは、透析液のナトリウム濃度の一定した上昇をもたらす。ナトリウムと同時に、他の構成物の濃度（例えば、炭酸水素イオン濃度および塩素イオン濃度）も、不十分にしか制御されない。これは、患者にとって望ましくない状態および潜在的に有害な状態、例えば、高クロール血性アシドーシスをもたらし得る。これは、Ｃａ、ＭｇおよびＫの塩化物を使用済みの透析液の再構成に使用するとき、特に関連する。以前のいくつかの吸着剤システム、例えば、ＲＥＤＹシステムは、Ｃａ／Ｍｇ／Ｋの酢酸塩溶液を使用して、そのような望ましくない影響を打ち消すかまたは改善した。しかしながら、これらの酢酸塩溶液は、加熱殺菌プロセスにとって問題があることが知られている。ゆえに、既存の吸着剤システムは、これらの塩の非滅菌溶液の使用に限られる。他の弱酸の塩（例えば、炭酸水素塩または乳酸塩）は、透析液の再構成にとって実際に有用であるために十分な溶解度を有しない。

上記のシステムの重要な問題は、アンモニウムと、他の透析液陽イオンＣａ、ＭｇおよびＫとの交換挙動の選択性が評価されていないこと、ゆえに吸着剤に基づく透析液再生におけるそのような選択性を活用する可能性が評価されていないことである。従来技術は、再生透析液中の低ｐＨと高ナトリウム放出との間のバランスをとるためにあらゆる手段を尽くしている。これは、合成中の吸着剤にＮａを事前にロードすることによって行われるが、有意なナトリウム放出を犠牲にして、かろうじて許容され得るｐＨプロファイルが提供される。したがって、患者は、その透析のほとんどの場合、不完全な透析液組成または潜在的には有害でさえある透析液組成に曝露される。

概要
本発明は、不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤を提供し、その吸着剤は、可溶性のナトリウムイオン供給源を含む。

可溶性のナトリウムイオン供給源は、（ａ）固体支持体に固定化された尿毒症毒素処理酵素を含む尿毒症毒素処理酵素粒子；（ｂ）アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンを主にナトリウムイオンと交換するように形成された、陽イオン交換粒子；および（ｃ）陰イオン交換粒子のうちの少なくとも１つとの均一な混合物として存在し得る。

したがって、本発明は、不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤を提供し、その吸着剤は、（ａ）固体支持体に固定化された尿毒症毒素処理酵素を含む尿毒症毒素処理酵素粒子；（ｂ）アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンを主にナトリウムイオンと交換するように形成された、陽イオン交換粒子；および（ｃ）陰イオン交換粒子の均一な混合物を含み、可溶性のナトリウムイオン供給源をさらに含む。

吸着剤を調製するプロセスも提供され、そのプロセスは、可溶性のナトリウムイオン供給源と、（ａ）固体支持体に固定化された尿毒症毒素処理酵素を含む尿毒症毒素処理酵素粒子；（ｂ）アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンをナトリウムイオンと交換するように形成された、陽イオン交換粒子；（ｃ）陰イオン交換粒子；および（ｄ）有機化合物吸収体粒子のうちの少なくとも１つとを混合する工程、およびその混合物を含める工程を含む。

さらなる態様において、尿素をアンモニウムおよび炭酸水素イオンに加水分解し、主にプロトンと交換にアンモニウムに結合する吸着剤が提供される。アンモニウムと交換されたプロトンは、炭酸水素イオンと結合し、生じた炭酸は、ＣＯ_２として放出される。したがって、その吸着剤は、ＣＯ_２への変換によって尿素を除去する。これにより、再生透析液において反復可能な化学的条件がもたらされ、その化学的条件は、使用済みの透析液の尿素濃度と無関係である。

さらなる態様において、ナトリウムイオンと交換に必須の陽イオンに主に結合する吸着剤が提供される。

さらなる態様において、（ａ）尿素をアンモニウムおよび炭酸水素イオンに加水分解し、（ｂ）主にプロトンと交換にアンモニウムに結合し、主にナトリウムイオンと交換に必須の陽イオンに結合する、吸着剤が提供される提供される。

さらなる態様において、カートリッジに収容された本明細書中に記載されるような吸着剤を含む吸着剤カートリッジが提供される提供される。

さらなる態様において、透析液を処理し、再利用するための透析システムが提供され、そのシステムは、吸着剤におけるイオン交換の後に予測量のナトリウムを放出する本明細書中に記載の吸着剤カートリッジ、使用済みの透析液を使用済みの透析液の供給源から吸着剤カートリッジに運搬するための導管、再生透析液を吸着剤カートリッジから使用済みの透析液の供給源に運搬するための導管、および必須の陽イオンを含む注入溶液が、吸着剤カートリッジからの予測されるナトリウムイオンの放出と合わさって所定の透析液ナトリウム濃度をもたらすように、その注入溶液を再生透析液に投与するための注入システムを備える、透析システムが提供される。

吸着剤カートリッジは、Ｎａと（化学量論的）交換にＣａ、ＭｇおよびＫに主に結合する本明細書中に記載されるような吸着剤を含む。吸着剤再生前の使用済みの透析液中のＣａ、ＭｇおよびＫの濃度は、ほんの小さな（無条件の）変動を受けるが、主として、その前の再生および再構成プロセス中に注入溶液を加えることによってもたらされる所定の濃度によって制御される。その必須の陽イオンは、通常、注入溶液に投入される。注入溶液中の必須の陽イオンの濃度は、吸着剤における使用済みの透析液からのＣａ、ＭｇおよびＫの事前の交換によって放出されるＮａの増加とマッチするように選択される。再生透析液と、このマッチした注入溶液とを合わせることにより、所望の（所定の）ナトリウム濃度がもたらされる。注入液の組成および注入速度の選択に応じて、本システムは、フィードバック制御システムの必要なく、特定のナトリウムプロファイルをもたらすようにまたは再生透析液中のナトリウム濃度を一定に維持するように適合させることができる。

したがって、別の態様において、透析プロセスにおいて透析液を再生するためのプロセスが提供され提供され、そのプロセスは、
（ａ）使用済みの透析液を使用済みの透析液の供給源から、（ａ）尿素をアンモニウムおよび炭酸水素イオンに加水分解し、（ｂ）主にプロトンと交換にアンモニウムに結合し、主にナトリウムイオンと交換に必須の陽イオンに結合する、吸着剤に運搬して、再生透析液を生成する工程；
（ｂ）必須の陽イオンを再生透析液に投入して、透析液を再構成する工程；および
（ｃ）再構成された透析液を吸着剤から使用済みの透析液の供給源に運搬する工程
を反復する工程を含み、
吸着剤におけるイオン交換後に、所定の濃度のナトリウムイオンが生成されることを特徴とする。

なおも別の態様において、本明細書中に記載されるような吸着剤、および必須の陽イオンの塩を含む注入液を含むキットが提供される提供される。

本開示が容易に理解され得るためおよび実際に実施され得るために、添付の図面および実施例に照らして例証される実施形態について言及する。これらの図面はその説明とともに、本発明の実施形態をさらに例証し、様々な原理および利点を説明するのに役立つ。

図１は、本発明に係る陽イオン交換体のイオン交換特性の可能な解釈を示している模式図である。 図２は、吸着剤を試験するためのシングルループ透析システムを図示している模式図である。 図３は、吸着剤を試験するためのダブルループ透析システムを図示している模式図である。 図４は、（ａ）ナトリウムイオン濃度に対する患者の尿素レベルの影響を示しているグラフであり、（ｂ）ナトリウムイオン濃度に対する透析液の尿素およびＣａ／Ｍｇ／Ｋの影響を示しているグラフである。 図５は、ダブルループ透析システムにおける精製の前後（「上流血液」および「下流血液」）の模擬患者の生体液のナトリウム濃度、ならびに本発明に係る再生され、再構成された透析液（「上流透析液」）中のナトリウム濃度を示しているグラフである。 図６は、（ａ）従来の吸着剤に基づく透析システムにおけるナトリウムの初期低下およびその後のナトリウム濃度の漸増、（ｂ）ナトリウム濃度の漸増を変化させずに、ナトリウムの初期低下を克服するための吸着剤改変の影響、（ｃ）透析全体にわたって一定したナトリウム濃度を提供するためにナトリウムの初期低下とその後のナトリウム濃度の漸増の両方に対処するシステム改変の影響、および（ｄ）透析中にナトリウム濃度を漸減させるためにナトリウムの初期低下とその後のナトリウム濃度の漸増の両方に対処するシステム改変の影響を示している図である。 図７は、炭酸イオン濃度に対する患者の尿素レベルの影響を示しているグラフである。 図８は、塩素イオン濃度に対する患者の尿素レベルの影響を示しているグラフである。 図９は、ｐＨに対する患者の尿素レベルの影響を示しているグラフである。 図１０は、炭酸水素イオン濃度に対する透析液の尿素およびＣａ／Ｍｇ／Ｋの影響を示しているグラフである。 図１１は、塩素濃度に対する透析液の尿素およびＣａ／Ｍｇ／Ｋの影響を示しているグラフである。 図１２は、ｐＨに対する透析液の尿素およびＣａ／Ｍｇ／Ｋの影響を示しているグラフである。 図１３は、ナトリウムイオン濃度に対する吸着剤における炭酸水素ナトリウムの影響を示しているグラフである。 図１４は、炭酸水素イオン濃度に対する吸着剤における炭酸水素ナトリウムの影響を示しているグラフである。 図１５は、塩素濃度に対する吸着剤における炭酸水素ナトリウムの影響を示しているグラフである。 図１６は、本発明に係る透析プロセスを図示している図である。

説明
本発明は、不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤に関する。特に、本発明は、不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤に関し、その吸着剤は、可溶性のナトリウムイオン供給源を含む。本明細書中に記載されるように、吸着剤に基づく透析におけるナトリウム初期低下を低減する以前の試みは、合成中に吸着剤を改変することまたは塩溶液を再生透析液に注入することによるものであった。本吸着剤は、尿素をアンモニウムイオンに変換し、アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンを主にナトリウムイオンと交換するように形成された、イオン交換システムを含む。これは、陽イオン交換粒子ならびに陰イオン交換粒子と混合され得る尿毒症毒素処理酵素粒子を含み得る。

陽イオン交換材料と陰イオン交換材料との組み合わせは、アンモニウムとプロトンとの交換を支持するが必須の陽イオンとナトリウムとの交換に影響しない特性がもたらされるように選択される。ゆえに、再生透析液中のナトリウム濃度は、使用済みの透析液中のアンモニウム（すなわち尿素）濃度と無関係である。むしろ、再生透析液中のナトリウムの絶対量は、比較的小さい（無条件の）濃度変動を受けると知られている陽イオン（例えば、カルシウム、マグネシウムおよびカリウム）と交換に、使用済みの透析液中に放出されるナトリウムに依存する。実際に、Ｃａ、ＭｇおよびＫの濃度は、透析システムにおける透析液の再生および再構成プロセスによってあらかじめ決められた濃度とほぼ等しい。したがって、本発明は、透析液の再生中に、Ｃａ、ＭｇおよびＫの交換に由来する（ほぼ一定の）ナトリウム放出を補償するように形成された注入（再構成）システムとともに、上に記載されたような吸着剤を使用することにも関する。その吸着剤は、再生透析液における初期の「ナトリウム低下」を防ぐのに十分な量の可溶性ナトリウム塩を優先的に含む。次いで、再構成、すなわちＣａ、ＭｇおよびＫイオンの注入が、放出されたナトリウムの濃度とマッチする濃度に設定された溶液を用いて行われるので、再構成後に所望の目標のナトリウム濃度がもたらされる。実際に、注入溶液は、目標のナトリウム濃度とほぼ等しい総陽イオン濃度で提供される。

したがって、本発明は、透析液を再生するためのプロセスを可能にし、このプロセスでは、所定の量の陽イオン（例えば、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびＫ^＋）を加えることにより、記載されたような吸着剤との接触によって不用な代謝産物が除去された透析液に補充される。再生され、再構成された透析液は、そのような処置を必要とする患者に再注入される。透析の後、使用済みの透析液は、既知量の陽イオンを含み、ゆえに、対応する量のナトリウムイオンを吸着剤から放出し；したがって、ナトリウムイオン濃度は、再生透析液を再構成するために先に加えた陽イオンの濃度によって決定される。その結果は、さらなる（フィードバックによって制御される）再注入システムを必要とすることのない、再生され、再構成された透析液中のナトリウム濃度の従来にない正確な制御である。

