TWI482659B - 用於透析裝置的吸附劑 - Google Patents

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Yanmei Wang
Kim Cheng Tan
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Temasek Polytechnic
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Description

用於透析裝置的吸附劑 發明領域
本發明係關於用於透析裝置的吸附劑。
 發明背景
腎臟是人類恆定系統之重要器官。腎臟作為身體中自血液移除諸如尿素之毒性代謝廢棄物的天然過濾器。腎臟衰竭或機能不全可能導致毒素之累積及導致血液中不平衡的電解質水準，其可能導致對個體健康有害之不為所欲的後果。就這方面而言，為了血液中毒性廢棄物之移除及為了血液中電解質之最佳水準的恢復，具有減損的腎臟功能之病患將經常必須進行透析。
過去幾年，用於具末期腎臟疾病(ESRD)病患的主要透析形式係血液透析。涉及體外系統使用之血液透析係藉由使大量的病患血液通過過濾器單元或透析器以直接自病患的血液移除毒素。在傳統血液透析過程中，在整個透析持續期間病患必須花費數個小時不動，阻礙了病患的行動力。另一個血液透析的缺點係在治療過程中需要利用到抗凝血劑，其可能無可避免地增加內出血的風險。
另一個用於腎衰竭病患之透析形式係腹腔透析，其最常應用於下列兩種技術中：「連續性可動性腹腔透析」(CAPD)及「自動化腹腔透析」(APD)。在CAPD中，新鮮透析液係灌注入病患的腹(腹腔)腔中，其中，藉由擴散，血液中之代謝廢棄物及電解質係穿過腹膜而與透析液交換。為讓電解質及代謝廢棄物的足夠擴散發生，在以新鮮透析液移除及替換(所使用的透析液)之前，透析液係停留於腹(腹腔)腔中兩小時。連續性可動性腹腔透析之重大缺點係低度的毒素清除及需要持續地替換所使用的透析液，其可能對病患是艱鉅的且對他/她的日常活動是中斷的。
為克服上述傳統血液透析及連續性可動性腹腔透析治療之問題，自動化腹腔透析(APD)裝置已於近年發展出來。在APD中，透析係在夜晚或當病患休息時實行。透析液係自動地交換及替換。這讓透析液之交換更頻繁且毒素清除更佳，而將對病患之日常生活的中斷降至最低。
然而，所有如上所描述的透析技術仍遭受許多缺失。例如，血液透析無法移除蛋白質連結毒素，而腹腔透析必須承擔對病患有益之蛋白質的顯著喪失。血液透析、CAPD及APD無法提供對尿毒症毒素之最佳清除，因為所使用之透析液體積的限制(基於成本壓抑)。在包含再生單元，諸如可再生已使用的透析液之吸附劑匣的血液透析裝置案例中，這些透析裝置的整體大小及重量通常係太大，以致不能為可攜式的，且因此並不能改善病患之行動力。這類裝置亦為笨重的，因為用以確保毒素適當移除之吸附劑的龐大本質，其係導因於該裝置之間歇使用的需求。除此之外，已知的再生血液透析裝置之流體系統需要多個泵，其也不為所欲地增加裝置之整體大小、重量及電力消耗。在這些提議用於腹腔透析之裝置的替代型式中，自動化腹腔透析裝置之可攜性係藉由降低再生單元之大小而嘗試改善。然而，對於再生單元大小降低之權衡得失係藉再生單元或吸附劑之毒素移除效率的顯著降低，其最終危及病患的福利。
提供可克服或至少可改善以上所描述之一或多種缺點的透析裝置係有需求。這類裝置應為可攜式的、相對較輕的及具有移除毒素之高效率。據此，提供小型且具有優良移除毒素之能力，且可併入透析裝置之再生組份或吸附劑係有需求。
 發明概要
根據第一方面，係提供有用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含一層與陽離子交換顆粒交互混合之經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒。於一實施例中，陽離子交換顆粒係氨吸收劑。陽離子交換顆粒亦可包含其之磷酸鹽係難溶於水之金屬的離子。於一實施例中，係提供有用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含一層與水不溶性氨吸收劑，諸如陽離子交換顆粒，交互混合之共價固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒。具有優點地，陽離子交換顆粒與經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒共同於單一複合層之存在可促進尿毒症毒素處理酵素顆粒之可使用性且可防止因透析液中不欲的沉澱所致之匣堵塞。陽離子交換顆粒不僅移除不欲的陽離子，且亦作為緩衝劑以建立對於尿毒症毒素處理酵素之酵素反應相對恆定之pH範圍。除此之外，尿毒症毒素處理酵素與陽離子交換顆粒空間上的鄰近可增加酵素所產生之不欲的陽離子的吸收效率。進一步優點在於尿毒症毒素處理酵素之共價固定，藉此防止酵素漏入透析液中。具有優點地，這免除一用於再吸收酵素之額外吸附劑層的需求-一習知透析液再生裝置之缺失，其顯著地助長這些系統的龐大性及減損其之生物相容性。
於一實施例中，第一方面之吸附劑可在一層有機化合物吸收劑顆粒，或有機化合物吸收劑墊之後。具有優點地，此層移除酵素抑制物質，因而維持尿毒症毒素處理酵素的活性及穩定性。於另一實施例中，第一方面之吸附劑進一步包含一層陽離子交換顆粒。於一實施例中，陽離子交換顆粒係氨吸收劑。陽離子交換顆粒亦可包含其之磷酸鹽係難溶於水之金屬的離子。具有優點地，此層確保自陽離子交換顆粒與經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之交互混合層漏出之任何不欲的陽離子係被移除。於另一實施例中，所揭露的吸附劑可進一步包含一層與有機化合物吸收劑顆粒交互混合之陰離子交換顆粒。兩交互混合物層之存在減少吸附劑之整體大小及高度、促進吸附劑生產及減少當使用於透析裝置時，由吸附劑所引起的整體壓降。具有優點地，這增加吸附劑之可攜性及使用者舒適性，而不會不利地影響代謝廢棄產物藉吸附劑移除之效率。
