ES2582002T3 - Composición nutricional para mejorar el sistema inmunitario de los mamíferos - Google Patents

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Abstract

Composición nutricional que comprende (a) al menos 18% de la energía de la materia proteínica; (b) al menos 12% en peso de la leucina, sobre la base de la materia proteínica total; (c) una fracción lipídica comprende al menos un ácido graso poliinsaturado ω-3 seleccionado del grupo del ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido eicosatetraenoico y ácido docosapentaenoico; (d) un modulador inmunitario. Para su uso en la mejora de la función inmunitaria en un mamífero que sufre de cáncer.

Description

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Composicion nutricional para mejorar el sistema inmunitario de los mamfferos
La invencion se relaciona con una composicion que comprende materia protefnica que comprende leucina, un acido graso poliinsaturado w-3 y un modulador inmunitario.
La invencion se relaciona tambien con el uso de una composicion adecuada para mejorar la funcion inmunitaria de un mamffero.
La funcion principal del sistema inmunitario en los mamfferos es la de proteger el organismo contra infecciones patogenas y erradicar celulas (pre-) malignas. La funcion inmunitaria es de capas multiples e involucra diferentes tipos de celulas. Las barreras ffsicas y qufmicas constituyen la primera capa de defensa contra los patogenos, un aspecto de importancia particular en los epitelios mucosos tales como el revestimiento gastrointestinal. Ademas de las celulas inmunitarias, las celulas no inmunitarias, tales como las celulas epiteliales, cumplen papeles importantes en esta primera capa de defensa. La respuesta inmunitaria innata que consiste principalmente de celulas Asesinas Naturales (NK), fagocitos, leucocitos, tales como granulocitos y macrofagos y antfgenos que presentan las celulas, tales como las celulas dendrfticas, proveen contra los patogenos una segunda de defensa de accion rapida no adaptativo. En interaccion con las celulas innatas, las celulas T y B constituyen el sistema inmunitario adaptativo, el cual es la tercera capa de defensa. Esto provee una respuesta celular altamente especffica o una respuesta inmunitaria humoral que conlleva a la formacion de la memoria inmunologica.
Una funcion inmunitaria reducida tiene consecuencias para la habilidad de una persona de defenderse contra agentes infecciosos. Una funcion inmunitaria reducida se caracteriza por la reduccion en el numero de celulas inmunitarias o en una alteracion de la funcion de las celulas inmunitarias que conlleva a la disminucion en su eficiencia para proteger contra patogenos. Estados de enfermedad severos asociados con cancer, crecimiento tumoral, diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), infecciones tipo VIH (es decir, los seropositivos) SIDA, enfermedad renal, falla renal, falla cardfaca y un estado de enfermedad caracterizado por un alto nivel en plasma y/o suero de citoquinas proinflamantorias puede dar lugar a una funcion inmunitaria reducida de un paciente.
En particular, en personas que sufren de tales enfermedades o de adiccion a los farmacos, una funcion inmunitaria reducida puede dar lugar a una prognosis nefasta con respecto a las posibilidades de supervivencia o expectativa de vida. En muchos casos se ha mostrado que en lugar de la enfermedad o la adiccion a las drogas por si mismos, la causa de la muerte la constituye una infeccion adicional. Ademas, una funcion inmunitaria reducida puede ser perjudicial para la calidad de vida. Asimismo, la presencia de una complicacion infecciosa podrfa dar lugar a un cambio en el tratamiento programado de un paciente (por ejemplo, una cirugfa o una terapia con farmacos (por ejemplo, quimioterapia) se puede posponer).
Protefnas de Glicina y Transferrina. El documento WO 2004/026294 se refiere a composiciones bebibles para controlar el peso, que comprenden carbohidratos no digeribles como la inulina. Un objetivo de la invencion es proporcionar una composicion adecuada para mejorar la funcion inmunitaria. En particular, es un objetivo proporcionar una composicion nutricional para tal fin.
Se ha encontrado que es posible tratar, mediante una composicion especffica que comprenda materia protefnica, a un sujeto con una funcion inmunitaria reducida o en riesgo de desarrollar una funcion inmunitaria reducida.