上記のイオン交換挙動は、イオン交換材料へのナトリウムイオンの比較的低い「事前のローディング」を必要とするので、これまで望ましいとは考えられていなかった。本吸着剤システムへの可溶性ナトリウム塩の本明細書中に記載される添加がないと、吸着剤に基づく透析処理の初期段階において著しい「ナトリウム低下」に至ることがあり、患者は、低いナトリウム濃度、低ｐＨおよびその結果として低い炭酸水素イオン濃度への有害な曝露を受ける可能性がある。さらに、過剰量のナトリウムが、処理の初期段階において患者から除去され、処理の後期段階において補充されない場合、可溶性ナトリウム塩の添加がないと、そのような交換システムは、大幅に負の総ナトリウムバランスをもたらす可能性が高い。

これらの厄介な問題を克服するために、吸着剤材料の少なくとも１つの構成要素と混合され得る可溶性のナトリウムイオン供給源（例えば、可溶性ナトリウム塩）と吸着剤を組み合わせる。以前に報告された吸着剤とは対照的に、この組み合わせは、差次的な交換挙動というユニークな利点を提供し、同時に、安全かつ効果的な透析処理に必要な生理学的条件の維持を可能にする。吸着剤材料と混合される可溶性ナトリウム塩を含めることにより、別のアプローチ（例えば、酸性陽イオン交換材料と混合された強塩基性陰イオン交換材料の使用、またはナトリウムを放出する陰イオン交換材料（例えば、炭酸ジルコニウムナトリウム）の使用）にまさるユニークな利点も提供される。なぜなら、これらの材料は、アンモニウムとナトリウムとの部分的な交換、ゆえにナトリウム放出の増加、および使用済みの透析液の尿素濃度の依存を特徴とし、その両方が、アンモニウムならびにＣａ／ＭｇおよびＫに対する選択的な交換挙動の本明細書中に記載される吸着剤の特性と対照的であるからである。

さらに、初期の「ナトリウム低下」の段階を完全に回避しつつナトリウムを連続的に放出する再生プロセスを特徴とする本明細書中に記載されるような吸着剤を提供することは、これまで望ましくないと考えられていただろう。従来の吸着剤システムでは、この状況は、透析液ナトリウム濃度の過剰な上昇をもたらして患者に対してナトリウムを過剰に放出させるので、患者に対して潜在的に有害な状況をもたらすと予想されていただろう。これは、Ｃａ、ＭｇおよびＫと交換にナトリウムをもっぱら放出する吸着剤を使用すること、可溶性のナトリウム供給源を加えることによって「ナトリウム低下」を防ぐこと、および目標の透析液ナトリウム濃度にマッチする濃度を有する注入液を使用する再構成の配置によって、効率的に防止され、制御される。

本明細書中で使用される用語「吸着剤」は、所望の目的の物質を吸収する能力を特徴とする材料群のことを広く指す。

用語「代謝廃棄物（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｗａｓｔｅｓ）」は、本明細書の文脈において、代謝によって産生され、透析液解毒プロセスにおいて除去されるのが望ましい、透析液中の任意の構成物、典型的には毒性の構成物を意味する。典型的な代謝廃棄物としては、リン酸イオン、尿素、クレアチニンおよび尿酸が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用される用語「必須の陽イオン」は、透析溶液中に存在し、安全かつ効果的な使用に不可欠な、ナトリウムイオン以外の陽イオンのことを指す。これらのイオンは、通常、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンであるが、カリウムイオンも存在してよい。カルシウム、マグネシウムおよびカリウムは、本吸着剤によって除去され、透析液を再構成するために、再生透析液に再投入される必要がある。

用語「陽イオン当量」または「全陽イオン当量」は、溶液中のプロトンを除くすべての正電荷当量の和のことを指す。それは、ｍＥｑ／Ｌを単位として計測される。

用語「ナトリウム」または記号「Ｎａ」は、当業者が十分理解しているように、元素自体ではなくナトリウムイオンのことを指すために本明細書において使用され得る。したがって、用語「ナトリウム」、「Ｎａ」、「ナトリウムイオン」および「Ｎａ^＋」は、交換可能に使用される。同様に、用語「カルシウム」、「マグネシウム」および「カリウム」、または記号「Ｃａ」、「Ｍｇ」および「Ｋ」は、それぞれカルシウムイオン、マグネシウムイオンおよびカリウムイオンのことを指すために本明細書において使用され得る。

本明細書中で使用される用語「使用済みの透析液の供給源」は、それがいかに生成されようとも、透析液の供給源への言及である。その供給源は、膜を越えた交換によって生体液の再生が行われる、使用済みの流体の任意の供給源であり得る。例えば、透析プロセスが血液透析である場合、使用済みの透析液の供給源は、血液透析装置におけるダイアライザーであり得る。そのような装置において、患者由来の血液の流れと透析液の流れは向流であり、交換は、それらの流れを分断している膜を越えて行われる。あるいは、それは、例えば、交換が行われるべき患者の腹膜腔に透析液が投入される腹膜透析における患者であり得る。

本明細書中で使用される用語「陽イオン交換粒子」は、陽イオン種または正に帯電した種と接触したとき、典型的には、正に帯電した種の溶液をこの粒子の表面上に流すことによって、そのような種を捕捉または固定化することができる粒子のことを指す。

本明細書中で使用される用語「陰イオン交換粒子」は、陰イオン種または負に帯電した種と接触したとき、典型的には、負に帯電した種の溶液をこの粒子の表面上に流すことによって、そのような種を捕捉または固定化することができる粒子のことを指す。

本明細書中で使用される用語「尿毒症毒素処理酵素」は、基質として尿毒症毒素と反応することができる酵素のことを指す。例えば、尿毒症毒素処理酵素は、基質として尿素、基質として尿酸または基質としてクレアチニンと反応することができる酵素であり得る。尿毒性酵素は、例えば、この酵素を溶液中の尿毒症毒素と反応させ、その尿毒症毒素の濃度の低下を計測することによって、インビトロにおいてこの機能を有すると判定され得る。尿毒症毒素処理酵素の例としては、ウレアーゼ（尿素と反応する）、ウリカーゼ（尿酸と反応する）またはクレアチニナーゼ（クレアチニンと反応する）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用される用語「尿毒症毒素」は、当業者が十分に理解しているように、例えばタンパク質、核酸などの分解による老廃物を含む１つ以上の化合物のことを指す。尿毒症毒素の非限定的な例としては、尿素、尿酸、クレアチニンおよびベータ−２（β_２）ミクログロブリンが挙げられる。健常個体において、尿毒症毒素は、通常、尿を通じて身体から排泄される。しかしながら、ある特定の個体では、尿毒症毒素は、十分に速い速度で身体から除去されず、尿毒性、すなわち、生理的に正常なレベルの尿毒症毒素と比較して高レベルの少なくとも１つの尿毒症毒素を特徴とする疾患または状態に至る。尿毒症毒素に関連する障害の非限定的な例としては、化学療法を受けている被験体における腎疾患または腎不全、痛風および尿毒性が挙げられる。

本明細書中で使用される用語「尿毒症毒素処理酵素粒子」は、粒子の形態の尿毒症毒素処理酵素のことを指す。これらの酵素は、生体適合性の固体支持体への共有結合もしくは物理的結合または架橋または封入または他の任意の手段によって固定化され得る。

本明細書中で使用される用語「可溶性の供給源」は、吸着剤の他の構成要素に加えられ、混合され得るか、または他の吸着剤の構成要素と分断する分離層としてもしくはコンパートメントに存在し得る、他の構成要素と異なる化合物のことを指す。それは通常、吸着剤において他の固体粒子と混合される固体粒子の形態で吸着剤に加えられ得る。

本明細書中で使用される用語「生体適合性」は、ヒトまたは動物の身体に有害な生物学的反応を引き起こさない材料の特性のことを指す。

本明細書中で使用される用語「均一」は、ある混合物が、所与のサンプル全体にわたって同じ比率の様々な構成要素を有し、一貫した混合物を生成することを意味する、実質的に均一な混合物のことを指す。その混合物の組成は、全体的に実質的に同じであるが、固体粒子の混合において、混合が完全でない領域がサンプル中に存在し得ることが認識されるだろう。

用語「粒径」は、粒子の直径または直径等価物のことを指す。用語「平均粒径」は、多くの量の粒子が特定の粒径に近いが、その特定のサイズより大きい粒子がいくつか存在し、その特定のサイズより小さい粒子がいくつか存在することを意味する。粒子の分布のピークは、特定のサイズを有し得る。したがって、例えば、平均粒径が５０ミクロンである場合、５０ミクロンより大きいいくつかの粒子および５０ミクロンより小さいいくつかの粒子が存在し得る。

本明細書中で使用される用語「再生する」または「再生された」は、吸着剤による尿毒症毒素の破壊および／または吸収によって透析液を解毒する作用のことを指す。

本明細書中で使用される用語「再生透析液」は、吸着剤による尿毒症毒素の破壊および／または吸収によって解毒された透析液のことを指す。

本明細書中で使用される用語「再構成する」または「再構成された」は、再生透析液を、透析前の新鮮透析液と本質的に同じ状態および化学組成に変換する作用のことを指す。

本明細書中で使用される用語「再構成された透析液」は、透析前の新鮮透析液と本質的に同じ状態および化学組成に変換された透析液のことを指す。

本明細書中で使用される用語「主に」は、いくらかの量の別の状況または状態も最小限の程度で生じる可能性を排除するものではないが、大部分で生じるかまたはたいてい生じる状況または状態を表すと意図されている。例えば、それは、＞８０％または＞９０％または＞９５％または９９％超であり得る。誤解を避けるために、その他のすべてを除外して、その状況または状態だけが生じる可能性が、この用語によって包含される。

語「実質的に」は、「完全に」を排除せず、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない場合がある。必要ならば、語「実質的に」は、本発明の定義から省いてもよい。

別段特定されない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびにそれらの文法上の変化形は、「オープンな」言語または「包括的な」言語であると意図され、それらは、列挙されるエレメントを含むだけでなく、列挙されていないさらなるエレメントを含むことを許容する。文脈が、用語「〜からなる」と等価な排他的な意味を要求する場合、それらの用語には、この意味も与えられる場合がある。

本明細書中で使用されるとき、用語「約」は、製剤の構成要素の濃度の文脈において、典型的には、表示の値の±５％、より典型的には、表示の値の＋／−４％、より典型的には、表示の値の±３％、より典型的には、表示の値の＋／−２％、なおもより典型的には、表示の値の±１％、なおもより典型的には、表示の値の＋／−０．５％を意味する。

本開示全体にわたって、ある特定の実施形態が、範囲の形式で開示され得る。その範囲の形式での記載は、単に便利さおよび簡潔さのための記載であって、開示される範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきでないことが理解されるべきである。したがって、その範囲の記載は、考えられるすべての部分範囲ならびにその範囲内の個別の数値を明確に開示したと見なされるべきである。例えば、１〜６などの範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などのような部分範囲、ならびにその範囲内の個別の数字、例えば、１、２、３、４、５および６を明確に開示したと見なされるべきである。これは、範囲の幅を問わず適用される。

尿毒症毒素処理酵素は、尿毒症毒素処理酵素粒子の固定化を提供し得る任意の公知の支持体材料に固定化され得る。固定化は、アルミナへの吸着などによる物理的手段によるものであり得る。ある実施形態において、非固定化酵素が使用される。あるいは、尿素をアンモニアに変換するために、他の方法が使用される。

１つの実施形態において、支持体材料は、上記酵素が共有結合する生体適合性の基材である。その生体適合性の材料は、炭水化物系ポリマー、有機ポリマー、ポリアミド、ポリエステルまたは無機ポリマー材料であり得る。生体適合性の基材は、１つの材料で構成されている均一な基材、または少なくとも２つの材料で構成されている複合基材であり得る。生体適合性の基材は、セルロース、Ｅｕｐｅｒｇｉｔ（登録商標）、二酸化ケイ素（例えば、シリカゲル）、リン酸ジルコニウム、酸化ジルコニウム、ナイロン、ポリカプロラクトンおよびキトサンのうちの少なくとも１つであり得る。