根據第二方面，係提供有用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含一層陽離子交換顆粒，其具有在10微米至1000微米範圍之平均顆粒大小。於一實施例中，陽離子交換顆粒係氨吸收劑。陽離子交換顆粒亦可包含其之磷酸鹽係難溶於水之金屬的離子。於一實施例中，係提供有用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含共價固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒，該顆粒具有在10至1000微米範圍之平均顆粒大小。吸附劑可進一步包含氨吸收顆粒，諸如陽離子交換顆粒，其包含於質子化及/或鈉相對離子形式之非晶型、水不溶性金屬磷酸鹽，該陽離子交換顆粒具有在10微米至1000微米範圍之平均顆粒大小。吸附劑可進一步包含陰離子交換顆粒，其包含於其之氫氧化物、碳酸鹽、醋酸鹽及/或乳酸鹽相對離子形式之非晶型且部份水合、水不溶性的金屬氧化物，該陰離子交換顆粒具有在10微米至1000微米範圍之平均顆粒大小。吸附劑可進一步包含具有10至1000微米平均顆粒大小之有機化合物吸收劑顆粒。發明人已發現此特定顆粒大小範圍之尿毒症毒素處理酵素顆粒、陽離子交換顆粒、陰離子交換顆粒及有機化合物吸收劑顆粒的使用大大地改進代謝廢棄產物移除之效率，同時提供各自吸附劑材料有利地低流體阻力及最小溶解度。具有優點地，已通過吸附劑之透析液可實質上無任何不欲的離子及代謝廢棄產物。
根據第三方面，係提供有用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含：一經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之第一層；一陽離子交換顆粒之第二層，其具有在10微米至1000微米範圍之平均顆粒大小；及一第三層及一第四層，至少該等層之一者包含陰離子交換顆粒，同時另一層包含有機化合物吸收劑顆粒。於一實施例中，陽離子交換顆粒係氨吸收劑。陽離子交換顆粒亦可包含其之磷酸鹽係難溶於水之金屬的離子。
於一實施例中，係提供有用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含：一有機化合物吸收劑顆粒或一有機化合物吸收墊之第一層；一經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之第二層；一陽離子交換顆粒之第三層，其包含於質子化及/或鈉相對離子形式之非晶型、水不溶性金屬磷酸鹽，該陽離子交換顆粒具有在10微米至1000微米範圍之平均顆粒大小；及一第四層及第五層，至少該等層之一者包含陰離子交換顆粒，其包含於其之氫氧化物、碳酸鹽、醋酸鹽及/或乳酸鹽相對離子形式之非晶型且部份水合、水不溶性的金屬氧化物，該陰離子交換顆粒具有在10微米至1000微米範圍之平均顆粒大小，同時另一層包含具有10至1000微米平均顆粒大小之有機化合物吸收劑顆粒。
於另一實施例中，係提供有用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含：一經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之第一層；一陽離子交換顆粒之第二層，其包含其之磷酸鹽係難溶於水之金屬的離子，該陽離子交換顆粒具有在10微米至1000微米範圍之平均顆粒大小；一陰離子交換顆粒之第三層；及一有機化合物吸收劑顆粒之第四層。
於另一實施例中，係提供有用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含：一有機化合物吸收劑顆粒或一有機化合物吸收墊之第一層；一經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之第二層；一陽離子交換顆粒之第三層，其包含於質子化及/或鈉相對離子形式之非晶型、水不溶性金屬磷酸鹽，該陽離子交換顆粒具有在10微米至1000微米範圍之平均顆粒大小；一陰離子交換顆粒之第四層；及一有機化合物吸收劑顆粒之第五層。
於另一實施例中，係提供有用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含：一有機化合物吸收劑顆粒或一有機化合物吸收墊之第一層；一與陽離子交換顆粒交互混合之經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之第二層；一與陰離子交換顆粒交互混合的陽離子交換顆粒之第三層；及一有機化合物吸收劑顆粒之第四層。
於另一實施例中，係提供有用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含：一有機化合物吸收劑顆粒或一有機化合物吸收墊之第一層；一與陽離子交換顆粒及陰離子交換顆粒交互混合之經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之第二層；一有機化合物吸收劑顆粒之第三層。
於另一實施例中，係提供有用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含：一有機化合物吸收劑顆粒之第一層；一與陽離子交換顆粒及陰離子交換顆粒交互混合之經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之第二層。
於另一實施例中，係提供有用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含：與陽離子交換顆粒、陰離子交換顆粒及有機化合物吸收劑顆粒交互混合之經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒。
定義
本文中所使用之下列詞彙或用語應具有所指明的意義：如本文中所使用，該用語「吸附劑」廣泛地代表一類材料，該材料之特徵在於其具有吸收有興趣的所欲物質之能力。
如本文中所使用，該用語「非毒性」代表當存在於人體時，引起少許至無不利反應之物質。
本說明書內容中之用語「污染物」意指透析液中，一般而言對人體健康有害且其係意欲於透析液解毒過程中被移除之任何組成份，典型地為毒性組成份。典型的污染物包括，但不侷限於，氨、磷酸鹽、尿素、肌酸酐及尿酸。
如本文中所使用，該用語「陽離子交換顆粒」代表當與這類物質接觸時，能夠捕捉或固定陽離子或帶正電物質之顆粒，典型地係藉由使帶正電物質之溶液通過該等顆粒之表面上。
如本文中所使用，該用語「陰離子交換顆粒」代表當與這類物質接觸時，能夠捕捉或固定陰離子或帶負電物質之顆粒，典型地係藉由使帶負電物質之溶液通過該等顆粒之表面上。
如本文中所使用，該用語「生物相容」代表不會對人類或動物身體引起不利的生物反應之材料的性質。
該用語「顆粒大小」代表顆粒之直徑或對等直徑。該用語「平均顆粒大小」意指大部份之顆粒係接近特定的顆粒大小，雖然有某些顆粒高於及某些顆粒低於該特定大小。顆粒分布之高峰具有特定的大小。因此，例如，若平均顆粒大小為50微米，將會存在有某些顆粒係大於及某些顆粒係小於50微米，但大部份之顆粒，較佳地為80%，更佳地為90%，將在大約50微米之大小且顆粒分布之高峰將為50微米。
如本文中所使用，該用語「再生」代表藉由尿毒症毒素之吸收而解毒透析液之動作。
如本文中所使用，該用語「復原」代表將已再生之透析液轉換成與透析前之新鮮腹腔透析液實質上相同的狀態及化學組成之動作。