Por consiguiente, la presente invencion se relaciona con una composicion nutricional que comprende
a) al menos 18% de la energfa (en%) de la materia protefnica:
b) al menos 12% en peso de leucina sobre la base de la materia protefnica total.
c) una fraccion lipfdica que comprende al menos un acido graso poliinsaturado w-3 seleccionado a partir del grupo del acido eicosapentaenoico, acido docosahexaenoico, acido eicosatetraenoico y acido docosapentaenoico;
d) un modulador inmunitario,
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Para el uso en la mejora de la funcion inmunitaria en mamfferos que sufren de cancer.
Ademas, la invencion se relaciona con una composicion nutricional segun la reivindicacion 17.
El valor energetico de un compuesto (en%) se basa en la energfa que provee la partfcula digerible (especialmente en humanos) de un compuesto. En particular el valor energetico se basa en la contribucion de materia protefnica, lfpidos y carbohidratos digeribles, al usar los factores de calculo siguientes: 4 kcal/g para carbohidratos digeribles y materia protefnica y 9 kcal/g para lfpidos.
La composicion esta especialmente adecuada para mejorar la funcion inmunitaria en mamfferos.
De preferencia, las propiedades organolepticas de la composicion son tales que el consumo se aprecia generalmente como agradable.
De preferencia, la composicion pasa al estomago facilmente.
De preferencia, los componentes digeribles de la composicion se vuelven facilmente disponibles tras la ingesta del producto.
Una composicion de acuerdo con la invencion puede usarse especialmente para mejorar la respuesta inmunitaria en mamfferos mediada por las celulas T auxiliares 1 (Th 1).
Se entiende que mejorar una respuesta inmunitaria mediada por las celulas T auxiliares 1 (Th1) puede comprender el grupo del acido eicosapentaenoico, acido docosahexaenoico, acido eicosatetraenoico y acido docosapentaenoico;
d) un modulador inmunitario
El valor energetico de un compuesto (en%) se basa en la energfa que provee la parte digerible (especialmente en humanos) de un compuesto. En particular, el valor energetico se basa en la contribucion de materia protefnica, lfpidos y carbohidratos digeribles, al usar los factores de calculo siguientes: 4 kcal/g para carbohidratos digeribles y materia protefnica y 9 kcal/g para lfpidos.
La composicion es en particular adecuada para mejorar la funcion inmunitaria en mamfferos. Cuando se refiere a una composicion que comprende dichos componentes mencionados a), b), c) y d) para un fin especffico significa especialmente que dichos componentes mencionados a), b) y c) deben usarse en combinacion para este fin. Por consiguiente, cada uno de dichos componentes mencionados se considera que desempena un papel en el logro de este fin. Por lo tanto, la invencion se dirige especialmente a una composicion en la que una combinacion de los componentes mencionados a), b), c) y d) sirve para mejorar la funcion inmunitaria de los mamfferos.
En particular, una composicion de la invencion puede usarse para mejorar la funcion inmunitaria ya que refuerza la capacidad para responder a un estfmulo patogeno agudo. Mas en especial, la invencion proporciona una composicion para reforzar la respuesta inmunitaria protectora a un patogeno exogeno o a un desencadenante autologo tales como las celulas neoplasicas. Por consiguiente, una composicion segun la invencion puede usarse especialmente como profilactico, por ejemplo, para evitar una infeccion o reducir la severidad de una infeccion o alguna otra enfermedad relacionada con el sistema inmunitario.
En una realizacion especffica, la composicion segun la invencion se usa para el tratamiento de la neutropenia, especialmente la neutropenia inducida por quimioterapia.
Las composiciones que comprenden materia protefnica y un inmunomodulador se conocen en el arte per se. Por ejemplo, el documento WO 2007/145520 se refiere a una composicion antiinflamatoria que comprende glicina (un inmunomodulador) y protefna de transferrina. La composicion comprende opcionalmente un acido graso poliinsaturado antiinflamatorio. Se menciona el uso de tales composiciones para tratar la inflamacion, pero no se menciona especfficamente que mejore la funcion inmunitaria. La composicion comprende opcionalmente leucina, cuyo fin indicado es el manejo de la perdida de masa muscular.
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De preferencia, las propiedades organolepticas de la composicion son tales que el consumo se aprecia generalmente como agradable.
De preferencia, la composicion pasa el estomago facilmente.
De preferencia, los componentes digeribles de la composicion se vuelven facilmente disponibles tras la ingesta del producto.
Una composicion segun la invencion puede usarse especialmente para mejorar la respuesta inmunitaria en mamfferos mediada por las celulas T auxiliares 1 (Th1).
