BRPI0914745B1 - composição nutricional - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL A invenção diz respeito a uma composição nutricional que compreende (a) pelo menos 18 % en de matéria proteinácea; (b) pelo menos 12 %) em peso de leucina, com base na matéria proteinácea total: (C) uma fração lipídica que compreende pelo menos um ácido graxo poliinsaturado omega-3 selecionado do grupo de ácido eicosapentaenóico, ácido docosaexaenóico, ácido eicosatetraenóico e ácido docosapentaenóico: (d) um modulador imune; para melhorar a função imune em um mamífero, preferivelmente um ser humano.

Description

Descrição

A invenção diz respeito a uma composição que compreende matéria proteinácea que compreende leucina, um ácido graxo poliinsaturado m-3 e um modulador imune.

A invenção também diz respeito ao uso de uma composição adequada para melhorar a função imune de um mamífero.

A função principal do sistema imune em mamíferos é proteger o organismo contra infecções patogênicas e erradicar células (pré-)malignas. A função imune é multidimensional e muitos tipos de célula diferentes estão envolvidos. As barreiras físicas e químicas constituem a primeira camada de defesa contra patógenos, um aspecto de importância particular nos epitélios mucósicos tais como o revestimento gastrointestinal. Além das células imunes, as células não imunes tais como as células epiteliais desempenham papéis importantes nesta primeira camada de defesa. O sistema imune inato, que consiste principalmente de células matadoras naturais (NK), leucócitos fagocíticos tais como granulócitos e macrófagos, e células que apresentam antígeno tais como células dendríticas, fornece uma segunda camada não adaptativa de ação rápida de defesa contra patógenos. Em interação com as células inatas, as células Te B constituem o sistema imune adaptativo, que é a terceira camada de defesa. As mesmas fornecem respostas imunes adaptativas, altamente específicas celulares ou humorais e isto leva à formação de memória imunológica.

Uma função imune reduzida tem consequências para a capacidade de uma pessoa para defender contra agentes infecciosos. A função imune reduzida é caracterizada por uma redução no número de células imunes, ou uma alteração na função das células imunes que levam a uma diminuição na sua eficiência para proteger contra patógenos. Estados de doença severos associados com câncer, crescimento de tumor, diabete, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), infecções pelo HIV (isto é, soropositivos), AIDS, doença renal, insuficiência renal, insuficiência cardíaca, e um estado de doença caracterizada por um alto nível plasmático e/ou sérico de citocinas pró-inflamatórias pode dar origem a uma função imune reduzida 5 de um paciente.

Em particular em pessoas que sofrem de tal doença ou um vício de droga, uma função imune reduzida pode dar origem a um prognóstico pior com respeito à chance de sobrevivência ou expectativa de vida. Em muitos casos tem sido mostrado que, ao invés da própria doença ou vício de 10 droga, uma infecção adicional é a causa de morte. Também, uma função imune reduzida pode ser nociva para a qualidade de vida. Em seguida a esta, a . presença de uma complicação infecciosa pode levar a uma mudança no tratamento programado de um paciente (por exemplo, uma cirurgia ou uma terapia com medicamentos (por exemplo, quimioterapia) pode ser adiada). 15 É um objetivo da invenção fornecer uma composição adequada para melhorar a função imune. Em particular é um objetivo fornecer uma composição nutricional para tal propósito. A função imune melhorada é em particular definida aqui como uma capacidade realçada para responder a um estímulo patogênico agudo, que resulta em uma resposta imune protetiva 20 realçada a um patógeno exógeno ou a um deflagrador autólogo tal como células neoplásticas. Consequentemente,

A função imune melhorada, em particular a função imune aguda melhorada pode ser uma função imune mediada por célula melhorada, uma imunidade humoral melhorada ou uma combinação destes.

A função imune mediada por célula melhorada pode ser medida de vários modos: - como respostas de hipersensibilidade do tipo retardada in vivo realçada (incluindo hipersensibilidade de contato) contra antígenos de retomo ou antígenos para os quais o organismo foi anteriormente sensibilizado ou vacinado. - como proliferação celular realçada, produção de citocina, resposta de erupção oxidativa ou atividade fagocítica em resposta aos estímulos relacionados a patógeno, que imitam patógeno, mitogênicos ou antígenos aos quais o organismo foi previamente sensibilizado ou vacinado.

A imunidade humoral melhorada pode ser determinada, por exemplo, medindo-se os níveis de anticorpo e/ou níveis de um ou mais outros marcadores (por exemplo, produção de proteína de complemento) em soro sanguíneo. Um aumento na produção de anticorpo em resposta aos estímulos patogênicos ou vacinação é um sinal de imunidade humoral melhorada.

Foi agora descoberto que a função imune, em particular a função imune aguda pode ser melhorada tratando-se um indivíduo, especialmente um indivíduo com uma função imune reduzida ou que está em risco de desenvolver uma função imune reduzida, com uma composição específica que compreende matéria proteinácea.

Consequentemente, a presente invenção diz respeito a uma composição nutricional, que compreende a) pelo menos 18 % en de matéria proteinácea; b) pelo menos 12 % em peso de leucina, com base na matéria proteinácea total; c) uma fração lipídica que compreende pelo menos um ácido graxo poliinsaturado CÜ-3 selecionado do grupo de ácido eicosapentaenóico, ácido docosaexaenóico, ácido eicosatetraenóico e ácido docosapentaenóico; d) um modulador imune.

O valor energético de um composto (% en) está fundamentado na energia fornecida pela parte digerível (em particular em um ser humano) do composto. Em particular o valor energético está fundamentado na contribuição de matéria proteinácea, lipídeos e carboidratos digeríveis, usando os seguintes fatores de cálculo: 4 kcal/g para carboidratos digeríveis e matéria proteinácea e 9 kcal/g para lipídeos.

A composição é em particular adequada para melhorar a função imune em um mamífero. Quando da alusão a uma composição que compreende os ditos componentes a), b), c) e d) para um propósito específico é em particular intencionado que os ditos componentes a), b), c) e d) sejam intencionados a serem usados para este propósito em combinação. Consequentemente, cada um dos ditos componentes é considerado desempenhar um papel na realização deste propósito. Assim, a invenção é em particular direcionada a uma composição em que uma combinação dos ditos componentes a), b), c) e d) é para melhorar a função imune em um mamífero.

Em particular uma composição da invenção pode ser usada para função imune melhorada em que a capacidade para responder a um estímulo patogênico agudo é realçada. Mais em particular, a invenção fornece uma composição para realçar a resposta imune protetiva a um patógeno exógeno ou a um deflagrador autólogo tal como células neoplásticas. Consequentemente, uma composição de acordo com a invenção em particular pode ser usada como um profilático, por exemplo, para evitar uma infecção ou reduzir a severidade de uma infecção ou uma outra doença imuno- relacionada.

Em uma forma de realização específica, a composição de acordo com a invenção é usada para o tratamento de neutropenia, em particular neutropenia induzida pela quimioterapia.

As composições que compreendem matéria proteinácea e um imunomodulador são conhecidos na técnica por si. Por exemplo, a WO 2007/145520 diz respeito a uma composição antiinflamatória que compreende glicina (um imunomodulador) e uma proteína de transferrina. A composição opcionalmente compreende um ácido graxo poliinsaturado antiinflamatório. O uso de tais composições para tratar inflamações é mencionada, mas não é especificamente mencionada melhorar a função imune. A composição opcionalmente compreende leucina. O seu propósito estabelecido é para o controle do enfraquecimento muscular. Preferivelmente, as propriedades organolépticas da composição são tais que o consumo é no geral avaliado como agradável. Preferivelmente, a composição passa pelo estômago facilmente. Preferivelmente, os componentes digeríveis da composição tomam-se facilmente disponíveis na ingestão do produto.

Uma composição de acordo com a invenção em particular 10 pode ser usada para melhorar uma resposta imune mediada pelo auxiliar T-l (Thl) em um mamífero.

É entendido que melhorar uma resposta imune mediada por Till pode compreender melhorar as respostas à vacinação celular; aumentar a produção induzida por Thl da produção de anticorpo da subclasse 12G em 15 respostas agudas contra patógenos ou em respostas imunes antitumor (p°r exemplo, IgGl em seres humanos, IgG2a em camundongos); diminuir os anticorpos específicos de antígeno ou IgE totais no soro; melhorar respostas imunes celulares aos patógenos virais ou bacterianas ou substâncias que imitam patógeno; aumentar a produção de IL-2, EFN-gama ou IL-12 em 20 respostas agudas contra patógenos, substâncias que imitam patógeno ou em respostas imunes antitumor locais.

Uma composição de acordo com a invenção também pode ser usada para atingir um efeito que pode ser selecionado do grupo de aumentar a atividade ou número de células matadoras naturais (NK); aumentar a 25 produção de anticorpo IgA, IgG ou IgM específico de patógeno ou específico de tumor; aumentar as concentrações de IgA, IgG ou IgM aos valores de faixa normal no sangue de mamíferos com níveis sub-normais dos ditos anticorpos; aumentando o número total de células sanguíneas brancas em mamíferos com número diminuído induzido por tratamento ou doença de células sanguíneas brancas; aumentar o número ou atividade de células fagocíticas em mamíferos com número diminuído induzido por tratamento ou doença de células fagocíticas; melhorar as respostas citotóxicas mediadas por célula contra patógenos, células infectadas por patógeno ou células de tumor; melhorar a função de barreira dos epitélios mucósicos aumentando-se a excreção de slgA; aumentar a produção de muco intestinal; diminuir a permeabilidade epitelial ou diminuir a translocação microbiana através dos epitélios com a exceção da captação não infecciosa de micróbios pelas células imunes locais; melhorai- a composição do microbiota intestinal aumentando-se o número ou atividade de bactérias benéficas tais como bifidobactéria ou lactobacilos, melhorando-se a resistência de colonização do microbiota intestinal, diminuindo-se o número de organismos patogênicos potenciais no microbiota intestinal, ou diminuindo-se o pH do conteúdo intestinal.

Em uma forma de realização, uma composição da invenção pode ser usada para prevenir ou tratar uma função imune reduzida devido a, ou resultante de envelhecimento, doença, distúrbio ou trauma, preferivelmente doença, distúrbio ou trauma.

A função imune reduzida pode em particular manifestar-se por si só como uma sintoma selecionado do grupo de infecções, inflamações, complicações vasculares, má cicatrização de ferimento, mucosite e estomatite.

A perda de peso involuntária e a sarcopenia podem deteriorar ainda mais a função imune de um mamífero.

Uma composição da invenção em particular pode ser usada para tratar um mamífero que sofre de uma doença ou distúrbio selecionados do grupo de câncer, crescimento de tumor, diabete, doença pulmonar obstrutiva crônica, infecções pelo EHV, doença renal, insuficiência renal, insuficiência cardíaca, e um estado de doença caracterizado por um nível plasmático e/ou sérico alto de citocinas pró-inflamatórias. O mais preferivelmente, a doença é câncer.

Em uma forma de realização em que uma composição de acordo com a invenção é usada para tratar trauma, o trauma em particular pode ser selecionado do grupo de cirurgia, tratamento com medicamento, quimioterapia e radioterapia.