該詞彙「實質上」並不排除「完全地」，例如「實質上無」Y之組成物可為完全地無Y。必要時，該詞彙「實質上」可自本發明的定義中省略。
除非另有定義，該用語「包含」及「包含」，及其之文法變異，係意欲代表「開放」或「總括」語言，致使其等包括所陳述的元素且亦允許包括額外、未陳述之元素。
如本文中所使用，在組配物之組份濃度的行文中，該用語「約」典型地意指所述數值之+/- 5%，更典型地為所述數值之+/- 4%，更典型地為所述數值之+/- 3%，更典型地為所述數值之+/- 2%，甚至更典型地為所述數值之+/- 1%，及甚至更典型地為所述數值之+/- 0.5%。
本揭露內容之所有方面中，特定實施例可以範圍格式而揭露。應瞭解的是於範圍格式之描述僅是為了方便及簡潔，且不應被解讀為對所揭露的範圍之不可改變的限制。據此，範圍之描述應被理解為在該範圍內具有已特定地揭露之所有可能的次範圍及個別數值。例如，範圍之描述諸如1至6應被理解為具有已特定揭露之次範圍，該次範圍諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等等；以及在該範圍內之個別數字，例如1、2、3、4、5及6。不論範圍之廣度，這都適用。
用於透析裝置之吸附劑的例示、非限制性實施例將被揭露。吸附劑能夠自與該吸附劑接觸之流體中移除代謝廢棄物，諸如尿素。
於一實施例中，吸附劑包含與陽離子交換顆粒交互混合之經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之第一層；陽離子交換顆粒之第二層；及與有機化合物吸收劑顆粒交互混合的陰離子交換顆粒之第三層。於一實施例中，陽離子交換顆粒係氨吸收劑。陽離子交換顆粒亦可包含其之磷酸鹽係難溶於水之金屬的離子。於一實施例中，吸附劑包含連結第一與第三層之第二層，其中當使用時，透析液體自該第一層經由該第二層通過該第三層。額外的有機化合物吸收劑層亦可包括於該吸附劑中。
於另一實施例中，吸附劑包含經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之第一層；陽離子交換顆粒之第二層，該陽離子交換顆粒包含其之磷酸鹽係難溶於水之金屬的離子；第三層及第四層，其中該第三層及第四層分別係陰離子交換顆粒層及有機化合物吸收劑顆粒層，或反之亦然。額外的有機化合物吸收劑層亦可包括於該吸附劑中。
於一實施例中，吸附劑包含連結至第二層之第一層，該第二層連結至第三層且該第三層連結至第四層，其中當使用時，透析液體自該第一層通過該第二層、自該第二層通過該第三層及自該第三層通過該第四層。於一實施例中，第二層係設置在該第一層與該第三層之間且該第三層係設置在該第二層與該第四層之間。
於一實施例中，吸附劑包含有機化合物吸收劑顆粒或墊之第一層，接著為與氨吸收顆粒交互混合之經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之第二層，該氨吸收顆粒係諸如陽離子交換顆粒，其包含於質子化及/或鈉相對離子形式之非晶型、水不溶性金屬磷酸鹽；氨吸收顆粒之第三層，諸如陽離子交換顆粒，其包含於質子化及/或鈉相對離子形式之非晶型、水不溶性金屬磷酸鹽；及陰離子交換顆粒之第四層，其包含於其之氫氧化物、碳酸鹽、醋酸鹽及/或乳酸鹽相對離子形式之非晶型且部份水合、水不溶性的金屬氧化物，其與有機化合物吸收劑顆粒交互混合。
於一實施例中，吸附劑包含連結在第一與第三層之間的第二層及連結在第二與第四層之間的第三層，其中當使用時，透析液體自該第一層經由該第二層及第三層通過該第四層。
於另一實施例中，吸附劑包含有機分子吸收劑顆粒或墊之第一層；經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之第二層；陽離子交換顆粒之第三層，其包含於質子化及/或鈉相對離子形式之非晶型、水不溶性金屬磷酸鹽；第四層及第五層，其中該第四層及第五層分別係陰離子交換顆粒層，其包含於其之氫氧化物、碳酸鹽、醋酸鹽及/或乳酸鹽相對離子形式之非晶型且部份水合、水不溶性的金屬氧化物；以及有機化合物吸收劑顆粒層，或反之亦然。
於一實施例中，吸附劑包含連結至第二層之第一層，該第二層連結至第三層，該第三層連結至第四層及該第四層連結至第五層，其中當使用時，透析液體自該第一層通過該第二層、自該第二層通過該第三層、自該第三層通過該第四層及自該第四層通過該第五層。於一實施例中，第二層係設置在該第一層與該第三層之間、該第三層係設置在該第二層與該第四層之間及該第四層係設置在該第三層與該第五層之間。
尿毒症毒素處理酵素顆粒能夠將尿素轉換成碳酸銨。於一實施例中，尿毒症毒素處理酵素係尿素酶、尿酸酶及肌酸酐酶之至少一者。於一較佳實施例中，尿毒症毒素處理酵素係尿素酶。於一實施例中，尿素酶可被能夠將尿素轉換成可被吸附劑吸收的產物之任何材料替換。較佳地，該材料能夠將尿素轉換成碳酸銨。
於一實施例中，其之磷酸鹽係難溶於水之金屬的離子係選自鈦、鋯、鉿及其之組合的群組之金屬的離子。於一實施例中，其之磷酸鹽係難溶於水之金屬的離子係鋯。
於一實施例中，陽離子交換顆粒包含於質子化及/或鈉相對離子形式之非晶型、水不溶性金屬磷酸鹽，其中該金屬可選自由鈦、鋯、鉿及其之組合所組成的群組。於一實施例中，該金屬係鋯。
難溶磷酸鹽於此處應被瞭解為在水中具有溶解度不高於10mg/l之磷酸鹽。較佳地，陽離子交換顆粒係磷酸鋯顆粒。
陰離子交換顆粒可包含於其之氫氧化物、碳酸鹽、醋酸鹽及/或乳酸鹽相對離子形式之非晶型且部份水合、水不溶性的金屬氧化物，其中該金屬可選自由鈦、鋯、鉿及其之組合所組成的群組。於一實施例中，該金屬係鋯。
陰離子交換顆粒可為氧化鋯顆粒。較佳地，陰離子交換顆粒係水合氧化鋯顆粒。
有機化合物吸收劑可選自於由，特別是活性碳、分子篩、沸石及矽藻土所組成的群組。有機化合物吸收劑顆粒可為活性碳顆粒。於一實施例中，第一層中的有機化合物吸收劑係一活性碳濾墊。於另一實施例中，有機化合物吸收劑包含活性碳顆粒。
尿素酶可為經固定的尿素酶。尿素酶可被固定在任何已知的支持材料上，其可提供尿素酶顆粒之固定化。於一實施例中，支持材料係生物相容基質。生物相容材料可為碳水化合物為主的聚合物、有機聚合物、聚醯胺、聚酯或無機聚合性材料。生物相容基質可為由一種材料製得之均質基質或由至少兩種材料製得之複合基質。生物相容基質可為纖維素、優普基特(Eupergit)、二氧化硅(例如矽膠)、磷酸鋯、氧化鋯、耐綸、聚己內酯及聚葡萄胺糖之至少一者。
於一實施例中，尿素酶於生物相容基質上之固定係藉選自由戊二醛活化、以環氧基活化、表氯醇活化、溴乙酸活化、溴化氰活化、硫醇活化及N-羥基琥珀醯亞胺與二醯亞胺醯胺偶合所組成的群組之固定技術而實行。所使用之固定技術亦可涉及矽烷為主的黏合劑之使用，諸如(3-胺基丙基)三乙氧矽烷、(3-縮水甘油醚氧基丙基)三甲氧矽烷或(3-巰丙基)三甲氧矽烷。生物相容基質的表面亦可進一步以反應性及/或穩定層，諸如葡聚糖或聚乙二醇；以及以適當的黏合劑及穩定劑分子，諸如乙二胺、1,6-二胺己烷、硫甘油、巰乙醇及海藻糖而進一步官能化。尿素酶可以純化形式或傑克豆之粗萃取物形式或其他適當的尿素酶來源而被使用。