Se entiende que mejorar la respuesta inmunitaria mediada por las celulas T auxiliares 1 (Th1) puede comprender mejorar las respuestas celulares de vacunacion; aumentar la produccion inducida por Th1 de produccion de anticuerpos de subclase IgG en las respuestas agudas frente a patogenos o en las respuestas inmunitarias anti- tumorales (por ejemplo, IgG1 en seres humanos, IgG2a en ratones); disminuir los anticuerpos antfgeno especfficos o totales de IgE en el suero; mejorar la respuesta inmunitaria celular a patogenos virales o bacterianos o sustancias que simulan patogenos; aumentar la IL- 2, el IFN- gamma o la produccion de IL - 12 en las respuestas agudas contra patogenos, sustancias que simulan patogenos o en las respuestas inmunitarias locales anti tumorales.
Una composicion segun la invencion puede usarse para lograr un efecto que puede seleccionarse del grupo de aumento de la actividad del numero de celulas asesinas naturales (NK); aumento de la produccion de anticuerpos IgA, IgG o IgM especfficos a patogenos o especfficos a tumores; aumento de las concentraciones de IgA, IgG o IgM a valores normales en sangre de mamfferos con niveles subnormales de los anticuerpos mencionados; aumento del numero total de globulos blancos en mamfferos con un numero disminuido de globulos blancos inducido por enfermedad o tratamiento; aumento del numero o la actividad de las celulas fagocfticas en mamfferos con un numero reducido de celulas fagocfticas inducido por enfermedad o tratamiento; mejora de la respuesta citototixa mediada por celulas contra patogenos, celulas infectadas por patogenos o celulas tumorales; mejora de la funcion de barreara del epitelio mucoso al aumentar la excrecion de sIgA; aumento de la produccion de moco intestinal; disminucion de la permeabilidad epitelial o disminucion de la traslocacion microbiana a traves del epitelio con la excepcion de la captacion no infecciosa de microbios por parte de las celulas inmunitarias locales; mejora de la composicion de la microbiota intestinal al aumentar el numero o la actividad de las bacterias beneficas tales como bifidobacterias o lactobacilos, al mejorar la resistencia de colonizacion de la microbiota intestinal, disminuyendo el numero de organismos patogenos potenciales en la microbiota intestinal, o disminuyendo el pH del contenido intestinal.
En una realizacion, una composicion de la invencion puede usarse para prevenir o tratar una funcion inmunitaria reducida debido a, o como resultado de la edad, enfermedad, desorden o trauma, de preferencia enfermedad, desorden o trauma.
Una funcion inmunitaria reducida puede manifestarse especialmente como un sfntoma seleccionado mejor cuando se consume (por via oral). Ademas la absorcion de aminoacido por parte el cuerpo puede hacerse mas gradual.
En una realizacion en especial, la composicion comprende leucina en forma de un acido libre, una sal, un dipeptido o un conjugado con un compuesto de conjugacion que no sea un aminoacido, una protefna, o un peptido, en el cual el conjugado es capaz de dividirse en el aminoacido libre (o sal del mismo), preferiblemente en el intestino o el estomago o despues de la absorcion en los enterocitos o el hfgado.
La leucina es de preferencia al menos 35% en peso, de mayor preferencia al menos 40% en peso con base con la leucina protefnica total, presente en la forma de peptidos (oligopeptidos, polipeptidos, protefnas), de preferencia en la forma de polipeptidos y/o protefnas (intactas).
La leucina es de hasta 100% en peso, de preferencia de hasta 80% en peso con base en la leucina protefnica total, presente en la forma de peptidos (oligopeptidos, polipeptidos, protefnas), de preferencia en la forma de uno o mas polipeptidos y/o una o mas protefnas (intactas).
El contenido de leucina en una composicion de la invencion es al menos 12% en peso, al menos 13% en peso, al menos 16 % en peso, al menos 19% en peso con base en la materia protefnica total. Normalmente, el contenido de
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leucina es del 50% en peso o menos, especialmente puede ser del 30% o menos, 25% o menos o 23% o menos con base en la materia protefnica total. En una realizacion, el contenido de leucina es del 12 al 23% en peso, con base en la materia protefnica total.
Se nota que composiciones que comprenden una fraccion proteica, una fraccion de carbohidratos y una fraccion lipfdica con un contenido relativamente alto de leucina se conoce para el tratamiento de un sujeto que sufre de resistencia a la insulina (WOI2007/043870).