Com base nos experimentos em que as composições de acordo com a invenção são alimentadas aos camundongos que carregam tumor, como ilustrado no exemplo abaixo, é considerado pelos inventores que uma composição da invenção é eficaz em melhorar o sistema imune de um mamífero. Foi mostrado nos experimentos que pelo menos um de vários 10 parâmetros fisiológicos e imunes associados com uma função imune reduzida foi positivamente afetada, indicando uma melhor resposta imune do mamífero. Em particular, a resposta de hipersensibilidade (resposta imune celular in vivo} pode ser melhorada. Além disso, com base nos resultados experimentais é considerado que uma ou mais funções imunes relacionadas 15 com o funcionamento do timo podem ser melhoradas (por exemplo, maturação de Jinfõcito T, produção do timo de linfócítos T ingênuos maduros ou proteção melhorada contra a autoimunidade). Aumentar o peso do timo em animais de teste tratados com uma composição de acordo com a invenção comparados a um grupo de controle é considerado um indicador para tal 20 função imune melhorada.

E ainda considerado que uma composição da invenção pode ser usada para fornecer um melhor prognóstico em termos de expectativa de vida prolongada e/ou um melhor qualidade de vida. Fatores que melhoram a qualidade de vida são em particular menos fadiga, mais vigor, menos 25 complicações tais como infecções virais e/ou bacterianas (em particular na boca, garganta, intestino, ferimentos e pulmões), perda reduzida da capacidade visual e/ou audição, melhor condição geral e menos períodos de sentimento depressivo.

Foi ainda descoberto que uma composição da invenção pode reduzir desperdício de depósitos de gordura e lipídeo. Consequentemente, os inventores consideram que uma composição da invenção em particular pode ser usada para tratar um mamífero que sofrem de uma perda indesejada de peso corporal (de 5 % em 3 meses) ou em um mamífero que corre um sério risco de ser confrontado com tal perda.

A composição é em particular adequada para realçar a eficácia de uma imunoterapia em mamíferos que recebem uma imuno-terapia anticâncer ou que planeja iniciar imunoterapia anticâncer dentro de um período de dois meses.

Modulador imune

Com um modulador imune é intencionado um agente capaz de modificar uma função do sistema imune.

Em uma forma de realização preferida, o modulador imune é selecionado do grupo de sistema imune que modula carboidratos indigeríveis, lactoferrina, glicina, medicamentos que modulam o sistema imune, e bactérias sistema que modulam o sistema imune ou fragmentos destas.

O modulador imune está tipicamente presente em uma quantidade eficaz, que depende do modulador imune particular ou moduladores imunes presentes na composição. Em particular, um ou mais carboidratos indigeríveis que modula imune estão presentes em uma composição da invenção.

Em uma composição preferida, um carboidrato indigerível que modula imune é selecionado do grupo de galactooligossacarídeos (GOS) e frutooligossacarídeos (FOS).

Em particular, o galactooligossacarídeo é selecionado do grupo de galactooligossacarídeos de cadeia curta, galactooligo-sacarídeos de cadeia longa, ou qualquer combinação destes.

Em particular, o frutooligossacarídeo é selecionado do grupo de frutooligossacarídeos de cadeia curta, frutooligossacarídeos de cadeia longa, ou qualquer combinação destes. Uma composição preferida compreende um galactooligo- sacarídeo e um ftutooligossacarídeo.

Preferivelmente, a razão molar de galactooligossacarídeo para frutooligossacarídeo é de pelo menos 1:1, mais preferivelmente pelo menos 5:1. Preferivelmente, a razão molar de galactooligossacarídeo para frutooligossacarídeo é de 20:1 ou menos, mais preferivelmente de 12:1 ou menos. Em uma forma de realização preferida, a razão molar de galactooligossacarídeo para frutooligossacarídeo varia de 1:1 a 20:1, preferivelmente de 5:1 a 12:1. Em uma forma de realização particularmente preferida, a razão molar de galactooligossacarídeo para frutooligossacarídeo é de cerca de 9:1.

Com um oligossacarídeo é intencionado uma cadeia que compreende de 2 a 25 resíduos de sacarídeo. Com um oligossacarídeo de cadeia longa é intencionado uma cadeia de oligossacarídeo que compreende 10 a 25 resíduos de sacarídeo. Com um oligossacarídeo de cadeia curta é intencionado uma cadeia de oligossacarídeo que compreende de 2 a 9 resíduos de sacarídeo, por exemplo de 2 a 5 resíduos ou de 6 a 9 resíduos.

Os carboidratos indigeríveis são carboidratos que permanecem em essência indigeridos nos intestinos humanos. Em particular, um carboidrato é considerado indigerível em caso de menos do que 10 % dos açúcares serem liberados dentro de 20 e 120 min em uni cenário de análise usando enzimas digestivas padrão, como determinável pelo método Enquist.

Em uma forma de realização particular, o carboidrato indigerível é selecionado do grupo de galactomananas tendo um grau de polimerização (DP) entre 2 e 50, xilanos com um DP de 2 a 60, oligômeros tendo mais do que 30 % em peso de porções do ácido galacturônico ou ácido glicurônico tendo um peso molecular de 520 a 2200 Daltons, e qualquer combinação destes.

Em uma forma de realização, o teor de carboidrato indigerível é de pelo menos 1 % em peso, pelo menos 2 % em peso ou pelo menos 3 % em peso, com base na matéria seca total. Em uma forma de realização, o teor de carboidrato indigerível atinge 15 % em peso ou menos, preferivelmente 12 % em peso ou menos, mais preferivelmente 10 % em peso ou menos, com base na matéria seca total. Em uma forma de realização específica, o teor de carboidrato indigerível varia de 1 a 15 % em peso, preferivelmente de 2 a 12 % em peso, mais preferivelmente de 3 a 10 % em peso, com base na matéria seca total.

Em uma forma de realização, a composição da invenção compreende um ou mais moduladores imunes selecionados do grupo de fatores de crescimento para prevenir ou tratar a neutropenia (granulocitopenia) e fator de crescimento para a disfunção relacionada com tratamento do sistema imune em pacientes com câncer. Em particular tais fatores são selecionados do grupo de 1) fator estimulador de colônia de granulócito (G-CSF) e seus derivados, tais como Filgrastim, Neupogen, Pegfilgrastim e Neulasta, 2) fator estimulador de colônia de granulócito macrófago (GM-CSF), tal como Sargramostim, Leukine, Molgramostim, e 3) fator de célula tronco (SCF), tal como Ancestim e StemGem.

Em uma forma de realização, a composição da invenção compreende um ou mais moduladores imunes selecionados do grupo de antibióticos adequados para a prevenção ou tratamento de infecções em pacientes com câncer com neutropenia ou tratamentos anticâncer que os tomam suscetíveis às infecções.

Em uma forma de realização, a composição da invenção compreende um ou mais moduladores imunes selecionados dos grupos de bactérias que modulam o sistema imune ou seus derivados, selecionados do grupo de bactérias probióticas, fragmentos bacterianos, oligonucleotídeos e proteínas de choque térmico.

Um exemplo de uma terapia que faz uso de um modulador imune é a intervenção da imunoterapia anticâncer. Tal intervenção é intencionada a estimular o sistema imune do mamífero para montar respostas imunes eficazes contra células cancerosas, como um tratamento primário ou como um tratamento adjuvante para erradicar células cancerosas residuais.

Em uma forma de realização específica da presente invenção, a composição de acordo com a invenção compreende uma mistura de oligossacarídeos neutros e ácidos como divulgado na WO 2005/039597 (N.V. Nutricia), que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Mais em particular, o oligossacarídeo ácido tem um grau de polimerização (DP) entre 1 e 5000, preferivelmente entre 1 e 1000, mais preferivelmente entre 2 e 250, ainda mais preferivelmente entre 2 e 50, o mais preferivelmente entre 2 e 10. Se uma mistura de oligossacarídeos ácidos com graus diferentes de polimerização é usado, o DP médio da mistura de oligossacarídeo ácido está preferivelmente entre 2 e 1000, mais preferivelmente entre 3 e 250, ainda mais preferivelmente entre 3 e 50. O oligossacarídeo ácido pode ser um carboidrato homogêneo ou heterogêneo. Os oligossacarídeos ácidos podem ser preparados a partir de pectina, pectato, algínato, condroitina, ácidos hialurônicos, heparina, heparano, carboidratos bacterianos, sialoglicanos, fucoidan, fucooligo-sacarídeos ou carragenina, e são preferivelmente preparados a partir de pectina ou alginato. Os oligossacarídeos ácidos podem ser preparados pelos métodos descritos na WO 01/60378, que é por meio deste incorporada por referência. O oligossacarídeo ácido é preferivelmente preparado a partir de pectina altamente metoxilada, que é caracterizada por um grau de metoxilação acima de 50 %. Como aqui usado, “grau de metoxilação" (também aludido como DE ou “grau de esterificação’’) é intencionado a significar o grau ao qual grupos de ácido carboxílico livre contido na cadeia do ácido poligalacturônico foram esterificados (por exemplo, pela metilação). Os oligossacarídeos ácidos são preferivelmente caracterizados por um grau de metoxilação acima de 20 %, preferivelmente acima de 50 % ainda mais preferivelmente acima de 70 %. Preferivelmente os oligossacarídeos ácidos têm um grau de metilação acima de 20 %, preferivelmente acima de 50 % ainda mais preferivelmente acima de 70 %. O oligossacarídeo ácido é preferivelmente administrado em uma quantidade entre 10 mg e 100 gramas por dia, preferivelmente entre 100 mg e 50 gramas por dia, ainda mais entre 0,5 e 20 gramas por dia.