於一實施例中，尿素酶顆粒可具有自約10微米至約1000微米、約100微米至約900微米、約200微米至約900微米、約300微米至約800微米、約400微米至約700、500微米至約600微米、約25微米至約250微米、約25微米至約100微米、約250微米至約500微米、約250微米至約1000微米、約125微米至約200微米、約150微米至約200微米、約100微米至約175微米及約100微米至約150微米範圍之平均顆粒大小。
於一實施例中，1000至10000單位之尿素酶係固定於該生物相容基質上。經固定的尿素酶與基質之整體重量在約0.5克至約30克之範圍。
於一實施例中，尿素酶可被能夠將尿素轉換成非毒性化合物之任何材料替換。較佳地，該材料能夠將尿素轉換成碳酸銨。
磷酸鋯顆粒可具有自約10微米至約1000微米、約100微米至約900微米、約200微米至約900微米、約300微米至約800微米、約400微米至約700、500微米至約600微米、約25微米至約200微米或自約25微米至約150微米或自約25微米至約80微米或自約25微米至約50微米或自約50微米至約100微米或自約125微米至約200微米、或自約150微米至約200微米、或自約100微米至約175微米、或自約100微米至約150微米或自約150微米至約500微米、或自約250微米至約1000微米範圍之平均顆粒大小。
磷酸鋯顆粒可被固定在任何已知的支持材料上，其可提供磷酸鋯顆粒之固定化。於一實施例中，支持材料係生物相容基質。於一實施例中，磷酸鋯顆粒之固定化係將該顆粒物理性壓縮成一預定的體積。於一實施例中，磷酸鋯顆粒之固定化係藉由燒結磷酸鋯或磷酸鋯與適當陶瓷材料的混合物而達成。生物相容基質可為由一種材料製得之均質基質或由至少兩種材料製得之複合基質。生物相容材料可為碳水化合物為主的聚合物、有機聚合物、聚醯胺、聚酯、聚丙烯酸酯、聚醚、聚烯烴或無機聚合性或陶瓷材料。生物相容基質可為纖維素、優普基特(Eupergit)、二氧化硅、耐綸、聚己內酯及聚葡萄胺糖之至少一者。
於一實施例中，磷酸鋯顆粒可被能夠吸收銨離子或其他陽離子的任何顆粒替換。較佳地，該顆粒係能夠吸收選自包含銨、鈣、鎂、鈉及鉀離子的群組之陽離子。氨吸收劑顆粒亦可釋放離子，諸如鈉及氫，以與已吸收的銨離子及其他陽離子交換。於一實施例中，氨吸收劑亦作為緩衝劑，以為尿素酶反應建立恆定的pH。
氧化鋯顆粒可具有自約10微米至約1000微米、約100微米至約900微米、約200微米至約900微米、約300微米至約800微米、約400微米至約700、500微米至約600微米、約10微米至約200微米或自約10微米至約100微米或自約10微米至約30微米或自約10微米至約20微米或自約20微米至約50微米或自約25微米至約50微米或自約30微米至約50微米或自約40微米至約150微米或自約80微米至約120微米或自約160微米至約180或自約25微米至約250或自約250微米至約500或自約250微米至約1000範圍之平均顆粒大小。
氧化鋯顆粒可被固定在任何已知的支持材料上，其可提供氧化鋯顆粒之固定化。於一實施例中，磷酸鋯顆粒之固定化係將該顆粒物理性壓縮成一預定的體積。於一實施例中，氧化鋯顆粒之固定化係藉由燒結氧化鋯或氧化鋯與適當陶瓷材料的混合物而達成。於一實施例中，支持材料係生物相容基質。生物相容材料可為碳水化合物為主的聚合物、有機聚合物、聚醯胺、聚酯、聚丙烯酸酯、聚醚、聚烯烴或無機聚合性或陶瓷材料。生物相容基質可為纖維素、優普基特(Eupergit)、二氧化硅、耐綸、聚己內酯及聚葡萄胺糖之至少一者。
於一實施例中，氧化鋯顆粒可被能夠吸收磷酸根離子或其他陰離子的任何顆粒替換。較佳地，該顆粒係能夠吸收選自包含磷酸根、氟化物、硝酸根及硫酸根離子的群組之陰離子。氧化鋯顆粒亦可釋放離子，諸如醋酸根、乳酸根、碳酸氫根及氫氧根，以與已吸收的陰離子交換。於一實施例中，氧化鋯顆粒亦為鐵、鋁及選自由砷、鉍、鎘、鈷、銅、鉛、汞、鎳、鈀及銀所組成的群組之重金屬的良好結合劑。
活性碳顆粒可具有自約10微米至約1000微米、約10微米至約250微米、約20微米至約200微米、約25微米至約150微米、約50微米至約100微米、約25微米至約250微米或自約100微米至約200微米或自約100微米至約150微米或自約150微米至約300微米或自約200微米至約300微米或自約400微米至約900微米或自約500微米至約800微米或自約600微米至約700微米或自約250微米至約500微米或自約250微米至約1000微米範圍之平均顆粒大小。
於一實施例中，活性碳顆粒可被能夠吸收有機化合物的任何顆粒替換。較佳地，該顆粒能夠吸收有機化合物及/或選自包含肌酸酐、尿酸及中型有機分子的群組之有機代謝物而不會釋放任何物質作為交換。為空間經濟之目的，活性碳顆粒亦可被物理性地壓縮成一預定的體積。於一實施例中，活性碳顆粒係物理性地壓縮成活性碳濾墊。
於一實施例中，吸附劑係容納於至少一匣中。吸附劑匣可被構形，致使其係容易地自透析裝置卸除。吸附劑匣亦可為小型的且由抗磨損及抗撕扯的材料所製得。匣可由有彈性的、化學上及生物學上不反應的材料製得。匣亦可能夠承受透析裝置之流體系統中的壓力而不會漏出。匣亦可由可承受滅菌條件的材料製得，該滅菌條件諸如加熱滅菌、氧化乙烯滅菌及已游離輻射滅菌。於一實施例中，吸附劑匣係由聚碳酸酯製得。吸附劑匣亦可由聚丙烯或聚乙烯製得。於一實施例中，濾墊及濾紙亦可位於吸附劑匣之入口或出口及/或吸附劑內個別層之間，以濾除由吸附劑各層所引起之任何顆粒。
圖式簡要說明
隨附的圖式說明所揭露的實施例且可以解釋已揭露的實施例之原則。然而，應瞭解的是該等圖式係設計為僅作為說明之目的，且不是作為本發明之限制的界定。
第1a圖顯示用於透析裝置之吸附劑的一實施例之規劃。
第1b-1g圖顯示用於透析裝置之吸附劑的其他不同實施例之規劃。
第2a圖係吸附劑匣之CAD的等量圖及第2b圖係第2a圖之吸附劑匣的橫截面圖。
第2c圖係具有隔板以區隔吸附劑之不同層的吸附劑匣之另一實施例的CAD的橫截面圖。
第3圖顯示聚己內酯(PCL)支架作為用於如本文所揭露的尿素酶固定之生物相容基質。
第4圖顯示聚己內酯(PCL)支架作為用於如本文所揭露的磷酸鋯固定之生物相容基質。
 較佳實施例之詳細說明
參考第1a圖，係顯示有用於所揭露的透析裝置中的吸附劑(100)之一實施例。吸附劑(100)之第一層(1a-1)包含活性碳墊(1)。