１つの実施形態において、生体適合性の基材への尿毒症毒素処理酵素の固定化は、グルタルアルデヒド活性化、エポキシ基による活性化、エピクロロヒドリン活性化、ブロモ酢酸活性化、臭化シアン活性化、チオール活性化、ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよびジイミドアミドカップリングからなる群より選択される固定化の手法によって行われる。用いられる固定化の手法は、シラン系リンカー（例えば、（３−アミノプロピル）トリエトキシシラン、（３−グリシジルオキシプロピル）トリメトキシシランまたは（３−メルカプトプロピル）トリメトキシシラン）の使用も含み得る。生体適合性の基材の表面は、反応性層および／または安定化層（例えば、デキストランまたはポリエチレングリコール）ならびに好適なリンカー分子および安定剤分子（例えば、エチレンジアミン、１，６−ジアミノヘキサン、チオグリセロール、メルカプトエタノールおよびトレハロース）によってさらに官能化され得る。尿毒症毒素処理酵素は、精製された形態、または粗抽出物（例えば、タチナタマメ由来のウレアーゼの抽出物または他の好適なウレアーゼ供給源）の形態で使用され得る。

尿毒症毒素処理酵素粒子は、尿素を炭酸アンモニウムに変換することができ得る。１つの実施形態において、尿毒症毒素処理酵素は、ウレアーゼ、ウリカーゼおよびクレアチニナーゼのうちの少なくとも１つである。好ましい実施形態において、尿毒症毒素処理酵素は、ウレアーゼである。

１つの実施形態において、尿毒症毒素処理酵素粒子は、ウレアーゼ粒子である。

１つの実施形態において、尿毒症毒素処理酵素粒子は、約１０ミクロン〜約１０００ミクロン、約１００ミクロン〜約９００ミクロン、約２００ミクロン〜約９００ミクロン、約３００ミクロン〜約８００ミクロン、約４００ミクロン〜約７００、５００ミクロン〜約６００ミクロン、約２５ミクロン〜約２５０ミクロン、約２５ミクロン〜約１００ミクロン、約２５０ミクロン〜約５００ミクロン、約２５０ミクロン〜約１０００ミクロン、約１２５ミクロン〜約２００ミクロン、約１５０ミクロン〜約２００ミクロン、約１００ミクロン〜約１７５ミクロンおよび約１００ミクロン〜約１５０ミクロンの範囲内の平均粒径を有する。

１つの実施形態において、１０００〜１００００単位のウレアーゼが、前記生体適合性の基材に固定化される。固定化されたウレアーゼおよび基材の全重量は、約０．５ｇ〜約３０ｇの範囲である。

１つの実施形態において、陽イオン交換粒子は、非晶質で非水溶性の金属リン酸塩をプロトン化型で含む。１つの実施形態において、その金属は、チタン、ジルコニウム、ハフニウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。１つの実施形態において、そのリン酸塩が水に難溶性である金属は、ジルコニウムである。難溶性のリン酸塩は、１０ｍｇ／Ｌを超えない水溶解度を有するリン酸塩であると本明細書中で理解されるべきである。好ましくは、陽イオン交換粒子は、アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンをナトリウムイオンと交換するように形成された、リン酸ジルコニウム粒子である。

ある実施形態において、陽イオン交換粒子は、合成中にそれらを低ｐＨに設定することによって、アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンをナトリウムイオンと交換するように形成されている。この特性を最適化するために、陽イオン交換粒子は通常、合成中に低ｐＨおよび低ナトリウムローディングに設定される。ある実施形態において、陽イオン交換体は、酸の存在下において合成される。ｐＨは、所望の差次的な交換挙動を提供するレベルにまでｐＨを上昇させるための水酸化ナトリウムなどの塩基での滴定などによって、所望のレベルに調整することによって設定される。その滴定は、ナトリウムとカルシウム、マグネシウムおよびカリウムとの所望の交換を可能にするために、ナトリウムが十分にロードされた陽イオン交換粒子を提供することにも役立つ。ある実施形態において、陽イオン交換材料は、リン酸ジルコニウムである。これは、従来のプロセスにおいて、例えば、リン酸との反応によって塩基性硫酸ジルコニウム（ＢＺＳ）または炭酸ジルコニウムから、合成され得る。他の酸を使用する場合は、リン酸基の供給源が提供されなければならない。典型的には、ｐＨは、塩基による反応産物の滴定によって、３．５〜５．０の範囲内、好都合には約４．５になるように設定される。

リン酸ジルコニウム粒子は、約１０ミクロン〜約１０００ミクロン、約１００ミクロン〜約９００ミクロン、約２００ミクロン〜約９００ミクロン、約３００ミクロン〜約８００ミクロン、約４００ミクロン〜約７００、５００ミクロン〜約６００ミクロン、約２５ミクロン〜約２００ミクロンまたは約２５ミクロン〜約１５０ミクロンまたは約２５ミクロン〜約８０ミクロンまたは約２５ミクロン〜約５０ミクロンまたは約５０ミクロン〜約１００ミクロンまたは約１２５ミクロン〜約２００ミクロンまたは約１５０ミクロン〜約２００ミクロンまたは約１００ミクロン〜約１７５ミクロンまたは約１００ミクロン〜約１５０ミクロンまたは約１５０ミクロン〜約５００ミクロンまたは約２５０ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲内の平均粒径を有し得る。リン酸ジルコニウム粒子は、リン酸ジルコニウム粒子の固定化を提供し得る任意の公知の支持体材料に固定化され得る。１つの実施形態において、支持体材料は、生体適合性の基材である。１つの実施形態において、リン酸ジルコニウム粒子の固定化は、それらの粒子を所定の容積に物理的に圧縮することである。１つの実施形態において、リン酸ジルコニウム粒子の固定化は、リン酸ジルコニウムまたはリン酸ジルコニウムと好適なセラミック材料との混合物を焼結することによって達成される。生体適合性の基材は、１つの材料で構成されている均一な基材、または少なくとも２つの材料で構成されている複合基材であり得る。

好適な陽イオン交換材料は、アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンをナトリウムイオンと交換するように形成されている材料である。この特性は、その材料のイオン交換能を計測することによって測定され得る。カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよび／またはカリウムイオンの存在下においてナトリウムイオン濃度の変化を経時的に計測すると、ナトリウムイオン濃度の上昇がもたらされるはずであるが、たとえ尿素の分解によって生成されるアンモニウムイオンが存在したとしても、カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよび／またはカリウムイオンの非存在下では変化しない。

陰イオン交換粒子は、非晶質かつ部分的に水和した非水溶性の金属酸化物を水酸化物対イオン型、炭酸対イオン型、酢酸対イオン型および／または乳酸対イオン型で含み得、ここで、その金属は、チタン、ジルコニウム、ハフニウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。１つの実施形態において、金属は、ジルコニウムである。陰イオン交換粒子は、酸化ジルコニウム粒子であり得る。好ましくは、陰イオン交換粒子は、含水酸化ジルコニウム粒子である。

ある実施形態において、陰イオン交換粒子は、アルカリ性ｐＨに設定されている。ある実施形態において、それらは、７〜１４の範囲内のｐＨに設定されている。ある実施形態において、それらは、１２〜１３の範囲内のｐＨに設定されている。これを達成するための１つの方法は、陰イオン交換粒子を塩基で飽和させることである。ある実施形態において、その塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム；水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウムおよび水酸化アンモニウムからなる群より選択される。好ましくは、その塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムからなる群より選択される。アルカリ性の陰イオン交換粒子は、特に、上に記載されたような酸性の陽イオン交換粒子と組み合わされるとき、それぞれアンモニウムおよびＣａ／Ｍｇ／Ｋとの所望の選択的な吸着剤交換特性をもたらすために好ましい。陰イオン交換材料として使用される金属酸化物は、典型的には、炭酸塩などの前駆体を水酸化物との反応によって酸化物に変換することによって合成された後、自由選択の滴定が行われ、その生成物を洗浄しないことにより、その生成物内に過剰な水酸化物が保持されることが認識されるだろう。ナトリウム塩を使用する場合、塩基は、ナトリウムイオンの供給源として作用できるので、洗浄されない陰イオン交換粒子を使用する場合、水酸化ナトリウムが好ましい。

酸化ジルコニウム粒子は、約１０ミクロン〜約１０００ミクロン、約１００ミクロン〜約９００ミクロン、約２００ミクロン〜約９００ミクロン、約３００ミクロン〜約８００ミクロン、約４００ミクロン〜約７００、５００ミクロン〜約６００ミクロン、約１０ミクロン〜約２００ミクロンまたは約１０ミクロン〜約１００ミクロンまたは約１０ミクロン〜約３０ミクロンまたは約１０ミクロン〜約２０ミクロンまたは約２０ミクロン〜約５０ミクロンまたは約２５ミクロン〜約５０ミクロンまたは約３０ミクロン〜約５０ミクロンまたは約４０ミクロン〜約１５０ミクロンまたは約８０ミクロン〜約１２０ミクロンまたは約１６０ミクロン〜約１８０または約２５ミクロン〜約２５０または約２５０ミクロン〜約５００または約２５０ミクロン〜約１０００の範囲内の平均粒径を有し得る。酸化ジルコニウム粒子は、酸化ジルコニウム粒子の固定化を提供し得る任意の公知の支持体材料に固定化され得る。１つの実施形態において、リン酸ジルコニウム粒子の固定化は、それらの粒子を所定の容積に物理的に圧縮することである。１つの実施形態において、酸化ジルコニウム粒子の固定化は、酸化ジルコニウムまたは酸化ジルコニウムと好適なセラミック材料との混合物を焼結することによって達成される。１つの実施形態において、支持体材料は、生体適合性の基材である。生体適合性の材料は、炭水化物系ポリマー、有機ポリマー、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリエーテル、ポリオレフィンまたは無機ポリマーまたはセラミック材料であり得る。生体適合性の基材は、セルロース、Ｅｕｐｅｒｇｉｔ（登録商標）、二酸化ケイ素、ナイロン、ポリカプロラクトンおよびキトサンのうちの少なくとも１つであり得る。

１つの実施形態において、酸化ジルコニウム粒子は、リン酸イオンおよび他の陰イオンを吸収することができる任意の粒子によって置き換えられ得る。好ましくは、それらの粒子は、リン酸イオン、フッ化物イオン、硝酸イオンおよび硫酸イオンを含む群から選択される陰イオンを吸収することができる。酸化ジルコニウム粒子は、吸収した陰イオンと交換に、酢酸イオン、乳酸イオン、炭酸水素イオンおよび水酸化物イオンなどのイオンも放出し得る。１つの実施形態において、酸化ジルコニウム粒子は、鉄、アルミニウム、ならびにヒ素、ビスマス、カドミウム、コバルト、銅、鉛、水銀、ニッケル、パラジウムおよび銀からなる群より選択される重金属にとって良好な結合剤でもある。

ある実施形態において、陽イオン交換粒子と陰イオン交換粒子との比は、１：１〜５：１の範囲内である。ある実施形態において、陽イオン交換粒子と陰イオン交換粒子との比は、２：１〜３：１の範囲内である。ある実施形態において、陽イオン交換粒子と陰イオン交換粒子との比は、約２．４：１である。陰イオン交換体は、低ｐＨ陽イオン交換体に対するｐＨ緩衝剤として作用するが、しかしながら、この比では、陰イオン交換粒子の緩衝能だけでは、陽イオン交換体による酸性化およびナトリウム濃度の低下を補償するには不十分である。

吸着剤は、可溶性のナトリウム供給源を含む。ナトリウムの提供によって、ナトリウム濃度の初期低下が克服される。したがって、本発明に係る吸着剤材料は、透析プロセスの初期段階において、従来の材料と比べて、より小さいナトリウムイオン濃度低下を示す。理想的には、ナトリウムイオン濃度の初期低下が存在しない。

ある実施形態において、可溶性のナトリウムイオン供給源は、可溶性塩の粒子であり得る。ある実施形態において、可溶性塩は、塩基性塩である。ある実施形態において、可溶性塩は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群の１つ以上から選択される。それは、塩化ナトリウムなどの中性塩または弱酸の塩（例えば、乳酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム）でもあり得る。

所望の交換選択性の発生には、合成中における吸着剤材料の比較的低いＮａローディングが必要である。ゆえに、吸着剤材料によって引き起こされるＮａの初期低下を克服するために、別個のナトリウムイオン供給源を加えることが必要である。

吸着剤は、尿素の分解において生成され、かつ患者から透析液に持ち込まれる、炭酸水素イオンを含む。陽イオン交換体から放出される水素イオンによる中和（この中和によって、二酸化炭素が形成する）に起因して、炭酸水素イオン濃度の初期低下が生じる。炭酸イオンおよび／または炭酸水素イオンは、吸着剤に塩を直接加えて補償することによって投入され得る。これは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは弱酸塩（例えば、酢酸ナトリウムまたは乳酸ナトリウム）を投入することによって行われ得、これにより、透析液中の炭酸水素イオンが上昇する。ナトリウム塩は、ナトリウム供給源としても作用し得るので、ナトリウム塩が好ましい。陰イオン交換体の量は、低ｐＨ陽イオン交換体を補償するには不十分であるので、ｐＨのバランスをとる必要もある。そのバランスは、塩基性材料（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム）の投入によって達成され得る。そのような化合物は、それらの低下の各々に対処するために別々に加えられ得るが、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムの投入は、すべての不足に対処することが認識されるだろう；ゆえに、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムが、ナトリウムイオンの好ましい供給源である。