O termo oligossacarídeos neutros como usado na presente invenção refere-se aos sacarídeos que têm um grau de polimerizaçao de unidades de monose que excede 2, mais preferivelmente excedendo 3, ainda mais preferivelmente excedendo 4, o mais preferivelmente excedendo 10, que não são ou são apenas parcialmente digeridos no intestino pela ação de ácidos ou enzimas digestivas presentes no trato digestivo superior humano (intestino delgado e estômago) mas que são fermentados pela flora intestinal humana e preferivelmente carecem de grupos ácidos. O oligossacarídeo neutro é estruturalmente (quimicamente) diferente do oligossacarídeo ácido. O termo oligossacarídeos neutros como usado na presente invenção preferivelmente refere-se aos sacarídeos que têm um grau de polimerizaçao do oligossacarídeo abaixo de 60 unidades de monose, preferivelmente abaixo de 40, ainda mais preferivelmente abaixo de 20, o mais preferivelmente abaixo de 10. O termo unidades de monose refere-se às unidades tendo uma estrutura de anel fechado, preferivelmente hexose, por exemplo, as formas de piranose ou furanose. O oligossacarídeo neutro preferivelmente compreende pelo menos 90 %, mais preferivelmente pelo menos 95 % unidades de monose selecionadas do grupo que consiste de manose, arabinose, ffutose, fucose, ramnose, galactose, β-D-galactopiranose, ribose, glicose, xilose e sens derivados, calculado no número total de unidades de monose neles contido. Os oligossacarídeos neutros adequados são preferivelmente fermentados pela flora intestinal. Preferivelmente o oligossacarídeo é selecionado do grupo que consiste de: celobiose (4-O-β-D-glicopiranosil-D-glicose), celodextrinas ((4- O-β-D-glicopiranosil)n-D-glicose), B-ciclodextrinas (moléculas cíclicas de D- glicose ligada em a-1-4; a-ciclodextrina-hexâmero, β-ciclodextrina- heptâmero e y-ciclodextrina-octâmero), dextrina indigerível, gentiooligossacarídeos (mistura de resíduos de glicose ligados em β-1-6, algumas ligações 1-4), glicooligossacarídeos (mistura de a-D-glicose). isomaltooligossacarídeos (resíduos de glicose linear ligados em a-1-6 com algumas ligações 1 -4), isomaltose (6-O-a-D-glicopiranosiI-D-glicose); isomaltriose (6-O-α-D-glicopiranosil-(l-6)-α-D-glicopiranosil-D-glicose), panose (6-0-α-D-glicopiranosil-(l-6)-α-D-glicopiranosil-(l-4)-D-glicose), leucrose (5-O-α-D-glicopiranosil-D-frutopiranosideo), palatinose ou isomaltulose (6-O-a-D-glicopiranosiI-D-frutose), teanderose (O-a-D- gjjcopiranosil-(l-6)-O-a-D-glicopiranosil-(l-2)-B-D-frutofuranosídeo), D- agatose, D-lixo-hexulose, lactossacarose (O-β-D-galactopiranosil-(l-4)-O-α- D-glicopiranosil-(l-2)-(3D-frutoluranosídeo), a-galactooligossacarídeos incluindo rafínose, estaquiose e outros oligossacarídeos da soja (0-a-D- gaIactopiranosil-(l-6)-α-D-glicopiranosil-β-D-frutoftiranosideo), β- galactooligossacarídeos ou transgalacto-oligossacarídeos (β-D- galactopiranosil-(l-6)-[β-D-glicopiranosil]I1“(l-4) α-D glicose), lactulose (4- O-β-D-galactopiranosil-D-frutose), 4’-galatosillactose (O-D-galactopiranosil- (l-4)-O-(3-D-glicopiranosil-(l-4)-D-glicopiranose), galactooligossacarideo sintético (neogalactobiose, isogalactobiose, galsacarose, isolactose π e III), (β-D-(2—*6)-frutofuranosil)n α-D-glicopiranosideo) tipo frutans - Levan, (β- D-((2—>l)-frutofuranosil)n α-D-glicopiranosideo) tipo frutans - Inulina, 1 f-β- frutofuranosilnistose (β-D-((2—> l)-frutofuranosil)n B-Dfrutofriranosideo), xilooligossacarideos (B-D-((l—*4)-xilose)n, lafinose, lactossacarose e arabinooligossacarideos.

De acordo com uma outra forma de realização preferida o oligossacarídeo neutro é selecionado do grupo que consiste de frutans, frutooligossacarídeos, dextrinas galactooligossacarídeos indigeríveis (incluindo transgalactoolígossacarídeos), xilooligossacarídeos, arabino- oligossacarídeos, glicooligossacarídeos, manooligossacarídeos, fuco- oligossacarídeos e misturas destes. O mais preferivelmente, o oligossacarídeo neutro é selecionado do grupo que consiste de frutooligossacarídeos, galactooligossacarídeos e transgalacto-oligossacarídeos.

Os oligossacarídeos adequados e os seus métodos de produção são descritos ainda em Laere K. J. M. (Laere, K. J. M., Degradation of structurally different non-digestible oligosaccharides by intestinal bacteria: glycosylhydrolases of Bi. adolescentis. Tese de PhD (2000), Wageningen Agricultural University, Wageningen, Países Baixos), o conteúdo inteiro da qual é por meio deste incorporado por referência. Transgalactooligossacarídeos (TOS) são por exemplo vendidos sob a marca comercial Vivinal® (Borculo Domo Ingredients, Países Baixos). Dextrina indigerível, que pode ser produzida pela pirólise de amido de milho, compreende ligações a(l—*4) e α( 1 —>6) glicosídicas, como estão presentes no amido nativo, e contém ligações l-*2 e 1—>3 e levoglicosan. Devido a estas características estruturais, a dextrina indigerível contém bem desenvolvidas, partículas ramificadas que são parcialmente hidrolisadas pelas enzimas digestivas humanas. Numerosas outras fontes comerciais de oligossacarídeos indigeríveis são facilmente disponíveis e conhecidas pela pessoa habilitada. Por exemplo, o transgalactooligossacarídeo está disponível da Yakult Honsha Co., Toquio, Japão. O oligossacarídeo da soja está disponível da Calpis Corporation distribuída pela Ajinomoto U.S.A. Inc., Teaneck, N. J.

Em uma outra forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção compreende um oligossacarídeo ácido com um DP entre 2 e 250, preparado a partir de pectina, alginato, e misturas destes; e um oligossacarídeo neutro, selecionado do grupo de frutans, frutooligossacarídeos, dextrinas indigeríveis, galactooligossacarídeos incluindo transgalactooligossacarídeos, xilooligossacarídeos, arabino- oligossacarídeos, glicooligossacarídeos, manooligossacarídeos, fucooligossacarídeos, e misturas destes.

Em uma outra forma de realização preferida a composição de acordo com a invenção compreende dois oligossacarídeos neutros quimicamente distintos. Foi descoberto que a administração de oligossacarídeos ácidos combinados com dois oligossacarídeos neutros quimicamente distintos fornece um efeito estimulador imune sinergístico ótimo.

Preferivelmente a composição de acordo com a invenção compreende: - um oligossacarídeo ácido como definido acima; - um oligossacarídeo neutro com base em galactose (do qual mais do que 50 % das unidades de monose são unidades de galactose), preferivelmente selecionados do grupo que consiste de galactooligossacarídeo e transgalactooligossacarídeo; e - um oligossacarídeo neutro com base em frutose e/ou glicose (do qual mais do que 50 % das unidades de monose são frutose e/ou glicose, preferivelmente unidades de frutose), preferivelmente inulina, frutano e/ou frutooligossacarídeo, o mais preferivelmente frutooligossacarídeo de cadeia longa (com um DP médio de 10 a 60).

A mistura de oligossacarídeos ácidos e neutros é preferivelmente administrada em uma quantidade entre 10 mg e 100 gramas por dia, preferivelmente entre 100 mg e 25 gramas por dia, ainda mais preferivelmente entre 0,5 e 20 gramas por dia.

Matéria proteinácea

A matéria proteinácea é formada pelas porções formadas de aminoácidos. O termo aminoácidos como aqui usado inclui resíduos de aminoácido (por exemplo, em peptídeos). Em particular o termo ‘matéria proteinácea' inclui aminoácidos livres, sais de aminoácido, ésteres de aminoácido, os resíduos de aminoácido ligados para conjugar moléculas e peptídeos, incluindo proteínas. Do mesmo modo, quando referência é feita a um aminoácido específico, por exemplo, leucina, isto é intencionado a incluir 5 o aminoácido específico (resíduos) presente como um sal, em uma forma ligada, assim como o aminoácido específico livre.

Com um peptídeo é intencionado uma combinação de dois ou mais aminoácidos, conectados via um ou mais ligações de peptídeo. Quando incorporado ora um peptídeo, os aminoácidos são chamados de resíduos de 10 aminoácido. Os peptídeos incluem oligopeptídeos e polipeptídeos, incluindo proteínas.

Com um polipeptídeo é intencionado uma cadeia de peptídeo que compreende 14 ou mais resíduos de aminoácido. Com um oligopeptídeo é intencionado uma cadeia de peptídeo que compreende 2 a 13 resíduos de 15 aminoácido.

Os aminoácidos quirais presentes em uma composição da invenção pode estar na forma L ou na forma D. Usualmente, os aminoácidos quirais presentes em uma composição da invenção estão na forma L.

Em uma forma de realização, uma composição líquida de 20 acordo com a invenção compreende pelo menos 7 g/100 ml de matéria proteinácea, preferivelmente pelo menos 8 g/100 ml, mais preferivelmente pelo menos 9 g/100 ml, o mais preferivelmente pelo menos 10 g/100 ml.

A matéria proteinácea em uma composição da invenção fornece pelo menos 18 % em, preferivelmente pelo menos 20 % en, mais 25 preferivelmente pelo menos 22 % en da composição total. A matéria proteinácea em uma composição da invenção usualmente fornece 50 % en ou menos, preferivelmente 40 % en ou menos, ou mais preferivelmente 32 % en ou menos da composição total,

A matéria proteinácea preferivelmente compreende pelo menos uma fonte de proteína selecionada do grupo de soro do leite, caseína, caseinato, soja e trigo, preferivelmente do grupo de soro do leite e caseína. A dita fonte de proteína ou parte desta pode ter sido modificada, em particular pela hidrólise (parcial).

Com soro do leite é intencionado uma fonte de uma proteína globular que pode ser isolada de soro do leite. Em particular, as proteínas do soro do leite globulares podem ser selecionadas de beta-lactoglobulina, alfa- lactalbumina e albumina séríca, incluindo misturas destas. Os exemplos de misturas que compreendem proteína do soro do leites sào isolado do soro do 10 leite e concentrado do soro do leite.

Em uma forma de realização, a matéria proteinácea compreende soro do leite, em particular pelo menos 10 % em peso com base na matéria proteinácea, preferivelmente pelo menos 15 % em peso com base na matéria proteinácea. Usualmente, a fração do soro do leite é de 50 % em 15 peso ou menos com base na matéria proteinácea, em particular 40 % em peso ou menos com base na matéria proteinácea.

Em particular no caso de uma composição líquida, a concentração de soro do leite desnaturado preferivelmente não excede 35 % em peso com base na matéria proteinácea. Isto é vantajoso com respeito a se 20 evitar o risco de formação de gel durante a armazenagem.

A presença de um soro do leite pode oferecer várias vantagens. O soro do leite mostra um comportamento de liberação vantajoso em termos tanto de taxa de liberação dos aminoácidos quanto da tendência para tomar o aminoácidos disponível para captação pelo corpo, essencialmente ao mesmo 25 tempo.

O comportamento de liberação de aminoácido vantajoso pode ser ainda realçado hidrolisando-se (levemente) pelo menos parte do soro do leite, usualmente até o grau que até 20 % da proteína é hidrolisada para aminoácidos livres, preferivelmente até o grau em que até 10 % da proteína é hidrolisada para aminoácidos livres.

Para o dito efeito realçado usualmente 50 % em peso do soro do leite ou menos é (levemente) hidrolisada, em particular de 10 a 50 % em peso.

Se desejado o aminoácido livre ou parte desta podem ser removidos do hidrolisado. As técnicas adequadas são conhecidas, por exemplo, filtração, cromatografia ou absorção.

Como a fonte para as proteínas do soro do leite preferivelmente uma fração do soro do leite é escolhida que compreende menos do que 20 % em peso de glicomacropeptídeo de caseína (GMP), mais preferivelmente menos do que 10 % em peso.

O teor de beta-lactoglobulina preferivelmente é maior do que 40 % em peso, mais preferivelmente de 46 a 80 % em peso. Isto é vantajoso visto que a beta-lactoglobulina tem um teor de leucina relativamente alta.

Quando usado como proteína intacta, a caseína preferivelmente compreende uma concentração alta de beta caseína, em particular mais do que 36 g/100 g caseína, mais em particular 38 a 70 g/100 de caseína.