吸附劑(100)之第二層(1a-2)，相鄰第一層(1a-1)，係以系列配置，且包含經固定的尿素酶(2)及磷酸鋯顆粒(3)之混合物。獲自傑克豆、粗製傑克豆粉末或其他來源(諸如細菌的重組、熱穩定尿素酶突變株等等)的純化尿素酶係共價固定的。所使用的固體支持材料或基質係纖維素。經固定的尿素酶(2)係於顆粒之形式且具25微米至200微米範圍之顆粒大小。所使用的經固定尿素酶顆粒之總重量範圍係自0.5克至30克之範圍。磷酸鋯顆粒(3)具有自25微米至250微米之大小，獲自美國新澤西州MEI。磷酸鋯顆粒(3)之總重量範圍係自約100克至1000克。
吸附劑(100)之第三層(1a-3)，相鄰第二層(1a-2)，係以系列配置。第三層(1a-3)包含自25微米至250微米大小之磷酸鋯顆粒(3)。磷酸鋯顆粒(3)之總重量範圍係自約100克至1000克。
吸附劑(100)之第四層(1a-4)，相鄰第三層(1a-3)，係以系列配置。第四層(1a-4)包含水合氧化鋯顆粒(4)與活性碳顆粒(5)之混合物。氧化鋯顆粒(4)具有自10微米至250微米之大小，獲自美國新澤西州MEI。氧化鋯顆粒(4)之總重量範圍係自約10克至100克。活性碳顆粒(5)具有自50微米至300微米之大小，獲自美國賓州匹茲堡之Calgon Carbon Corporation。活性碳顆粒(5)之總重量範圍係自約20克至200克。
當使用時，吸附劑(100)係配置於透析裝置中，致使透析液流體之方向係自第一層(1a-1)至第四層(1a-4)，如箭號所示。當透析液通過進入第一層(1a-1)時，活性碳墊(1a-1)移除酵素抑制物質，諸如氧化劑及/或重金屬，因而維持尿毒症毒素處理酵素之活性及穩定性。除此之外，此層亦移除毒性有機化合物，諸如來自已使用的透析液之尿毒症毒素。
當透析液通過進入第二層(1a-2)時，經固定的尿素酶(2)與磷酸鋯顆粒(3)之混合物自透析液移除尿素及銨離子。此外，因磷酸鋯顆粒(3)不只交換離子亦作為緩衝劑，故尿素酶(2)週遭的pH條件係保持穩定，藉以保護尿素酶活性及延長其之效期。當透析液通過第二層(1a-2)且進入居中的第三層(1a-3)時，磷酸鋯顆粒(3)係存在於此層，其數量地移除形成於第二層(1a-2)中的所有銨離子。其後，透析液通過進入第四層(1a-4)。水合氧化鋯顆粒(4)與活性碳顆粒(5)之混合物移除由病患所產生或自第二層(1a-2)及/或第三層(1a-3)中磷酸鋯顆粒(3)濾出的任何磷酸根離子。該混合物亦移除肌酸酐、尿酸及其他存在於透析液中的尿毒症毒素。吸附劑(100)中不同層之組合改善毒素移除之整體效力且降低吸附劑(100)之整體大小。
現在參考第1b圖，係顯示有所使用的吸附劑(102)之第二實施例。經固定的尿素酶(2)、磷酸鋯顆粒(3)、水合氧化鋯顆粒(4)、活性碳顆粒(5)及用於下列各層的個別基質係與如上對於第1a圖所描述者相同。
吸附劑(102)之第一層(1b-1)包含經固定的尿素酶(2)。所使用的尿素酶(2)係於顆粒之形式且具25微米至200微米範圍之顆粒大小。所使用的尿素酶顆粒之總重量係自0.5克至30克之範圍。
吸附劑(102)之第二層(1b-2)，相鄰第一層(1b-1)，係以系列配置。第二層(1b-2)包含自25微米至250微米大小之磷酸鋯顆粒(3)。磷酸鋯顆粒(3)之總重量範圍係自約100克至1000克。
吸附劑(102)之第三層(1b-3)，相鄰第二層(1b-2)，係以系列配置。第三層(1b-3)包含自10微米至250微米大小之水合氧化鋯顆粒(4)。氧化鋯顆粒(4)之總重量範圍係自約10克至100克。
吸附劑(102)之第四層(1b-4)，相鄰第三層(1b-3)，係以系列配置。第四層(1b-4)包含自25微米至300微米大小之活性碳顆粒(5)。活性碳顆粒(5)之總重量範圍係自約20克至200克。
當使用時，吸附劑(102)係配置於透析裝置中，致使透析液流體之方向係自第一層(1b-1)至第四層(1b-4)，如箭號所示。
當透析液進入第一層(1b-1)時，經固定的尿素酶(2)將存在於透析液中的尿素分解成碳酸銨，因而釋放銨及碳酸氫離子至透析液中。當透析液通過進入第二層(1b-2)時，磷酸鋯顆粒(3)吸收由第一層(1b-1)之尿素分解所產生的銨陽離子。磷酸鋯顆粒(3)作為陽離子交換劑以吸收其他陽離子，諸如鈣、鉀及鎂，而釋放鈉及氫作為交換。因所使用的磷酸鋯顆粒(3)之大小係在25微米至250微米之範圍，不欲的陽離子之吸收及吸附劑之流體阻力係在最佳範圍。這確保自磷酸鋯顆粒(3)層離開之透析液係實質上無任何不欲的陽離子。透析液而後通過進入第三層(1b-3)且水合氧化鋯顆粒(4)移除由病患所產生或自第二層(1b-2)中磷酸鋯顆粒(3)濾出的任何磷酸根離子。簡言之，水合氧化鋯顆粒(4)藉由結合陰離子，諸如磷酸根及氟化物，及釋放醋酸根及氫氧根離子作為交換，而作為陰離子交換劑。此外，水合氧化鋯顆粒(4)亦為良好的鐵、鋁及重金屬結合劑。在通過水合氧化鋯顆粒(4)層之後，透析液進入第四層(1b-4)，且存在於第四層(1b-4)的活性碳(5)吸收有機代謝物，諸如肌酸酐、尿酸及其他來自透析液的小型或中型有機分子，而不會釋放任何物質作為交換。
現在參考第1c圖，係顯示有所使用的吸附劑(104)之另一實施例。活性碳顆粒(5)、經固定的尿素酶顆粒(2)、磷酸鋯顆粒(3)、水合氧化鋯顆粒(4)及用於下列各層的個別基質係與如上對於第1a圖所描述者相同。
第一層(1c-1)包含自25微米至300微米大小之活性碳顆粒(5)。活性碳顆粒(5)之總重量範圍係自約20克至200克。
吸附劑(104)之第二層(1c-2)含有經固定的尿素酶且，相鄰第一層(1c-1)，係以系列配置。經固定的尿素酶(2)係於顆粒之形式且具25微米至200微米範圍之顆粒大小。尿素酶顆粒之總重量係自0.5克至30克之範圍。
吸附劑(104)之第三層(1c-3)，相鄰第二層(1c-2)，係以系列配置。第三層(1c-3)包含自25微米至250微米大小之磷酸鋯顆粒(3)。磷酸鋯顆粒(3)之總重量範圍係自約100克至1000克。
吸附劑(104)之第四層(1c-4)，相鄰第三層(1c-3)，係以系列配置。第四層(1c-4)包含水合氧化鋯顆粒(4)。氧化鋯顆粒(4)具有自10微米至250微米之大小。氧化鋯顆粒(4)之總重量範圍係自約10克至100克。
吸附劑(104)之選擇性第五層(1c-5)，相鄰第四層(1c-4)，係以系列配置。當存在時，第五層(1c-5)包含活性碳(5)。活性碳顆粒(5)具有自25微米至300微米之大小。活性碳顆粒(5)之總重量範圍係自約20克至200克。
當使用時，吸附劑(104)係配置於透析裝置中，致使透析液流體之方向係自第一層(1c-1)至第四層(1c-4)，如箭號所示。當透析液通過進入第一層(1c-1)時，此層移除酵素抑制物質及毒性有機化合物，包括尿毒症毒素，與如上(第1a圖)所描述的活性碳墊相同。