Ventajosamente, la composicion puede comprender glutamina.
Si esta presente, el contenido de glutamina es al menos 4% en peso, de preferencia al menos 5% en peso, con base en la materia protefnica total. En una realizacion, el contenido de glutamina es de 4 a 20% en peso, de preferencia de 5 a 10% en peso, con base en la materia protefnica total.
Ventajosamente, la composicion puede comprender uno o mas del grupo cistina, cistefna y equivalentes de la cistefna tales como el N-acetil cistefna. De preferencia en una cantidad del al menos 0.8% en peso con base en la materia protefnica total. Normalmente el contenido de cistina, cistefna y equivalentes de la cistefna es del 11% en peso o menos, especialmente es del 8% en peso o menos con base en la materia protefnica total. En una realizacion, contenido de cistina, cistefna y equivalentes de la cistefna es del 0,8 al 8% en peso con base en la materia protefnica total.
La homeostasis del glutation de los leucocitos desempena un papel en el funcionamiento del sistema inmunitario. En experimentos con ratones portadores de tumores, los inventores encontraron que los niveles de glutation del hfgado se redujeron significativamente. Sorprendentemente, experimentos adicionales por los inventores revelaron que en la normalizacion menos parcial del nivel de glutation en el hfgado puede usarse especialmente para tratar un mamffero que sufre de una perdida no deseada de peso corporal (mas de 5% en 3 meses) o en un mamffero que corre un riesgo grave para afrontar dicha perdida.
La composicion se adapta especialmente para reforzar la efectividad de una inmunoterapia en mamfferos que reciben una inmunoterapia contra el cancer o que planean comenzar una inmunoterapia contra el cancer dentro de un perfodo de dos meses.
Modulador inmunitario
Como modulador inmunitario se entiende un agente capaz de modificar una funcion del sistema inmunologico.
En una realizacion preferida, el modulador inmunitario se selecciona del grupo de sistema inmunitario que modula carbohidratos no digeribles, lactoferrina, glicina, del sistema inmunitario que modula las drogas, y el sistema inmunitario que modulan las bacterias o fragmentos de las mismas.
El modulador inmunitario se presenta tfpicamente en una cantidad eficaz, que depende del modulador inmunitario en especial o de moduladores inmunitarios presentes en la composicion.
En particular, en uno o mas carbohidratos no digeribles moduladores inmunitarios estan presentes en la composicion de la invencion.
En una composicion preferida, el carbohidrato no digerible modulador inmunitario se selecciona del grupo de los galactooligosacaridos (GOS) y de los fructooligosacaridos (FOS).
En particular, un galactooligosacarido se selecciona del grupo de galactooligosacaridos de cadena corta, de galactooligosacaridos de cadena larga y cualquier combinacion de los mismos.
En particular, un fructooligosacarido se selecciona del grupo de fructooligosacaridos de cadena corta, de fructooligosacaridos de cadena larga y cualquier combinacion de los mismos.
Una composicion preferida comprende un galactooligosacarido y un fructooligosacarido.
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De preferencia la relacion molar de un galactooligosacarido a un fructooligosacarido es al menos 1:1, mas de preferencia al menos 5:1. De preferencia, la relacion molar de un galactooligosacarido a un fructooligosacarido es 20:1 o menos, de preferencia mayor de 12:1 o menos. En una realizacion preferida, la relacion molar de un galactooligosacarido a un fructooligosacarido va de 1:1 a 20:1, de preferencia de 5:1 a 12:1. En una realizacion especialmente preferida, la relacion molar de un galactooligosacarido a un fructooligosacarido es de aproximadamente 9:1.
Como un oligosacarido se entiende una cadena que comprende de 2 a 25 residuos de sacarido.
Como un oligosacarido de cadena larga se entiende una cadena de oligosacaridos que comprende 10-25 residuos de sacarido. Como oligosacaridos de cadena corta se entiende una cadena de oligosacaridos que comprende 2-9 residuos sacaridos, por ejemplo 2-5 residuos o 6-9 residuos.
Los carbohidratos no digeribles son carbohidratos que permanecen esencialmente no digeridos en el intestino de los seres humanos. En particular un carbohidrato se considera no digerible en un caso de menos del 10% de los azucares que se liberan dentro de los 20 y 120 minutos en un escenario de analisis que usa enzimas digestivas estandar, como lo determina el metodo de Enquist.