Em uma forma de realização, pelo menos parte da matéria proteinácea está presente na forma de aminoácidos livres, um sal deste ou como um conjugado com uma molécula conjugadora outra que não uma proteína ou peptídeo, conjugado este que é capaz de ser dividido no aminoácido livre (ou sal deste) e o composto de conjugação sob a influência de um constituinte biliar e/ou uma excreção do pâncreas no duodeno e/ou no íleo. Em uma forma de realização, a quantidade de aminoácido em tal forma, em particular na forma de um sal ou a forma livre, é de até 15 % em peso com base na matéria proteinácea, preferivelmente de 0,5 a 14 % em peso.

O teor de peptídeo (oligopeptídeo, polipeptídeo, proteína) com base na matéria proteinácea é usualmente de pelo menos 50 % em peso, pelo menos 60 % em peso ou pelo menos 75 % em peso. A % em peso de peptídeo com base na matéria proteinácea é usualmente de até 99 % em peso, preferivelmente até 94 % em peso, mais preferivelmente de 89 % em peso.

Uma vantagem de uma composição em que o teor de peptídeo é alto (> 50 % em peso) é que o sabor, ou uma outra propriedade organoléptica da composição, usualmente é avaliado melhor quando consumido (oralmente). Além disso, a captação de aminoácidos pelo corpo pode ser mais gradual.

Em uma forma de realização particular, a composição compreende leucina na forma de um ácido livre, um sal, um dipeptídeo ou um conjugado com um composto de conjugação outro que não um aminoácido, uma proteína, ou um peptídeo, que conjugado é capaz de ser dividido no aminoácido livre (ou sal deste), preferivelmente no intestino ou estômago ou depois da absorção nos enterócitos ou fígado.

A leucina é preferivelmente de pelo menos 35 % em peso, mais preferivelmente de pelo menos 40 % em peso, com base na leucina proteinácea total, presente na forma de um peptídeo (oligopeptídeo, polipeptídeo, proteína), preferivelmente na forma de polipeptídeos e/ou proteínas (intactas).

A leucina é de até 100 % em peso, preferivelmente de até 80 % em peso, com base na leucina proteinácea total, presente na forma de um peptídeo (oligopeptídeo, polipeptídeo, proteína), mais preferivelmente na forma de um ou mais polipeptídeos e/ou uma ou mais proteínas (intactas).

O teor de leucina em uma composição da invenção é de pelo menos 12 % em peso, pelo menos 13 % em peso, pelo menos 16 % em peso ou pelo menos 19 % em peso, com base na matéria proteinácea total. Usualmente o teor de leucina é de 50 % em peso ou menos, em particular o mesmo pode ser de 30 % em peso ou menos, 25 % em peso ou menos ou 23 % em peso ou menos, com base na matéria proteinácea total. Em uma forma de realização, o teor de leucina é de 12 a 23 % em peso, com base na matéria proteinácea total.

Vantajosamente, a composição pode compreender glutamina. Se presente, o teor de glutamina é de pelo menos 4 % em peso, 5 preferivelmente pelo menos 5 % em peso, com base na matéria proteinácea total. Em uma forma de realização, o teor de glutamina é de 4 a 20 % em peso, preferivelmente de 5 a 10 % em peso, com base na matéria proteinácea total.

Vantajosamente, a composição pode compreender um ou mais 10 do grupo de cistina, cisteína e equivalentes de cisteína tais como N-acetil cisteína. preferivelmente em uma quantidade de pelo menos 0,8 % em peso, com base na matéria proteinácea total. Usualmente o teor de cistina, cisteína e equivalentes de cisteína é 11 % em peso ou menos, em particular o mesmo é de 8 % em peso ou menos, com base na matéria proteinácea total. Em uma 15 forma de realização, o teor de cistina, cisteína e equivalentes de cisteína é de 0,8 a 8 % em peso, com base na matéria proteinácea total.

A homeostase de glutationa de leucócitos desempenha um papel no funcionamento do sistema imune. Em experimentos com camundongos que carregam tumor, os inventores descobriram que os níveis 20 de glutationa do fígado foram significantemente diminuído. Surpreendentemente, outros experimentos pelos inventores revelaram que a normalização pelo menos parcial do nível de glutationa nas células hepáticas ocorreu sob a influência de glutamina e/ou cisteína em uma composição da invenção. Particularmente bons resultados foram obtidos quando ambos os 25 aminoácidos foram presentes na composição.

Com base nestes experimentos, é considerado pelos inventores que uma composição da invenção que compreende glutamina ou cisteína, preferivelmente em uma concentração como indicada acima, é particularmente eficaz na melhora do sistema imune de um mamífero. E ainda considerado que a presença tanto de glutamina e cisterna em uma composição da invenção é ainda mais eficaz em melhorar o sistema imune de um mamífero.

Em uma forma de realização, um efeito vantajoso de glutamina e/ou cisterna sobre o sistema imune de um mamífero é obtido com uma composição da invenção que compreende proteína do soro do leite e caseína.

Em uma composição de acordo com a invenção a razão em peso de leucina/(valina+isoleucina) é no geral de 1,0 ou mais, preferivelmente de 1,05 ou mais.

No produto total o teor de aminoácidos essenciais usualmente é de pelo menos 49 % em peso, preferivelmente de 49 a 80 % em peso, mais preferivelmente de 52 a 70 % em peso da matéria proteinácea são formadas pelos aminoácidos essenciais.

O teor de lisina usualmente é de 7,0 a 15 g/100 g de matéria proteinácea, preferivelmente de 7,5 a 14 g/100 g de matéria proteinácea.

Fração lipídica

Em uma composição da invenção, a fração lipídica usualmente fornece pelo menos 10 % em. preferivelmente pelo menos 20 % en ou mais preferivelmente pelo menos 25 % en da composição total. A fração lipídica em uma composição da invenção usualmente fornece 50 % en ou menos, preferivelmente 40 % en ou menos, ou mais preferivelmente 35 % en ou menos da composição total.

Com o termo ‘fração lipídica’ é intencionada a significar uma fração que compreende um ou mais lipídeos, incluindo ácidos graxos, derivados de ácido graxo (incluindo tri-, di-, e monoglicerídeos e fosfolipídeos) e metabólitos que contêm esterol tais como colesterol.

Como indicado acima, uma composição da invenção compreende pelo menos um ácido graxo polimsaturado m-3 selecionado do grupo de ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosaexaenóico (DHA). ácido eicosatetraenóico (ETA) e ácido docosapentaenóico (DPA).

Uma composição da invenção pode compreender ainda ácidos graxos poliinsaturados co-3 e/ou ®-6, em particular aqueles que contém de 18 a 26 átomos de carbono, por exemplo, ácido linolênico (LA), ácido alfa linolênico (ALA), ácido gama linolênico (GLA), ácido diomo gama - linolênico (DGLA) e ácido araquidônico (AA). r Para a obtenção de um efeito vantajoso sobre a função imune, o teor de ácido graxo insaturado co-3 é usualmente de pelo menos 10 % em peso, preferivelmente de pelo menos 15 % em peso, com base no teor de lipídeo total.

Em uma outra forma de realização, a composição da invenção compreende o ácido estearidônico (SDA). Óleos nutricionais que contém SDA são relatados ser uma fonte dietética de ácidos graxos co-3 que podem ser mais eficazes em aumentar as concentrações de EPA e DPA teciduais do que o são os óleos que contêm ALA correntes. Preferivelmente, a fração lipídica na composição compreende mais do que 0,5 % em peso de SDA, mais preferivelmente mais do que 0,6 % em peso de SDA, ainda mais preferivelmente mais do que 1,2 % em peso de SDA, com base no lipídeo total. A quantidade máxima é mais ou menos limitada pela fonte particular usada (tipo de óleo marinho), mas os óleos marinhos com uma quantidade de SDA de 2 % em peso a cerca de 5 % em peso (com base no lipídeo total no último óleo) são comerciahnente disponíveis. Preferivelmente, a quantidade de SDA na fração lipídica varia entre 0,5 e 5 % em peso, com base no lipídeo total. E preferido que a quantidade de SDA. seja relativamente alta comparada com aquela de ácido docosaexaenóico (DHA) e/ ou ácido linoléico (LA). Isto permite uma alta eficácia e fabricação de produtos saborosos que compreendem quantidades baixas de produtos oxidados. Em formas de realização eficazes do produto de acordo com a invenção a razão em peso de SDA para DHA é portanto de pelo menos 0,22, preferivelmente pelo menos 0,25, mais preferivelmente pelo menos 0,30.

Uma composição da invenção em particular pode ser uma composição em que pelo menos 55 % em peso da fração lipídica, preferivelmente óleos de triglicerídeo, compreendem pelo menos 4 % em peso de um ou mais de ácido eicosapentaenóico e ácido docosaexa-enóico.

Em uma composição da invenção, a fração lipídica compreende menos do que 30 % em peso de um ácido graxo saturado, preferivelmente menos do que 22 % em peso, com base no teor de lipídeo total.

A razão de ácidos graxos poliinsaturados co-3 para co-6 pode ser escolhida dentro de limites amplos, por exemplo, de 0,2 a 10, ou de 0,4 a 3,0. Em particular, a razão de ácidos graxos poliinsaturados co-3 para co-6 c menor do que 1,0, preferivelmente 0,97 ou menos, mais preferivelmente de 0,95 ou menos. A razão é preferivelmente maior do que 0,5 ou mais, mais preferivelmente 0,6 ou mais. Em particular, preferivelmente a razão é de 0,5 a 0,97, mais preferivelmente de 0,6 a 0,95.

Fração de Carboidrato

Em uma forma de realização, uma composição da invenção compreende uma fração de carboidrato digerível, que fornece pelo menos 20 % en, preferivelmente pelo menos 30 % en ou mais preferivelmente pelo menos 38 % en da composição total.

A fração de carboidrato digerível em uma composição da invenção usualmente fornece 70 % en ou menos, preferivelmente 60 % en ou menos, mais preferivelmente 48 % en da composição total.

Com o termo fração de ‘carboidrato digerível’ é intencionado uma fração que compreenda um ou mais carboidratos digeríveis.

Os carboidratos digeríveis incluem maltodextrose, maltose e glicose. Em particular, um carboidrato é considerado digerível no caso em que mais do que 90 % dos carboidratos são rapidamente digeridos dentro de 20 min de acordo com o método Enquist.

Especialmente a composição da fração de carboidrato pode ser escolhida para se obter uma captação de carboidrato favorável, e 5 consequentemente uma liberação de insulina desejável depois da ingestão. Consequentemente, em particular uma composição que atinge um ou mais dos seguintes critérios com respeito ao teor de carboidrato é considerada ser vantajosa.

Em uma forma de realização menos do que 75 % em peso dos 10 carboidratos são formados pela soma dos teores de sacarose e maltodextrina.

Em uma forma de realização pelo menos 40 % em peso com base no peso total dos carboidratos são formados pelos carboidratos lentamente digeríveis, isto é, em particular carboidratos que são digeridos menos rápido do que a maltodextrose, maltose e glicose.

Em uma forma de realização uma composição de acordo com a invenção compreende menos do que 60 % em peso, preferivelmente de 20 a 50 % em peso com base no peso total dos carboidratos de carboidratos rapidamente digeríveis, em particular de maltodextrose, maltose, glicose e outros carboidratos que são digeridos pelo menos tão rápido.