當透析液通過進入第二層(1c-2)時，經固定的尿素酶(2)將尿素分解成銨離子及碳酸根/碳酸氫根離子。當透析液通過第二層(1c-2)而進入第三層(1c-3)時，磷酸鋯顆粒(3)自透析液移除銨離子。當透析液前進而進入第四層(1c-4)時，水合氧化鋯顆粒(4)移除由病患所產生或自第三層(1c-3)中磷酸鋯顆粒(3)濾出的任何磷酸根離子。當透析液前進而離開第四層(1c-4)時，其可進入活性碳顆粒(5)之第五層(1c-5)。當存在時，該第五層(1c-5)移除肌酸酐、尿酸及其他存在於透析液中之尿毒症毒素。
現在參考第1d圖，係顯示有所使用的吸附劑(106)之另一實施例。活性碳墊(1)、經固定的尿素酶(2)、磷酸鋯顆粒(3)、水合氧化鋯顆粒(4)、活性碳顆粒(5)及用於下列各層的個別基質係與如上對於第1a圖所描述者相同。
以系列配置，一活性碳墊(1)於吸附劑之(106)第一層(1d-1)中、經固定的尿素酶顆粒(2)與磷酸鋯顆粒(3)之混合物於吸附劑之(106)第二層(1d-2)中係與對於第1a圖之描述中所闡明的前兩層(1b-1及1b-2)相同。
吸附劑(106)之第三層(1d-3)，相鄰第二層(1d-2)，係以系列配置。第三層(1d-3)包含磷酸鋯顆粒(3)與水合氧化鋯顆粒(4)之混合物。磷酸鋯顆粒(3)之總重量範圍係自約100克至1000克。水合氧化鋯顆粒(4)之總重量範圍係自約10克至100克。
吸附劑(106)之第四層(1d-4)，相鄰第三層(1d-3)，係以系列配置。第四層(1d-4)包含活性碳顆粒(5)，其係與第1b圖之活性碳顆粒相同。活性碳顆粒(5)之總重量範圍係自約20克至200克。
當使用時，吸附劑(106)係配置於透析裝置中，致使透析液流體之方向係自第一層(1d-1)至第四層(1d-4)，如箭號所示。當透析液通過第一層(1d-1)時，此層移除酵素抑制物質及毒性有機化合物，包括尿毒症毒素，與如上(第1a圖)活性碳墊的描述相同。當透析液進入第二層(1d-2)時，尿素酶顆粒(2)與磷酸鋯顆粒(3)之混合物，與第1a圖之段落中的該等描述相同，以相同的方式移除尿素、銨離子及其他陽離子，如鈣、鎂及鉀。當透析液移入第三層(1d-3)時，磷酸鋯顆粒(3)與水合氧化鋯顆粒之混合物移除自第二層(1d-2)逃離之該等陽離子以及磷酸根及其他不欲的陰離子。磷酸鋯顆粒(3)與水合氧化鋯顆粒(4)之空間相近可促進漏出的磷酸根之再吸收。更具有優點地，兩種類型之離子交換劑於一組合層中之混合顯著地改善兩者顆粒作為緩衝劑之效能，因而在整個吸附劑之使用中產生透析液中更一致的pH條件。同時，此混合物亦減少吸附劑(106)之大小而不會犧牲毒素移除能力。當透析液通過進入吸附劑(106)之最終層(1d-4)時，活性碳(5)進一步吸收肌酸酐、尿酸及其他存在於已使用的透析液中之尿毒症毒素。
現在參考第1e圖，係顯示有所使用的吸附劑(108)之另一實施例。活性碳墊(1)、經固定的尿素酶(2)、磷酸鋯顆粒(3)、水合氧化鋯顆粒(4)、活性碳顆粒(5)及用於下列各層的個別基質係與如上對於第1a圖所描述者相同。
第一層(1e-1)中的活性碳墊(1)係與如上所說明的第1a圖之活性碳墊相同。
吸附劑(108)之第二層(1e-2)，相鄰第一層(1e-1)，係以系列配置。第二層(1e-2)包含經固定的尿素酶(2)、磷酸鋯顆粒(3)與水合氧化鋯顆粒(4)之混合物。尿素酶顆粒(2)之總重量範圍係自0.5至30克。磷酸鋯顆粒(3)之總重量係自約100克至1000克。水合氧化鋯顆粒(4)之總重量範圍係自約10克至100克。吸附劑(108)之第三層(1e-3)，相鄰第二層(1e-2)，係以系列配置。第三層(1e-3)包含活性碳顆粒(5)，其係與第1b圖之第四層(1b-4)相同。活性碳顆粒(5)之總重量範圍係自約20克至200克。
當使用時，吸附劑(108)係配置於透析裝置中，致使透析液流體之方向係自第一層(1e-1)至第三層(1e-3)，如箭號所示。當透析液通過第一層(1e-1)時，此層移除酵素抑制物質及毒素，與如上(第1a圖)的描述中相同。當透析液進入第二層(1e-2)時，尿素酶顆粒(2)、磷酸鋯顆粒(3)與水合氧化鋯顆粒(4)之混合物移除尿素、陽離子諸如銨離子、鈣、鎂及鉀以及陰離子諸如磷酸根及氟化物。具有優點地，經固定的尿素酶與兩種類型之離子交換劑於一組合層中之混合，藉由促進立即毒素吸收及在整個吸附劑之使用中產生透析液中更一致的pH條件而顯著地改善效能。同時，此混合物亦減少吸附劑(108)之大小而不會犧牲毒素移除能力。當透析液通過進入吸附劑(108)之最終層(1e-3)時，活性碳顆粒(5)吸收肌酸酐、尿酸及其他存在於透析液中之尿毒症毒素。
現在參考第1f圖，係顯示有所使用的吸附劑(110)之另一實施例。經固定的尿素酶(2)、磷酸鋯顆粒(3)、水合氧化鋯顆粒(4)、活性碳顆粒(5)及用於下列各層的個別基質係與如上對於第1a圖所描述者相同。
活性碳顆粒(5)之第一層係與如上所說明(第1c圖)的活性碳顆粒相同。
吸附劑(110)之第二層(1f-2)，相鄰第一層(1f-1)，係以系列配置。第二層(1f-2)包含經固定的尿素酶顆粒(2)、磷酸鋯顆粒(3)與水合氧化鋯顆粒(4)之混合物。尿素酶顆粒(2)之總重量範圍係自0.5至30克。磷酸鋯顆粒(3)之總重量係自約100克至1000克。水合氧化鋯顆粒(4)之總重量範圍係自約10克至100克。
當使用時，吸附劑(110)係配置於透析裝置中，致使透析液流體之方向係自第一層(1f-1)至第二層(1f-2)，如箭號所示。當透析液通過進入第一層(1f-1)時，此層移除酵素抑制物質以及肌酸酐、尿酸及其他存在於透析液中之尿毒症毒素，如上(第1c圖)之描述。當透析液進入第二層(1f-2)時，尿素酶顆粒(2)、磷酸鋯顆粒(3)與水合氧化鋯顆粒(4)之混合物移除尿素、陽離子諸如銨離子、鈣、鎂及鉀，以及陰離子諸如磷酸根及氟化物，與如上(第1e圖)所描述的方式相同。此處之優點係與如上(第1e圖)之描述相同。
現在參考第1g圖，係顯示有所使用的吸附劑(112)之另一實施例。活性碳顆粒(5)、經固定的尿素酶(2)、磷酸鋯顆粒(3)、水合氧化鋯顆粒(4)、活性碳顆粒(5)及用於下列各層的個別基質係與如上對於第1a圖所描述者相同。
有一均質填充物(1g-1)用於吸附劑(112)。此填充物層(1g-1)係一經固定的尿素酶顆粒(2)、磷酸鋯顆粒(3)、水合氧化鋯顆粒(4)與活性碳顆粒(5)之均質混合物。尿素酶顆粒(2)之總重量範圍係自0.5克至30克；磷酸鋯顆粒(3)之總重量係自約100克至1000克；水合氧化鋯顆粒(4)之總重量範圍係自約10克至100克；活性碳顆粒之總重量範圍係自20克至200克。
