KR20240130698A - 투석용 흡착제 및 재생투석용 흡착제 시스템 - Google Patents

투석용 흡착제 및 재생투석용 흡착제 시스템 Download PDF

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만다르 마노하르 고리
산제이 쿠마르 싱
조엘 프리탐 페르난데스
다니엘 웨이 테익 탄
마르신 바르틀로미에이 파블라크
스리다르 치루마리
비노드 쿠마르 가디
제이슨 체 체른 림
유에 왕 (빅토리아)
피터 헤이우드
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어와크 테크놀로지스 피티이 리미티드
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Abstract

본 문서에는 흡착제 기반 투석에 사용하는 재료가 나와 있으며, 이러한 재료는 산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자, 알칼리성 음이온 교환 입자, 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상에 해당합니다. 또한, 위 재료의 용도 및 그 제조가 본 문서에 나와 있습니다.

Description

투석용 흡착제 및 재생투석용 흡착제 시스템
본 발명은 투석용 흡착제뿐만 아니라 혈액 투석, 복막 투석, 간 투석, 폐 투석, 수질 정화 및 수액 재생을 포함할 수 있으나 이에 국한되지 않는 재생 투석용 흡착제 시스템에 관한 것입니다.
본 문서에 나와 있는 이전에 출판된 문서에 대한 목록이나 논의 사항이 반드시 해당 문서가 최신 기술의 일부이거나 공통적인 일반 지식이라는 점을 인정한다고 간주하면 안 됩니다.
만성 신장 질환(CKD)은 종종 혈청 중탄산염과 나트륨 농도의 불균형을 초래합니다. 환자들은 일반적으로 대사성 산증 형태로 낮은 중탄산염과 낮은 혈청 pH로 고통받는 반면, 치료되지 않은 CKD는 식이 나트륨 섭취의 축적으로 인해 위험할 정도로 높은 혈청 나트륨으로 이어질 수 있습니다. 이러한 불균형은 중추신경계와 심혈관 건강에 심각한 위험을 초래합니다. 따라서 투석의 기본 목표는 혈액의 항상성을 유지하기 위해 혈청 나트륨 균형과 산염기 균형을 조정하는 것입니다.
CAPD나 APD와 같은 기존 복막 투석에서는 투석액(Na 132mmol/L)과 환자의 혈청 나트륨 농도(약 Na 138mmol/L) 사이에 음성 농도 구배를 유지하여 나트륨을 조정하고, 혈액에서 투석액으로의 확산을 통해 나트륨을 제거합니다. 나트륨 함량이 낮고 투석액을 더 희석하는 한외여과액을 복막으로 운반함으로써 이러한 농도 구배가 더욱 높아집니다. 중탄산염은 투석액에서 고농도의 젖산 이온(Lac 40mmol/L)을 사용하여 양성 알칼리 균형(투석액에서 환자 혈청으로의 알칼리 순 전달)을 유지함으로써 조정되며, 이는 환자의 혈류로 확산되어 간에서 중탄산염으로 대사됩니다. 따라서 기존 복막 투석에서는 나트륨과 중탄산염이 다소 다른 메커니즘으로 관리되며 이러한 메커니즘은 서로 직접적인 영향을 미치지 않습니다.
요소분해효소, 인산 지르코늄(ZP) 및 함수 산화 지르코늄(HZO)로 구성된 최신 흡착제 투석 시스템에서 중탄산염과 나트륨의 제어는 직접적으로 관련되어 있으며, Na+ 및 HCO3 - 균형의 동시 최적화 측면에서 한계를 보여줍니다. 흡착제 투석에서 나트륨을 조절하는 주요 방법은 수소가 함유된 ZP(ZP-H)와의 이온 교환을 통해 제거하는 것입니다.
ZP-H + Na+ → ZP-Na + H+
그러나 이 이온 교환 과정은 염기(예: 중탄산염 이온)가 있는 경우에만 쉽게 발생합니다.
ZP-H + HCO3 - + Na+ → ZP-Na + H2O + CO2
투석액의 전체 pH에 따라 CO2가 대기로 손실되어 투석액에서 알칼리가 모두 손실될 수 있습니다. 산성 H가 함유된 ZP를 단독으로 사용하는 것은 나트륨을 제어하고 암모늄과 같은 다른 원치 않는 양이온을 제거하는 데 적합할 수 있지만, 이후 중탄산염이 손실되고 결과적으로 pH가 낮아지면 전체적으로 중탄산염 균형을 악화시킬 수 있습니다. 이는 그림 1에 표시되는 pH 대비 수성 탄산, 중탄산염 및 탄산염의 용액 몰분율과 그림 2에 표시된 pH 대비 수성 암모늄 및 암모니아의 용액 몰분율로 설명됩니다.
낮은 pH 및 낮은 중탄산염의 효과는 일반적으로 중탄산나트륨과 같은 염기성 염을 흡착제에 첨가하고/첨가하거나 OH가 함유된 HZO와 같은 알칼리 음이온 교환기를 사용하여 균형을 맞춥니다.
중탄산염 접근법의 한계는 이 염이 수성 투석액에 쉽게 용해되므로 치료 시작 시 투석액 나트륨과 pH가 급격히 증가한다는 것입니다. 이 경우 가용성 나트륨염을 직접 첨가하는 것은 나트륨을 조절하는 데 역효과를 가져옵니다. 이는 복막 투석에서 환자로부터 나트륨을 제거하는 데는 혈액 투석액 농도 구배가 바람직하기 때문입니다. 그리고 이 접근법을 통해 치료 과정에 걸쳐 pH가 지속적으로 증가하지 않으며, 앞서 언급한 바와 같이 중탄산염의 안정성이 pH에 의존하기 때문에 환자의 중탄산염 관점에서 둘 다 바람직할 것입니다.
알칼리성 HZO를 사용하면 산성 투석액을 중화하고 ZP-H로 인해 침출된 인산염을 제거하는 데 도움이 된다는 점에서 몇 가지 장점이 있습니다.
HZO-OH + H+ + X- → HZO-X + H2O (pH << 7, X = Cl, PO4, F)
그러나 완충제 역할을 하는 데 필요한 HZO의 양은 적지 않으며 흡착제 카트리지의 크기와 무게에 많은 영향을 미칠 수 있습니다. 또한, HZO와 H 사이의 반응 속도가 빠르기 때문에 이 완충제 용량이 쉽게 고갈됩니다. 이는 pH와 중탄산염 농도가 치료 시작 시에만 유지된다는 의미입니다.
현재 나트륨 제어 방법은 HCO3 - 제거가 증가함에 따라 Na+ 제거가 동시에 발생함을 의미합니다. HCO3 -를 너무 많이 제거하면 대사성 산증이 발생할 수 있으며, 이로 인해 건강에 해로운 증상이 많이 나타나고 환자에게 해가 될 수 있습니다. 경구로 섭취하는 중탄산염 정제와 같은 보조 요법으로 사용할 수 있는 현재 대사성 산증을 해결하는 대체 방법이 있지만 이 용액은 동일한 문제로 인해 복잡해집니다. Na+는 혈액 시스템에 다시 추가됩니다. 따라서 중탄산나트륨 및 알칼리성 HZO에 대한 적합한 대안으로 작용하기 위해 특히 흡착제 투석을 위해 개선된 중탄산염 관리 방법이 필요합니다.
본 문서에는 다양한 비율의 중성 ZP(NZP), 산성 ZP(AZP), 알칼리성 HZO(NaHZO)뿐만 아니라 실질적으로 불용성 염인 CaCO3 및 Ca(OH)2로 구성된 흡착제 구성 요소가 상세히 공개되어 있습니다. 놀랍게도 이를 통해 위에서 확인된 문제 중 일부 또는 전부를 해결합니다.
본 발명의 양상 및 실시예는 다음과 같이 번호가 매겨진 항에 나와 있습니다.
1. 흡착제 기반 투석에 사용하기 위한 재료로, 이 재료는 다음 사항을 포함합니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자
알칼리 음이온 교환 입자 및
알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상.
2. 제1항에 따라 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두를 더 포함하는 재료.
3. 제1항 또는 제2항에 상기 산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자는 산성 및/또는 중성 불수용성 금속 인산염이고, 선택적으로 금속은 티타늄, 지르코늄 및 하프늄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 재료.
4. 제3항에 따라 금속이 지르코늄인 재료.
5. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료인 알칼리 음이온 교환 입자는 수산화물 내에 비정질이고 부분적으로 수화된 불수용성 금속 산화물 및/또는 탄산염 및/또는 아세테이트 및/또는 락테이트-반이온 형태를 포함합니다. 여기에서 금속은 티타늄, 지르코늄 및 하프늄으로 이루어진 그룹 중 하나 이상에서 선택되고, 선택적으로 음이온 교환 입자는 알칼리 함수 산화 지르코늄입니다.
6. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음과 같습니다.
(a) 불수용성 알칼리 토금속 탄산염은 CaCO3 및 MgCO3로 구성된 그룹 중 하나 이상에서 선택되며/선택되거나
(b) 알칼리 금속 탄산염은 K2CO3이고/이거나
(b) 불수용성 고분자 탄산암모늄은 세벨라머 카보네이트, 폴리머 결합 테트라-알킬 탄산암모늄, 및 3-(트리알킬 암모늄) 알킬(예: 프로필) 기능성 실리카겔 카보네이트로 구성된 그룹 중 하나 이상에서 선택됩니다.
7. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음 사항을 포함합니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 30~79 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 20~65 wt%
총량 0.1~10wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상 및
총량 0~5 wt%에서 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두.
8. 제7항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 31~75 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 23~63 wt%
총량 0.1~5wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상 및
총량 0~4 wt%에서 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두.
9. 제7항 및 제8항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 50~64 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 35~45 wt% 및
총량 0.3~5 wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상.
10. 제9항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 53~60 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 39~44 wt% 및
총량 0.5~3 wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상.
11. 제7항 및 제8항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 45~59 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 40~54 wt% 및
총량 0.5~5 wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상.
12. 제11항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 48~56 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 42~50 wt% 및
총량 1~2 wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상.
13. 제7항 및 제8항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 50~70 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 30~49 wt%
알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상의 0.2~3 wt% 및
총량 0.2~2wt%에서 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두.
14. 제13항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 53~67 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 33~46 wt%
총량 0.2~2wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상 및
총량 0.2~1.5 wt%에서 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두.
15. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음과 같습니다.
양이온 교환 입자는 산성 및/또는 중성 불수용성 금속 인산염이고,
음이온 교환 입자는 알칼리 함수 산화 지르코늄이고,
알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상은 CaCO3 및/또는 MgCO3이고, 선택적으로 위 재료에 Ca(OH)2이 추가로 포함됩니다.
16. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음과 같습니다. 위 재료에는 유기 화합물 흡수제가 더 포함되고, 위 유기 화합물 흡수제는 제1항에 기재된 성분의 총 중량에 대해 10~40wt%의 양으로 존재하고, 위 유기 화합물 흡수제는 선택적으로 제1항에 기재된 성분의 총 중량에 대해 18~23wt%, 19~21wt%와 같이 15~25wt%로 존재하는 유기 화합물 흡수제.
17. 제16항에 따른 재료로, 위 유기 화합물 흡수제는 활성탄입니다.
18. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음과 같습니다. 재료에 중성 함수 산화 지르코늄이 더 포함되고, 중성 함수 산화 지르코늄은 제1항에 기재된 성분의 총 중량에 대하여 0.1~10 wt%의 양으로 존재하고, 선택적으로 중성 함수 산화 지르코늄은 제1항에 기재된 성분의 총 중량에 대하여 0.5~5 wt%의 양으로 존재합니다.