Em uma forma de realização mais do que 20 % em peso com base no peso total dos carboidratos são formados por pelo menos um dissacarídeo, preferivelmente de 22 a 60 % em peso. Em particular em uma tal forma de realização, o dissacarídeo é preferivelmente selecionado do grupo que consiste de sacarose, trealose, palatinose, lactose e outros 25 dissacarídeos glicêmicos baixos, mais preferivelmente de trealose e palatinose.

Em uma forma de realização pelo menos um monossacarídeo outro que não glicose está presente. Preferivelmente o dito monossacarídeo é selecionado do grupo que consiste de galactose, manose e ribose.

Preferivelmente a quantidade total do dito monossacarídeo(s) é de 0,5 a 30 % em peso, mais preferivelmente de 5 a 25 % em peso com base no peso total dos carboidratos.

Em particular, a presença de ribose é vantajosa, preferivelmente em combinação com ácido fólico (endógeno), para aumentar a síntese de proteína. É considerado que a combinação destes dois compostos pennite um aumento na produção de trifosfato de guanosina no mamífero, resultando em um aumento da síntese de proteína via estimulação do fator de iniciação eucariótico 2B, especialmente em pacientes mal nutridos. O ácido fólico pode ser fornecido em uma ou mais das seguintes formas: ácido fólico livre, ácido folínico, ácido fólico formilado, ácido fólico metilado, preferivelmente em uma forma reduzida ou como um derivado conjugado a mono- ou poliglutamato. Quando presente, o teor de ácido fólico é usualmente de pelo menos 95 μg por 100 kcal de carboidratos, preferivelmente de 110 a 400 μg por 100 kcal de carboidratos, mais preferivelmente de 125 a 300 μg per 100 kcal de carboidratos.

É considerado que é vantajoso com respeito a melhorar a função imune, especialmente a função imune celular, que a composição tenha um índice glicêmico relativamente baixo. Uma composição tendo um índice glicêmico baixo também é considerada vantajosa em que ela pode ter uma eficácia mais alta com respeito a evitar ou pelo menos reduzir o número, reduzir a gravidade das infecções, ou evitar ou pelo menos reduzir as complicações relacionadas com infecções (por exemplo, inflamação como um resultado de uma infecção). Além disso, é considerado que um índice glicêmico baixo de uma composição de acordo com a invenção pode contribuir para evitar as reações inflamatórias ou reduzir a sua gravidade. Em particular, sem estar ligado pela teoria, é considerado que a ocorrência de picos de glicose altos no sangue depois da administração de uma composição (convencional) tendo um alto índice glicêmico pode contribuir para iniciar a inflamação crônica ou pode tomar uma inflamação crônica existente mais grave. Isto por sua vez pode dar origem a uma supressão de imunidade (celular). Visto que a administração de uma composição com um índice glicêmico baixo a um indivíduo tipicamente dá origem a uma liberação mais gradual de glicose no sangue, é considerado que uma composição com um índice glicêmico relativamente baixo pode ter eficácia melhorada, comparada a um produto tendo um índice glicêmico relativamente alto, pelo menos em formas de realização específicas.

Consequentemente, em uma forma de realização específica, a composição é uma composição nutricional com um índice glicêmico baixo. Em particular é considerado vantajoso que o índice glicêmico da composição esteja abaixo de 55, em particular abaixo de 50, preferivelmente abaixo de 45, Na prática, o índice glicêmico (de uma composição que compreende carboidrato digerível) estará acima de zero, e usualmente será de pelo menos 1, em particular pelo menos 5. Os detalhes de como determinar o índice glicêmico de uma composição são fornecidos nos Exemplos, aqui abaixo.

A pessoa habilitada será capaz de formular uma composição com um índice glicêmico relativamente baixo com base na informação aqui divulgada e conhecimento geral comum. Em particular, aumentando-se a porcentagem de carboidrato que é digerido mais lentamente do que a glicose ou aumentando-se os carboidratos que fornecem menos porções de glicose por peso do que a glicose, o índice glicêmico de uma composição (de outro modo sob a mesma condição) é diminuído. Os exemplos preferidos de carboidratos que são digeridos mais lentamente do que a glicose são isomaltulose, frutose, galactose, lactose, trealose. Em seguida a isto a adição de gordura e fibra pode diminuir a velocidade do esvaziamento gástrico. Além disso, as fibras podem formar uma barreira física no intestino, reduzindo a taxa de absorção. Aminoácidos de proteína podem aumentar a liberação de insulina (especialmente leucina), e por meio desta aumentar a captação de glicose pelas células. Todos estes mecanismos podem contribuir para uma redução no índice glicêmico.

Composição nutricional

Com uma composição nutricional é intencionada uma composição que compreende componentes que ocorrem naturalmente, preferivelmente encontrados na fonte de alimento, que podem ser vendidos sem receita, como suplementos, alimentos funcionais ou ingredientes alimentícios isto é, sem uma prescrição do médico ou veterinário. Uma composição nutricional também pode ser um alimento medicinal, intencionado para o controle dietético de uma doença ou condição para mamíferos sob a supervisão de um médico ou veterinário.

Uma composição de acordo com a invenção pode estar na forma de um líquido, por exemplo, uma bebida, na forma de um semi-líquido, por exemplo, um iogurte ou um pudim, na forma de um gel, por exemplo, torta de geléia ou na forma de um sólido, por exemplo, uma barra de doce ou um sorvete.

Em uma forma de realização, uma composição líquida é preparada a partir de um concentrado, por exemplo, a partir de um líquido (por exemplo, com uma viscosidade de menos do que cerca de 80 mPa.s), um semi-líquido (p°r exemplo, com uma viscosidade de mais do que cerca de 80 mPa.s e menos do que cerca de 400 mPa.s), um gel ou um sólido. Para tal preparação, água pode ser usada para diluir o concentrado. Em particular, tal preparação ocorre exatamente antes da administração da composição, por exemplo, em uma maneira instantânea.

Uma forma de realização particular da invenção é uma composição nutricional que compreende matéria proteinácea, um lipídeo, e um carboidrato digerível, em que a) o teor da matéria proteinácea fornece 18 a 50 % en, preferivelmente de 20 a 40 % en, mais preferivelmente de 22 a 32 % en da composição total; b) o teor de lipídeo fornece de 10 a 50 % en, preferivelmente de 20 a 40 % en, mais preferivelmente de 25 a 35 % en da composição total; c) o teor de carboidrato digerível fornece de 20 a 70 % en, preferivelmente de 30 a 60 % en, mais preferivelmente de 38 a 48 % en da composição total.

O valor energético total de uma composição líquida de acordo com a invenção pode ser escolhido dentro de limites amplos, por exemplo, de 0,2 a 4 kcal/ml. Usualmente o mesmo é de pelo menos 0,3 kcal/ml, em particular pelo menos 0,8 kcal/ml, mais em particular pelo menos 1,2 kcal/ml. Usualmente, o mesmo é de 3,0 kcal/ml ou menos, em particular 2,6 kcal/ml ou menos, mais em particular 2,4 kcal/ml ou menos. Em uma forma de realização específica, a composição líquida de acordo com a invenção tem um valor energético na faixa de 0,3 a 3,0 kcal/ml, preferivelmente de 0,8 a 2,6 kcal/ml, mais preferivelmente de 1,2 a 2,4 kcal/ml.

Em uma outra forma de realização específica, a composição líquida de acordo com a invenção tem um valor energético na faixa de 0,2 a 1,0 kcal/ml, preferivelmente de 0,4 a 0,9 kcal/ml.

Os fatores que desempenham um papel na determinação de um valor energético desejável incluem a facilidade de se obter uma % en mais alta de matéria proteinácea por um lado e um esvaziamento rápido do estômago (aumentando a resposta anabólica) por outro lado.

O valor energético total de uma composição semi-líquida, gel ou sólida de acordo com a invenção pode ser escolhida dentro de limites amplos, por exemplo, de 1 a 15 kcal/g. Usualmente, o mesmo é de pelo menos 2,0 kcal/g, preferivelmente pelo menos 2,8 kcal/g, ainda mais preferivelmente de pelo menos 3,2 kcal/g. Usualmente, o mesmo é de 12 kcal/g ou menos, preferivelmente 10 kcal/g ou menos, ainda mais preferivelmente de 8,0 kcal/g ou menos. Em uma forma de realização específica, a composição semi líquida, gel ou sólida de acordo com a invenção tem um valor energético na faixa de 3,2 a 8,0 kcal/g.

Componentes adicionais

Em uma forma de realização, a composição pode compreender um ou mais outros componentes adicionais tais como pelo menos um componente selecionado do grupo que consiste de minerais, elementos traço e vitaminas, preferivelmente selecionado do grupo que consiste de sódio, potássio, cloreto, fluoreto, iodeto, cálcio, fósforo, magnésio, vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K, vitamina B1, vitamina B2. vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, ácido fólico, vitamina B12, biotina, vitamina C, ácido lipóico, zinco, ferro, cobre, manganês, molibdênio, selênio e cromo.

Tais componentes podem estar presentes em uma concentração de até a dose diária recomendada por porção diária.

O zinco está preferivelmente presente em uma conceniração de pelo menos 2,8 mg por 100 kcal de carboidratos, mais preferivelmente de 5,6 a 20 mg por 100 kcal de carboidratos, ainda mais preferivelmente de 6 a 15 mg por 100 kcal de carboidratos.

Preparação de liberação prolongada

Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção compreende ainda uma preparação de liberação prolongada eficaz para liberar um aminoácido no duodeno e/ou no íleo, a dita preparação compreendendo pelo menos um componente selecionado do grupo que consiste de aminoácidos na forma de um ácido livre, aminoácidos na forma de um sal e aminoácidos na forma de um conjugado com um composto de conjugação outro que não uma proteína conjugado este que é capaz de ser dividido no aminoácido livre (ou sal deste) e o composto de conjugação sob a influência de um constituinte biliar e/ou um excremento do pâncreas no duodeno e/ou no íleo. O aminoácido na forma de liberação prolongada é preferivelmente colocado em suspensão em um produto líquido, semi-líquido ou sólido.

A preparação de liberação prolongada pode ser fabricada com base nas técnicas convencionais. O(s) aminoácido(s) pode(m) ser revestido(s) com um material sensível ao pH que se dissolve no pH existente no duodeno/íleo (em tomo do pH 7) mas não no estômago (fortemente ácido). Tais revestimentos são no geral conhecidos na técnica. Os exemplos de conjugar moléculas são moléculas que formam peptídeos específicos com o aminoácido que não são separados pela pepsina, ou pelo menos não eficientemente separados sob condições fisiológicas. Os exemplos são colina, betaína, dimetilglicino e sarcosina. Outras moléculas conjugadoras adequadas incluem fosfolipídeos, liso-fosfolipídeos e glicerol.

Os aminoácidos que estão preferivelmente presentes na preparação de liberação prolongada são preferivelmente selecionados de leucina e outros aminoácidos essenciais, em particular metionína, arginina, triptofano, fenilalanina e lisina, dos quais a leucina é especialmente preferida.