當使用時，吸附劑(112)係配置於透析裝置中，致使透析液流體之方向係自底部範圍至頂部範圍(1g-1)，如箭號所示。當透析液通過吸附劑(112)時，經固定的尿素酶顆粒(2)、磷酸鋯顆粒(3)、水合氧化鋯顆粒(4)與活性碳顆粒(5)之混合物移除尿素、陽離子諸如銨離子、鈣、鎂及鉀、陰離子諸如磷酸根及氟化物，及酵素抑制物質以及小型至中型有機代謝物，諸如肌酸酐、尿酸及其他尿毒症毒素。此配置給予兩者顆粒作為緩衝劑之改良的效能的好處，因而在整個吸附劑之使用中產生透析液中更一致的pH條件。更具有優點地，經固定的尿素酶、兩種類型之離子交換劑與活性碳於一組合層中之混合給予更為小型的吸附劑(112)大小及足夠的毒素移除能力之好處。其亦將由吸附劑所引起的壓降減至最低，且顯著地促進生產製程。其消除產生不均勻吸附劑層之風險，不均勻吸附劑層可為吸附劑層過早耗盡之原因。
參考第2a及2b圖，係顯示有用於容納如上所述的吸附劑(102)之匣。該匣(18)係由聚碳酸酯製得。匣(18)之頂部及匣(28)之底部具有用於插入透析裝置之凸緣。匣(18)之內部係分割成三個隔間。第一隔間(26)容納經固定的尿素酶(16)及磷酸鋯顆粒(14)之混合物。第一隔間具有27毫米之高度、113毫米之長度及57毫米之寬度。第二隔間(24)容納磷酸鋯顆粒(14)。第二隔間(24)具有27毫米之高度、113毫米之長度及57毫米之寬度。第三隔間(22)活性碳顆粒(10)與水合氧化鋯顆粒(12)之混合物。第三隔間(22)具有13毫米之高度、113毫米之長度及57毫米之寬度。
現在參考第2c圖，係顯示有一具有多個與如上所述的匣(18)相同的技術特徵之匣(18’)的橫截面圖，其係以相同的對照號碼但加上撇號(’)指示。匣(18’)之底部(27)及頂部(21)不含有凸緣且減少匣(18’)之整體外部範圍。匣(18’)可被插入透析裝置中且可由固著構件諸如螺帽與螺栓固定。匣(18’)亦含有用於吸附劑之不同層之較佳劃定界線的分隔板(19)。
現在參考第3圖，係顯示有用於如上所述的尿素酶固定之PCL支架或基質(30)。該PCL支架(30)具有約7公分之直徑。
參考第4圖，係顯示有含有40%磷酸鋯之PCL支架(32)。該PCL支架(32)具有約7公分之直徑。
示例
藉混合經固定的尿素酶(IU)與磷酸鋯(ZP)之改良的尿素酶活性及穩定性的證據
純IU(表1)
一層純IU，一層純ZP(表2)
IU與ZP，一混合層(表3)
從上述資料可見，當IU與ZP混合於一層時，在一段長時間後(10h)，高度之尿素移除可達成，同時維持橫過吸附劑相對穩定的壓降，如表3所示。另一方面，當IU係單獨使用時，尿素移除效率隨著時間降低且橫過吸附劑的壓降隨著時間顯著地增加，如表1所示。在當IU及ZP係使用但位於不同層的情況下，雖然尿素移除效率係維持在高水準，橫過吸附劑隨著時間發生徹底的壓降，如表2所示，導致壓力過高及對吸附劑及/或透析裝置的傷害。
磷酸鋯吸收能力與顆粒大小有關之研究
10克ZP(批號PP835A-Nov08)，0.3L/h，12mmol/L NH4+
10克ZP(批號PP911C-Jan09)，0.3L/h，12mmol/L NH4+
由磷酸鋯顆粒所引起的壓降係顯示為極度依賴所考量的磷酸鋯之顆粒大小。因此，當小於50微米大小的顆粒層產生無法接受的高壓降，50至100微米的顆粒大小已經產生用於吸附劑匣中，有利範圍的顯著低壓降。增加顆粒大小到100至150微米及150至200微米進一步降低由所考量的顆粒所引起的壓降。除此之外，由上述資料可見，所考量的磷酸鋯之吸收能力係對50至100微米大小之顆粒最高。氨吸 收能力與壓降間之最佳值係因此在50至100微米之磷酸鋯顆粒大小。
水合氧化鋯吸收能力與顆粒大小有關之研究
2克HZO(批號ZrOH 304-AC-Mar09)，0.3L/h，1.0mmol/L P(表6)
由水合氧化鋯顆粒所引起的壓降係顯示為顯著地較由磷酸鋯顆粒所引起的壓降為低，即使在小於50微米之顆粒大小時。這是部份地因為對於匣功能性所需要的水合氧化鋯之量較少。因此，一小於50微米(>95%在10至50微米內)大小之水合氧化鋯顆粒層產生用於匣中可接受的壓降，同時對大於50微米大小之顆粒，此大小之顆粒亦顯示出改善的磷酸鹽吸收能力。用於吸附劑匣之較佳的顆粒大小因此係10至50微米。
活性碳吸收能力與顆粒大小有關之研究
活性碳吸收肌酸酐之能力係顯示為與透析液之流體速率及所考量的活性碳顆粒大小有關。重要地，有一較小顆粒大小與較高能力及增加壓降之趨勢。如下所表列的實驗結果所顯示，可接受的壓降與最大吸收之間的最佳值係在50至100微米之顆粒大小範圍。
系列1
活性碳，來自Calgon，第一批
條件：
含有135μmol/l肌酸酐之合成血液透析液，37℃
(表7)
系列2
活性碳，來自Calgon，第二批
條件：
含有135μmol/l肌酸酐之合成血液透析液，37℃
(表8)
系列3
活性碳，來自Sorb
條件：
含有110μmol/l肌酸酐之合成血液透析液，37℃
(表9)
吸附劑匣之規劃及設計
本文所揭露之吸附劑匣係設計為移除尿素及存在於已使用的透析液中之其他廢棄物質，且達成透析液之再生，以為其在透析中重複使用。這將減少使用於傳統療法中透析液的量，在4小時的血液透析期間減少約120公升或在一週的典型腹腔透析中減少70至100公升。在血液透析中，匣可用以再生將會通過血液透析器的透析液。透析液可被再生至透析液的貯存器中，以用於在透析中回復及連續的使用。腹腔透析中，匣可用以再生自病患的腹腔中取出的透析液。再生的透析液可而後做成對回復系統係可得的，該回復系統允許其之再導入病患的體腔。
當吸附劑匣插入透析裝置(總稱為可穿戴的腹腔透析器，或WPDM)時，吸附劑匣係設計為，就大小及重量而言，與本文所揭露之載具係可穿戴的。這能夠讓病患在實行他們的日常活動時更具移動性，且更具經濟生產力。包含所揭露的吸附劑之透析裝置可移除尿毒症毒素24/7，且相較於市場上可得的任何其他現今療法，在尿毒症毒素的移除上係更有效率。
從實行的實驗中，係觀察到本文所揭露的吸附劑能夠吸收190mmol的尿素(或5.3克之尿素-N)。吸附劑匣亦為無菌、單人使用單元、個別使用或透過WPDM中的富集模組與將被併入的預定量葡萄糖組合使用。總而言之，較佳的吸附劑規劃、每一層中組份的量及功能係於下列表中呈現：
一般原則(表10)
體外測試
1.目的
體外測試之目的係確認在模擬吸附劑匣於病患血液透析液再生中的應用的條件下，吸附劑匣的功能性。為此目的，為連續性血液透析，經病患使用的透析液係由含有預期濃度的尿毒症毒素、尿素、肌酸酐及磷酸鹽之合成已使用的血液透析液所替換。
2.匣組成物(表11)
3.體外測試之條件
測試係在37℃之透析液溫度及連續流體速率6.0L/h下實行。耗盡係定義為再生的透析液之化學組份的至少一者係不在可接受的範圍之時點(見下述之3.2)。
下列各表顯示出典型已使用的血液透析液之組成物、用於再生的透析液之組份的醫學可接受範圍及當已使用的透析液通過本文所揭露的吸附劑之一實施例時，所吸收的毒素之量(表11)。
3.l.　合成已使用的血液透析液之組成物(表12)
3.2.　用於再生的透析液之可接受範圍(吸附劑匣之後)(表13)：
4.測試結果