理論に拘束されることを望むものではないが、吸着剤は、主に尿素をＣＯ_２に変換して、吸着剤に基づく透析液の再生の化学反応が、使用済みの透析液中の尿素濃度とほとんど無関係になることを可能にすると考えられている。第１の工程において、使用済みの透析液に含まれる尿素は、アンモニウムおよび炭酸水素イオンに変換される。第２の工程において、イオン交換体は、アンモニウムを主にプロトンと交換する。次いで、それらのプロトンは、炭酸水素イオンと再結合することにより、ＣＯ_２を形成し、そのＣＯ_２はそのシステムから放出される。カルシウム、マグネシウムおよびカリウムなどの陽イオンは、主にナトリウムと交換される。有益なことに、吸着剤は、計算された量の炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムを含む均一な混合物である。炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウムの添加は、吸着剤の交換特性を変化させることなく、再生透析液中のナトリウム濃度に影響する。

吸着剤は、ＣＯ_２放出を促進するために炭酸脱水酵素を必要に応じて含み得る。炭酸脱水酵素は、二酸化炭素および水が炭酸、プロトンおよび炭酸水素イオンに変換される反応を触媒する。例としては、ヒトまたはウシの赤血球由来の炭酸脱水酵素および組換えヒト炭酸脱水酵素が使用され得る。炭酸脱水酵素は、尿毒症毒素処理酵素粒子について先に記載されたような任意の公知の支持体材料に固定化され得る。炭酸脱水酵素は、尿毒症毒素処理酵素粒子とは別々にまたは同じ粒子に固定化され得る。

１つの実施形態において、吸着剤は、有機化合物吸収体をさらに含む。有機化合物吸収体は、尿毒症毒素処理酵素粒子ならびに陽イオン交換粒子および／または陰イオン交換粒子と混合され得るか、または分離層を形成し得る。有機化合物吸収体は、とりわけ活性炭、モレキュラーシーブ、ゼオライトおよび珪藻土からなる群より選択され得る。有機化合物吸収体粒子は、活性炭粒子であり得る。１つの実施形態において、１次層における有機化合物吸収体は、活性炭フィルターパッドである。別の実施形態において、有機化合物吸収体は、活性炭粒子を含む。

活性炭粒子は、約１０ミクロン〜約１０００ミクロン、約１０ミクロン〜約２５０ミクロン、約２０ミクロン〜約２００ミクロン、約２５ミクロン〜約１５０ミクロン、約５０ミクロン〜約１００ミクロン、約２５ミクロン〜約２５０ミクロンまたは約１００ミクロン〜約２００ミクロンまたは約１００ミクロン〜約１５０ミクロンまたは約１５０ミクロン〜約３００ミクロンまたは約２００ミクロン〜約３００ミクロンまたは約４００ミクロン〜約９００ミクロンまたは約５００ミクロン〜約８００ミクロンまたは約６００ミクロン〜約７００ミクロンまたは約２５０ミクロン〜約５００ミクロンまたは約２５０ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲内の平均粒径を有し得る。

１つの実施形態において、活性炭粒子は、有機化合物を吸収することができる任意の粒子によって置き換えられ得る。好ましくは、それらの粒子は、交換において何も放出せずに、クレアチニン、尿酸ならびに他の小型および中型の有機分子を含む群から選択される有機化合物および／または有機代謝産物を吸収することができる。活性炭粒子は、空間を節約する目的でも、所定の容積に物理的に圧縮され得る。１つの実施形態において、活性炭粒子は、活性炭フィルターパッドに物理的に圧縮される。

本発明は、吸着剤を調製するプロセスも提供し、そのプロセスは、尿素をアンモニウムイオンに変換する固定化された尿毒症毒素処理酵素粒子を、アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンをナトリウムイオンと交換するように形成された陽イオン交換粒子と混合する工程を含み、ナトリウム供給源を提供する工程、ならびに必要に応じて、陰イオン交換粒子および／または有機化合物吸収体粒子を混合する工程をさらに含む。

１つの実施形態において、吸着剤は、少なくとも１つのカートリッジに収容される。吸着剤カートリッジは、それらが透析デバイスから容易に取り出せるように形成され得る。また、吸着剤カートリッジは、コンパクトであり得、摩耗および破れに耐える材料から作られ得る。カートリッジは、化学的および生物学的に不活性な弾力性のある材料から作られ得る。カートリッジは、漏出なく、透析デバイスのフローシステム内の圧力に耐えることもでき得る。カートリッジは、滅菌条件（例えば、加熱滅菌、エチレンオキシド滅菌および電離放射線による滅菌）に耐え得る材料から作られ得る。１つの実施形態において、吸着剤カートリッジは、アクリロニトリルブタジエンスチレンから作られる。吸着剤カートリッジは、ポリカーボネート、ポリプロピレンまたはポリエチレンから作られ得る。１つの実施形態において、フィルターパッドおよび濾紙が、吸着剤の層から生じる任意の粒子を濾別するために、吸着剤カートリッジの入口および出口に、ならびに／または吸着剤内の個別の層の間に配置され得る。

本発明は、透析液を再生するためのプロセスにも関し、そのプロセスでは、所定の量の陽イオン（例えば、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびＫ^＋）を加えることにより、本発明の吸着剤との接触によって不用な代謝産物が除去された透析液が補充される。透析の後、使用済みの透析液は、既知量の陽イオンを含むので、対応する量のナトリウムイオンを吸着剤から放出する；ゆえに、再生透析液中のナトリウムイオン濃度は、透析液を再構成するためにあらかじめ加えられていた陽イオンの量によって決定される。本システムは、主に尿素をＣＯ_２に変換し、主に陽イオン（例えば、カルシウム、マグネシウムおよびカリウム）をナトリウムと交換する、吸着剤を使用する。注入液の濃度は、注入液の構成物（Ｃａ、Ｍｇ、Ｋ）による再構成のために使用される注入液の体積と再混合されたとき、Ｃａ、ＭｇおよびＫと交換されたナトリウムの量が所望の目標のナトリウム濃度をもたらすように選択される。したがって、透析液の再生および再構成のためのシステムは、本質的に制御される注入システムを備える。そのシステムは、特定のナトリウムプロファイルを生成し得るか、またはフィードバック制御システムの必要なく、再生透析液において一定のナトリウム濃度を維持し得る。

本発明の利点の１つは、透析溶液中のナトリウムレベルを所望の範囲内で維持することができる点である。これは、患者の血液中の高いまたは低いナトリウムレベルの結果として患者が経験する不快感を低減するのを助け得る。

本発明のシステムは、従来の透析装置よりも有意に小さいばらつきで透析液ナトリウム濃度を制御することができる。例えば、目標濃度の±５％という精度が達成可能である。例えば、本システムは、透析液ナトリウム濃度を１３２〜１４５ｍＥｑ／Ｌの範囲内で維持できる。さらに、例えば「ナトリウムモデリング」のための特定の濃度のプロファイルに到達可能であり、等しく±５％の精度で達成され得る。炭酸水素イオン濃度および塩素イオン濃度が、従来技術よりも有意に良好に制御される。

本発明の吸着剤システムは、電解質の再注入のために塩化物を使用することを可能にするのに対して、以前のシステムは、透析液緩衝システム（緩衝濃度およびＣｌ濃度）を生理学的範囲内に維持するために、酢酸塩などの弱酸の塩を使用しなければならなかった。酢酸塩は、塩化物よりも高価であり、滅菌された形態および安定な形態で提供することが困難である（滅菌中および貯蔵中の組成の変化）。しかしながら、本発明は、Ｃａ、ＭｇおよびＫの塩化物に基づいて注入溶液を提供する可能性を可能にするが、本システムは、これらの塩に限定されない。塩化物は、総塩濃度または注入比を変化させることなく、乳酸塩によって部分的に置き換えられ得る。乳酸イオンによる塩素イオンの部分的な置き換えだけが存在し得るので、得られる注入溶液は、溶解度の問題によって限定されないだろう。有益なことに、そのような混合塩溶液は、再生透析液の緩衝能を高めて患者のアシドーシスを阻止するために使用され得る。より有益なことに、そのような溶液は、非経口注入用の商業的に入手可能な溶液と似ていることがあり、蒸気滅菌に適している場合がある。

得られるシステムは、単純であり、頑健であり、小さく、費用効率が高く、従来技術と比べて、構成要素の数が少ない。理論に拘束されることを望むものではないが、これは、二価の陽イオンおよびカリウムが主にナトリウムと交換されつつ、アンモニウムを主にプロトンと交換する吸着剤の特徴に起因すると考えられている。これは、吸着剤の合成中により低いｐＨおよびより低いナトリウムローディングに故意に設定される吸着剤イオン交換デザイン（リン酸ジルコニウム）の結果である。驚くべきことに、カルシウム、マグネシウムおよびカリウムに対する陽イオン交換特性は、吸着剤のｐＨと無関係であるが、アンモニウムの交換特性は、ｐＨに強く依存することが見出された。これにより、アンモニウムとプロトンとの交換を支持するが、カルシウム、マグネシウムおよびカリウムとナトリウムとの交換は影響されない、ｐＨを有するイオン交換材料を作製することが可能になる。本発明の吸着剤は、イオン交換選択性を干渉することなく、再生透析液のｐＨを所望の目標範囲内、例えば、６．０〜８．０に維持するために、そのような最適化されたリン酸ジルコニウムをアルカリ性ｐＨの含水酸化ジルコニウムと組み合わせている。このシステムは、透析の初期段階において、約１００ｍＥｑ／Ｌという透析液のＮａ濃度までの顕著なＮａ低下を受ける。このＮａ低下に対抗するために、計算された量の炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムが、均一な吸着剤混合物に加えられる。

その結果、再生透析液中のナトリウム濃度は、使用済みの透析液中のアンモニウム（すなわち尿素）濃度と無関係となる。むしろ、ナトリウム交換の絶対量は、使用済みの透析液中のカルシウム、マグネシウムおよびカリウムの濃度（既知であり、小さな変動しか受けない）に依存する。これらの濃度は、実際には、透析システムにおける透析液の再生および再構成プロセスによって測定される。例えば、典型的なＫ、ＣａおよびＭｇ濃度は、２、３および１ｍＥｑ／Ｌである。つまり、再生プロセス中に放出されたナトリウムの実際の量は既知であり、再生プロセス中に本システムによって測定されるＫ、ＣａおよびＭｇ濃度に直接依存する。これにより、Ｋ、ＣａおよびＭｇを投与するために使用される溶液の濃度の計算が可能になり、この濃縮液の注入による体積の増加は、Ｋ、ＣａおよびＭｇのイオン交換によって引き起こされるナトリウム増加と正確にマッチする。例えば、Ｋ、ＣａおよびＭｇ溶液の濃度は、Ｋ、ＣａおよびＭｇの当量の合計と引き換えに放出されるナトリウム当量が、例えば１３８ｍＥｑ／Ｌという所望の目標Ｎａ濃度をもたらすために必要な体積の溶液によって満たされるように、設定され得る。例えば、３ｍＥｑ／ＬのＫ、３ｍＥｑ／ＬのＣａおよび１ｍＥｑ／ＬのＭｇを含む１Ｌの使用済みの透析液の再生は、合計で５〜７ｍＥｑ、例えば、７ｍＥｑのナトリウムを放出し得る。本発明のシステムは、有益なことに、濃縮液を投与してＫ、ＣａおよびＭｇを再構成し、その濃縮液は、５１ｍＬという総体積を有することにより、前記１Ｌの使用済みの透析液を再構成する。したがって、７ｍＥｑのナトリウム増加は、体積を５１ｍＬ増加させ、それにより、加えられた流体の構成要素において、７／０．０５１ｍＥｑ／Ｌ＝１３８ｍＥｑ／Ｌというナトリウム濃度が形式上もたらされる。極めて重大なことに、この濃度は、目標濃度と同じであり、ゆえに、１．０５１Ｌという再生された総体積におけるナトリウム濃度に影響しない。このモデルに基づくと、再生透析液とＫ、ＣａおよびＭｇ濃縮液との好ましい混合比は、１０００：５１である。この混合比は、経験的な最適化によってさらに微調整され得る理想的な計算値に基づくことに注意するべきである。実際には、ナトリウムイオンおよび必須のイオンの濃度は、医師によって指示される。注入溶液の組成または注入溶液の投与体積が異なり得るいくつかの構成が提供され得る。ナトリウム濃度に関する定常状態が維持され得る。あるいは、他の混合比は、例えば、ナトリウムモデリングにおけるような目標濃度からの意図的な逸脱をもたらし得る。あるいは、異なる目標濃度のＣａ、Ｍｇ、ＫおよびＮａは、異なる濃度の溶液および異なる注入体積比を用いることによって達成され得る。