Em uma forma de realização vantajosa, uma composição de acordo com a invenção é administrada em um regime de medicamento. Em particular a composição pode ser usada como adjuvante de um medicamento, tal como um medicamento selecionado do grupo que consiste de medicamentos anticâncer, medicamentos anti-retrovirais, medicamentos antiipertensivos, antitrombóticos, antidepressivos e antidiabéticos. Em particular, é vantajoso usar o produto com metformina ou um outro medicamento antidiabético. Estes medicamentos em particular são considerados ser estáveis em uma composição de acordo com a invenção e ser muito eficazes. O dito medicamento pode estar presente na composição de acordo com a invenção ou ser administrado separadamente.

A invenção diz respeito ainda a um método para melhorar o sistema imune de um mamífero, que compreende administrar uma composição nutricional que compreende pelo menos 18 % en de matéria proteinácea tendo um teor de leucina de pelo menos 9,5 % em peso com base na matéria proteinácea total, uma fração lipídica que compreende pelo menos um ácido graxo poliinsaturado co-3 selecionado do grupo de ácido 5 eicosapentaenóico (EPA), ácido docosaexaenóico (DHA), ácido eicosatetraenóico (ETA) e ácido docosapentaenóico (DPA), e um modulador imune. As composições da invenção podem ser administradas sob a supervisão de um especialista médico, ou podem ser auto-administradas. 10 A composição pode ser administrada enteral ou oralmente. O mamífero preferivelmente é um ser humano. A invenção será agora ilustrada com base nos seguintes exemplos.

Exemplos EXEMPLO I Materiais e métodos

Animais e Dietas. Camundongos CD2F1 machos singênicos de seis a sete semanas de idade (BALB/e x DBA/2) foram obtidos da Harlan Nederland (Horst, Países Baixos). Todos os procedimentos experimentais 20 foram aprovados pelo Animal Experimental Committee e satisfizeram com os princípios de cuidado de animal de laboratório. Ao animais foram alojados individualmente em uma instalação de cuidado com animal climatizada com uma temperatura ambiente e umidade constante. Todos os animais tiveram livre acesso a alimento e água de beber. Na chegada os animais foram 25 climatizados por uma semana e subsequentemente randomizados com base no peso corporal. Os experimentos foram divididos em: Experimentos A, planejados para testar o efeito dos ingredientes individuais e Experimentos B, planejados para testar o efeito da mistura completa de ingredientes que se parece com a composição de acordo com a invenção. Tanto no Experimento

A quanto no B, os camundongos foram divididos em um grupo de controle (C) que recebe dieta de controle, um grupo de controle que carrega tumor (TB) que recebe dieta de controle e grupos experimentais que carregam tumor (TB-ingrediente nutricional). Os dados mostrados são derivados da combinação de várias rodadas experimentais com características de animal e procedimentos experimentais idênticos (a menos que de outro modo estabelecido).

O grupo experimental que carrega tumor nos Experimentos A receberam uma dieta com base no A1N93-M (Research Diet Services, Wijk bij Duurstede, Países Baixos) com óleo de peixe que compreende ácidos graxos poliinsaturados GJ-3 selecionados do grupo de ácido eicosapentaenóico, ácido docosaexaenóico, ácido eicosatetraenóico e ácido docosapentaenóico (TB-FO), mistura de oligossacarídeo específico como modulador imune (TB-SOM) ou alta proteína enriquecido com leucina (TB- HPrleu) fornecidos como pelotas e nos Experimentos B uma dieta com a combinação de óleo de peixe, mistura de oligossacarídeo específico e alta proteína/Ieucina (TB-SNC). A última dieta diferiu na composição de macronutriente da AIN93-M para se obter uma dieta mais humanizada fornecida como rosquinhas por razões técnicas do produto.

A dieta de controle nos Experimentos A contiveram por kg de alimento: 126 g de proteína (100 % em peso de caseína), 727 g de carboidratos e 40 g de gordura (100 % em peso de óleo de soja). As dietas experimentais nos Experimentos A foram adaptadas pela adição de 22,1 g de óleo de peixe (fornecendo 6,9 g de EPA e 3,1 g de DHA) por kg de alimento (TB-FO), 18 g de galacto-oligossacarídeos de cadeia curta (Vivinal GOS, Friesland Domo Foods, Zwolle, Países Baixos) e 2 g de ffuto-oligossacarídeos de cadeia curta (Beneo p95, Orafti, Wijchen, Países Baixos) por kg de alimento (TB-SOM) ou 151 g de caseína/kg e 16 g de leucina/kg de alimento (TB-HPrleu).

A dieta de controle no Experimento B conteve mais gordura e um tipo mais ocidental de mistura de gordura, embora a dieta fosse isocalôrica e isonitrogenada comparada com a dieta de controle nos Experimentos A, por kg de alimento: 126 g de proteína (100 % em peso de caseína), 699 g de carboidratos e 52,6 g de gordura (100 % em peso de óleo de milho). Esta dieta de controle não demonstrou nenhum efeito sobre os parâmetros imunes no modelo de animal usado (dados não mostrados). A dieta experimental no Experimento B conteve por kg de alimento: 210 g de proteína (189 g de proteína intacta dos quais 68 % em peso de caseína e 32 % em peso de soro do leite e 21 g de leucina livre), 561 g de carboidratos, 52,5 g de gordura (20,2 g de óleo de milho, 10,2 g de óleo de canola e 22,1 g de óleo de peixe (fornecendo 6,9 g de EPA e 3,1 g de DHA), 18 g de galactooligossacarídeos de cadeia curta e 2 g de ffuto-oligossacarídeos de cadeia curta.

Planejamento Experimental Células de adenocarcinoma de cólon-26 de murino foram usadas para induzir caquexia em camundongos. Resumidamente, no dia 0 células de tumor (5 x IO5 células em 0,2 ml) foram inoculadas, sob anestesia geral (isoflurano/N2O/O2), subcutaneamente no flanco inguinal direito de camundongos CD2F1 nos grupos que carregam tumor. Os animais no grupo de controle receberam uma injeção simulada com 0,2 ml de HBSS. Peso corporal (BW), a ingestão de alimento e tamanho de tumor (comprimento e largura) foram medidas três vezes por semana. Para investigar os efeitos do sistema imune a hipersensibilidade de contato (CHS) contra oxazolona foi determinada, como um modelo in vivo para a imunidade celular (dependente de Thu). Em resumo, no dia 8 todos os animais foram sensibilizados com 150 μl de solução a 3 % de oxazolona (4-Etoximetileno-2- fenil-2-oxazolin-5-ona, Sigma-Aldrich Chemie, Zwijndrecht, Países Baixos, 300 mg em 7,5 ml de etanol a 96 % e 2,5 ml de acetona) aplicado sobre o seu peito e abdômen raspados. Subsequentemente, no dia 13, a espessura da orelha foi medida sob anestesia geral e todos os animais foram inoculados com hapteno com 25 μl de solução de oxazolona a 0,8 % (32 mg em 3 ml de etanol a 96 % e 1 ml de acetona) tópico à parte externa do ouvido. No dia 14 depois da inoculação de tumor (24 horas depois da inoculação), 5 intumescimento da orelha foi medida sob anestesia geral para determinar a resposta imune Thl.

No dia 20, o sangue foi coletado pela punção cardíaca e amostrado em tubos de heparina. Depois do sacrifício, os baços foram dissecados, pesados e armazenados em meio de cultura frio (RPMI-1640 que 10 contém 25 mM de HEPES e 2 mM de L-glutamina, Life-Technologies, Merelbeke, Bélgica, enriquecido com 100 U/ml de penicilina/estreptomicina) com 10 % de soro de bezerro fetal inativado por calor (FCS'11) para a análise imunológica. Os músculos esqueletais (m. Tibialis Anterior (mTA), m. Extensor Digitorum Longus (mEDL), m. Soleus (mS) e m. Gastrocnemius 15 (mG)), tumor, gordura do epidídimo, timo, foram dissecados, pesados e congelados a -80° C (músculos esqueletais).

Resultados

Caquexia fisiológica e parâmetros imunes No dia 20 depois da inoculação de tumor os camundongos 20 foram sacrificados e tanto os parâmetros de caquexia e imune foram medidos. Os dados dos experimentos diferentes com os ingredientes nutricionais individuais ou combinações (Experimentos A) foram combinados e demonstrados na Tabela I e os dados do experimento para testar a eficácia da mistura completa de FO, SOM e alta proteína/leucina (Experimento B) foram 25 apresentados na Tabela 2. Nos experimentos A, peso corporal (BW) e peso da carcaça (CW = BW menos o peso do tumor (TW)) foram significantemente diminuídos de 24,4 gramas (ambos) no grupo de controle (C) para 22,8 e 20,7 gramas respectivamente no grupo de controle que carrega tumor (TB), enquanto que no experimento B uma diminuição foi observada de 25,7 gramas (ambos) no grupo C para 20,1 e 18,0 grama respectivamente no grupo TB. Esta redução pode ser causada pela perda de peso signifícante de gordura e músculos esqueletais no grupo TB. A ingestão de alimento foi controlada e não foi afetada tanto no experimento A quanto no B (dados não publicados).

Adição de um dos ingredientes nutricionais individuais à dieta não resulta em nenhuma efeito signifícante no BW ou CW comparado com animais no grupo TB. Entretanto, uma dieta que contém a mistura completa de FO, SOM e alta proteína/leucina melhoraram tanto BW quanto CW signifícantemente de 20,1 e 18,0 gramas respectivamente no grupo TB para 10 21,9 e 20,3 gramas respectivamente no grupo TB-SNC (Tabela 2), indicando um estado menos caquético dos camundongos. Isto foi enfatizado por um efeito positivo sobre outras características caquéticas tais como uma inibição signifícante de perda de peso de gordura do epidídimo e músculos esqueletais, que foi ausente depois da alimentação com uma dieta com os ingredientes 15 nutricionais individuais. Entretanto, a perda de peso tanto de gordura do epidídimo e do músculo esqueletal mTA já foram signifícantemente reduzidos depois da adição da combinação de FO e alta proteína/leucina (dados não publicados).

Tanto no experimento A quanto B o peso do timo foi 20 signifícantemente diminuído depois da inoculação de tumor com 47,9 % e 61,7 % respectivamente, ao passo que o peso do baço foi mais do que duas vezes tão alto no grupo TB comparado com o grupo C. Depois da adição de FO ou da mistura completa de FO, SOM e alta proteína/ leucina à dieta, uma inibição signifícante de perda de peso do timo foi observada, enquanto que 25 nenhum dos ingredientes nutricionais individuais afetam o peso do baço (Tabela 2). A Tabela 1 mostra o efeito da administração oral de óleo de peixe, mistura de oligossacarídeo específico ou alta proteína/leucina sobre os parâmetros fisiológicos da caquexia e parâmetros imunes em camundongos que carregam tumor. Os dados de experimentos diferentes foram combinados e representam média ± SEM do grupo de controle (C) (n = 40), grupo de controle que carrega tumor (TB) (n = 40) e grupos que carregam tumor depois da suplementação com óleo de peixe (TB-FO, n - 10), a mistura de 5 oligossacarídeo específico (TB-SOM, n = 10) ou alta proteína/leucina (TB- HPrleu, n - 10). * Significantemente diferente (p < 0,0125) de grupo de controle que carrega tumor (TB). A Tabela 2 mostra os efeitos da administração da mistura completa de óleo de peixe, mistura de oligossacarídeo específico e alta 10 proteína/leucina sobre os parâmetros de caquexia fisiológica e parâmetros imunes em camundongos que carregam tumor.