19. 제4항 및 제5항~제18항 중 어느 하나에 따른 재료는 4항에 따라 산성 인산 지르코늄과 중성 인산 지르코늄이 모두 존재하고, 산성 인산 지르코늄은 재료에서 인산 지르코늄 총량 중 55~80wt%의 양으로 존재하고, 중성 인산 지르코늄이 나머지를 100wt%로 공급하는 다음 재료와 같습니다.
20. 제19항에 따른 재료는 다음과 같습니다.
(a) 산성 인산 지르코늄은 재료 중 인산 지르코늄 총량의 59~70wt%의 양으로 존재하고, 중성 인산 지르코늄은 나머지 100wt%를 공급하거나
(b) 산성 인산 지르코늄은 재료 중 인산 지르코늄 총량의 75~78wt%의 양으로 존재하고, 중성 인산 지르코늄은 나머지 100wt%를 공급합니다.
21. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음과 같습니다.
(a) 모든 구성 요소는 서로 혼합되어 단일 재료 층을 제공하거나
(b) 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상 및 존재하는 경우 양이온 교환 입자와 혼합되어 제1층을 형성하고, 음이온 교환 입자는 제2층으로 제공됩니다.
22. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음과 같습니다. 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 재료.
23. 제1항~제22항 중 어느 한 항에 기재된 재료를 포함하는 흡착제 투석용 카트리지.
그림 1: pH 대비 수성 탄산, 중탄산염 및 탄산염의 용액 몰분율.
그림 2: pH 대비 수성 암모늄 및 암모니아의 용액 몰분율.
그림 3: 본 발명의 실시예에 따른 흡착제 카트리지의 도식이며, 본 문서에 공개된 실시예에 사용됩니다.
그림 4: 실험 환경.
그림 5: Ca(OH)2에 있는 다양한 구성 요소의 양과 7시간 치료 중 투석액 pH 프로파일에 대한 전체적인 기여
그림 6: 본 발명의 실시예에 따른 흡착제 카트리지를 묘사합니다.
놀랍게도 특정 금속 탄산염 및/또는 특정 금속 수산화물 염을 첨가하여 흡착제 기반 투석을 거치는 투석액에서 중탄산염 및 나트륨 농도를 조절할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 측면에서 흡착제 기반 투석에 사용하기 위한 재료로, 이 재료는 다음 사항을 포함합니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자
알칼리 음이온 교환 입자 및
알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상.
특정 실시예에서 위 재료는 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두를 추가로 포함할 수 있습니다.
본 문서의 실시예에서, "포함"이라는 단어는 언급된 특징을 요구하는 것으로 해석될 수 있지만, 다른 특징의 존재를 제한하는 것은 아닙니다. 또는 "포함"이라는 단어는 나열된 구성 요소/특징만이 존재하도록 의도된 상황과 관련이 있을 수도 있습니다(예: "포함"이라는 단어는 "구성" 또는 "본질적 구성"이라는 문구로 대체될 수 있습니다). 보다 넓은 해석과 보다 좁은 해석이 모두 본 발명의 모든 측면과 실시예에 적용될 수 있음이 명시적으로 고려됩니다. 즉, "포함"이라는 단어 및 그 동의어는 "구성"이라는 문구 또는 "본질적 구성"이라는 문구나 그 동의어로 대체될 수 있으며, 그 반대도 마찬가지입니다.
"본질적 구성"이라는 문구 및 그 가명은 본 문서에서 약간의 불순물이 존재할 수 있는 재료를 지칭하는 것으로 해석될 수 있습니다. 예를 들어 재료의 순도는 90%이상, 95%이상, 97% 이상, 99% 이상, 99.9% 이상, 99.99% 이상, 99.999% 이상, 100%입니다.
본 문서에 사용된 "흡착제"라는 용어는 원하는 관심 물질을 흡수하는 능력을 특징으로 하는 재료의 종류를 광범위하게 나타냅니다.
본 문서의 맥락에서 "대사성 폐기물"이라는 용어는 대사로 인해 생성되고 투석액 해독 과정에서 제거되는 것이 바람직한 투석액 내 구성 성분, 일반적으로 독성 구성 요소를 의미합니다. 일반적인 대사성 폐기물에는 인산염, 요소, 크레아티닌 및 요산이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.
본원에서 사용된 "필수 양이온"이라는 용어는 투석 용액에 존재하며, 안전하고 효과적인 사용에 필수적인 나트륨 이온 이외의 양이온을 의미합니다. 이러한 이온은 일반적으로 칼슘 및 마그네슘 이온이지만 칼륨 이온도 존재할 수 있습니다. 칼슘, 마그네슘 및 칼륨은 흡착제를 사용하여 제거되며 투석액을 재구성하려면 재생 투석액에 다시 투입해야 합니다.
"양이온 등가물" 또는 "총 양이온 등가물"이라는 용어는 용액 내 양성자를 제외한 모든 양전하 등가물의 합계를 의미합니다. mEq/L 단위로 측정됩니다.
통상의 기술자가 잘 이해할 수 있도록 "나트륨"이라는 용어 또는 "Na" 기호는 원소 자체보다는 나트륨 이온을 지칭하기 위해 사용될 수 있습니다. 따라서 "나트륨", "Na", "나트륨 이온" 및 "Na+"라는 용어는 상호 교환적으로 사용됩니다. 마찬가지로 "칼슘", "마그네슘" 및 "칼륨"이라는 용어 또는 "Ca", "Mg" 및 "K" 기호는 본 문서에서 각각 칼슘 이온, 마그네슘 이온 및 칼륨 이온을 나타내기 위해 사용될 수 있습니다.
본 문서에서 사용된 "사용된 투석액 공급원"이라는 용어는 투석액이 생산되는 공급원을 의미합니다. 공급원은 막을 통한 교환에 의해 생물학적 유체의 재생이 발생하는 사용된 유체의 공급원일 수 있습니다. 예를 들어 투석 과정이 혈액 투석이라면 사용된 투석액의 공급원은 혈액 투석 장치의 투석기가 됩니다. 이러한 장치에서는 환자의 혈류와 투석액은 역류하고 흐름을 분리하는 막을 통해 교환이 이루어집니다. 또는 예를 들어 복막 투석에서 투석액이 환자의 복강에 주입되어 교환이 이루어지는는 환자일 수 있습니다.
본 문서에 사용되는 "양이온 교환 입자"라는 용어는 일반적으로 양전하로 하전된 용액을 입자의 표면 위로 통과시킴으로써 이러한 종과 접촉할 때 양이온성 또는 양전하로 하전된 종을 포획하거나 고정시킬 수 있는 입자를 의미합니다.
본 문서에 사용되는 "음이온 교환 입자"라는 용어는 일반적으로 음전하로 하전된 용액을 입자의 표면 위로 통과시킴으로써 이러한 종과 접촉할 때 음이온성 또는 음전하로 하전된 종을 포획하거나 고정시킬 수 있는 입자를 의미합니다.
본 문서에서 사용되는 "요독 물질 처리 효소"라는 용어는 요독 물질을 기질로 하여 반응할 수 있는 효소를 의미합니다. 예를 들어 요독소 치료 효소는 요소를 기질로, 요산을 기질로, 크레아티닌을 기질로 반응시킬 수 있는 효소일 수 있습니다. 예를 들어 효소가 용액 중의 요독 물질과 반응하도록 하고 요독 물질 농도의 감소를 측정함으로써 요독 효소가 체외에서 이러한 기능을 갖는지 확인할 수 있습니다. 요독 물질 처리 효소의 예에는 요소분해효소(요소와 반응), 요산분해효소(요산과 반응) 또는 크레아티니나제(크레아티닌과 반응)가 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.　
본 문서에 사용된 "요독 물질"이라는 용어는 통상의 기술자가 잘 이해할 수 있도록 단백질, 핵산 등을 분해할 때 나오는 폐기물을 포함하는 하나 이상의 화합물을 의미합니다. 요독 물질의 비제한적인 예에는 요소, 요산, 크레아티닌 및 베타-2(β2) 마이크로글로불린이 포함됩니다. 건강한 사람의 경우, 요독 물질은 대개 소변을 통해 몸 밖으로 배출됩니다. 그러나 특정 개인의 경우, 요독 물질이 충분히 빠른 속도로 체내에서 제거되지 않아 요독 독성, 즉 생리학적으로 정상적인 요독 물질 수준과 관련하여 적어도 하나의 요독 물질 수준이 증가하는 질병 또는 상태로 이어집니니다. 요독 물질과 관련된 장애의 비제한적인 예에는 신장 질환 또는 기능 장애, 통풍, 화학 요법을 받는 대상의 요독 독성이 포함됩니다.
본 문서에서 사용되는 "요독 물질 처리 효소 입자"라는 용어는 입자 형태의 요독증 독소를 처리하는 효소를 의미합니다. 효소는 생체에 적합한 고체 지지대에 대한 공유 결합 또는 물리적 결합을 통해 또는 교차 결합, 캡슐화나 기타 수단을 통해 고정될 수 있습니다.
본 문서에 사용된 용어 "가용성 공급원"은 다른 성분에 첨가되어 혼합될 수 있거나, 다른 흡착제 성분과 별개의 층에 또는 별개로 분리된 상태로 존재할 수 있는 흡착제의 다른 성분과 구별되는 화합물을 의미합니다. 이는 일반적으로 흡착제의 다른 고체 입자와 혼합되는 고체 입자 형태로 흡착제에 추가됩니다.
본 문서에서 사용되는 "생체적합성"이라는 용어는 인체나 동물의 몸에 유해한 생물학적 반응을 일으키지 않는 물질의 특성을 의미합니다.
본 문서에 사용되는 "균일"이라는 용어는 실질적으로 균일한 혼합물을 의미하며, 이는 혼합물이 주어진 샘플 전체에 걸쳐 동일한 비율의 다양한 성분을 갖고 일관된 혼합물을 생성한다는 것을 의미합니다. 전반적으로 혼합물의 구성은 실질적으로 동일하지만, 고체 입자를 혼합할 때 혼합이 완전하지 않은 샘플 영역이 있을 수 있다는 것을 알게 될 것입니다.
"입자 크기"라는 용어는 입자의 직경 또는 등가 직경을 의미합니다. "평균 입자 크기"라는 용어는 지정된 크기보다 큰 입자도 있고 지정된 크기보다 작은 입자도 있지만 대부분의 입자가 지정된 입자 크기에 가깝다는 것을 의미합니다. 입자 분포의 최고치에는 지정된 크기가 있습니다. 따라서 평균 입자 크기가 50마이크론인 경우, 50마이크론보다 더 큰 입자도 존재하고 이보다 작은 입자도 존재하게 됩니다.
본 문서에 사용된 "재생" 또는 "재생되다"라는 용어는 흡착제로 인한 요독 물질의 파괴 및/또는 흡수에 따라 투석액을 해독하는 작용을 의미합니다.
본 문서에 사용된 "재생된 투석액"이라는 용어는 흡착제로 인한 요독 물질의 파괴 및/또는 흡수에 따라 해독된 투석액을 의미합니다.
본 문서에 사용된 "재구성" 또는 "재구성하다"라는 용어는 재생된 투석액을 투석하기 전의 신선한 투석액과 본질적으로 동일한 상태 및 화학적 구성으로 전환시키는 작용을 의미합니다.
본 문서에 사용되는 "재구성된 투석액"이라는 용어는 투석하기 전의 신선한 투석액과 본질적으로 동일한 상태 및 화학적 구성으로 전환된 투석액을 의미합니다.
본 문서에 사용되는 "대개"라는 용어는 대부분 또는 주로 발생하는 상황 또는 상태를 나타내기 위한 것이며, 다른 상황 또는 상태가 어느 정도 최소한으로 발생할 가능성을 배제하는 것은 아닙니다. 예를 들어 이는 80%, 90%, 95% 또는 99% 이상을 나타낼 수 있습니다. 의심의 여지를 없애기 위해 다른 모든 상황을 배제하고 해당 상황이나 상태만 발생할 가능성이 이 용어에 포함됩니다.