ある実施形態において、注入液の濃縮液は、注入後に透析液の浸透圧を確実に補正するために、グルコースなどの浸透圧剤をさらに含み得る。

ある実施形態において、注入液の濃縮液は、可変の構成要素、または異なる目標濃度のＣａ、ＭｇおよびＫの代わりに他の塩化物を用いる「プレースホルダー」としての役割を果たし得る塩化ナトリウムなどのさらなる塩をさらに含み得る。有益なことに、これにより、一連の注入濃縮液（すべてが同じ注入体積比を用いて投与され得る）の提供が可能になり、それにより、デバイスのデザインが容易になる。例えば、そのような濃縮液は、意図的に低い塩化ナトリウム濃度も含み得るので、注入後の透析液において負のナトリウム勾配を作ることが可能になる。

本発明のある特定の態様を具体化する非限定的な例をこれより説明する。
図面の詳細な説明

異なるスケールの２つの実験装置を使用した。相違点は、表１に示されるとおりであった。

注入／毒素溶液の構成要素：
・陽イオン注入液：Ｃａ^２＋−１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｍｇ^２＋−０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｋ^＋−３．０ｍｍｏｌ／Ｌ；および
・毒素：尿素−８．９ｍｍｏｌ／Ｌ、クレアチニン−３７０μｍｏｌ／Ｌおよびリン酸塩−１．３ｍｍｏｌ／Ｌ．

従来の吸着剤透析の配置では、６Ｌの透析液および最大１Ｌの注入液を使用する。本発明のある実施形態では、２Ｌの透析液および４〜５Ｌの注入液を使用する。したがって、透析治療を完了するために必要な総液量は、従来の吸着剤透析と比べて本発明において相対的に変わらない。従来の吸着剤透析は、ナトリウム、炭酸水素イオンおよびｐＨの変化を緩衝するために、大きな透析液レザバー容積（ＲＥＤＹシステムの場合、６Ｌもの大きさ）を使用するが；注入液を小容量（１Ｌ）に維持した。本発明では、必要とされる注入を達成するために、それより大きな注入液容積を使用するが、透析液レザバーは、もはや緩衝液の容積として作用するために必要ではなく、２Ｌにまで減少させることができる：

小型装置１０は、図２に示されているとおりである。このプロセスは、まず、撹拌機２０が取り付けられた使用済みの透析液レザバー１５からサンプル流を引き込む工程を含み、ここで、その透析液流は、熱交換器２５によって３７℃に加熱される。その流速は、圧力緩衝装置およびセンサー３５と連結しているポンプ３０によって制御される。最初に、尿素を含む溶液を、使用済みの透析液レザバーに投入する。これは、熱交換器２５への通過によって加熱されると、第１のサイクルの透析からの使用済みの透析液によく似る。次いで、使用済みの透析液は、吸着剤カートリッジ４０を通過して、再生透析液を生成する。アンモニアのレベルは、アンモニアセンサー４５によってモニターされ得る。好適なアンモニアセンサーの１つは、ＷＯ２０１７／０３４４８１（その内容は参照により本明細書中に援用される）に開示されている。この実験系では、注入液／毒素溶液５０が、その再生透析液に供給される。その目的は、本明細書中に記載されるように塩濃度を維持することと、患者が処置される条件をそっくりに模倣することの両方である。この実験系は、注入液とともに毒素を加えるが、その注入液は通常、再生透析液に投入された後、透析液が透析に再使用されることが認識されるだろう。腹膜透析では、再構成された透析液が、患者の腹膜腔に投入されて、毒素の拡散が生じ得るが、血液透析では、毒素は、患者の血液と逆方向でダイアライザーを通過する再構成された透析液流として膜を越えて拡散する。この実験系では、再構成された透析液は、毒素を含むので、第２のサイクルで使用済みの透析液として処理される。使用済みの透析液は、使用済みの透析液レザバー１５に戻る。使用済みの透析液は、第２のサイクルにおいて吸着剤で処理するために、使用済みの透析液レザバーから引き込まれる。ガスビュレット５５が、各サイクルにおいて生成された二酸化炭素ガスの体積を計測する。使用済みの透析液および再生透析液のサンプルを、各サイクルにおいて解析のためにそれぞれサンプルポート６０（使用済みの透析液）および６５（再生透析液）を通じて回収した。小型装置１０は、透析液の種々の構成要素が経時的にＮａ^＋の放出にどのように影響するかの影響を調べる際に使用した。

吸着剤カートリッジ４０における吸着剤は、実験に応じて異なる。各場合において、それは、尿素をアンモニウムイオンに変換する、陽イオン交換粒子と混合された固定化された尿毒症毒素処理酵素粒子を含む。それらの陽イオン交換粒子は、本発明において、アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよびカリウムイオンをナトリウムイオンと交換するように形成されている。その陽イオン交換材料は、アンモニウムとプロトンとの交換を支持するｐＨにおいて働くが、二価の陽イオンとナトリウムとの交換は、影響されない（図１）。ゆえに、再生透析液中のナトリウム濃度は、使用済みの透析液中のアンモニウム（すなわち尿素）濃度と無関係である。

毒素／注入溶液５０は、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、Ｋ塩の水溶液、ならびに尿素、クレアチニンおよびリン酸供給源からなった。Ｃａ、ＭｇおよびＫは、通常、塩化物として投入した。この実験系では、リン酸塩を投入することにより、廃棄物の生成を模倣した。典型的には、そのリン酸塩は、Ｈ_３ＰＯ_４またはＫＨ_２ＰＯ_４として投入された。ＫＨ_２ＰＯ_４をリン酸塩の供給源として使用した場合、ＫＣｌの質量は、Ｋの同じ目標濃度を達成するために、１：１モル比でそれに対応して減少させた。

フルスケールの装置１１０は、図３に示されているとおりである。ダブルループプロセスは、小型装置のプロセスと似ているが、模擬患者の血液のための第２の回路をさらに備える。透析液水溶液を用いて、患者の血液をまねる。このプロセスはまず、サンプル流を、透析液レザバー１１５からポンプ１４５によって３７℃の熱交換器１２５を通過してダイアライザー１３０にくみ出す工程を含み、そのダイアライザー１３０において、模擬血液との交換が行われる。模擬血液を、レザバー１７０からポンプ１８０によって３７℃の熱交換器１８０を通過してくみ出した。次いで、加熱された模擬血液は、ダイアライザー１３０を通過した後、患者レザバー１７０に戻った。模擬血液および透析液は、それらが交換される膜のどちらかの側に流れる（図示せず）。次いで、使用済みの透析液は、ダイアライザー１３０からポンプ１３５によって圧力緩衝装置のゲージ１４０に向かってくみ出された後、吸着剤カートリッジ１４５を通過して、透析液を再生する。注入ポンプ１５５によって制御される注入溶液１５０は、再生透析液に供給されて、透析液を再構成する。過剰な流体は、必要に応じて排出ポンプ１６０によって排液レザバー１６５に除去され、残りの再生透析液は、透析液レザバー１１５に供給される。

本発明のある特定の態様を具体化する非限定的な例をこれより説明する。

実施例１−リン酸ジルコニウムの調製
リン酸ジルコニウムを、従来の方法によって、例えば、米国特許第３，８５０，８３５号に記載されているような塩基性硫酸ジルコニウムとリン酸との水性混合物の反応によって、合成する。あるいは、リン酸ジルコニウムは、米国特許第４，２５６，７１８号に記載されているように、炭酸ジルコニウムナトリウムとリン酸との水性混合物から合成される。

生成物を４．５という溶液ｐＨまで滴定した。４．５というｐＨに達するまで、水酸化ナトリウムの５Ｍ溶液をリン酸ジルコニウムの水性スラリーに段階的に加えた。滴定後、そのリン酸ジルコニウムを、濾液が浸出物（ｌｅａｃｈａｂｌｅｓ）の許容され得る限度内に入るまで洗浄し、風乾した。

実施例２−含水酸化ジルコニウムの調製
含水酸化ジルコニウムを、従来の方法によって、例えば、米国特許第４，２５６，７１８号に記載されているような炭酸ジルコニウムナトリウムと水酸化ナトリウムとの水性混合物の反応によって合成する。含水酸化ジルコニウムの合成後、生成物を１２〜１３というｐＨまで滴定した。これは、含水酸化ジルコニウムの水性スラリーを生成し、そのスラリーが１２〜１３というｐＨになるまでそれを５Ｍ水酸化ナトリウムで滴定することによって行われた。いくつかの場合、含水酸化ジルコニウムを、濾液中の浸出物の濃度が許容され得るレベル内になるまで洗浄し、風乾した。あるいは、ＨＺＯをスラリーから直接回収し、洗浄せず、その後風乾した。洗浄手順に供されたＨＺＯは、「洗浄ＨＺＯ」と呼ばれる。滴定スラリーから直接回収されたＨＺＯは、「非洗浄ＨＺＯ」と呼ばれる。

実施例３−小型カートリッジ用の吸着剤混合物の調製
各実験について、吸着剤カートリッジは、下記に列挙される材料からなった。リン酸ジルコニウム（ＺＰ）を、実施例１に従って調製した。含水酸化ジルコニウム（ＨＺＯ）を、実施例２に記載したように調製し、洗浄材料と非洗浄材料の両方を、示されているとおりに使用した。固定化されたウレアーゼ（ＩＵ）を、ＷＯ２０１１／１０２８０７（その内容は参照により本明細書中に援用される）の実施例１および２に記載されているように調製した。活性炭（ＡＣ）は、５０〜２００ミクロンの粒径を有する。通常、再生透析液のナトリウム濃度に対するその改変の影響を区別するために、一度に１つの実験条件を変更した。これらの実験では、吸着剤のナトリウムおよびｐＨの設定値を２つの方法で調整した：
１）可溶性の添加物（Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３）の使用、および／または
２）ＨＺＯの改変−非洗浄ＨＺＯおよび洗浄ＨＺＯの使用

各実験において、入口および出口を有するガラス製のフレックスカラムを吸着剤用の容器として使用した。吸着剤材料、固定化されたウレアーゼおよび添加物を個別に計量し、次いで、共に混合し、そのフレックスカラムに乾式充填した。吸着剤床を、脱脂綿の栓を用いて所定の位置に留め、この時点において、透析液回路に取り付けるための準備が整った。

小型カートリッジの実験

実施例４−透析液の化学的性質に対する尿素濃度の影響
３つの同一の吸着剤カートリッジを、表２に与えられているような組成を用いて構築し、上に記載された再循環小型透析装置１０において試験した。それらの３つのカートリッジに、図２に照らして上に記載された再循環小型透析装置１０において、流入する一連の患者尿素レベルに相当する低い、中程度のまたは高い尿素濃度を負荷した。簡潔には、低濃度、中濃度および高濃度の尿素（２．２ｍＭ、４．５ｍＭおよび８．９ｍＭ）を含む透析液溶液を、最初の透析液溶液として使用するために調製した。その低、中または高尿素レベルを維持するのに十分な尿素ならびに必要とされるＣａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｋ^＋、クレアチニンおよびリン酸濃度を含むように、毒素／注入溶液５０を調製した。これらの３つの各実験において、毒素含有透析液を、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｋ^＋、尿素、クレアチニンおよびリン酸塩が除去される吸着剤カートリッジを通ってくみ出した。次いで、負荷濃度の尿素、クレアチニンおよびリン酸塩を維持するため、ならびにＣａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびＫ^＋を加えるために、毒素／注入溶液を加えることによって、その透析液を再構成した。その透析液のアリコートを、サンプルポート６０を介して得た。