Os dados representam média ± SEM de grupo de controle (C) (n = 10), grupo de controle que carrega tumor (TB) (n = 19) e grupo que carrega tumor depois da administração oral da composição nutricional 15 específica (TB-SNC) (n = 20). * Significantemente diferente (p < 0,025) do grupo de controle que carrega tumor (TB).a definido como células GR-talta, b definido cora base no perfil de dispersão avançada e lateral, F4/80raoderado e GR1baix0amoderado cdefinido F4/8Q^ Tabela 1

Tabela 2

Hipersensibilidade de contato

Um teste de hipersensibilidade de contato (CHS) foi realizado no dia 13/14 para determinai' a função imune in vivo antes da perda de peso.

As respostas CHS foram significantemente reduzidas no grupo TB comparado com o grupo C nos experimentos A (28,1 %. Figura 1) e B (31,0 %, Figura 2) indicando uma resposta imune Thl prejudicada nos camundongos que carregam tumor. Depois de adicionar um dos ingredientes nutricionais individuais à dieta de camundongos que carregam tumor nenhum efeito foi observado neste biomarcador imune (Figura 1). Entretanto, depois da administração da mistura completa de FO, SOM e alta proteína/leucina aos camundongos que carregam tumor (TB-SNC), a responsividade imune foi aumentada significantemente em 20,7 % comparado com o camundongos TB, demonstrando uma melhor resposta imune mediada por Thl (Figura 2). A Figura 1 mostra os efeitos da administração oral de óleo de peixe, mistura de oligossacarídeo específico ou alta proteína/leucina sobre a hipersensibilidade de contato em camundongos que carregam tumor. Os dados representam médias (μm) ± SEM do grupo de controle (C) (n = 20), grupo de controle que carrega tumor (TB) (n = 20) e grupos que carregam tumor depois da suplementação com óleo de peixe (TB-FO, n = 10), mistura de oligossacarídeo específico (TB-SOM, n = 10) ou alta proteína/leucina (TB- HPrleu, n = 10). * Signifícantemente diferente (p < 0,0125) de grupo de controle que carrega tumor (TB). A Figura 2 mostra os efeitos da administração oral da mistura completa de óleo de peixe, mistura de oligossacarídeo específico e alta proteína/leucina na hipersensibilidade de contato. Os dados representam média ± SEM de grupo de controle (C) (n - 10), grupo de controle que carrega tumor (TB) (n = 19) e grupo que carrega tumor depois da administração oral da composição nutricional específica (TB-SNC) (n = 20). *Signifícantemente diferente (p < 0,025) de grupo de controle que carrega tumor (TB). EXEMPLO 2

Em camundongos caquéticos cancerosos, foi mostrado que os níveis de glutationa do fígado foram diminuídos (Figura 3). A Figura 3 mostra GSH hepático total de grupo de controle (C), grupo que carrega tumor (TB) e um grupo de combinação nutricional (F2G) que recebeu uma dieta com a mesma composição como o grupo TB-SNC no Exemplo 1. Os resultados são plotados na parte esquerda da figura como média + std (nmol/mg peso seco)) e como uma plotagem de pontos na parte direita da figura. Para o grupo que carrega tumor (TB) vs grupo de controle: p = 0,001. Para o grupo de combinação nutricional (F2G) vs o grupo que carrega tumor: p = 0,042. Os Testes Estatísticos foram feitos com Mann-Whitney. Nos experimentos usando um modelo in vitro de fígado normal, foi demonstrado que a glutamina e a cisteína têm um efeito positivo sobre a homeostasia da glutationa nas células HepG2 hepáticas (Figura 4). Foi ainda demonstrado, que uma combinação nutricional rica em glutamina e cisteína, que contém soro do leite (rico em cisteína) e caseína (rica em glutamina), óleo de peixe e leucina administrada aos camundongos que carregam tumor resultou em normalização parcial do teor de glutationa do fígado (Figura 4). EXEMPLO 3

Neste experimento os efeitos da administração oral de uma combinação de ingredientes nutricionais foram investigados na infecção por Pseudomonas aeruginosa em camundongos C3H/HeN que recebem quimioterapia.

Materiais e métodos

Camundongos C3H/HeN fêmeas (Charles River, Países Baixos) foram com 7 a 8 semanas de idade no início do experimento. Os animais foram alojados em gaiolas individualmente ventiladas (IVC) e todo o manuseio de animal foi realizado em uma cabina de fluxo laminar. O alojamento caracterizou um ciclo de escuro-luz de 12:12 com uma temperatura ambiente constante de 21°± 2o C, umidade 50 ± 5 %. Os animais foram aclimatizados na chegada por uma semana.

Os animais receberam dietas C e FC-2G com a mesma composição como a dieta de controle (C; n = 18) e dieta suplementada TB- SNC (FC-2G; n = 18) no experimento B do exemplo 1. Além disso, um grupo de animais recebeu dieta C mas não recebeu quimioterapia (grupo CT-C; n 8), para mostrar que a infecção não ocorre sem quimioterapia.

Pseudomonas aeruginosa cepa PAO-1 (ATTC BAA-47) foi subcultivada em Agar Nutriente e inoculada em Caldo de Tripticase de Soja (500 ml). zA cultura durante a noite foi lavada, concentrada e diluída a uma concentração de cerca de 1 x 109 CFU/ml em PBS (D-PBS, Invitrogen) + 3 % de bicarbonato (para a neutralização de ácido gástrico) como determinado pela espectrofotometria (ODÓOO ~ 1 x 109 cfu/ml). O número de bactérias foi confirmado plaqueando-se diluições (em PBS) de bactérias em ágar de suplemento seletivo em Pseudomonas C-N (Oxoid CM0559 + SR0102E), Ajustes e Cronogramas do Experimento Estágio 1: Antes da infecção com PAOI, os camundongos 5 foram pré-tratados com o antibiótico de amplo espectro Ampicilina, (injeção i.p., 200 mg/kg dissolvidos em 0,2 ml de solução salina, Sigma) por três dias consecutivos para se obter a descontaminação do trato intestinal seletiva (dia - 2, -1 e 0). Estágio 2: Os camundongos foram infectados com 0,2 ml de 10 Pseudomonas aeruginosa resistente à ampicilina (cepa PAO-1 ATTC BAA- 47: 109 cfu/ml em PBS + 3 % de bicarbonato) administrados pela gavagem oral (infecção no dia 0). Estágio 3: No dia seis os camundongos foram combinados dentro dos grupos diferentes ao nível de colonização PA01 como medida em 15 fezes frescas e no seu peso corporal de modo que no começo da intervenção dietética cada grupo tivesse o mesmo peso e distribuição de colonização PAOI. Depois que os animais foram combinados a intervenção dietética foi iniciada. Os grupos de controle C e CT-C receberam a dieta C, o grupo FC- 2G recebeu a dieta FC-2G suplementada. 20 Estágio 4: Depois de 3 semanas de intervenção dietética (Dia 28) um agente quimioterapêutico foi administrado, resultando na neutropenia e função imune reduzida. No dia 28 e dia 30, os camundongos receberam 100 mg de ciclofosfamida por quilograma de peso corporal i.p. Um grupo de controle de quimioterapia (CT-C; n = 10) recebeu uma injeção i.p. com 25 solução de sal fisiológico nestes dias. Estágio 5: Os camundongos foram sacrificados 5 dias depois que a quimioterapia começou. O fígado foi removido assepticamente para determinar a translocação bacteríana, um parâmetro para a infecção bacteriana sistêmica com PA01.

O fígado assepticamente removido foi coletado em 0,5 ml de BPW, pesado e colocado em gelo e homogeneizado usando-se um ultraturrax (IKA, turrax descartável autoclavável). Série de diluição de dez vezes foram feitas em PBS e plaqueadas em Agar Nutriente e placas de ágar C-N. Depois da incubação durante a noite a 37° C o número de Pseudomonas aeruginosa específico foi determinado.

A significância estatística de diferenças entre os grupos C e FC-2G foi testada pelo teste T de Student para o número de bactérias translocadas e usando a análise do Chi-quadrado de Pearson para a incidência de translocação.

Resultados

Os dados são mostrados na Tabela 3. Os camundongos que não receberam quimioterapia não apresentam nenhuma translocação PAO1 no fígado (grupo CT-C). No camundongo que recebeu quimioterapia, a incidência de translocação PA01 mensurável assim como o número médio de bactérias translocadas por camundongo foram significantemente mais baixos no grupo que recebeu a dieta suplementada (grupo FC-2G) versus a dieta de controle (grupo C). Os resultados indicam que a suplementação com a dieta FC-2G reduz a infecção bacteriana induzida pela quimioterapia.

Consequentemente, em uma forma de realização da invenção, a composição de acordo com a invenção é adequada para o tratamento de neutropenia, em particular neutropenia induzida pela quimioterapia. EXEMPLO 4 A seguinte composição (Tabela 4) foi fabricada de acordo com procedimentos padrão e é adequada para o uso de acordo com a invenção, preferivelmente como uma alimentação sip. Tabela 4: Ingredientes principais da composição de acordo com a invenção

EXEMPLO 5

Objetivo

Investigar os efeitos da suplementação nutricional de curta duração sobre a produção de citocina e prostaglandina estimulado por lipopolissacarídeo (LPS) em sangue integral de voluntários saudáveis. Planejamento Um planejamento de ramo único, rótulo aberto foi usado para 10 este estudo exploratório. Doze voluntários saudáveis foram incluídos depois de se obter consentimento infonnado escrito. Na manhã da Visita 1, os indivíduos consumiram a alimentação sip básica (200 ml) para padronizar os valores de referência. Por uma semana, os indivíduos consumiram 2x 200 ml de alimentação sip de teste diariamente. A composição conteve 27 % en de matéria proteinácea, 1.9 % em peso de leucina total, 890 mg por 100 ml de EPATDHA, e GOS+FOS como oligossacarídeos imunomoduladores (para a composição detalhada, ver a Tabela 5). O sangue foi coletado nos dias 1, 2, 3, 5 e 8. A produção de citocina e Prostaglandina E7 (PGE?) pró-inflamatórias ex vivo em sangue integral estimulado com Lipopolissacarídeo (LPS) foi medida. Composição A composição da alimentação sip de teste foi como dada na Tabela 5:

Resultados Doze indivíduos (média ± SD para idade: 62,0 ± 4,8 anos e = BMI de 25,6 ±3,2 kg/m ) participaram no estudo. Depois de uma semana de suplementação nutricional, a produção de citocina ex vivo de IL-1 β, IL-6, IL- 8, IFN-y e TNF-a em sangue integral estimulado com LPS mostrou um aumento, como mostrado na Tabela 6. Tabela 6: Citocinas estimuladas com LPS ex vivo e produção de PGE2 em sangue integral (concentração de LPS 100 a 0 ng/ml), população ITT (n = 12).

Os dados são apresentados como médias (25° a 75° percentis)A Signifícantemente diferente da referência p = 0,008 usando o teste de graduação marcada de Wilcoxon combinado para homem e mulher.