"실질적으로"라는 단어는 "완전히"를 배제하지 않습니다. 예를 들어 Y에 "실질적으로 없는" 구성 요소는 Y에 완전히 없을 수 있습니다. 필요한 경우, "실질적으로"라는 단어는 본 발명에 대한 정의에서 생략될 수 있습니다.
본 문서에 사용된 바와 같이 제제의 성분 농도와 관련하여 "약"이라는 용어는 일반적으로 명시된 값의 ± 5%, +/- 4%, ± 3%, +/- 2%, ±1%, +/- 0.5%를 의미합니다.
본 문서 전체에 걸쳐 특정 실시예는 범위 형식으로 공개될 수 있습니다. 범위 형식의 설명은 단지 편의성과 간결성을 위한 것이며, 공개된 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석해서는 안 된다는 점을 이해해야 합니다. 따라서 범위에 대한 설명은 가능한 모든 하위 범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치도 구체적으로 공개한 것으로 간주해야 합니다. 예를 들어 1~6과 같은 범위에 대한 설명은 1~3, 1~4, 1~5, 2~4, 2~6, 3~6 등의 하위 범위와 그 범위 내의 개별 숫자인 1, 2, 3, 4, 5, 6을 구체적으로 제시한 것으로 간주해야 합니다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용됩니다.
산성 및/또는 중성 불수용성 금속 인산염은 물에 대한 용해도가 10mg/L 이하인 금속 인산염일 수 있습니다. 적합한 산성 및/또는 중성 불수용성 금속 인산염의 예에는 티타늄, 지르코늄, 하프늄 및 이러한 조합으로 이루어진 그룹으로부터 금속이 선택되는 것이 포함됩니다. 본 문서에 언급될 수 있는 특정한 실시예에서 산성 및/또는 중성 수불용성 금속 인산염은 산성 및/또는 중성 인산 지르코늄일 수 있습니다. 중성 인산 지르코늄과 산성 인산 지르코늄을 제조하는 과정은 완충제 pH와 탄산 지르코늄 나트륨에 대한 비율을 원하는 pH 값에 맞게 변경하는 것을 제외하고는 유사합니다. 둘 다 통상의 기술자가 쉽게 결정할 수 있는 적절한 비율로 원하는 pH 값을 가지는 인산염 완충제와 탄산 지르코늄 나트륨을 혼합하여 제조됩니다.
본 문서에서 사용되는 "및/또는"이라는 용어는 "산성 및/또는 중성 인산 지르코늄"과 같은 두 가지 특정 물질에 사용될 때 언급된 구성 요소의 조합을 허용하거나 상기 구성 요소의 개별 사용을 허용하기 위한 것입니다. 즉, "산성 및/또는 중성 인산 지르코늄"이라는 용어에는 다음과 같은 실시예가 포함됩니다.
· 산성 인산 지르코늄만 존재함
· 중성 인산 지르코늄만 존재함 또는
· 산성 및 중성 인산 지르코늄이 모두 존재함
산성 및/또는 중성 불수용성 금속 인산염은 이온 교환 물질로 사용될 수 있으며, 특히 재생 신장 투석의 흡착제 물질로 사용하기에 유용합니다.　예를 들어 나트륨 또는 수소 형태의 인산 지르코늄은 양이온 교환기 역할을 하며, 암모늄(NH4 +), 칼슘(Ca2+), 칼륨(K+), 마그네슘(Mg2 +)과 같은 양이온을 흡수합니다. 이러한 양이온을 흡수하는 대신 인산 지르코늄은 두 가지 다른 양이온인 나트륨(Na+)과 수소(H+)를 방출합니다. 중성 인산 지르코늄은 산성 인산 지르코늄과 혼합될 때 적절한 현장 pH를 유지하는 데 도움이 됩니다. 중성 인산 지르코늄은 이론에 구애되지 않고 CaCO3 및 Ca(OH)2와 함께 투석액의 중탄산염 균형을 유지하는 데 도움이 되는 것으로 여겨집니다.
실시예에서 산성 및/또는 중성 수불용성 금속 인산염은 암모늄 이온을 대개 수소 이온과 교환하고 합성 중에 낮은 pH로 설정하여 필수 양이온을 나트륨 이온과 교환하도록 구성됩니다. 이 특성을 최적화하기 위해 양이온 교환 입자는 일반적으로 합성 중에 낮은 pH와 낮은 나트륨 부하로 설정됩니다. 실시예에서 양이온 교환기는 산이 있는 상태에서 합성됩니다. pH는 원하는 차등 교환 작용을 제공하는 수준으로 pH를 높이기 위해 수산화나트륨과 같은 염기로 적정하는 것과 같이 원하는 수준으로 조정하여 설정됩니다. 또한 적정은 나트륨을 칼슘, 마그네슘 및 칼륨으로 원하는 교환이 가능하도록 충분한 양의 나트륨을 양이온 교환 입자에 제공하는 역할을 합니다. 실시예에서 양이온 교환 물질은 인산 지르코늄입니다. 예를 들어 염기성 황산지르코늄(BZS)으로부터 시작하거나 인산과의 반응에 의해 탄산지르코늄으로부터 시작하는 것과 같은 통상적인 과정에서 합성될 수 있습니다. 다른 산을 사용하는 경우 인산염 그룹의 공급원을 제공해야 합니다. 일반적으로 반응 생성물을 염기로 적정함으로써 pH는 3.5~5.0 범위, 유리하게는 약 4.5로 설정됩니다.
또한 산성 인산 지르코늄은 본 문서에서 완전히 참조용으로 포함된 미국 특허 제6,818,196호에 나와 있는 방법에 따라 제조될 수 있습니다. 간단히 말해서 산성 인산 지르코늄은 소다회와 함께 지르코늄 옥시염화물(ZOC)을 가열하여 탄산 지르코늄 나트륨을 형성하고, 탄산 지르코늄 나트륨을 가성 소다로 처리하여 알칼리 함수 산화 지르코늄을 형성함으로써 제조될 수 있습니다. 그런 다음, 인산을 첨가하면서 알칼리성 함수 산화 지르코늄의 수성 슬러리를 가열할 수 있습니다. 또한 산성 인산 지르코늄의 수성 슬러리는 원하는 pH, 예를 들어 약 5~7의 pH에 도달할 때까지 가성 소다와 같은 염기성 제제로 적정될 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 인산 지르코늄 입자는 약 10마이크론~1000마이크론, 약 100마이크론~900마이크론, 약 200마이크론~900마이크론, 약 300마이크론~800마이크론, 약 400마이크론~700마이크론, 약 500마이크론~600마이크론, 약 25마이크론~200마이크론, 약 25마이크론~150마이크론, 약 25마이크론~80마이크론, 약 25마이크론~50마이크론, 약 50마이크론~100마이크론, 약 125마이크론~200마이크론, 약 150마이크론~200마이크론, 약 100마이크론~175마이크론, 약 100마이크론~150마이크론, 약 150마이크론~500마이크론, 약 250마이크론~1000마이크론 범위에 해당하는 평균 입자 크기를 가질 수 있습니다. 산성 및/또는 중성 인산 지르코늄 입자는 인산 지르코늄 입자에 대한 고정시킬 수 있는 알려진 지지 물질에 고정될 수 있습니다. 실시예에서 지지 물질은 생체적합성 기질일 수 있습니다. 실시예에서 산성 및/또는 중성 인산 지르코늄 입자의 고정화는 입자를 미리 결정된 부피로 물리적으로 압축하는 것입니다. 실시예에서 산성 및/또는 중성 인산 지르코늄 입자의 고정화는 인산 지르코늄, 또는 인산 지르코늄과 적합한 세라믹 재료의 혼합물을 소결함으로써 달성됩니다. 생체적합성 기질은 하나의 물질로 이루어진 균일한 기질일 수도 있고, 두 가지 이상의 물질로 이루어진 복합 기질일 수도 있습니다.
음이온 교환 입자는 수산화물-, 탄산염-, 아세트산염- 및/또는 젖산염-반이온 형태의 비정질이고 부분적으로 수화된 불수용성 금속 산화물로 구성될 수 있으며, 여기에서 금속은 티타늄, 지르코늄, 하프늄 및 이러한 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있습니다. 한 실시예에서 금속은 지르코늄입니다. 음이온 교환 입자는 산화 지르코늄 입자일 수 있습니다. 바람직하게는 음이온 교환 입자는 함수 산화 지르코늄 입자입니다.
알칼리 함수 산화 지르코늄(NaHZO)은 함수 산화 지르코늄(ZrO(OH)2)의 알칼리성 형태를 의미하며, 여기에서 산화 지르코늄은 수산화됩니다. NaHZO는 다음과 같은 화학적 및 물리적 특성을 가질 수 있습니다.
구성 요소: Na+ x ZrO2 (OH-)y *?* nH2 O
이온 교환 공식: ZrO2 *?* OH-
여기에서 Na+에 대한 x는 1이고, OH-에 대한 y는 2~4일 수 있고, H2O에 대한 n은 4~6일 수 있고, x, y 및 n은 이러한 범위에 속하는 임의의 소수일 수 있고, 선택적으로 이러한 범위보다 높거나 낮을 수 있습니다 예를 들어 NaHZO는 약 0.5:1.5~1.5:0.5 범위의 Na+ 함량 Na:ZrO2(몰비) 및/또는 약 3~12mEq OH- /10g NaHZO, 약 5~10mEq OH- /10g NaHZO 또는 약 6~9mEq OH-/10g NaHZO 범위의 하이드록실 이온 함량을 가질 수 있습니다. 예를 들어 NaHZO는 약 7~14, 약 9~12 또는 약 10~11의 물에서 pH(1g/100mL)를 가질 수 있습니다. 위의 식에서 언급한 바와 같이 알칼리 함수 산화 지르코늄의 목적은 수산화물 이온을 방출하는 것입니다.
알칼리 함수 산화 지르코늄 입자는 약 10마이크론~1000마이크론, 약 100마이크론~900마이크론, 약 200마이크론~900마이크론, 약 300마이크론~800마이크론, 약 400마이크론~700마이크론, 약 500마이크론~600마이크론, 약 10마이크론~200마이크론, 약 10마이크론~100마이크론, 약 10마이크론~30마이크론, 약 10마이크론~20마이크론, 약 20마이크론~50마이크론, 약 25마이크론~50마이크론, 약 30마이크론~50마이크론, 약 40마이크론~150마이크론, 약 80마이크론~120마이크론, 약 160마이크론~180마이크론, 약 25마이크론~250마이크론, 약 250마이크론~500마이크론, 약 250마이크론~1000마이크론 범위에 해당하는 평균 입자 크기를 가질 수 있습니다. 산화 지르코늄 입자는 산화 지르코늄 입자에 대한 고정시킬 수 있는 알려진 지지 물질에 고정될 수 있습니다. 실시예에서 산화 지르코늄 입자의 고정화는 입자를 미리 결정된 부피로 물리적으로 압축하는 것일 수 있습니다. 실시예에서 산화 지르코늄 입자의 고정화는 산화 지르코늄, 또는 산화 지르코늄과 적합한 세라믹 재료의 혼합물을 소결함으로써 달성됩니다. 한 실시예에서 지지 물질은 생체적합성 기질입니다. 생체적합성 물질은 탄수화물계 고분자, 유기 고분자, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리아크릴레이트, 폴리에테르, 폴리올레핀 또는 무기 고분자 또는 세라믹 물질일 수 있습니다. 생체적합성 기질은 셀룰로오스, Eupergit, 이산화규소, 나일론, 폴리카프로락톤 및 키토산 중 하나 이상일 수 있습니다.