以下が観察された：
ａ）ナトリウム：３つすべての尿素濃度について、経時的なＮａ^＋濃度が同様の傾向を示したことから、尿素の濃度は、吸着剤カートリッジからのＮａ^＋の放出に対して影響を及ぼさなかったことが示唆される（図４ａ）。
ｂ）炭酸水素イオン：ＨＣＯ_３ ⁻プロファイルは、透析液の尿素濃度に対して弱い依存しか示さない。報告された炭酸水素イオンの減少と一致したＨＣＯ_３ ⁻の初期低下が存在する。続いて、有意な炭酸水素イオンの増加が明らかに無かったことから、尿素から形成されたほぼすべてのＮＨ_４ ^＋がＨ^＋と交換され、尿素から形成されたＨＣＯ_３ ⁻と結合して、それをＣＯ_２として放出することが示唆される（図７）。
ｃ）塩化物：Ｃｌ⁻プロファイル（勾配）は、透析液の尿素濃度と無関係である。注入液の添加によるＣｌ⁻の着実な増加が存在する（図８）。
ｄ）ｐＨ： ｐＨプロファイルは、透析液の尿素濃度に対して弱い依存しか示さない（図９）。ＨＣＯ_３ ⁻の形式上の減少による酸性化および注入液添加によるＣｌ⁻の増加が見られる。

実施例５−透析液の化学的性質に対するＣａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびＫ^＋注入の影響
尿素（アンモニウム）除去とＣａ／Ｍｇ／Ｋ除去との透析液の影響を区別するために、図２に照らして上に記載された再循環小型透析装置１０において、２つの同一の吸着剤カートリッジ（表２を参照のこと）に、尿素またはＣａＭｇおよびＫを含む透析液を負荷した。実施例４におけるように、各実験において、透析液を、吸着剤カートリッジを通ってくみ出した後、注入液を加えることにより、透析液のＣａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｋ^＋、尿素、クレアチニンおよびリン酸塩が補充され、それらのそれぞれの濃度が維持された（関連する場合）。透析液のアリコートを、サンプルポート６０を介して得た。

以下が観察された：
ａ）ナトリウム：尿素の非存在下では、経時的なＮａ^＋プロファイルは、Ｎａ^＋濃度の初期低下およびその後の増加を経時的に示す典型的なプロファイルによく似ていた（図４ｂ）。しかしながら、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびＫ^＋の非存在下では、Ｎａ^＋濃度は、より大きな初期低下を示し、それはその後も比較的一定のままであった（およそ１１０ｍｍｏｌ／Ｌ）（図４ｂ）。これは、Ｎａ^＋濃度の上昇が、おそらく陽イオン交換を介してＣａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびＫ^＋によって引き起こされ、そのＮａ^＋が置換され、吸着剤カートリッジからＮａ^＋が放出されることを示している（図４ｂ）。
ｂ）炭酸水素イオン、ｐＨ、Ｃｌ：ＨＣＯ３⁻プロファイルは、注入液または尿素の存在に対して弱い依存しか示さない。尿素の結合もＣａ／Ｍｇの結合も、ＨＣＯ_３ ⁻に対して有意な影響を及ぼさない（図１０）。Ｃｌ⁻は、注入液の存在下において増加し、Ｎａ^＋の増加とほぼ等しい増加であったことが観察された。注入液なしの尿素の存在下においてＣｌ⁻は増加しなかったが、注入液の添加により、Ｃｌは着実に増加した（図１１）。したがって、注入液の添加は、ＮａＣｌ濃度を形式的に上昇させる。さらに、Ｃａ／Ｍｇの存在下かつ尿素の非存在下において非常に低いｐＨが観察された（図１２）。ＨＣＯ_３ ⁻の形式上の減少による酸性化および注入液添加によるＣｌ⁻の増加は明白であった。

実施例６−改変後のＮａ^＋プロファイルの改善
可溶性ナトリウム塩を吸着剤に加えることの透析液の影響を、図２に照らして上に記載された再循環小型透析装置１０において、２つの吸着剤組成（表２、実施例６を参照のこと）を、同一の透析液および注入溶液を用いて試験することによって調べた。炭酸水素ナトリウムの増加は別として、それらの吸着剤は、組成が同一であった。
ａ）ナトリウム：Ｎａ^＋の初期低下は、吸着剤混合物中の（塩基性）Ｎａ^＋塩の量を増加させることによって、妨げられるかまたは少なくとも低減される。定常期におけるＮａ^＋増加の勾配は、影響されない（図１３）。したがって、（塩基性）Ｎａ^＋塩の添加は、吸着剤のイオン交換挙動に影響せずに、従来のシステムにおいて明らかなＮａ^＋の初期低下を改善するかまたは回避する。
ｂ）炭酸水素イオン：通常のＨＣＯ_３ ⁻の初期低下は、吸着剤混合物中の（塩基性）Ｎａ^＋塩の量を増加させることによって有意に改善される。定常期におけるＨＣＯ_３ ⁻の増加は、影響されず、ほぼゼロのままである（図１３）。したがって、（塩基性）Ｎａ^＋塩の添加は、吸着剤のイオン交換挙動に影響せずに、ＨＣＯ_３ ⁻の初期低下を低減する。
ｃ）塩化物：Ｃｌ⁻プロファイルは、吸着剤混合物中の（塩基性）Ｎａ塩の量と本質的に無関係である（図１５）。したがって、（塩基性）Ｎａ^＋塩の添加は、Ｃｌ⁻濃度に有意に影響しない。

実施例７−Ｎａ^＋プロファイルの制御を可能にするための吸着剤および注入液組成の改変
本質的に制御される吸着剤透析システムを構築するために実施例４、５および６において明らかにされた概念を有益に利用するために、改変された吸着剤および注入液組成を用いて、一連の実験を行った。３つの吸着剤カートリッジを、図２に照らして上に記載された再循環小型透析装置１０において試験した（表２、実施例７を参照のこと）。第１の実験では、模擬透析セッションにおいて未改変の注入溶液を用いて未改変の吸着剤を使用したところ（図６ａ）、特徴的なナトリウムの低下がもたらされた後、着実に増加した。第２の実験では、吸着剤を、可溶性ナトリウム塩としてさらなるＮａ_２ＣＯ_３を含むように改変した。これにより、ナトリウムの低下は補正されたが、その後のナトリウム勾配はそのままであった（図６ｂ）。第３の実験では、同じ改変された吸着剤を、改変された注入液とともに透析回路に含めたが、ここで、注入液組成は、透析液のナトリウム勾配を相殺するように変更された（図６ｃ）。その注入液組成は、注入液の体積を増加させることによって修正された。さらなる改変を用いれば、ナトリウムモデリングにおいて通常適用されるナトリウム勾配に似た負のナトリウム勾配を達成することが可能である（図６ｄ）。例えば、Ｎａ１４２ｍＭという透析前の開始時の槽を使用し、適切に改変された注入液組成および注入速度と組み合わせて透析を行うことにより、本明細書中に開示される吸着剤を用いてそのような結果をもたらすことができる。

実施例８−陽イオン交換効率に対するＨＺＯ改変、可溶性ナトリウム塩および注入条件の効果の比較

実施例８Ｆ〜８Ｇ（表３）における非洗浄ＨＺＯ（高Ｎａローディングを有する）の使用は、実施例８Ａ〜８Ｅ（表３）におけるより低いＮａローディングを有する洗浄ＨＺＯの使用（アンモニウムとＨ^＋との少なくとも９４％の交換）と比べて好ましくないアンモニウムとＨ^＋との交換特性（８８％のアンモニウムしかＨ^＋と交換されなかった）をもたらすとみられた。これは、ＮａによるＺＰまたはＨＺＯの事前のローディングに関する吸着剤改変の従来のアプローチが、本発明におけるような添加物の使用より劣る結果をもたらすことを示唆している。

実施例９再構成プロセスのための注入液組成および注入比を計算するための式
安定なＮａ濃度を維持するための溶液：
・吸着剤カートリッジを出た再生透析液は、およそ１３８ｍＥｑ／Ｌの混合Ｃａ^２＋／Ｍｇ^２＋／Ｋ^＋を含むＣａ^２＋／Ｍｇ^２＋／Ｋ^＋の溶液で再構成されなければならない。
・そのように、Ｃａ^２＋／Ｍｇ^２＋／Ｋ^＋と交換されたさらなるＮａ^＋は、そのさらなるＮａ^＋を１３８ｍＥｑ／Ｌの濃度に再構成する注入液の体積と合わされる。
・理想的な解析では、注入液の塩濃度は、以下の条件を満たさなければならない。
ｃ^Ｉ _{ＣａＭｇＫ}＋ｃ^Ｉ _Ｎａ＝ｃ^Ｄ _Ｎａ
式中、
ｃ^Ｉ _{ＣａＭｇＫ}：混合Ｃａ^２＋／Ｍｇ^２＋／Ｋ^＋の注入液濃度
ｃ^Ｄ _Ｎａ：目標の透析液Ｎａ^＋濃度
ｃ^Ｉ _Ｎａ：注入溶液中のＮａの濃度（存在する場合）

より詳細な解析：
・より詳細な解析では、注入液の塩濃度は、以下の条件を満たさなければならない。
ｃ^Ｉ _{ＣａＭｇＫ}ｘη_{ＣａＭｇＫ}＋ｃ^Ｄ _尿素ｘη_尿素＋ｃ^Ｉ _Ｎａ＝ｃ^Ｄ _Ｎａ
式中、
ｃ^Ｉ _{ＣａＭｇＫ}：混合Ｃａ^２＋／Ｍｇ^２＋／Ｋ^＋の注入液濃度
ｃ^Ｉ _Ｎａ：Ｎａ^＋（必要に応じて加えられる；例えば、ＮａＣｌ）の注入液濃度
ｃ^Ｄ _Ｎａ：目標の透析液Ｎａ^＋濃度
ｃ^Ｄ _尿素：再生前の透析液尿素濃度
η_{ＣａＭｇＫ}：Ｃａ^２＋／Ｍｇ^２＋／Ｋ^＋とＮａ^＋との交換効率（約０．８５〜１）
η_尿素：尿素とＮａ^＋との交換効率（＜０．１）
・最適濃度ｃ^Ｉ _{ＣａＭｇＫ}および最適注入比は、経験的な反復性の最適化（微調整）によって、目標の透析液組成に対してさらに決定され得る。

注入比の計算：
・理想的な解析では、注入比（注入液添加の流速と再生透析液の流速との比）は、以下のように計算される。
ｒ＝ｖ^Ｉ／ｖ^Ｄ＝ｃ^Ｄ _{ＣａＭｇＫ}／ｃ^Ｉ _{ＣａＭｇＫ}
式中、
ｒ：注入比
ｖ^Ｉ：注入液添加の流速
ｖ^Ｄ：再生透析液の流速
ｃ^Ｄ _{ＣａＭｇＫ}＝ｃ^Ｄ _Ｃａ＋ｃ^Ｄ _Ｍｇ＋ｃ^Ｄ _Ｋ目標の透析液Ｃａ^２＋／Ｍｇ^２＋／Ｋ^＋濃度
ｃ^Ｉ _{ＣａＭｇＫ}＝ｃ^Ｉ _Ｃａ＋ｃ^Ｉ _Ｍｇ＋ｃ^Ｉ _Ｋ：注入液Ｃａ^２＋／Ｍｇ^２＋／Ｋ^＋濃度

理想的な例：
・ｃ^Ｄ _Ｃａ＝３ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｄ _Ｍｇ＝１ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｄ _Ｋ＝３ｍＥｑ／Ｌ
ｃ^Ｄ _{ＣａＭｇＫ}＝７ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｄ _Ｎａ＝１３８ｍＥｑ／Ｌ
・ｃ^Ｉ _{ＣａＭｇＫ}＝ｃ^Ｄ _Ｎａ＝１３８ｍＥｑ／Ｌ
・ｒ＝ｃ^Ｄ _{ＣａＭｇＫ}／ｃ^Ｉ _{ＣａＭｇＫ}＝７ｍＥｑ／Ｌ／１３８ｍＥｑ／Ｌ≒１：２０

透析再構成プロセスの例を図１６に図示する。図示されている例では、注入溶液は、体積が５１ｍＬであり、３ｍＥｑ／ＬのＣａ、１ｍＥｑ／ＬのＭｇ、３ｍＥｑ／ＬのＫを含む。