En una realizacion especial, los carbohidratos no digeribles se seleccionan del grupo de las galactomananos que tienen un grado de polimerizacion (DP) entre 2 y 50, xilanos con un DP de 2 a 60, oligomeros que tienen mas del 30% en peso de fracciones en acido galacturonico, acido glucuronico que tengan un peso molecular de 520-2.200 Daltons o cualquier combinacion de los mismos.
En una realizacion, el contenido de carbohidratos no digeribles es de al menos el 1% en peso, al menos el 2% en peso o al menos el 3% en peso con base en la materia seca total. En una realizacion, el contenido de carbohidratos no digeribles llega a una cantidad del 15% en peso o menos, de preferencia del 12% en peso o menos, de mayor preferencia del 10% en peso o menos, con base en la materia seca total. En una realizacion especffica, el contenido de carbohidratos no digeribles va del 1 al 15% en peso, de preferencia del 2 al 12% en peso, de mayor preferencia del 3 al 10% en peso con base en la materia seca total.
En una realizacion, la composicion de la invencion comprende uno o mas moduladores inmunitarios seleccionados del grupo de factores de crecimiento para prevenir o tratar la neutropenia (granulocitopenia) y factor de crecimiento para la disfuncion relacionada al tratamiento del sistema inmunitarios en pacientes con cancer. En particular, tales factores se seleccionan del grupo de 1) factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y derivados de los mismos, tales como Filgrastim, Neupogen, Pegfilastrim y Neulasta, 2) factor estimulante de colonias de granulocitos macrofagos (GM-CSF), tales como Sargramostim, Leukine, Molgramostim, y 3) factor de celulas madre (SCF), tales como Ancestim y StemGem.
En una realizacion, la composicion de la invencion comprende uno o mas moduladores inmunitarios seleccionados del grupo de antibioticos adaptados para la prevencion o tratamiento de infecciones en pacientes de cancer con neutropenia o tratamientos contra el cancer que les hacen susceptibles a las infecciones.
En una realizacion, la composicion de la invencion comprende uno o mas moduladores inmunitarios seleccionados del grupo de bacterias moduladoras del sistema inmunitario o derivados de las mismas, seleccionadas del grupo bacterias probioticas, fragmentos bacterianos, oligonucleotidos CpG y protefnas de choque termico.
Un ejemplo de una terapia que hace uso de un modulador inmunitario es la intervencion de inmunoterapia contra el cancer. Tal intervencion es dirigida a estimular el sistema inmunitario del mamffero para fijar respuestas inmunitarias efectivas contra las celulas cancerosas, ya sea como un tratamiento primario o como un tratamiento adyuvante para erradicar las celulas cancerosas residuales.
En una realizacion especffica de la presente invencion, la composicion segun la invencion comprende una mezcla de oligosacaridos neutros y acidos, como se describe en el documento WO 2005/039597 (N.V. Nutricia), que se incorpora aquf por referencia en su totalidad. Mas en particular el oligosacarido acido tiene un grado de polimerizacion (DP) entere 1 y 5.000, preferiblemente entre 1 y 1.000, mas preferiblemente entre 2 y 250, incluso mas preferiblemente entre 2 y 50, mas preferiblemente entre 2 y 10. Si se utiliza una mezcla de oligosacaridos acidos con diferentes grados de polimerizacion, el DP promedio de la mezcla de oligosacaridos de acido esta
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preferiblemente entre 2 y 1000, mas preferiblemente entre 3 y 250, incluso mas preferiblemente entre 3 y 50. El oligosacarido acido puede ser un carbohidrato homogeneo o heterogeneo. Los oligosacaridos acidos se pueden preparar a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, acido hialuronico, heparina, heparane, carbohidratos bacterianos, sialoglicanos, fucoidan, fucooligosacaridos o carragenina, y se preparan de preferncia a partir de pectina o alginato. Los oligosacaridos acidos pueden prepararse mediante los metodos descritos en el documento WO01/60378, el cual se incorpora aquf como referencia. El oligosacarido acido se prepara de preferencia a partir de pectinas altamente metoxiladas, las cuales, se caracterizan por un grado de metoxilacion superior al 50%. Como se usa aqrn, “grado de metoxilacion” (tambien denominado como DE o “grado de esterificacion”) se entiende que significa en la medida en que los grupos de acido carboxflico libre contenidos en la cadena de acido poligalacturonico se han esterificado (por ejemplo, por metilacion). Los oligosacaridos acidos se caracterizan preferiblemente por un grado de metoxilacion por encima del 20%, preferiblemente por encima de 50%, incluso mas 'referiblemente por encima de 70%. Preferiblemente, los oligosacaridos acidos tienen un grado de metilacion superior al 20%, preferiblemente por encima de 50%, incluso preferiblemente por encima de 70%. El oligosacarido acido se administra preferiblemente en una cantidad de entre 10 mg y 100 gramos por dfa, preferiblemente entre 100 mg y 50 gramos por dfa, incluso mas preferiblemente entre 0,5 y 20 gramos por dfa.