한 실시예에서 알칼리 함수 산화 지르코늄 입자는 인산염 이온 및 기타 음이온을 흡수할 수 있는 임의의 입자로 대체될 수 있습니다. 바람직하게는 입자는 인산염, 불화물, 질산염 및 황산염 이온을 포함하는 그룹으로부터 선택된 음이온을 흡수할 수 있습니다. 산화 지르코늄 입자는 흡수된 음이온과 교환하여 아세트산염, 젖산염, 중탄산염 및 수산화물과 같은 이온을 방출할 수도 있습니다.
알칼리 함수 산화 지르코늄은 주위 온도에서 지르코늄 염, BZS 또는 물에 용해된 용액을 알칼리 금속(또는 알칼리 금속 화합물)과 반응시켜 알칼리 함수 지르코늄 산화 침전물을 형성함으로써 제조될 수 있습니다. 알칼리 함수 산화 지르코늄 입자는 지르코늄 염의 음이온이 완전히 제거될 때까지 여과 및 세척한 다음, 공기가 건조하거나 온화한 온도의 오븐에서 약 30~40 중량 퍼센트 LOD 이하의 수분 수준으로 건조하여 자유 유동 분말을 형성할 수 있습니다. 더 낮은 수분 수준(예: <20 중량 퍼센트 LOD)을 달성하기 위해 더 높은 온도 및/또는 긴 건조 시간(예: 24~48시간)이 지르코늄-수산화물 결합을 지르코늄-산화물 결합으로 전환시키고 음이온 교환 물질의 알칼리성뿐만 아니라 흡착 용량을 감소시킬 수 있지만, 다른 LOD가 달성될 수 있습니다.
또한 알칼리 함수 산화 지르코늄은 본 문서에 나온 교시와 함께 전체가 본 문서에 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 2006/0140844에 공개된 방법에 따라 제조될 수 있습니다. 간략하게 알칼리 함수 산화 지르코늄을 제조하는 이 방법은 농축 HCl로 적정된 ZOC 수용액을 가성 소다 수용액에 첨가하는 것을 포함합니다. HCl을 첨가하면 침전 과정에서 과도한 겔화를 방지할 수 있을 뿐만 아니라 입자 성장을 촉진할 수 있습니다. 중성 함수 산화 지르코늄은 염기성 산화 지르코늄을 제조하기 위해 본 문서에 기술된 절차를 변형함으로써 제조될 수 있습니다. 예를 들어 이는 중성 함수 산화 지르코늄에 도달하도록 탄산지르코늄나트륨 및 수산화나트륨을 처리하여 형성된 수성 슬러리의 pH를 조절함으로써 달성될 수 있습니다.
위에서 언급한 것처럼 본 문서에 공개된 흡착제의 필수 성분은 불수용성 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 중합체성 탄산암모늄 및 이들 조합입니다. 본 문서에 언급될 수 있는 특정 실시예는 다음과 같습니다.
(a) 불수용성 알칼리 토금속 탄산염은 CaCO3 및 MgCO3로 구성된 그룹 중 하나 이상에서 선택될 수 있습니다.
(b) 알칼리 금속 탄산염은 K2CO3일 수 있으며/있거나
(c) 불수용성 고분자 탄산암모늄은 세벨라머 카보네이트, 폴리머 결합 테트라-알킬 탄산암모늄, 및 3-(트리알킬 암모늄) 알킬(예: 프로필) 기능성 실리카겔 카보네이트로 구성된 그룹 중 하나 이상에서 선택될 수 있습니다.
본 문서에서 사용되는 알킬이라는 용어는 선형 또는 분지형 C1~C6 알킬기를 의미할 수 있고, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸기 등을 포함할 수 있습니다.
이론에 얽매이지 않고 불수용성 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 중합체성 탄산암모늄, 흡착제 내 이러한 조합은 중탄산염의 직접적인 공급원으로 작용하고 온화한 pH 완충제 역할을 한다고 여겨집니다. 마찬가지로 Ca(OH)2와 Ca(OH)2가 제제에 포함되면 비슷한 방식으로 작용하는 것으로 여겨집니다. 예를 들어 CaCO3(또는 MgCO3)가 존재하면 중탄산염의 직접적인 공급원으로 작용하고 온화한 pH 완충제 역할을 하는 반면, Ca(OH)2(또는 Mg(OH)2, 존재하는 경우)는 더 염기성이고 투석액 pH를 더욱 증가시키는 데 도움이 됩니다. 높은 pH는 요소 가수분해 중 또는 ZP와의 반응으로 생성된 CO2가 중탄산염으로 전환되는 것을 촉진합니다.
위에서 언급한 칼슘 종에 대해서는 아래와 같이 그에 상응하는 전체적인 화학반응이 나타날 수 있습니다.
CaCO3(s) + H2O (l) + CO2 (g) < = > Ca2 + (aq) + 2HCO3 - (aq)
Ca(OH)2 (s) + H2O (l) + 2CO2 (g) < = > Ca2 + (aq) + 2HCO3 - (aq)
인식되는 것처럼 이러한 칼슘 종 대신 위에서 언급한 다른 재료를 사용하는 경우에도 유사한 반응이 나타납니다. 중탄산염의 전환은 평형 pH, CaCO3 및 Ca(OH)2의 해리 상수 및 용해 속도에 따라 달라집니다.
저요소 카트리지 구성 요소에서는 CaCO3 (또는 MgCO3)가 HCO3 - 균형을 조절하는 데 더 중요한 역할을 하는데, 저혈청 요소 환자의 경우 요소 가수분해로 인해 생성되는 CO2가 적다는 점을 고려하면 됩니다. 따라서 HCO3-로 전환되는 CO2의 양이 적어 환자의 산증을 개선하는 능력이 저하됩니다. 이러한 시나리오에서는 추가 CaCO3(또는 MgCO3)가 HCO3 -의 직접적인 공급원 역할을 하면서 pH를 조절하고 이미 용액에 존재하는 HCO3 또는 CO2의 안정성을 유지하는 데 도움을 줍니다. 본 문서에서 사용된 "저요소 카트리지 구성 요소"라는 용어는 3mM~5.5mM의 요소 농도를 제거하도록 설계된 카트리지를 의미합니다.
고요소 카트리지 구성 요소에서 Ca(OH)2 는 HCO3 - 균형을 조절하는 데 더 중요한 역할을 합니다. 혈청 요소가 높은 환자를 치료하는 경우, 가수분해되는 요소의 양이 늘어나 투석액에 더 많은 CO2가 존재하게 됩니다.
요소 + H2O → 요소분해효소 → 2NH3 + CO2
본 문서에서 사용된 "고요소 카트리지 구성 요소"라는 용어는 5mM~8mM의 요소 농도를 제거하도록 설계된 카트리지를 의미합니다.
중탄산염 균형에 대한 Ca(OH)2의 효과는 아마도 실시예 6 및 7에서 가장 잘 나타날 것이며, 여기에서 흡착제 조성물에 2.5g의 Ca(OH)2를 첨가하면 Ca(OH)2가 존재하지 않는 예 6의 조성물에서 얻은 것보다 중탄산염 균형이 더 높아집니다.
Ca(OH)2를 첨가하면 용액의 pH 수준이 향상되어 CO2에서 HCO3 -로의 전환을 촉진합니다.
Ca(OH)2 와 CaCO3는 전체적인 HCO3 - 균형에 도움이 되지만, 너무 많이 첨가하면 Na+ 및 암모늄 제거가 감소할 수 있습니다. Ca(OH)2와 CaCO3가 용해되면 Ca2 +가 투석액으로 방출됩니다. 그런 다음, Ca2 +는 인산 지르코늄(또는 기타 불수용성 금속 인산염)에 우선적으로 결합되어 나트륨 및 암모니아 제어에 사용되는 일부 이온 교환 용량을 차지합니다. 따라서 Ca(OH)2 및 CaCO3를 포함하는 최적의 흡착제 구성을 설계할 때 pH, Na+ 균형에 대한 영향, HCO3 - 균형 및 암모늄 결합 용량과 같은 요소를 모두 고려해야 합니다.
본 문서에 언급될 수 있는 발명의 일부 실시예에서 흡착제에 존재하는 탄산염은 불용성 탄산염일 수 있습니다. 즉, 본 문서에 언급될 수 있는 본 발명의 일부 실시예에서 재료는 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상입니다. 이를 통해 투석 중에 탄산염의 급속한 용해를 유리하게 방지하여 흡착제가 흡착제를 처리하는 전체 기간에 안정적인 중탄산염 공급원을 제공하도록 할 수 있습니다. 결과적으로 불수용성 탄산염을 사용한다는 것은 치료 시작 시 나트륨 농도나 pH의 급격한 증가 없이 투석 치료 기간에 흡착제가 중탄산염 이온을 안정적으로 공급할 수 있음을 의미하는 것으로 여겨집니다.
입자 크기는 용해 속도에 영향을 미칠 수 있으므로 중탄산염, 흡착제 pH 및 투석액 pH의 전환율을 제어하는 요인이 될 수 있습니다. 이는 고려해야 할 설계 요소입니다. CaCO3에 대한 적절한 입자 크기가 본 문서에서 사용될 수 있습니다. 약 1μm~100μm을 예로 들 수 있습니다. CaCO3 입자에 적절한 입자 크기 분포는 D90이 약 38μmm, D50이 약 16μm, D10이 약 5μm일 수 있습니다. Ca(OH)2에 대한 적절한 입자 크기가 본 문서에서 사용될 수 있습니다. 약 1μm~80μm을 예로 들 수 있습니다. Ca(OH)2 입자에 적절한 입자 크기 분포는 D90이 약 30μmm, D50이 약 11μm, D10이 약 3μm일 수 있습니다.
앞서 언급된 적절한 양의 구성 요소가 본 문서에 기재된 흡착제에 사용될 수 있습니다. 예를 들어 재료는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 30~79 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 20~65 wt%
총량 0.1~10wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상 및
총량 0~5 wt%에서 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두. 보다 특정한 실시예에서 이는 다음 사항을 포함하는 재료일 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 인산 지르코늄의 30~79 wt%
알칼리 함수 산화 지르코늄의 20~65 wt%
CaCO3 및/또는 MgCO3의 0.1~10wt% 및
Ca(OH)2의 0~5wt%.
예를 들어 재료는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 31~75 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 23~63 wt%
총량 0.1~5wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상 및
총량 0~4 wt%에서 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두. 보다 특정한 실시예에서 흡착제는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 인산 지르코늄의 31~75 wt%
알칼리 함수 산화 지르코늄의 23~63 wt%
CaCO3 및/또는 MgCO3의 0.1~5wt% 및
Ca(OH)2의 0~4wt%.
본 문서에 기재된 재료의 정확한 설계는 치료받을 대상의 투석액에서 발생할 것으로 예상되는 요소분해효소의 농도에 따라 변경될 수 있습니다. 예를 들어 낮은 농도(예: 3~5.5mM)의 요소를 가질 것으로 예상되는 피험자의 경우, 재료는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 50~64 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 35~45 wt% 및
총량 0.3~5 wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상. 예를 들어 흡착제는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 또는 중성 불수용성 금속 인산염의 50~64 wt%
알칼리 함수 산화 지르코늄의 35~45 wt% 및
CaCO3 및/또는 MgCO3의 0.3~5wt%.
예를 들어 재료는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 53~60 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 39~44 wt% 및
총량 0.5~3 wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상. 예를 들어 흡착제는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 또는 중성 불수용성 금속 인산염의 53~60 wt%
알칼리 함수 산화 지르코늄의 39~44 wt% 및
CaCO3 및/또는 MgCO3의 0.5~3wt%.
또는 저요소 농도에서 사용하기에 적절한 재료에는 다음 사항이 포함될 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 45~59 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 40~54 wt% 및
총량 0.5~5 wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상. 예를 들어 흡착제는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 불수용성 금속 인산염의 45~59 wt%
알칼리 함수 산화 지르코늄의 40~54 wt% 및
CaCO3 및/또는 MgCO3의 0.5~5wt%.