ＮａＣｌの添加を行うおよび行わないさらなる例：
目標の透析液組成
ｃ^Ｄ _Ｃａ＝３ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｄ _Ｍｇ＝１ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｄ _Ｋ＝３ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｄ _Ｎａ＝１３８ｍＥｑ／Ｌ
は、以下の溶液を１：２０の注入比で注入することによって達成され得る。
ｃ^Ｉ _Ｃａ＝５９ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｉ _Ｍｇ＝２０ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｉ _Ｋ＝５９ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｉ _Ｎａ＝０ｍＥｑ／Ｌ
以下の組成
ｃ^Ｉ _Ｃａ＝４９ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｉ _Ｍｇ＝２０ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｉ _Ｋ＝３９ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｉ _Ｎａ＝３０ｍＥｑ／Ｌの注入液を使用する場合、同じ注入比を用いることにより、以下
ｃ^Ｄ _Ｃａ＝２．５ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｄ _Ｍｇ＝１ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｄ _Ｋ＝２ｍＥｑ／Ｌ ｃ^Ｄ _Ｎａ＝１３８ｍＥｑ／Ｌを含む透析液を生成することができる。

実施例１０：フルスケールのインビトロ実験
図３に示されている透析回路１１０に係るフルスケールの実験を、模擬患者の４０Ｌの模擬体液において行った。吸着剤組成は、以下の材料からなった：ＺＰ（１１４１ｇ）、洗浄ＨＺＯ（４７２ｇ）、ＡＣ（１６０ｇ）、ＩＵ（２７ｇ）および炭酸ナトリウム（５０ｇ）。吸着剤を、入口および出口を備え、吸着剤層の前後に濾紙が取り付けられた円筒形のコンパートメントからなる容器に乾式充填した。透析中に７２Ｌの再生透析液を再構成するのに十分な塩を含む４Ｌの体積の注入液を４時間にわたって注入した。表１におけるパラメータに従って、透析セッションを行った。注入流速は、１６．７ｍＬ／分であり、透析液（ｄｉａｌｙａｔｅ）の流速は、３００ｍＬ／分であった。要求される毒素負荷を透析液回路におけるカートリッジに送達するために、３００ｍＬ／分という血液回路の流速、および本明細書で述べられた値のおよそ１．５倍の模擬血液毒素濃度（全毒素の約６０％が模擬患者の体液から透析液に移動すると仮定）を使用した。したがって、模擬患者の溶液は、４０Ｌの模擬体液中に９６４．５ｍｍｏｌ尿素、４０．４ｍｍｏｌクレアチニンおよび１３７．４ｍｍｏｌリン酸イオンを含んだ。ダイアライザーの上流の血液は、「入口側血液（ｂｌｏｏｄ ｉｎ）」においてサンプリングされ、下流の血液は、「出口側血液（ｂｌｏｏｄ ｏｕｔ）」においてサンプリングされ、透析液回路についても同様であった。改変された吸着剤および注入液組成による本質的な制御の結果として、安定なナトリウム濃度が、透析セッションの持続時間にわたって、血液回路と透析液回路の両方において観察された（図５）。

発明の記述
１．不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤であって、その吸着剤は、可溶性のナトリウムイオン供給源を含む、吸着剤。
２．前記可溶性のナトリウムイオン供給源が、可溶性塩である、記述１に記載の吸着剤。
３．前記可溶性塩が、塩基性塩である、記述２に記載の吸着剤。
４．前記可溶性塩が、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群の１つ以上から選択される、記述３に記載の吸着剤。
５．前記可溶性塩が、炭酸水素ナトリウムである、記述４に記載の吸着剤。
６．前記可溶性塩が、中性塩である、記述２に記載の吸着剤。
７．前記ナトリウム塩が、塩化ナトリウムである、記述６に記載の吸着剤。
８．前記可溶性塩が、弱酸の塩である、記述２に記載の吸着剤。
９．前記可溶性塩が、乳酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムである、記述８に記載の吸着剤。
１０．前記吸着剤が、（ａ）固体支持体に固定化された尿毒症毒素処理酵素を含む尿毒症毒素処理酵素粒子；（ｂ）アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンを主にナトリウムイオンと交換するように形成された、陽イオン交換粒子；および（ｃ）陰イオン交換粒子のうちの少なくとも１つとの均一な混合物中に可溶性のナトリウムイオン供給源を含む、記述１〜９のいずれか１つに記載の吸着剤。
１１．前記陽イオン交換粒子が、３．５〜５．０の範囲内のｐＨに設定されている、記述１０に記載の吸着剤。
１２．前記陽イオン交換粒子が、約４．５のｐＨに設定されている、記述１１に記載の吸着剤。
１３．前記陽イオン交換粒子が、１０〜１０００ミクロン、好ましくは、２５〜１５０ミクロン、より好ましくは、５０〜１００ミクロンの範囲内の粒径を有する、記述１０〜１２のいずれか１つに記載の吸着剤。
１４．前記陽イオン交換粒子が、非晶質で非水溶性の金属リン酸塩を部分的プロトン化型で含む、記述１０〜１３のいずれか１つに記載の吸着剤。
１５．前記金属が、チタン、ジルコニウム、ハフニウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、記述１４に記載の吸着剤。
１６．前記金属が、ジルコニウムである、記述１５に記載の吸着剤。
１７．前記陰イオン交換粒子が、７〜１４、好ましくは、１２〜１３の範囲内のｐＨに設定されている、記述１０〜１６のいずれか１つに記載の吸着剤。
１８．前記陰イオン交換粒子が、塩基で飽和している、記述１０〜１７のいずれか１つに記載の吸着剤。
１９．前記塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム；水酸化カルシウム、炭酸アンモニウムおよび水酸化アンモニウムからなる群より選択される、記述１８に記載の吸着剤。
２０．前記塩基が、水酸化ナトリウムである、記述１９に記載の吸着剤。
２１．前記陰イオン交換粒子が、非晶質かつ部分的に水和した非水溶性の金属酸化物を水酸化物対イオン型、炭酸対イオン型、酢酸対イオン型および／または乳酸対イオン型で含み、その金属は、チタン、ジルコニウム、ハフニウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る、記述１０〜２０のいずれか１つに記載の吸着剤。
２２．前記陰イオン交換粒子が、酸化ジルコニウム粒子である、記述２１に記載の吸着剤。
２３．前記陰イオン交換粒子が、含水酸化ジルコニウム粒子である、記述２２に記載の吸着剤。
２４．前記陰イオン交換粒子が、１０〜１０００ミクロン、好ましくは、２５〜１５０ミクロン、より好ましくは、５０〜１００ミクロンの範囲内の粒径を有する、記述１０〜２３のいずれか１つに記載の吸着剤。
２５．陽イオン交換粒子と陰イオン交換粒子との比が、１：１〜５：１の範囲内である、記述１０〜２４のいずれか１つに記載の吸着剤。
２６．陽イオン交換粒子と陰イオン交換粒子との比が、２：１〜３：１の範囲内である、記述２５に記載の吸着剤。
２７．陽イオン交換粒子と陰イオン交換粒子との比が、約２．４：１である、記述２６に記載の吸着剤。
２８．前記尿毒症毒素処理酵素粒子が、ウレアーゼを含む、記述１０〜２６のいずれか１つに記載の吸着剤。
２９．前記尿毒症毒素処理酵素粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲内の平均粒径を有する、記述１０〜２８のいずれか１つに記載の吸着剤。
３０．有機化合物吸収体粒子をさらに含む、記述１０〜２９のいずれか１つに記載の吸着剤。
３１．前記有機化合物吸収体粒子が、活性炭粒子である、記述３０に記載の吸着剤。
３２．前記活性炭粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲内の平均粒径を有する、記述３１に記載の吸着剤。
３３．炭酸脱水酵素をさらに含む、記述１０〜３２のいずれか１つに記載の吸着剤。
３４．不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤であって、その吸着剤は、（ａ）固体支持体に固定化された尿毒症毒素処理酵素を含む尿毒症毒素処理酵素粒子；（ｂ）アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンを主にナトリウムイオンと交換するように形成された、陽イオン交換粒子；および（ｃ）陰イオン交換粒子の均一な混合物を含み、可溶性のナトリウムイオン供給源をさらに含む、吸着剤。
３５．前記可溶性のナトリウムイオン供給源が、可溶性塩である、記述３４に記載の吸着剤。
３６．前記可溶性塩が、塩基性塩である、記述３５に記載の吸着剤。
３７．前記可溶性塩が、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群の１つ以上から選択される、記述３６に記載の吸着剤。
３８．前記可溶性塩が、炭酸水素ナトリウムである、記述３７に記載の吸着剤。
３９．前記可溶性塩が、中性塩である、記述３５に記載の吸着剤。
４０．前記ナトリウム塩が、塩化ナトリウムである、記述３９に記載の吸着剤。
４１．前記可溶性塩が、弱酸の塩である、記述３５に記載の吸着剤。
４２．前記可溶性塩が、乳酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムである、記述４１に記載の吸着剤。
４３．前記陽イオン交換粒子が、３．５〜５．０の範囲内のｐＨに設定されている、記述３４〜４２のいずれか１つに記載の吸着剤。
４４．前記陽イオン交換粒子が、約４．５のｐＨに設定されている、記述４３に記載の吸着剤。
４５．前記陽イオン交換粒子が、１０〜１０００ミクロン、好ましくは、２５〜１５０ミクロン、より好ましくは、５０〜１００ミクロンの範囲内の粒径を有する、記述３４〜４４のいずれか１つに記載の吸着剤。
４６．前記陽イオン交換粒子が、非晶質で非水溶性の金属リン酸塩を部分的プロトン化型で含む、記述３４〜４５のいずれか１つに記載の吸着剤。
４７．前記金属が、チタン、ジルコニウム、ハフニウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、記述４６に記載の吸着剤。
４８．前記金属が、ジルコニウムである、記述４７に記載の吸着剤。
４９．前記陰イオン交換粒子が、７〜１４、好ましくは、１２〜１３の範囲内のｐＨに設定されている、記述３４〜４８のいずれか１つに記載の吸着剤。
５０．前記陰イオン交換粒子が、塩基で飽和している、記述３４〜４９のいずれか１つに記載の吸着剤。
５１．前記塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム；水酸化カルシウム、炭酸アンモニウムおよび水酸化アンモニウムからなる群より選択される、記述５０に記載の吸着剤。
５２．前記塩基が、水酸化ナトリウムである、記述５１に記載の吸着剤。
５３．前記陰イオン交換粒子が、非晶質かつ部分的に水和した非水溶性の金属酸化物を水酸化物対イオン型、炭酸対イオン型、酢酸対イオン型および／または乳酸対イオン型で含み、その金属は、チタン、ジルコニウム、ハフニウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る、記述３４〜５２のいずれか１つに記載の吸着剤。
５４．前記陰イオン交換粒子が、酸化ジルコニウム粒子である、記述５３に記載の吸着剤。
５５．前記陰イオン交換粒子が、含水酸化ジルコニウム粒子である、記述５４に記載の吸着剤。
５６．前記陰イオン交換粒子が、１０〜１０００ミクロン、好ましくは、２５〜１５０ミクロン、より好ましくは、５０〜１００ミクロンの範囲内の粒径を有する、記述３４〜５５のいずれか１つに記載の吸着剤。
５７．陽イオン交換粒子と陰イオン交換粒子との比が、１：１〜５：１の範囲内である、記述３４〜５６のいずれか１つに記載の吸着剤。
５８．陽イオン交換粒子と陰イオン交換粒子との比が、２：１〜３：１の範囲内である、記述５７に記載の吸着剤。
５９．陽イオン交換粒子と陰イオン交換粒子との比が、約２．４：１である、記述５８に記載の吸着剤。
６０．前記尿毒症毒素処理酵素粒子が、ウレアーゼを含む、記述３４〜５９のいずれか１つに記載の吸着剤。
６１．前記尿毒症毒素処理酵素粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲内の平均粒径を有する、記述３４〜６０のいずれか１つに記載の吸着剤。
６２．有機化合物吸収体粒子をさらに含む、記述３４〜６０のいずれか１つに記載の吸着剤。
６３．前記有機化合物吸収体粒子が、活性炭粒子である、記述６２に記載の吸着剤。
６４．前記活性炭粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲内の平均粒径を有する、記述６３に記載の吸着剤。
６５．炭酸脱水酵素をさらに含む、記述３４〜６４のいずれか１つに記載の吸着剤。
６６．吸着剤を調製するプロセスであって、可溶性のナトリウムイオン供給源と、（ａ）固体支持体に固定化された尿毒症毒素処理酵素を含む尿毒症毒素処理酵素粒子；（ｂ）アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンをナトリウムイオンと交換するように形成された、陽イオン交換粒子；（ｃ）陰イオン交換粒子；および（ｄ）有機化合物吸収体粒子のうちの少なくとも１つとを混合する工程、およびその混合物を含める工程を含む、プロセス。
６７．尿素をアンモニウムおよび炭酸水素イオンに加水分解し、主にプロトンと交換にアンモニウムに結合する、吸着剤。
６８．ナトリウムイオンと交換に必須の陽イオンに主に結合する、吸着剤。
６９．（ａ）尿素をアンモニウムおよび炭酸水素イオンに加水分解し、かつ（ｂ）主にプロトンと交換にアンモニウムに結合し、主にナトリウムイオンと交換に必須の陽イオンに結合する、吸着剤。
７０．カートリッジ内に含められた、記述１〜６９のいずれか１つに記載の吸着剤を含む、吸着剤カートリッジ。
７１．透析液を処理し、再利用するための透析システムであって、そのシステムは、吸着剤におけるイオン交換の後に予測量のナトリウムを放出する記述１〜６９のいずれか１つに記載の吸着剤カートリッジ、使用済みの透析液を使用済みの透析液の供給源から吸着剤カートリッジに運搬するための導管、再生透析液を吸着剤カートリッジから使用済みの透析液の供給源に運搬するための導管、および必須の陽イオンを含む注入溶液が、吸着剤カートリッジからの予測されるナトリウムイオンの放出と合わさって所定の透析液ナトリウム濃度をもたらすように、その注入溶液を再生透析液に投与するための注入システムを備える、透析システム。
７２．前記必須の陽イオンが、二価の陽イオンおよび／またはカリウムイオンである、記述７１に記載の透析システム。
７３．前記二価の陽イオンが、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンである、記述７２に記載の透析システム。
７４．前記透析液中のナトリウムイオン濃度を一定に維持するように適合されている、記述７１〜７３のいずれか１つに記載の透析システム。
７５．１３２ｍＥｑ／Ｌ〜１４５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムイオン濃度を生成するように適合されている、記述７４に記載の透析システム。
７６．再生透析液中のナトリウムイオン含有量を減少させるように適合されている、記述７１〜７３のいずれか１つに記載の透析システム。
７７．前記再生透析液に加えるための浸透圧剤の供給源をさらに備える、記述７１〜７６のいずれか１つに記載の透析システム。
７８．前記再生透析液に加えるための、カルシウム塩、マグネシウム塩およびカリウム塩以外の塩の供給源をさらに備える、記述７１〜７７のいずれか１つに記載の透析システム。
７９．カルシウム塩、マグネシウム塩およびカリウム塩以外の塩が、塩化ナトリウムである、記述７８に記載の透析システム。
８０．前記再生透析液のｐＨが、６〜８の範囲内に維持される、記述７１〜７９のいずれか１つに記載の透析システム。
８１．透析プロセスにおいて透析液を再生するためのプロセスであって、そのプロセスは、
（ａ）使用済みの透析液を使用済みの透析液の供給源から、（ａ）尿素をアンモニウムおよび炭酸水素イオンに加水分解し、（ｂ）主にプロトンと交換にアンモニウムに結合し、主にナトリウムイオンと交換に必須の陽イオンに結合する、吸着剤に運搬して、再生透析液を生成する工程；
（ｂ）必須の陽イオンを再生透析液に投入して、透析液を再構成する工程；および
（ｃ）再構成された透析液を吸着剤から使用済みの透析液の供給源に運搬する工程
を反復する工程を含み、
その吸着剤におけるイオン交換後に、所定の濃度のナトリウムイオンが生成されることを特徴とする、
プロセス。
８２．前記吸着剤が、記述１〜６５または６９のいずれか１つに記載の吸着剤である、記述８１に記載のプロセス。
８３．（ａ）尿素をアンモニウムおよび炭酸水素イオンに加水分解し、（ｂ）主にプロトンと交換にアンモニウムに結合し、主にナトリウムイオンと交換に必須の陽イオンに結合して、透析プロセスにおける透析液の再生において使用するための再生透析液を生成する、吸着剤。
８４．記述１〜３３、３４または３８のいずれか１つに記載の吸着剤、および必須のイオンの塩を含む注入液を含む、キット。
８５．前記可溶性塩が、炭酸ナトリウムである、記述４または３７のどちらか１つに記載の吸着剤。
８６．前記可溶性ナトリウム塩が、前記吸着剤における分離層またはコンパートメントを構成する、記述１〜９のいずれか１つに記載の吸着剤。
８７．前記炭酸脱水酵素が、固体支持体への化学的結合もしくは物理的結合によって固定化されているか、または架橋もしくは封入によって固定化されている、記述３３または６５のどちらか１つに記載されている吸着剤。
８８．１２０ｍＥｑ／Ｌ〜１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムイオン濃度をもたらすように適合されている、記述７４に記載の透析システム。
８９．前記注入溶液中の陽イオン当量の濃度が、所定の透析液ナトリウムイオン濃度とほぼ等しく、吸着剤におけるイオン交換の後にその注入溶液を加えることによって、目標の透析液ナトリウム濃度が提供される、記述７１に記載の透析システム。
９０．前記必須の陽イオンが、注入溶液として投入され、その注入溶液中の陽イオン当量の濃度が、所定の透析液ナトリウムイオン濃度とほぼ等しく、吸着剤におけるイオン交換の後にその注入溶液を加えることによって、目標の透析液ナトリウム濃度が提供される、記述８１に記載のプロセス。
９１．前記注入液が、必須の陽イオンの濃度が目標のナトリウムイオン濃度とほぼ等しい注入溶液の形態であるか、または前記キットが、必須の陽イオンの濃度が目標のナトリウムイオン濃度とほぼ等しい注入溶液を調製するための指示書を備える、請求項８４に記載のキット。