El termino oligosacaridos neutros como se usa en la presente invencion se refiere a sacaridos que tienen un grado de polimerizacion de unidades de monosa que exceden 2, mas preferiblemente que excede 3, incluso mas preferiblemente que excede 4, mas preferiblemente que excede 10, que no se digieren o solo parcialmente en el intestino por la accion de acidos o enzimas digestivas presentes en el.
El modulador inmunitario esta presente tfpicamente en una cantidad efectiva, que depende del modulador inmunitario particular o de moduladores inmunitarios presentes en la composicion.
En particular, uno o mas de carbohidratos no digeribles moduladores inmunitarios estan presentes en una composicion de la invencion.
En una composicion preferida, para uso de acuerdo con la invencion, un carbohidrato no digerible de modulacion inmunitaria se selecciona del grupo de galactooligosacaridos y fructooligosacaridos.
En particular, el galactooligosacarido se selecciona del grupo de galactooligosacaridos de cadena corta, de galactooligosacaridos de cadena larga o cualquier combinacion de los mismos.
En particular, el fructooligosacarido se selecciona del grupo de fructooligosacaridos de cadena corta, de fructooligosacaridos de cadena larga o cualquier combinacion de los mismos.
Una composicion preferida comprende un galactooligosacarido y un fructooligosacarido.
Preferiblemente, la relacion molar de galactooligosacarido a fructooligosacarido es al menos 1:1, mas preferiblemente al menos 5:1. Preferiblemente, la relacion molar de un galactooligosacarido a un fructooligosacarido es 20:1 o menos, mas preferiblemente de 12:1 o menos. En una realizacion preferida, la relacion molar de galactooligosacarido a fructooligosacarido va de 1:1 a 20:1, preferiblemente de 5:1 a 12:1. En una realizacion particularmente preferida, la relacion molar de galactooligosacarido a fructooligosacarido es de aproximadamente 9:1.
Con un oligosacarido se entiende una cadena que comprende de 2 a 25 residuos de sacarido. Con un oligosacarido de cadena larga se entiende una cadena de oligosacaridos que comprende 10-25 residuos de sacarido. Con oligosacaridos de cadena corta se entiende una cadena de oligosacaridos que comprende 2-9 residuos sacaridos, por ejemplo 2-5 residuos o 6-9 residuos.
Los carbohidratos no digeribles son carbohidratos que permanecen esencialmente no digeridos en el intestino de los seres humanos. En particular, un carbohidrato se considera no digerible en un caso de menos del 10% de los azucares que se liberan dentro de los 20 y 120 minutos en un escenario de analisis que usa enzimas digestivas estandar, como lo determina el metodo de Enquist.
En una realizacion particular, los carbohidratos no digeribles se seleccionan del grupo de las galactomananos que tienen un grado de polimerizacion (DP) entre 2 y 50, xilanos con un DP de 2 a 60, oligomeros que tienen mas del
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30% en peso de unidades estructurales de acido galacturonico o acido glucuronico que tengan un peso molecular de 520-2.200 Daltons o cualquier combinacion de los mismos.
En una realizacion, el contenido de carbohidratos no digeribles es de al menos el 1% en peso, al menos el 2% en peso o al menos el 3% en peso con base en la materia seca total. En una realizacion, el glucopiranosido no digerible, (fructanos - tipo Inulina (p-D-((2 ^ 1)-fructofuranosil)n a-D-glucopiranosido), 1 f-p - fructofuranosilnistosa (p -D-((2 ^ 1) -fructofuranosil)nB-D-fructofuranosido), xilooligosacaridos (BD-((1 ^ 4)-xylosa)n, lafinosa, lactosacarosa y arabinooligosacaridos.