예를 들어 재료는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 48~56 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 42~50 wt% 및
총량 1~2 wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상. 예를 들어 흡착제는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 불수용성 금속 인산염의 48~56 wt%
알칼리 함수 산화 지르코늄의 42~50 wt% 및
CaCO3 및/또는 MgCO3의 1~2wt%.
높은 농도(예: 5~8mM)의 요소를 가질 것으로 예상되는 피험자의 경우, 재료는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 50~70 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 30~49 wt%
총량 0.2~3wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상의 0.2~3wt% 및
총량 0.2~2 wt%에서 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두. 예를 들어 흡착제는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 불수용성 금속 인산염의 50~70 wt%
알칼리 함수 산화 지르코늄의 30~49 wt%
CaCO3 및/또는 MgCO3의 0.2~3wt% 및
Ca(OH)2의 0.2~2wt%.
예를 들어 재료는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 53~67 wt%
알칼리 음이온 교환 입자의 33~46 wt%
총량 0.2~2wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상 및
총량 0.2~1.5 wt%에서 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두. 예를 들어 흡착제는 다음 사항을 포함할 수 있습니다.
산성 및/또는 중성 불수용성 금속 인산염의 53~67 wt%
알칼리 함수 산화 지르코늄의 33~46 wt%
CaCO3 및/또는 MgCO3의 0.2~2wt% 및
Ca(OH)2의 0.2~1.5wt%.
위 특정한 실시예에서 산성 및/또는 중성 수불용성 금속 인산염은 산성 및/또는 중성 인산 지르코늄일 수 있습니다.
본 문서에 언급될 수 있는 특정 실시예는 다음과 같습니다.
양이온 교환 입자는 산성 및/또는 중성 수불용성 금속 인산염, 알칼리 수화 산화 지르코늄이고,
음이온 교환 입자이며,
알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상은 CaCO3 및/또는 MgCO3이고, 선택적으로 위 재료에 Ca(OH)2이 추가로 포함됩니다.
흡착제는 적절한 방식으로 제조될 수 있습니다. 예를 들어 모든 구성 요소는 서로 혼합되어 단일 재료 층을 제공할 수 있습니다. 또는 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상 및 존재하는 경우 양이온 교환 입자와 혼합되어 제1층을 형성하고, 음이온 교환 입자는 제2층으로 제공됩니다.
앞서 설명한 재료는 유기 화합물 흡수제를 추가로 포함할 수도 있습니다. 유기 화합물 흡수제는 다른 재료 중 하나 이상과 혼합되어 혼합된 층을 형성할 수 있거나 별도의 층을 형성할 수 있습니다. 유기 화합물 흡수제는 특히 활성탄, 분자체, 제올라이트 및 규조토로 구성된 그룹에서 선택될 수 있습니다. 유기 화합물 흡수제 입자는 활성탄 입자일 수 있습니다. 한 실시예에서 프라이머리 층의 유기화합물 흡수제는 활성탄 필터 패드일 수 있습니다. 다른 실시예에서 유기 화합물 흡수제는 활성탄 입자를 포함합니다.
활성탄 입자는 약 10마이크론~1000마이크론, 약 10마이크론~250마이크론, 약 20마이크론~200마이크론, 약 25마이크론~150마이크론, 약 50마이크론~100마이크론, 약 25마이크론~250마이크론, 약 100마이크론~200마이크론, 약 100마이크론~150마이크론, 약 150마이크론~300마이크론, 약 200마이크론~300마이크론, 약 400마이크론~900마이크론, 약 500마이크론~800마이크론, 약 600마이크론~700마이크론, 약 250마이크론~500마이크론, 약 250마이크론~1000마이크론 범위에 해당하는 평균 입자 크기를 가질 수 있습니다.
한 실시예에서 활성탄 입자는 유기 화합물을 흡수할 수 있는 입자로 대체될 수 있습니다. 바람직하게는 입자는 크레아티닌, 요산 및 기타 중소형 크기 유기 분자를 포함하는 그룹으로부터 선택된 유기 화합물 및/또는 유기 대사 생성물을 교환 시 아무것도 방출하지 않고 흡수할 수 있습니다. 또한, 활성탄 입자는 공간 절약을 위해 물리적으로 일정 부피로 압축될 수도 있습니다. 한 실시예에서 활성탄 입자는 물리적으로 활성탄 필터 패드로 압축됩니다.
유기 화합물 흡수제가 재료의 일부로서 존재하는 경우, 앞서 설명된 재료(즉, 산성 및/또는 중성 인산 지르코늄을 30~79wt%, 알칼리 함수 산화 지르코늄을 20~65wt%, CaCO3 및/또는 MgCO3를 0.1~10wt% 포함하는 재료 및 Ca(OH)2를 0~5wt% 포함하는 재료)의 가장 광범위한 버전에 나열된 구성요소의 총 중량에 비해 10~40wt%의 양으로 존재할 수 있습니다. 예를 들어 유기 화합물 흡수제는 앞서 설명된 자료의 가장 광범위한 버전에 나온 구성 요소의 총 중량에 비해 15~25wt%, 18~23wt%, 19~21wt%의 양으로 존재할 수 있습니다.
또한 본 문서에 기재된 재료는 중성 함수 산화 지르코늄을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 알칼리 함수 산화 지르코늄의 제조를 위해 본 문서에 기재된 사항과 유사한 과정을 통해 획득할 수 있습니다. 본 문서에 기재된 조성물에 존재하는 경우, 중성 함수 산화 지르코늄은 앞서 설명된 재료의 (즉, 산성 및/또는 중성 인산 지르코늄을 30~79wt%, 알칼리 함수 산화 지르코늄을 20~65wt%, CaCO3 및/또는 MgCO3를 0.1~10wt% 포함하는 재료 및 Ca(OH)2를 0~5wt% 포함하는 재료)의 가장 광범위한 버전의 성분 요소에 대한 총 중량에 비해 0.1~10wt%의 양으로 존재할 수 있습니다. 예를 들어 중성 함수 산화 지르코늄은 앞서 설명된 자료의 가장 광범위한 버전에 나온 구성 요소의 총 중량에 비해 0.5~5wt%의 양으로 존재할 수 있습니다.
중성 함수 산화 지르코늄은 다른 재료 중 하나 이상과 혼합되어 혼합된 층을 형성할 수 있거나 별도의 층을 형성할 수 있습니다. 이는 알칼리 함수 산화 지르코늄과 혼합될 수 있습니다. 중성 함수 산화 지르코늄은 균형 결과가 유사한 알칼리 함수 산화 지르코늄의 대안으로 사용될 수 있습니다. 그러나 중성 함수 산화 지르코늄은 환자에게 염화물 이온을 추가할 수 있으므로 중성 함수 산화 지르코늄보다 알칼리 함수 산화 지르코늄을 사용하는 것이 더 좋습니다. 그럼에도 불구하고 적절한 양의 중성 함수 산화 지르코늄이 흡착제에 첨가될 수 있습니다.
본 발명의 특정 실시예에서 본 문서에 설명된 재료에 언급된 CaCO3 및/또는 MgCO3는 단지 CaCO3일 수 있습니다.
본 문서에 설명될 수 있는 특정한 실시예에서 산성 및/또는 수불용성 금속 인산염은 산성 인산 지르코늄일 수 있습니다. 대체 실시예에서 산성 및/또는 수불용성 금속 인산염은 산성 인산 지르코늄과 중성 인산 지르코늄일 수 있습니다. 산성 및 중성 인산 지르코늄의 적절한 비율이 본 문서에서 사용될 수 있습니다. 적절한 비율의 예에는 산성 인산 지르코늄은 재료 중 인산 지르코늄 총량의 55~80wt%의 양으로 존재하고, 중성 인산 지르코늄은 나머지 100wt%를 공급하는 상황이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아닙니다. 예를 들어 산성 인산 지르코늄이 재료 중 인산 지르코늄 총량의 59~70wt%의 양으로 존재하고, 중성 인산 지르코늄이 나머지 100wt%를 공급하거나 산성 인산 지르코늄이 재료 중 인산 지르코늄 총량의 75~78wt%의 양으로 존재하고, 중성 인산 지르코늄이 나머지 100wt%을 공급할 수 있습니다.
인식되는 것처럼 본 문세에 나온 흡착제 기반 투석에 사용하기 위한 재료의 구성 요소는 개별 층으로 제공되거나 적절한 방식을 사용하여 함께 혼합될 수 있습니다. 본 발명의 특정 실시예에서 모든 재료는 서로 혼합되어 단일 재료 층을 제공할 수 있습니다. 본 발명의 대체 실시예에서 CaCO3 및/또는 MgCO3, 그리고 존재하는 경우 Ca(OH)2는 산성 및/또는 중성 인산 지르코늄과 혼합되어 제1층을 형성할 수 있으며, 여기에 제2층으로서 알칼리 함수 산화 지르코늄 옥사이드가 제공됩니다.
CaCO3 및/또는 MgCO3 및 존재하는 경우 Ca(OH)2(및 본 문서에 언급된 등가 물질 - 즉, 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 및 Mg(OH)2)가 각각 단일의 균질층으로 제시되면 문제를 야기할 수 있습니다. 이는 이러한 물질이 균일층으로 존재할 경우 매우 조밀한 슬러지를 형성하여 흡착제 카트리지를 통한 흐름을 제한할 수 있기 때문입니다. 따라서 이러한 물질을 알칼리 인산 지르코늄 및 함수 산화 지르코늄 중 적어도 하나와 혼합하는 것이 바람직할 수 있습니다(활성탄 또는 기타 유기 화합물 흡수제 물질이 흡착제에 존재할 경우 혼합될 수도 있음).
본 문서에 언급된 재료는 흡착제 카트리지에 제공될 수 있으며, 그에 따라 카트리지 내에 배열되어 본 문서에 언급된 원하는 효과를 제공할 수 있다는 것을 알게 될 것입니다. 즉, 흡착제의 일부를 형성하는 재료는 위에서 논의한 바와 같이 단일하고 균질하게 혼합된 층 또는 두 가지 별개의 층으로 제공될 수 있습니다.
사용될 수 있는 배열의 예에는 그림 3 및 6~8에 나온 배열이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.
그림 3A는 흡착제 카트리지 300이 요소분해효소 층 320과 활성탄 층 330 사이에 있는 단일 혼합층 310에서 본 문서에 기술된 물질을 함유하는 배열을 묘사한 것입니다. 각 층은 여과지 340에 따라 다른 층과 분리됩니다.
그림 3b는 재료가 흡착제 350에 존재하는 요소분해효소의 일부 및 별도의 요소분해효소 층 340과도 혼합되는 다른 배열을 보여줍니다.
두 가지 배열 모두에서 투석액은 요소분해효소 360에 가까운 말단에서 카트리지로 들어가고 요소분해효소 370에서 가장 먼 말단으로 나가도록 되어 있다는 점에 유의해야 합니다.
본 문서에서 사용되는 "요소분해효소"라는 용어는 "요독 물질 처리 효소"라는 용어와 동의어이며, 둘 다 요독 물질을 기질로 하여 반응할 수 있는 효소를 의미합니다. 예를 들어 요독소 치료 효소는 요소를 기질로, 요산을 기질로, 크레아티닌을 기질로 반응시킬 수 있는 효소일 수 있습니다. 예를 들어 효소가 용액 중의 요독 물질과 반응하도록 하고 요독 물질 농도의 감소를 측정함으로써 요독 효소가 체외에서 이러한 기능을 갖는지 확인할 수 있습니다. 요독 물질 처리 효소의 예에는 요소분해효소(요소와 반응), 요산분해효소(요산과 반응) 또는 크레아티니나제(크레아티닌과 반응)가 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.　