Conclusão

A produção de citocina ex vivo de IL-lβ, IL-6, 1L-8, IFN-y e TNF-a em sangue integral estimulado com LPS aumentado durante o período de intervenção, que implica uma resposta imune melhorada contra estímulos relacionados com patógeno exógeno depois de uma semana de suplementação nutricional em voluntários saudáveis. EXEMPLO 6

Definição

O índice glicêmico (GI) de um carboidrato fornece uma medida da sua capacidade para elevar as concentrações de glicose pós- prandial. Alimentos com alto GI dão níveis de glicose de sangue pós prandial mais altos do que aqueles com um GI baixo. O GI de um carboidrato também 5 prognostica a resposta da insulina a este alimento.

O GI de um carboidrato é calculado pela avaliação de uma resposta glicêmica em duas horas de 25 g com aquela de uma glicose padrão a 25 g de carboidrato subsequente: GI é igual à ‘Área incremental sob a curva de resposta de 10 glicose sanguínea para um. alimento de teste que contém 25 g de carboidrato’ dividida pela ‘Área correspondente depois de equivalente à porção de carboidrato de glicose’ Metodologia do índice Glicêmico

O carboidrato disponível é definido para propósitos de teste de 15 GI como: Carboidrato total menos os carboidratos indigeríveis (solúvel e insolúvel) que são de um ponto fisiológico fibras dietéticas (por exemplo, inulina, FOS, amido tipo 3 resistente).

As amostras fornecidas devem ser representativas do produto como disponível para o consumidor no local de venda. 20 Todos os alimentos submetidos para teste são testados in vivo, isto é, em 10 indivíduos humanos que consumem quantidade que contém o equivalente de 25 g de carboidrato disponível. Estes são indivíduos saudáveis sem nenhuma doença crônica, diabete ou deterioração da glicose. Os indivíduos têm um BMI entre 18,5 e 27 kg/m2. 25 Alimento de Referência: O alimento de referência é 25 g de pó de glicose dissolvidos em 250 ml de água. Cada pessoa testa o alimento de referência pelo menos duas vezes. Alimentos de Teste: Os alimentos de teste são preparados de acordo com as instruções do fabricante, representando o alimento como normalmente consumido. Os alimentos de teste são consumidos apenas uma vez em ocasiões separadas visto que uma porção forneceu 25 g de carboidrato disponível, definido como acima.

Indivíduos de Protocolo: Os indivíduos são testados pela manhã depois de um jejum durante a noite de 10 a 12 horas. Duas amostras de sangue no jejum são tiradas (-5 & 0) 5 minutos separadamente depois que os indivíduos consomem a refeição de teste ou alimento de referência a uma taxa constante de 15 minutos. Outras amostras de sangue são tiradas em 15, 30,45, 60, 90 e 120 minutos depois do início da refeição. A refeição de teste e alimento de referência devem ser consumidos com uma ingestão de 250 ml de água. Isto permanece constante para cada um dos testes na série. 24 horas antes do teste de GI: O dia antes de cada sessão, indivíduos abstêm-se de beber álcool e evitam níveis não usuais de exercício e ingestão de alimento. Os indivíduos devem ter uma refeição noturna com base em um alimento rico em carboidrato, tal como arroz, massa, pão, batatas e não muita gordura. Esta refeição não deve incluir feijões, grãos de leguminosas ou legumes (para evitar um efeito de refeição secundária na manhã seguinte). E importante eles jantem e não jejuem por mais do que 18 horas. Os indivíduos são solicitados a estar em um estado similar cada vez que eles vêm para uma sessão. Depois deles terem comido a sua refeição noturna, os indivíduos jejuam por pelo menos 10 horas durante a noite antes de começar a sua seção de teste na manhã seguinte. Eles podem beber apenas água durante o período de jejum. Amostragem de sangue: O sangue será obtido pela punção do dedo. O sangue é coletado sem inibidores de coagulação (heparina, EDTA). Ensaio de glicose: Sangue capilar integral ou é medida por um analisador de glicose automático. Neste caso, analisadores de glicose Hemocue são usados. Análise de dados: A área incremental sob a curva de resposta de glicose no sangue (iAUC), ignorando a área por baixo da referência, é calculada geometricamente como segue: Para tempos tO, tl,... tn as concentrações de glicose do sangue são GO, Gl,... Gn, respectivamente:

em que Ax = a AUC para o intervalo de tempo xth (isto é, entre tx-1 e tx). Para o primeiro intervalo de tempo (isto é, x = 1): se Gl > GO, Al = (G1-G0) x (tl-t0)/2 de outro modo, Al = 0 Para outros intervalos de tempo (isto é, x>l) se Gx > GO e Gx -1 > GO. Ax = [(Gx-GO)/2]+(Gx-l-GO)/2 x(tx-tx-l) se Gx>G0 e Gx-l<G0, Ax = [(Gx-G0)2/(Gx-Gx-l)]x(tx-tx-l)/2 se Gx<G0 e Gx-l>G0, Ax= [(Gx-l-G0)2/(Gx-l-Gx)]x(tx-tx-l)/2 se Gx<G0 e Gx-l<G0, Ax = 0 Cálculo de Gl: Em indivíduos individuais, o valor Gl é a iAUC para cada alimento expressado como uma porcentagem da iAUC média dos dois alimentos de referência (glicose). O Gl do alimento de teste é o Gl médio i SEM dos 10 indivíduos. Até dois outliers (um outlier é um indivíduo cujo Gl difere da média em mais do que dois SD) podem ser excluídos do conjunto de dados. SEM deve estar dentro de 20 % da média.

Claims (15)

1. Composição nutricional, caracterizada pelo fato de que compreende (a) pelo menos 18 % em peso de matéria proteinácea; (b) pelo menos 12 % em peso de leucina, com base na matéria proteinácea total; (c) uma fração lipídica que compreende pelo menos um ácido graxo poliinsaturado ®-3 selecionado do grupo de ácido eicosapentaenóico, ácido docosaexaenóico, ácido eicosatetraenóico e ácido docosapentaenóico; (d) 1 a 15% em peso, baseado na matéria seca total, de um modulador imune selecionado do grupo de galactooligossacarideo e fructooligossacarideos; para uso no melhoramento da função imune em um mamífero que sofre de câncer.

2. Composição nutricional de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que melhorar a função imune compreende pelo menos um dos seguintes efeitos: • melhorar uma resposta imune mediada por Th1; • aumentar a atividade ou número de células matadoras naturais (NK); • aumentar a produção de anticorpo IgA, IgG ou IgM específico de patógeno ou específico de tumor; • aumentar as concentrações de IgA, IgG ou IgM para valores de faixa normal no sangue de mamíferos com níveis sub-normais dos ditos anticorpos; • aumentar o número total de células sanguíneas brancas em mamíferos com número diminuído de células sanguíneas brancas induzido por tratamento ou doença; • aumentar o número ou atividade de células fagocíticas em mamíferos com número diminuído de células fagocíticas induzido por tratamento ou doença; • melhorar as respostas citotóxicas mediadas por célula contra patógenos, células infectadas por patógeno ou células de tumor; • melhorar a função de barreira de epitélios mucósicos aumentando-se a excreção de sIgA, aumentando-se a produção de muco intestinal, diminuindo-se a permeabilidade epitelial ou diminuindo-se a translocação microbiana dos epitélios com a exceção da captação não infecciosa de micróbios pelas células imunes locais; • melhorar a composição do microbiota intestinal aumentando- se o número ou atividade de bactérias benéficas tais como bifidobactérias ou lactobacilos, melhorando-se a resistência à colonização do microbiota intestinal, diminuindo-se o número de organismos patogênicos potenciais no microbiota intestinal, ou diminuindo-se o pH do conteúdo intestinal; • montar respostas imunes eficazes contra células cancerosas, como um tratamento primário ou como um tratamento adjuvante para erradicar células cancerosas residuais.

3. Composição nutricional de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a melhora da função imune em dito mamífero compreende tratamento de neutropenia, em particular neutropenia induzida por quimioterapia.

4. Composição nutricional de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que dito mamífero sofre de uma função imune reduzida devido a ou resultante de câncer, a função imune reduzida manifesta-se por si só como um sintoma selecionado do grupo de infecções, inflamações, complicações vasculares, má cicatrização de ferimento, mucosite e estomatite.

5. Composição nutricional de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição para uso na melhora da função imune é para um tratamento de uma função imune reduzida devido a ou resultante de trauma, em que o trauma é preferivelmente selecionado do grupo de cirurgia, tratamento com medicamento, quimioterapia e radioterapia.

6. Composição nutricional de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é para realçar a eficácia de uma imunoterapia em mamíferos que recebem uma imunoterapia ou planejamento anticâncer para iniciar a imunoterapia anticâncer dentro de um período de dois meses.

7. Composição nutricional líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 7 g/100 ml de matéria proteinácea, preferivelmente pelo menos 8 g/100 ml, mais preferivelmente pelo menos 9 g/100 ml, o mais preferivelmente pelo menos 10 g/100 ml.

8. Composição nutricional de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a matéria proteinácea compreende pelo menos 15 % em peso de proteína do soro do leite.

9. Composição nutricional de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende de 12 a 23 % em peso de leucina, com base na matéria proteinácea total.

10. Composição nutricional de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende de 4 a 20 % em peso de glutamina, preferivelmente de 5 a 10 % em peso, com base na matéria proteinácea total.

11. Composição nutricional de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 0,7 % em peso de um ou mais do grupo de cistina, cisteína e equivalentes de cisteína, preferivelmente de 0,8 a 8 % em peso, com base na matéria proteinácea total.

12. Composição nutricional de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 15 % em peso de um ácido graxo poliinsaturado ®-3, com base no teor de lipídeo total.

13. Composição nutricional de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a fração lipídica compreende ainda pelo menos um ácido graxo poliinsaturado ®-6, e em que a razão molar de ácidos graxos poliinsaturados ®-3 para ácidos graxos poliinsaturados ®-6 é menor do que 1,0, preferivelmente de 0,5 a 0,97, mais preferivelmente de 0,6 a 0,95.

14. Composição nutricional de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende matéria proteinácea, um lipídeo, e um carboidrato digerível, em que a) o teor de matéria proteinácea fornece de 18 a 50 % em peso, preferivelmente de 20 a 40 % em peso, mais preferivelmente de 22 a 32 % em peso da composição total; b) o teor de lipídeo fornece de 10 a 50 % em peso, preferivelmente de 20 a 40 % em peso, mais preferivelmente de 25 a 35 % em peso da composição total; c) o teor de carboidrato digerível fornece de 20 a 70 % em peso, preferivelmente de 30 a 60 % em peso, mais preferivelmente de 38 a 48 % em peso da composição total.

15. Composição nutricional, caracterizada pelo fato de que compreende (a) pelo menos 18 % en de matéria proteinácea, em que a matéria proteinácea compreende 10-50 % em peso de proteína do soro do leite baseado na matéria proteinácea total; (b) pelo menos 12 % em peso de leucina, baseado na matéria proteinácea total; (c) pelo menos 15 % em peso de ácido graxo poliinsaturado ®- 3 selecionado do grupo de ácido eicosapentaenóico, ácido docosaexaenóico, ácido eicosatetraenóico e ácido docosapentaenóico, baseado no teor de lipídeo total; (d) um modulador imune selecionado do grupo de galactooligossacarídeo e fructooligossacarídeos; em que o teor de carboidrato indigerível total atinge 1 a 15 % em peso baseado na matéria seca total.

Images