De acuerdo con una realizacion preferida adicional, el oligosacarido neutro se selecciona del grupo que consiste de fructanos, fructooligosacaridos, galactooligosacaridos, dextrinas no digeribles (incluyendo transgalactooligosacaridos), xilooligosacaridos, arabinooligosacaridos, glucooligosacaridos, manooligosacaridos, fucooligosacaridos y mezclas de los mismos. Mas preferiblemente, el oligosacarido neutro se selecciona del grupo que consiste en fructooligosacararidos, galactooligosacaridos y transgalactooligosacaridos.
Oligosacaridos adecuados y sus metodos de produccion se describen adicionalmente en Laere K.J.M. (Laere, K.J.M.,Degradation of structurally different non-digestible oligosaccharides by intestinal bacteria: glycosylhydrolases of Bi. adolescentis. PhD-thesis (2000), Wageningen Agricultural University, Wageningen, Pafses Bajos), todo el contenido del cual se incorpora por referencia. Los transgalactooligosacaridos (TOS) se venden por ejemplo bajo la marca Vivinal ™ (Borculo Domo Ingredients, Pafses Bajos). La dextrina no digerible, que puede producirse por pirolisis de almidon de mafz, comprende enlaces glucosfdicos a (1 ^ 4) y a (1 ^ 6), como estan presentes en el almidon natural, y contiene enlaces 1 ^ 2 y 1 ^ 3 y levoglucosano. Debido a estas caracterfsticas estructurales, la dextrina no digerible contiene partfculas ramificadas, bien desarrolladas que se hidrolizan parcialmente por las enzimas digestivas humanas. Otras fuentes comerciales numerosas de oligosacaridos no digeribles se encuentran facilmente disponibles y se conocen por los experetos. Por ejemplo, los transgalactooligosacarido se encuentran disponibles en Yakult Honsha Co., Tokio, Japon. Los oligosacaridos de soya se encuentran disponibles en Calpis Corporation distribuido por Ajinomoto U.S.A. Inc., Teaneck, N. J.
En una realizacion preferida adicional, la composicion segun la invencion comprende un oligosacarido acido con un DP entre 2 y 250, preparado a partir de pectina, alginato, y mezclas de los mismos; y un oligosacarido neutro, seleccionado del grupo de fructanos, fructooligosacaridos, dextrinas no digeribles, galactooligosacaridos que incluyen transgalactooligosacaridos, xilooligosacaridos, arabinooligosacaridos, glucooligosacaridos. mannooligosacaridos, fucooligosacaridos y mezclas de los mismos.
En una realizacion preferida adicional, la composicion segun la invencion comprende dos oligosacaridos neutros qufmicamente distintos. Se encontro que la administracion de oligosacaridos acidos combinados con dos oligosacaridos neutros qufmicamente distintos proporciona un efecto estimulador inmunitario sinergico optimo.
De preferencia, la composicion de acuerdo con la invencion comprende:
- Oligosacaridos acidos como se define previamente;
- Un oligosacarido neutro basado en galactosa (del cual mas del 50% de las unidades de monosa son unidades de galactosa), de preferencia seleccionado del grupo que consiste de un galactooligosacarido y un transgalactooligosacarido; y
- Un oligosacarido neutro basado en fructosa y/o glucosa (del cual mas del 50% de las unidades de monosa son unidades de fructosa y/o galactosa, depreferencia unidades de fructosa), de preferencia inulina, fructano y/o un fructooligosacarido, de mayor preferencia un fructooligosacarido de cadena larga (con un DP promedio de 10 a 60).
La mezcla de oligosacaridos acidos y neutros se administra de preferencia en una cantidad de entre 10 mg y 100 gramos por dfa, de preferencia de entre 100 mg y 25 gramos por dfa, incluso de mayor preferencia de entre 0,5 y 20 gramos por dfa.
Materia protefnica
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La materia protefnica se forma por restos formados a partir de aminoacidos. El termino aminoacidos como se usa aquf incluye residuos de aminoacidos (por ejemplo, en peptidos). En particular, el termino “materia protemica” incluye aminoacidos libres, sales de aminoacidos, esteres de aminoacidos, los residuos de aminoacidos unidos a moleculas y peptidos de conjugacion, incluyendo protefnas. Del mismo modo, cuando se hace referencia a un aminoacido especffico, por ejemplo leucina, este se entiende que incluye el aminoacido especffico (residuos) presente como una sal, en forma ligada, asf como el aminoacido especffico libre.