본 문서에 사용된 "요독 물질"이라는 용어는 통상의 기술자가 잘 이해할 수 있도록 단백질, 핵산 등을 분해할 때 나오는 폐기물을 포함하는 하나 이상의 화합물을 의미합니다. 요독 물질의 비제한적인 예에는 요소, 요산, 크레아티닌 및 베타-2(β2) 마이크로글로불린이 포함됩니다. 건강한 사람의 경우, 요독 물질은 대개 소변을 통해 몸 밖으로 배출됩니다. 그러나 특정 개인의 경우, 요독 물질이 충분히 빠른 속도로 체내에서 제거되지 않아 요독 독성, 즉 생리학적으로 정상적인 요독 물질 수준과 관련하여 적어도 하나의 요독 물질 수준이 증가하는 질병 또는 상태로 이어집니니다. 요독 물질과 관련된 장애의 비제한적인 예에는 신장 질환 또는 기능 장애, 통풍, 화학 요법을 받는 대상의 요독 독성이 포함됩니다.
본 문서에서 사용되는 "요독 물질 처리 효소 입자"라는 용어는 입자 형태의 요독증 독소를 처리하는 효소를 의미합니다. 효소는 생체에 적합한 고체 지지대에 대한 공유 결합 또는 물리적 결합을 통해 또는 교차 결합, 캡슐화나 기타 수단을 통해 고정될 수 있습니다.
요독 물질 처리 효소는 요독 물질소 처리 효소 입자에 대한 고정시킬 수 있는 알려진 지지 물질에 고정될 수 있습니다. 고정화는 알루미나에 대한 흡착과 같은 물리적 수단에 따른 것일 수 있습니다. 실시예에서 비고정화 효소가 사용됩니다. 또는 요소를 암모니아로 전환하는 데 다른 방법이 사용됩니다.
한 실시예에서 지지 물질은 효소가 공유 결합된 생체적합성 기질입니다. 생체적합성 물질은 탄수화물계 고분자, 유기 고분자, 폴리아미드, 폴리에스테르 또는 무기 고분자 물질일 수 있습니다. 생체적합성 기질은 하나의 물질로 이루어진 균질한 기질일 수도 있고, 두 가지 이상의 물질로 이루어진 복합 기질일 수도 있습니다. 생체적합성 기질은 셀룰로오스, Eupergit, 이산화규소, (예: 실리카겔), 인산 지르코늄, 산화 지르코늄, 나일론, 폴리카프로락톤 및 키토산 중 하나 이상일 수 있습니다.
한 실시예에서 생체적합성 기질 상의 요독 물질 처리 효소의 고정화는 글루타르산 알데히드 활성화, 에폭시기를 통한 활성화, 에피클로로히드린 활성화, 브로모아세트산을 통한 활성화, 시아노겐 브로마이드 활성화, 티올 활성화 및 N-하이드록시숙신이미드 및 디이미드 아미드 커플링으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고정화 기술에 의해 수행됩니다. 또한 사용되는 고정화 기술에는 (3-아미노프로필) 트리에톡시실란, (3-글리시딜옥시프로필) 트리메톡시실란 또는 (3-머캅토프로필) 트리메톡시실란과 같은 실란계 링커 사용이 포함될 수 있습니다. 생체적합성 기질의 표면은 덱스트란 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 반응성 및/또는 안정화 층과 에틸렌디아민, 1,6-디아미노헥산, 티오글리세롤, 메르캅토에탄올 및 트레할로스와 같은 적절한 연결제 및 안정화제 분자로 추가로 기능화될 수 있습니다. 요독 물질 처리 효소는 정제된 형태로 사용될 수 있거나, Jack Bean의 요소분해효소 추출물 또는 기타 적절한 요소분해효소 공급원과 같은 조추출물의 형태로 사용될 수 있습니다.
요독 물질 처리 효소 입자는 요소를 탄산암모늄으로 전환시킬 수 있습니다. 한 실시예에서 요독 물질 처리 효소는 요소분해효소, 요산분해효소 및 크레아티니나제 중 하나 이상입니다. 바람직한 실시예에서 요독 물질 처리 효소는 요소분해효소입니다.
한 실시예에서 요독 물질 처리 효소 입자는 요소분해효소 입자입니다.
한 실시예에서 요독 물질 처리 효소 입자는 약 10마이크론~1000마이크론, 약 100마이크론~900마이크론, 약 200마이크론~900마이크론, 약 300마이크론~800마이크론, 약 400마이크론~700마이크론, 약 500마이크론~600마이크론, 약 25마이크론~250마이크론, 약 25마이크론~100마이크론, 약 250마이크론~500마이크론, 약 250마이크론~1000마이크론, 약 125마이크론~200마이크론, 약 150마이크론~200마이크론, 약 100마이크론~175마이크론, 약 100마이크론~150마이크론 범위에 해당하는 평균 입자 크기를 가질 수 있습니다.
한 실시예에서 1000~10000 단위의 요소분해효소가 상기 생체적합성 기질에 고정됩니다. 고정된 요소분해효소와 기질의 전체 중량은 약 0.5g~30g의 범위에 해당됩니다.
그림 6은 본 발명에 따른 또 다른 흡착제 카트리지 600을 묘사하며, 여기에서 CaCO3 및 Ca(OH)2(존재하는 경우)는 (본 발명에 따라) 함수 산화 지르코늄과 함께 혼합되어 활성탄 층 620과 인산 지르코늄 층 630 사이에 있는 층 610을 형성합니다. 별도의 요소분해효소 층 640 도 존재하며 각 층은 여과지 650에 따라 분리됩니다. 투석액은 포트 660을 통해 들어가고 카트리지 600의 포트 670을 통해 나가도록 되어 있습니다.
그림 7은 본 발명에 따른 또 다른 흡착제 카트리지 700을 묘사하며, 여기에서 CaCO3는 인산 지르코늄과 함께 혼합되어 층 710을 형성하고, Ca(OH)2(존재하는 경우)는 함수 산화 지르코늄과 혼합되어 활성탄 층 730과 CaCO3 및 인산 지르코늄 층 710 사이에 있는 층 720을 형성합니다. 별도의 요소분해효소 층 740 도 존재하며 각 층은 여과지 750에 따라 분리됩니다. 투석액은 포트 760을 통해 들어가고 카트리지 700의 포트 770을 통해 나가도록 되어 있습니다.
그림 8은 본 발명에 따른 추가 흡착제 카트리지 800을 묘사하며, 여기에서 CaCO3 및 Ca(OH)2(존재하는 경우)는 (본 발명에 따라) 인산 지르코늄과 함께 혼합되어 층 810을 형성합니다. 이 층은 활성탄 층 820과 함수 산화 지르코늄 층 830 사이에 있습니다. 별도의 요소분해효소 층 840 도 존재하며 각 층은 여과지 850에 따라 분리됩니다. 투석액은 포트 860을 통해 들어가고 카트리지 800의 포트 870을 통해 나가도록 되어 있습니다.
본 발명의 추가 측면 및 실시예는 이제 다음과 같은 비제한적인 예를 참조하여 논의될 것입니다.
예
재료 및 방법
합성 투석액 제조에 사용되는 모든 화학 물질(NaCl, NaHCO3, CaCl2.2H2O, MaCl2.6H2O, KCl, 글루코스 수화물, 요소, 크레아티닌 및 NaH2PO4.2H20)과 CaCO3 및 Ca(OH)2는 Sigma-Aldrich(미국)에서 구입했습니다. 비정질 산성 인산 지르코늄(pH: 3.8~4.3), 비정질 중성 인산 지르코늄(pH: 5.8~6.1), 비정질 함수 산화 지르코늄(pH: 11.0~11.5) 및 고정화돈 요소분해효소는 아래 설명된 대로 제조되었습니다. 분말 활성탄(NDS Centaur)은 Calgon Corporation에서 구입했습니다. 모든 시약 및 재료는 추가로 정제하지 않고 사용되었습니다. 모든 샘플의 pH는 Sartorius PB-10 벤치탑 pH 측정기로 기록되었습니다. 모든 분석물(나트륨, 중탄산염, 요소, 암모니아 등)의 농도는 Vitros-250 화학 분석기로 측정되었습니다.
제조 1: 인산 지르코늄 제조
인산 지르코늄은 통상적인 방법, 미국 특허 제3,850,835호에 기술된 바와 같이 염기성 황산 지르코늄과 인산 수성 혼합물의 반응으로 인해 합성되었습니다. 또는 미국 특허 제4,256,718호에 기술된 바와 같이 탄산지르코늄나트륨과 인산 수성 혼합물에서 합성되었습니다.
생성물을 용액 pH 3.8~6.1로 적정하였습니다. 원하는 pH에 도달할 때까지 5M 수산화나트륨 용액을 인산 지르코늄의 수성 슬러리에 단계적으로 첨가했습니다. 적정 후 여과액이 허용 가능한 침출물 한도 이내에 있을 때까지 인산 지르코늄을 세척하고 공기를 건조시켰습니다.
제조 2: 함수 산화 지르코늄 제조
함수 산화 지르코늄은 통상적인 방법, 미국 특허 제4,256,718호에 기술된 바와 같이 탄산 지르코늄 나트륨과 수산화 나트륨의 반응으로 인해 합성되었습니다. 이는 함수 탄산지르코늄의 수성 슬러리를 만들고 슬러리의 pH가 11~12가 될 때까지 5M 수산화나트륨으로 적정하여 수행되었습니다. 어떤 경우에는 여과액 중 침출액 농도가 허용 가능한 수준이 될 때까지 함수 산화 지르코늄을 세척한 후 공기를 건조시켰습니다.
예 1
흡착제 카트리지 제조
흡착제 카트리지는 아래 표 1~3에 나열된 재료로 구성되었습니다. 제조 1에 따라 인산 지르코늄(ZP)을 제조했습니다. 제조 2에 기재된 바와 같이 함수 산화 지르코늄(HZO)을 제조했습니다. 고정화된 요소분해효소(IU)는 WO 2011/102807의 예 1 및 2에 설명된 대로 제조되었으며, 이는 본 문서에 참고 사항으로 포함되어 있습니다. 입자 크기가 50~200마이크론인 활성탄(AC)을 사용했습니다. 탄산칼슘(CaCO3)과 수산화칼슘(Ca(OH)2)은 시중에서 구입하였으며, 입자 크기 범위는 1~100μm였습니다. 아래의 실험 결과를 얻기 위해 사용된 흡착제 카트리지는 위의 흡착제 재료가 들어 있는 빈 폴리프로필렌 플래시 컬럼으로 구성되었습니다(그림 3).
구성 요소 A(구성 요소) B C D E
산성 ZP 165g 165g 165g 145.2g 145.2g
중성 ZP - - - 36.3g 36.3g
알칼리성 HZO 165g 165g 165g 148.5g 148.5g
활성탄 75g 73g 71.9g 70g 70g
CaCO 3 - 2g 3.1g 3g 2g
Ca(OH) 2 - - - 2.5g 2.5g
구성 요소 F G H I J
산성 ZP 111.1g 111.1g 111.1g 111g 111g
중성 ZP 51.5g 51.5g 51.5g 51.5g 51.5g
알칼리성 HZO 162.5g 162.5g 162.5g 162.5g 162.5g
활성탄 75g 75g 75g 71g 69g
CaCO 3 2g 4g 6g 4g 6g
Ca(OH) 2 - - - - -
구성 요소 K L
산성 ZP - 117g
중성 ZP 195g 61.75g
알칼리성 HZO 130g 146.25g
활성탄 73g 69g
CaCO 3 2g 6g
Ca(OH) 2 - -
고정화된 요소분해효소는 요소의 가수분해를 촉매하여 암모니아와 이산화탄소로 만듭니다. 인산 지르코늄은 양이온 교환기 역할을 하며 Ca++, Mg++ and NH4 +와 교환하여 Na+ 또는 H+를 다시 방출합니다. 함수 산화 지르코늄은 주로 인산염 및 불화물과 같은 음전하를 띤 종과 결합하는 양쪽성 이온 교환기 역할을 합니다. 첨가제 CaCO3 및 Ca(OH)2는 탄산염과 알칼리의 공급원으로 작용하며 pH와 중탄산염 균형을 원하는 범위로 유지하는 데 도움이 됩니다. 활성탄은 표면적이 매우 높은 고도의 미세다공성 물질로, 중금속, 크레아티닌 및 요산과 같은 작은 수용성 요독 물질, B2-마이크로글로불린과 같은 중간 분자 및 단백질 결합 요독 물질을 흡착합니다. 흡착제 카트리지와 흡착제 재료는 아래에 설명된 대로 준비되었습니다.