Claims (33)

1. 不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤であって、該吸着剤は、（ａ）固体支持体に固定化された尿毒症毒素処理酵素を含む尿毒症毒素処理酵素粒子；（ｂ）アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンを主にナトリウムイオンと交換するように形成された、陽イオン交換粒子；および（ｃ）陰イオン交換粒子の均一な混合物を含み、可溶性のナトリウムイオン供給源をさらに含む、吸着剤。
2. 前記可溶性のナトリウムイオン供給源が、可溶性塩である、請求項１に記載の吸着剤。
3. 前記可溶性塩が、塩基性塩である、請求項２に記載の吸着剤。
4. 前記可溶性塩が、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群の１つ以上から選択される、請求項３に記載の吸着剤。
5. 前記可溶性塩が、炭酸水素ナトリウムである、請求項４に記載の吸着剤。
6. 前記可溶性塩が、中性塩または弱酸の塩である、請求項２に記載の吸着剤。
7. 前記可溶性のナトリウムイオン供給源の粒子を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の吸着剤。
8. 前記陽イオン交換粒子が、３．５〜５．０の範囲内、好ましくは、約４．５のｐＨに設定されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の吸着剤。
9. 前記陽イオン交換粒子が、非晶質で非水溶性の金属リン酸塩をプロトン化型で含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の吸着剤。
10. 前記金属が、チタン、ジルコニウム、ハフニウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の吸着剤。
11. 前記金属が、ジルコニウムである、請求項１０に記載の吸着剤。
12. 前記陰イオン交換粒子が、７〜１４、好ましくは、１２〜１３の範囲内のｐＨに設定されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の吸着剤。
13. 前記陰イオン交換粒子が、非晶質かつ部分的に水和した非水溶性の金属酸化物を水酸化物対イオン型、炭酸対イオン型、酢酸対イオン型および／または乳酸対イオン型で含み、該金属は、チタン、ジルコニウム、ハフニウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の吸着剤。
14. 前記陰イオン交換粒子が、含水酸化ジルコニウム粒子である、請求項１３に記載の吸着剤。
15. 陽イオン交換粒子と陰イオン交換粒子との比が、１：１〜５：１の範囲内、好ましくは、２：１〜３：１の範囲内、より好ましくは、約２．４：１である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の吸着剤。
16. 前記尿毒症毒素処理酵素粒子が、ウレアーゼを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の吸着剤。
17. 有機化合物吸収体粒子をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の吸着剤。
18. 炭酸脱水酵素をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の吸着剤。
19. 吸着剤を調製するプロセスであって、可溶性のナトリウムイオン供給源の粒子と、（ａ）固体支持体に固定化された尿毒症毒素処理酵素を含む尿毒症毒素処理酵素粒子；（ｂ）アンモニウムイオンを主に水素イオンと交換し、必須の陽イオンをナトリウムイオンと交換するように形成された、陽イオン交換粒子；（ｃ）陰イオン交換粒子；および（ｄ）有機化合物吸収体粒子のうちの少なくとも１つとを混合する工程および該混合物を含める工程を含む、プロセス。
20. 不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤であって、その吸着剤は、可溶性のナトリウムイオン供給源を含む、吸着剤。
21. 不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤であって、該吸着剤は、尿素をアンモニウムおよび炭酸水素イオンに加水分解し、主にプロトンと交換にアンモニウムに結合する、吸着剤。
22. 不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤であって、該吸着剤は、ナトリウムイオンと交換に必須の陽イオンに主に結合する、吸着剤。
23. 不用な代謝産物を透析液体から除去するための吸着剤であって、該吸着剤は、（ａ）尿素をアンモニウムおよび炭酸水素イオンに加水分解し、（ｂ）主にプロトンと交換にアンモニウムに結合し、主にナトリウムイオンと交換に必須の陽イオンに結合する、吸着剤。
24. カートリッジ内に含められた、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の吸着剤を含む、吸着剤カートリッジ。
25. 透析液を処理し、再利用するための透析システムであって、そのシステムは、吸着剤におけるイオン交換の後に予測量のナトリウムを放出する記述１〜６９のいずれか１つに記載の吸着剤カートリッジ、使用済みの透析液を使用済みの透析液の供給源から吸着剤カートリッジに運搬するための導管、再生透析液を吸着剤カートリッジから使用済みの透析液の供給源に運搬するための導管、および必須の陽イオンを含む注入溶液が、吸着剤カートリッジからの予測されるナトリウムイオンの放出と合わさって所定の透析液ナトリウム濃度をもたらすように、その注入溶液を再生透析液に投与するための注入システムを備える、透析システム。
26. 前記再生透析液に加えるための、カルシウム塩、マグネシウム塩およびカリウム塩以外の塩の供給源、典型的には塩化ナトリウムをさらに含む、請求項２５に記載の透析システム。
27. 前記再生透析液のｐＨが、６〜８の範囲内で維持される、請求項２５または２６のどちらか１項に記載の透析システム。
28. 前記注入溶液中の陽イオン当量の濃度が、所定の透析液ナトリウムイオン濃度とほぼ等しく、該吸着剤におけるイオン交換の後に該注入溶液を加えることによって、目標の透析液ナトリウム濃度が提供される、請求項２５に記載の透析システム。
29. 透析プロセスにおいて透析液を再生するためのプロセスであって、該プロセスは、
    （ａ）使用済みの透析液を使用済みの透析液の供給源から、（ｉ）尿素をアンモニウムおよび炭酸水素イオンに加水分解し、（ｉｉ）主にプロトンと交換にアンモニウムに結合し、主にナトリウムイオンと交換に必須の陽イオンに結合する、吸着剤に運搬して、再生透析液を生成する工程；
    （ｂ）必須の陽イオンを該再生透析液に投入して、該透析液を再構成する工程；および
    （ｃ）再構成された透析液を該吸着剤から該使用済みの透析液の供給源に運搬する工程
    を反復する工程を含み、
    該吸着剤におけるイオン交換後に、所定の濃度のナトリウムイオンが生成されることを特徴とする、
    プロセス。
30. 前記必須の陽イオンが、注入溶液として投入され、該注入溶液中の陽イオン当量の濃度が、所定の透析液ナトリウムイオン濃度とほぼ等しく、該吸着剤におけるイオン交換の後に該注入溶液を加えることによって、目標の透析液ナトリウム濃度が提供される、請求項２９に記載のプロセス。
31. （ａ）尿素をアンモニウムおよび炭酸水素イオンに加水分解し、（ｂ）主にプロトンと交換にアンモニウムに結合し、主にナトリウムイオンと交換に必須の陽イオンに結合して、透析プロセスにおける透析液の再生において使用するための再生透析液を生成する、吸着剤。
32. 請求項１〜１８もしくは２０〜２３のいずれか１項に記載の吸着剤または請求項２４に記載の吸着剤カートリッジおよび必須のイオンの塩を含む注入液を含む、キット。
33. 前記注入液が、必須の陽イオンの濃度が目標のナトリウムイオン濃度とほぼ等しい注入溶液の形態であるか、または前記キットが、必須の陽イオンの濃度が目標のナトリウムイオン濃度とほぼ等しい注入溶液を調製するための指示書を含む、請求項３３に記載のキット。