耗盡：在總共32公升之合成已使用的透析液通過吸附劑匣之後，匣外流體中氨的濃度係大於1.4mmol/L(2.0mg/dL)。所有其他的分析物仍在可接受的限度內。
4.1.在耗盡時所吸收的毒素總量(表14)
4.2.在耗盡時，pH、鈉及碳酸氫鹽平衡，及壓降(表15)
5.結論
對於在已使用的血液透析液之再生的使用，吸附劑匣之效能符合或超過所有界定於上述3.2與3.3中的要求。其具有5.3克尿素-N、750毫克肌酸酐及710毫克磷酸鹽-P之總能力。
應用
所揭露之用於透析裝置的吸附劑可用於腹腔透析或血液透析。具有優點地，當用於透析裝置中時，所揭露的吸附劑能夠移除蛋白質連結毒素，這對數種已知的透析裝置通常係不可能的。
所揭露的吸附劑係一小型且可攜式的吸附劑，其當使用於WPDM(可穿戴的腹腔透析器)中時，能夠吸收所有的尿素、磷酸鹽、肌酸酐及其他由病患所產生且存在於透析液中的尿毒症毒素，因而提供尿毒症毒素之最佳清除。具有優點地，吸附劑係以能夠達成小型化而不會犧牲其快速且有效率地自透析液移除代謝廢棄物之能力的方式構形。於一較佳實施例中，即，當經固定的尿素酶與磷酸鋯顆粒共同存在於吸附劑的一層中時，最佳運作環境係為經固定的尿素酶創造，而磷酸鋯顆粒作為緩衝劑以對抗任何pH改變。具有優點地，這將增加尿素酶活性且延長經固定的尿素酶的有效期。更具有優點地，當這樣特定的構形涉及吸附劑中各層中一或多種材料的組合時，吸附劑的整體大小係顯著地降低。結果，透析裝置的可攜性係改良，藉以提供較大的病患行動力。同時，磷酸鋯顆粒亦作為陽離子交換劑且自透析液中移除不欲的陽離子。
於一實施例中，所提供的磷酸鋯顆粒具有25微米至100微米之平均顆粒大小。具有優點地，此特定顆粒大小範圍已被發明人發現可增加磷酸鋯顆粒之不欲的陽離子移除能力的功效。
當合理的努力已使用來描述本發明之相等的實施例時，對在閱讀前述揭露內容後的熟習此藝者，將可很明顯的發現，各種本發明之各種其他修飾及調整可加諸於其中，而不會偏離本發明的精神及範圍，且所有這類修飾及調整落在隨附的申請專利範圍中係為意欲的。
1a-1．．．第一層
1a-2．．．第二層
1a-3．．．第三層
1a-4．．．第四層
1b-1．．．第一層
1b-2．．．第二層
1b-3．．．第三層
1b-4．．．第四層
1c-1．．．第一層
1c-2．．．第二層
1c-3．．．第三層
1c-4．．．第四層
1c-5．．．第五層
1d-1．．．第一層
1d-2．．．第二層
1d-3．．．第三層
1d-4．．．第四層
1e-1．．．第一層
1e-2．．．第二層
1e-3．．．第三層
1f-1．．．第一層
1f-2．．．第二層
1g-1．．．均質填充物
1．．．活性碳墊
2．．．經固定的尿素酶
3．．．磷酸鋯
4．．．水合氧化鋯
5．．．活性碳
18．．．匣
18’．．．匣
19．．．分隔板
21．．．頂部
22．．．第三隔間
24．．．第二隔間
26．．．第一隔間
27．．．底部
30．．．PCL支架
32．．．PCL支架
100．．．吸附劑
102．．．吸附劑
104．．．吸附劑
106．．．吸附劑
108．．．吸附劑
110．．．吸附劑
112．．．吸附劑
第1a圖顯示用於透析裝置之吸附劑的一實施例之規劃。
第1b-1g圖顯示用於透析裝置之吸附劑的其他不同實施例之規劃。
第2a圖係吸附劑匣之CAD的等量圖及第2b圖係第2a圖之吸附劑匣的橫截面圖。
第2c圖係具有隔板以區隔吸附劑之不同層的吸附劑匣之另一實施例的CAD的橫截面圖。
第3圖顯示聚己內酯(PCL)支架作為用於如本文所揭露的尿素酶固定之生物相容基質。
第4圖顯示聚己內酯(PCL)支架作為用於如本文所揭露的磷酸鋯固定之生物相容基質。
1a-1．．．第一層
1a-2．．．第二層
1a-3．．．第三層
1a-4．．．第四層
1．．．活性碳墊
2．．．經固定的尿素酶
3．．．磷酸鋯
4．．．水合氧化鋯
5．．．活性碳
100．．．吸附劑

Claims (20)

  1. 一種用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含與陽離子交換顆粒交互混合的經固定尿毒症毒素處理酵素顆粒之第一層，其中該第一層係配置於該吸附劑內，以使得當使用時，該透析液穿過該第一層之壓降係取決於該等陽離子交換顆粒之大小。
  2. 如申請專利範圍第1項之吸附劑，進一步包含陽離子交換顆粒之第二層。
  3. 如申請專利範圍第2項之吸附劑，進一步包含與有機化合物吸收劑顆粒交互混合的陰離子交換顆粒之第三層。
  4. 如申請專利範圍第3項之吸附劑，其中該第二層係設置在該第一層與該第三層之間。
  5. 如申請專利範圍第1項之吸附劑，其中該尿毒症毒素處理酵素顆粒將尿素轉換成碳酸銨。
  6. 如申請專利範圍第5項之吸附劑，其中該尿毒症毒素處理酵素顆粒係尿素酶。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之吸附劑，其中該陽離子交換顆粒係磷酸鋯顆粒。
  8. 如申請專利範圍第3項之吸附劑，其中該陰離子交換顆粒係氧化鋯顆粒。
  9. 如申請專利範圍第3項之吸附劑，其中該有機化合物吸收劑顆粒係活性碳。
  10. 如申請專利範圍第6項之吸附劑，其中該尿素酶係 固定在纖維素、耐綸、聚己內酯及聚葡萄胺糖之至少一者上。
  11. 如申請專利範圍第8項之吸附劑，其中該氧化鋯係水合氧化鋯。
  12. 如申請專利範圍第6項之吸附劑，其中該尿素酶顆粒具有自10微米至1000微米範圍之平均顆粒大小。
  13. 如申請專利範圍第7項之吸附劑，其中該磷酸鋯顆粒具有自10微米至1000微米範圍之平均顆粒大小。
  14. 如申請專利範圍第8項之吸附劑，其中該氧化鋯顆粒具有自10微米至1000微米範圍之平均顆粒大小。
  15. 如申請專利範圍第9項之吸附劑，其中該活性碳顆粒具有自10微米至1000微米範圍之平均顆粒大小。
  16. 如申請專利範圍第1項之用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，其包含一具有自25微米至100微米範圍之平均顆粒大小的陽離子交換顆粒層。
  17. 一種用於自透析液移除代謝廢棄產物之吸附劑，該吸附劑包含：與陽離子交換顆粒交互混合的一經固定的尿毒症毒素處理酵素顆粒之第一層；及一陽離子交換顆粒之第二層。
  18. 如申請專利範圍第17項之吸附劑，其中該第二層係設置在該第一層與一第三層之間且該第三層係設置在第二層與一第四層之間。
  19. 如申請專利範圍第1、2、17或18項中任一項之吸 附劑，其中該陽離子交換顆粒係氨吸收劑。
  20. 如申請專利範圍第1、2、17或18項中任一項之吸附劑，其中該陽離子交換顆粒包含一金屬的離子，該離子之磷酸鹽係難溶於水。
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