본 문서에 사용된 예에서 컬럼은 다음 사항으로 채워졌습니다.
1) AC 층, 이어지는 여과지 분리기
2) ZP, HZO 및 CaCO3/Ca(OH)2의 혼합물, 이어지는 여과지 분리기 및
3) 고정된 요소분해효소 층.
그런 다음, 사용된 투석액이 먼저 IU 층으로 유입되고 AC 층을 통해 빠져나가는 방식으로 컬럼을 뒤집어 실험 환경에 설치했습니다.
인식되는 것처럼 카트리지는 층 사이의 상호 혼합 및 정렬의 다양한 구성을 활용할 수 있습니다(그림 3 및 7~9).
일반 절차 1
구성 요소 A~H는 본 문서의 "일반 절차 1"에서 언급되는 독점적인 방법을 사용하여 테스트되었습니다. 이 독점적인 방법은 체내에서 정상적으로 작용하는 동안 투석액 구성 요소의 변화를 보다 정확하게 모방하기 위해 계산된 동적 혼합 비율로 흡착제를 통해 두 가지 다른 용액을 펌핑하는 것과 관련이 있습니다. 그 사이에서 용액은 당, 염분, 독소(예: 요소, 크레아티닌, 인산염 및 기타 독소)를 독점적인 비율로 혼합한 혼합물로 구성됩니다. 동적 용액을 사용하면 기존의 모의 용액보다 더 정확한 결과를 제공하여 흡착제를 더 정확하게 테스트할 수 있습니다.
나트륨 및 중탄산염과 같은 주요 전해질의 균형은 아래 공식에 따라 확보했습니다.
나트륨 균형 = (CNa Drain - CNa pre) * Vdrain
중탄산염 균형 = CHCO3 Drain * Vdrain - CHCO3 SD * VSD used
위치
CNa Drain = 실험 종료 시 수집된 유체의 나트륨 농도Na pre = 합성 투석액의 나트륨 평균 농도
Vdrain = 실험 종료 시 수집된 유체의 양
CHCO3 Drain = 실험 종료 시 수집된 유체의 중탄산염 농도
CHCO3 SD = 합성 투석액 중 중탄산염의 농도
VSD used = 실험에 사용된 중탄산염을 포함한 합성투석액의 양
예 2
예 1의 구성 요소 A, B 및 C에서 7.9~8.6 mM의 요소분해효소 투입량을 일반 절차 1에서 사용하여 표 4의 결과를 생성했습니다.
구성 요소 Na bal(mmol) HCO3
Bal ( mmol ) 		요소분해효소 투입량
mM) 		요소분해효소 제거량(g) Coll vol(L)
(A) 산성 ZP(165g)/알칼리성 HZO(165g)/AC(75g) -16.3 -18.9 8.6 8 14.1
(B) 산성 ZP(165g)/알칼리성 HZO(165g)/AC(73g) + 2gCaCO3 -10.1 -4.9 8.4 7 14.0
(C) 산성 ZP(165g)/알칼리성 HZO(165g)/AC(71.9g) + CaCO3(3.1g) 8.1 -0.3 7.9 6.6 14.0
음성 균형은 투석액이 제거되었음을 나타냄
구성 요소 B 및 C는 "고요소" 카트리지이며 산성 인산 지르코늄과 함수 산화 지르코늄을 다양한 양의 탄산칼슘과 동일한 비율로 혼합하여 제조되었습니다(구성 요소 A는 CaCO3가 없는 비교 예시입니다). 원하는 나트륨과 중탄산염 균형은 탄산칼슘의 양을 조정함으로써 달성될 수 있으며, 표 4에서 볼 수 있듯이 탄산칼슘의 양을 0g~3.1g으로 늘려 더 나은 중탄산염 균형을 확보했습니다.
표 4의 데이터에서 볼 수 있듯이 CaCO3 함량의 순차적인 증가는 HCO3 - 이온 및 나트륨 균형의 공급원으로 작용하기 때문에 중탄산염 균형의 증가를 동반합니다. 이는 칼슘이 ZP에 의해 결합되어 다른 양이온에 대한 용량이 적기 때문입니다.
예 3
예 1의 구성 요소 D 및 E에서 8.1mM의 요소분해효소 투입량을 일반 절차 1에서 사용하여 표 5의 결과를 생성했습니다.
구성 요소 제거된 암모니아(mmol)
(D) 산성 ZP(145.2g)/중성 ZP(36.3g)/알칼리성 HZO(148.5g)/AC(70g) + CaCO3(3g) + Ca(OH)2(2.5g) 245
(E) 산성 ZP(145.2g)/중성 ZP(36.3g)/알칼리성 HZO(148.5g)/AC(70g) + CaCO3(2g) + Ca(OH)2(2.5g) 255
제거된 암모니아의 양은 제거된 요소의 양에 17을 곱하여 계산했고, 제거된 요소의 양은 투입 및 산출 요소 농도의 차이(mmol/l)와 카트리지를 통과한 유체의 양(14L)을 곱하여 계산했습니다. 위의 데이터는 흡착제에 첨가된 CaCO3 양이 1g(약 10mmol) 증가하면 암모니아 결합이 10mmol 감소한다는 것을 보여줍니다.
예 4
예 1의 구성 F, G 및 H에서 5.0~5.2mmol/L의 요소분해효소 투입량을 일반 절차 1에서 사용하여 표 6의 결과를 생성했습니다.
흡착제 구성 요소 Na bal HCO 3 bal 요소분해효소 투입량 요소분해효소 제거량(g) Coll vol
(L)
(F) 산성 ZP(111.1g)/중성 ZP(51.5g)/알칼리성 HZO(162.5g)/AC(75g) + CaCO3(2g) -18 -21 5.1 4.3 14.0
(G) 산성 ZP(111.1g)/중성 ZP(51.5g)/알칼리성 HZO(162.5g)/AC(75g) + CaCO3(4g) -10 -8 5.2 4.4 14.0
(H) 산성 ZP(111.1g)/중성 ZP(51.5g)/알칼리성 HZO(162.5g)/AC(75g) + CaCO3(6g) -15 22 5.0 4.3 14.1
· 구성 요소 F~H는 3~5mmol/L의 요소 부하를 처리하기 위한 "저요소" 카트리지를 형성하는 것으로 간주될 수 있습니다.
· CaCO3 함량의 순차적인 증가에 중탄산염 균형의 증가를 동반됩니다.
· 그러나 이 경우 나트륨 균형은 AZP의 양이 더 적기 때문에 예 2에서 사용된 구성 요소에 비해 영향을 적게 받았습니다. AZP는 H+ 이온을 함유하고 있기 때문에 더 많은 나트륨 및 암모늄 이온을 흡착할 수 있으므로 AZP의 감소로 이러한 차이를 설명할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 이러한 구성 요소에서는 암모늄 이온이 더 적게 방출되므로 (예 2 및 3에 사용된 것과 비교하여) 감소된 양의 AZP는 원하는 나트륨 및 중탄산염 균형을 유지하기에 충분합니다.
예 5
예 1의 구성 요소 I 및 J에서 2.3~5.2mM의 요소분해효소 투입량을 일반 절차 1에서 사용하여 표 7 및 8의 결과를 생성했습니다.
Na bal(mmol) HCO3 bal(mmol) 요소분해효소 투입량(mM) 요소분해효소 제거량(g) Coll vol(L)
(I) 중성 ZP(51.5g)/산성 ZP(111g)/알칼리성 HZO(162.5)/AC(71g) +CaCO3(4g) -22 -42 3.3 2.7 14.0
(I) 중성 ZP(51.5g)/산성 ZP(111g)/알칼리성 HZO(162.5)/AC(71g) CaCO3(4g) -18 -27 4.3 3.6 14.0
(I) 중성 ZP(51.5g)/산성 ZP(111g)/알칼리성 HZO(162.5)/AC(71g) +CaCO3(4g) -10 -8 5.2 4.4 14.0
Na bal(mmol) HCO3 bal(mmol) 요소분해효소 투입량(mM) 요소분해효소 제거량(g) Coll vol(L)
(J) 중성 ZP(51.5g)/산성 ZP(111g)/알칼리성 HZO(162.5)/AC(69g) +CaCO3(6g) -37 -15 2.3 1.9 14.0
(J) 중성 ZP(51.5g)/산성 ZP(111g)/알칼리성 HZO(162.5)/AC(69g) +CaCO3(6g) -33 -2 3.2 2.7 14.0
(J) 중성 ZP(51.5g)/산성 ZP(111g)/알칼리성 HZO(162.5)/AC(69g) + CaCO3(6g) -18 6 4.3 3.6 14.0
(J) 중성 ZP(51.5g)/산성 ZP(111g)/알칼리성 HZO(162.5)/AC(69g) +CaCO3(6g) -15 22 5.0 4.3 14.1
표 8보다시피 나트륨 균형과 중탄산염 균형은 이러한 "저요소" 카트리지의 요소 농도에 따라 증가했습니다.
예 6
pH 프로파일
위에서 언급한 것처럼 예 2~5는 독점적인 조건에서 실시되었습니다. 복막 환경에서 투석액 화학 반응을 모방하기 위해 투입되는 투석액 구성 요소를 다양화했습니다. 이를 위해 초기 투석액은 실질적으로 pH 5.2의 새로운 투석액이었고, 이후 투입된 투석액은 pH 7.4의 합성 용도 투석액으로 점진적으로 변경되었습니다.
실험 중에 최대 pH 7.5에 도달했습니다. pH를 개선하는 메커니즘이 통합되어 있어 그 수준에 한도가 없는 것은 아닙니다. 새로운 흡착제 구성 요소를 설계하는 동안 생리학적으로 허용 가능하려면 산출 pH가 5~8가 되어야 합니다. 대사성 산증에 대한 고려 사항 외에도 낮은 pH 수준은 투석액의 pCO2(부분 CO2 압력) 수준을 높일 수 있으며, 이는 용존 CO2와 동시에 발생합니다. 환자가 높은 pCO2 투석액에 노출되면 복막에 가스가 형성(기복증)되어 복통과 불편감을 유발할 수 있습니다.
본 문서에 설명된 CaCO3 및 Ca(OH)2의 구성 요소는 Na+ 및 HCO3 - 균형뿐만 아니라 pCO2 수준에 영향을 미치는 pH 측면에서 흡착제의 최종 균형 성능에 직접적인 영향을 미칩니다.
일반 절차 1(독점적인 방법)에 따라 다음과 같은 추가적인 구성 요소를 제조하고 카트리지에 부하했습니다.
1. 산성 ZP(145.2g)/중성 ZP(36.3g)/알칼리성 HZO(148.5)/AC(70g) Ca(OH)2(4g)
2. 산성 ZP(145.2g)/중성 ZP(36.3g)/알칼리성 HZO(148.5g)/AC(70g) 4g CaCO3 1g Ca(OH)2
3. 산성 ZP(145.2g)/중성 ZP(36.3g)/알칼리성 HZO(148.5g)/AC(70g) 3g CaCO3 1.75g Ca(OH)2
그림 5는 모의 14L 치료 실행 시 pH 프로파일에 대한 다양한 Ca(OH)2 양이 미치는 영향을 보여줍니다. Ca(OH)2의 양이 증가할수록(Exp 311 대 Exp 304/306) pH 증가 효과는 더욱 연장됩니다. 요소가 혈액에서 투석액으로 확산되는 데 시간이 걸리기 때문에 투석 치료 후반부에는 요소 가수분해로 인해 발생하는 CO2가 증가할 것으로 예상됩니다. 따라서 Ca(OH)2가 HCO3 - 균형에 미치는 영향을 최대화하려면 처리 후반부에도 pH 프로파일을 증가시키는 것이 바람직합니다.
일반 절차 2
알려진 전해질 및 독소 농도의 합성물 사용 후 투석액이 일정한 유속으로 흡착 물질이 들어 있는 카트리지를 통해 펌핑되는 다음 절차를 활용하여 추가 실험을 수행했습니다(그림 4).
합성 투석액 제조:
표 9에 제공된 합성 투석액의 다양한 양이온 및 음이온 농도와 함께 그림 4에 표시된 설정을 사용하여 14L의 합성 투석액을 단일 통과 실험에 사용했습니다. 요소는 원하는 최종 요소 농도에 따라 첨가되었으며 일반적으로 농도 범위는 3mmol/L~8mmol/L에 해당합니다.
목표치 농도( mmol /L)
나트륨 132
중탄산염 20
젖산염 15
칼슘 1.25
마그네슘 0.25
칼륨 2.7
글루코오스(%) 1.5
Cl(결과) 101.85
아래 표 10에 기재된 양으로 염을 혼합하여 상기 농도의 합성 투석액을 제조했습니다. 합성 투석액의 pH는 5N HCl을 첨가하여 7.4~7.6으로 조정되었습니다.
물 질량
(g/mol)		 농도
(mmol/L)		 필요한 양
(g)
염화나트륨 58.44 96.15 78.67
중탄산염 84.00 20.00 23.52
나트륨 L-젖산염 용액(g) 112.06 　60% 수용액　 39.22
염화칼슘 이수화물 147.01 1.25 2.57
염화마그네슘 육수화물 203.30 0.25 0.71
염화칼륨 74.55 2.70 2.82
글루코오스 180.16 75.70 190.93
요소 60.06 5.50 4.62
크레아티닌 113.12 0.50 0.79
NaH2PO4*2H2O 156.01 0.85 1.86
예 7
중탄산염 균형과 나트륨 균형을 관리하는 데 투입 요소 농도의 영향과 탄산칼슘의 중요성을 입증하기 위해 저요소 카트리지를 사용하여 단일 통과 조건(일반 절차 2)에서 4가지 실험을 수행했습니다. 테스트된 흡착제 구성 요소는 표 11에 나와 있습니다.
구성 요소 실험 1 실험 2 실험 3 실험 4
산성 ZP 129g 129g 129g 129g
중성 ZP 57.8g 57.8g 57.8g 57.8g
알칼리성 HZO 153g 153g 153g 153g
활성탄 75g 75g 75g 75g
CaCO3 0g 2g 6.5g 6.5g
Ca(OH)2 0g 0g 0g 0g
요소 5.43mM 5.43mM 5.61mM 3.0mM
나트륨 균형 -42.5 -22 9 4.5
중탄산염 균형 -83 -45 -10 -32
실험 1은 탄산칼슘이 없는 저요소수 카트리지(LUC)용 기본 제제를 사용하여 수행되었으며, 탄산칼슘 형태의 추가적인 중탄산염 공급원이 없었기 때문에 높은 음성 중탄산염 균형(-83mmol)이 관찰되었습니다.
실험 1부터 실험 3까지 흡착제의 기본 구성 요소와 투석액 투입 구성 요소를 유지하면서 흡착제의 탄산칼슘 함량을 0g(실험 1)에서 6g(실험 3)으로 늘렸습니다.　 평균 중탄산염 균형의 증가는 -83mmol에서 -10mmol로 관찰되며(컬럼 3), 이는 중탄산염 균형을 유지하는 데 대한 탄산칼슘의 중요성을 나타냅니다.　 탄산칼슘의 양을 늘리면 탄산칼슘이 기여하는 칼슘 이온으로 교환된 추가적인 나트륨 이온이 방출되어 나트륨 균형이 높아집니다.
투입 요소 농도가 중탄산염 균형과 나트륨 균형에 미치는 영향을 입증하기 위해 실험 4를 수행했습니다.　 실험 3 및 4는 동일한 흡착제 구성 요소를 사용하여 유사한 조건에서 진행되었습니다. 그러나 실험 3에 비해 실험 4에서는 투입 요소 농도가 감소했습니다(5.61mmol/L 대 3mmol/L). 　나트륨과 (요소로부터) 교환 가능한 암모늄 이온을 더 많이 사용할 수 있기 때문에 투입 요소 농도가 더 높을 때 나트륨 균형이 관찰됩니다. 요소가 높을수록 중탄산염 균형도 높아집니다.
고요소 카트리지를 사용하여 4개의 추가 실험(실험 5~실험 8)을 수행했으며, 결과는 표 12에 나와 있습니다.
구성 요소 실험 5 실험 6 실험 7 실험 8
산성 ZP 146g 146g 146g 146g
중성 ZP 41g 41g 41g 41g
알칼리성 HZO 153g 153g 153g 153g
활성탄 70g 70g 70g 70g
CaCO3 0g 2.0g 2.0g 2.0g
Ca(OH)2 0g 0g 2.5g 2.5g
요소 6.34mM 6.34mM 6.45mM 7.54mM
나트륨 균형 5.6 13.4 20.1 21.5
중탄산염 균형 -48.9 -29.1 -20.2 -7.6
이러한 결과(예 7의 실험 1~8)로 인해 나타난 경향은 (보다 정확한) 독점적인 방법을 사용한 예 2~5의 경향과 일치하는 것으로 관찰됩니다.

Claims (21)

  1. 흡착제 기반 투석에 사용하기 위한 재료로, 이 재료는 다음 사항을 포함합니다.
    산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자
    알칼리 음이온 교환 입자 및
    알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상.
  2. 제1항에 따라 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두를 더 포함하는 재료.
  3. 제1항 또는 제2항에 상기 산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자는 산성 및/또는 중성 불수용성 금속 인산염이고, 선택적으로 금속은 티타늄, 지르코늄 및 하프늄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 재료.
  4. 제3항에 따라 금속이 지르코늄인 재료.
  5. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료인 알칼리 음이온 교환 입자는 수산화물 내에 비정질이고 부분적으로 수화된 불수용성 금속 산화물 및/또는 탄산염 및/또는 아세테이트 및/또는 락테이트-반이온 형태를 포함합니다. 여기에서 금속은 티타늄, 지르코늄 및 하프늄으로 이루어진 그룹 중 하나 이상에서 선택되고, 선택적으로 음이온 교환 입자는 알칼리 함수 산화 지르코늄입니다.
  6. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음과 같습니다.
    (a) 불수용성 알칼리 토금속 탄산염은 CaCO3 및 MgCO3로 구성된 그룹 중 하나 이상에서 선택되며/선택되거나
    (b) 알칼리 금속 탄산염은 K2CO3이고/이거나
    (c) 불수용성 고분자 탄산암모늄은 세벨라머 카보네이트, 폴리머 결합 테트라-알킬 탄산암모늄, 및 3-(트리알킬 암모늄) 알킬 기능성 실리카겔 카보네이트로 구성된 그룹 중 하나 이상에서 선택됩니다.
  7. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음 사항을 포함합니다.
    산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 30~79 wt%
    알칼리 음이온 교환 입자의 20~65 wt%
    총량 0.1~10wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상 및
    총량 0~5 wt%에서 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두.
  8. 제7항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
    산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 31~75 wt%
    알칼리 음이온 교환 입자의 23~63 wt%
    총량 0.1~5wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상 및
    총량 0~4 wt%에서 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두.
  9. 제7항 및 제8항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
    산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 50~64 wt%
    알칼리 음이온 교환 입자의 35~45 wt% 및
    총량 0.3~5 wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상.
  10. 제9항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
    산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 53~60 wt%
    알칼리 음이온 교환 입자의 39~44 wt% 및
    총량 0.5~3 wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상.
  11. 제7항 및 제8항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
    산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 45~59 wt%
    알칼리 음이온 교환 입자의 40~54 wt% 및
    총량 0.5~5 wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상.
  12. 제11항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
    산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 48~56 wt%
    알칼리 음이온 교환 입자의 42~50 wt% 및
    총량 1~2 wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상.
  13. 제7항 및 제8항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
    산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 50~70 wt%
    알칼리 음이온 교환 입자의 30~49 wt%
    알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상의 0.2~3 wt% 및
    총량 0.2~2 wt%에서 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두.
  14. 제13항에 따라 위 재료에 다음 사항이 포함됩니다.
    산성 및/또는 중성 양이온 교환 입자의 53~67 wt%
    알칼리 음이온 교환 입자의 33~46 wt%
    총량 0.2~2wt%에서 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상 및
    총량 0.2~1.5 wt%에서 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 모두.
  15. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음과 같습니다.
    양이온 교환 입자는 산성 및/또는 중성 불수용성 금속 인산염이고,
    음이온 교환 입자는 알칼리 함수 산화 지르코늄이고,
    알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상은 CaCO3 및/또는 MgCO3이고, 선택적으로 위 재료에 Ca(OH)2이 추가로 포함됩니다.
  16. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음과 같습니다. 위 재료에는 유기 화합물 흡착제가 더 포함되고, 위 유기 화합물 흡수제는 제1항에 기재된 성분의 총 중량에 대해 10~40wt%의 양으로 존재하고, 위 유기 화합물 흡수제는 선택적으로 제1항에 기재된 성분의 총 중량에 대해 18~23wt%, 19~21wt%와 강티 15~25wt%로 존재하는 유기 화합물 흡수제.
  17. 제16항에 따른 재료로, 위 유기 화합물 흡수제는 활성탄입니다.
  18. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음과 같습니다.
    (a) 재료에 중성 함수 산화 지르코늄이 더 포함되고, 중성 함수 산화 지르코늄은 제1항에 기재된 성분의 총 중량에 대하여 0.1~10 wt%의 양으로 존재하고, 선택적으로 중성 함수 산화 지르코늄은 제1항에 기재된 성분의 총 중량에 대하여 0.5~5 wt%의 양으로 존재하고/존재하거나
    (b) (i) 모든 구성 요소는 서로 혼합되어 단일 재료 층을 제공하거나
    (ii) 알칼리 금속 탄산염, 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 이상 및 존재하는 경우 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 중 하나 또는 둘 다 양이온 교환 입자와 혼합되어 제1층을 형성하고, 음이온 교환 입자는 제2층으로 제공됩니다.
  19. 제4항 및 제5항~제18항 중 어느 하나에 따른 재료는 4항에 따라 산성 인산 지르코늄과 중성 인산 지르코늄이 모두 존재하고, 산성 인산 지르코늄은 재료에서 인산 지르코늄 총량 중 55~80wt%의 양으로 존재하고, 선택적으로 중성 인산 지르코늄이 나머지를 100wt%로 공급하는 다음 재료와 같습니다.
    (a) 산성 인산 지르코늄은 재료 중 인산 지르코늄 총량의 59~70wt%의 양으로 존재하고, 중성 인산 지르코늄은 나머지 100wt%를 공급하거나
    (b) 산성 인산 지르코늄은 재료 중 인산 지르코늄 총량의 75~78wt%의 양으로 존재하고, 중성 인산 지르코늄은 나머지 100wt%를 공급합니다.
  20. 위 항 중 어느 하나에 따른 재료는 다음과 같습니다. 불수용성 알칼리 토금속 탄산염 및 불수용성 중합체성 탄산암모늄 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 재료.
  21. 제1항~제20항 중 어느 한 항에 기재된 재료를 포함하는 흡착제 투석용 카트리지.

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