Como peptido se entiende una combinacion de dos o mas aminoacidos, conectados a traves de uno o mas enlaces peptfdicos. Los aminoacidos se denominan residuos de aminoacidos cuando se incorporan a un peptido. Los peptidos incluyen oligopeptidos y polipeptidos, que incluyen protefnas.
Como polipeptido se entiende una cadena de peptidos que comprende 14 o mas residuos de aminoacidos. Como oligopeptido se entiende una cadena de peptidos que comprende 2 a 13 residuos de aminoacidos.
Los aminoacidos quirales presentes en una composicion de la invencion pueden encontrarse en la forma L o en la forma D. Por lo general, los aminoacidos quirales presentes en una composicion de la invencion se encuentran en la forma L.
En una realizacion, una composicion lfquida de acuerdo con la invencion comprende al menos 7 g/100 ml de materia protefnica, de preferencia al menos 8 g/100 ml, de mayor preferencia al menos 9 g/100 ml, lo mas preferiblemente al menos 10 g/100 ml.
La materia protefnica en una composicion de la invencion proporciona al menos 18% de energfa, de preferencia al menos 20% de energfa, de mayor preferencia al menos 22% de energfa de la composicion total. La materia protefnica en una composicion de la invencion proporciona generalmente 50% de energfa o menos, de preferencia 40% de energfa o menos, o de mayor preferencia 32% de energfa o menos de la composicion total.
La materia protefnica comprende de preferencia al menos una fuente de protefna seleccionada del grupo de suero de leche, casefna, caseinato, soja y trigo, de preferencia del grupo de suero de leche y casefna. Dicha fuente de protefna o parte de los mismos pueden haberse modificados, especialmente por hidrolisis (parcial).
Como suero de leche se entiende una fuente de protefnas globulares que pueden aislarse a partir del suero de leche. En particular, las protefnas globulares del suero se pueden seleccionar de beta-lactoglobulinas, alfa- lactalbuminas y albumina del suero, incluyendo mezclas de los mismos. Ejemplos de mezclas que comprenden protefnas del suero son de suero aislado y concentrado de suero de leche.
En una realizacion, la materia protefnica comprende suero de leche, especialmente al menos 10% en peso con base en la materia protefnica, de preferencia al menos 15% en peso con base en en la materia protefnica. Por lo general, la fraccion de suero de leche es del 50% en peso o menos con base en la materia protefnica, especialmente del 40% en peso o menos con base en la materia protefnica.
En particular, en el caso de una composicion lfquida, la concentracion de suero de leche desnaturalizado no excede de preferencia el 35% en peso con base en la materia protefnica. Esto es ventajoso con respecto a evitar el riesgo de gelificacion durante el almacenamiento.
La presencia del suero de leche puede ofrecer una serie de ventajas. El suero de leche muestra un comportamiento de liberacion ventajoso tanto en terminos de velocidad de liberacion de los aminoacidos como en la tendencia a hacer que los aminoacidos esten disponibles para la absorcion por el cuerpo, esencialmente al mismo tiempo.
El comportamiento ventajoso de liberacion de aminoacidos se puede reforzar adicionalmente (ligeramente) por hidrolisis de al menos parte del suero de leche, por lo general en la medida en que hasta un 20% de la protefna se hidroliza en aminoacidos libres, de preferencia en la medida en que hasta 10% de la protefna se hidroliza en aminoacidos libres.
Para dicho efecto potenciado por lo general el 50% en peso del suero de leche o menos se hidroliza (ligeramente), especialmente del 10 a 50% en peso.
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Si se desea, el aminoacido libre o parte del mismo puede retirarse de la hidrolisis. Se conocen tecnicas adecuadas, por ejemplo, filtracion, cromatograffa o absorcion.
En cuanto a la fuente de protemas de suero, de preferencia se elige una fraccion de suero de leche que comprende menos del 20% en peso de la casema glicomacropeptido (GMP), de mayor preferencia menos del 10% en peso.
El contenido de beta-lactoglobulina es de preferencia mayor al 40 % en peso, de mayor preferencia de 46 a 80% en peso. Esto es ventajoso en cuanto a la beta-lactoglobulina que tiene un contenido relativamente alto de leucina.
Cuando se usa como protema intacta, la casema comprende de preferencia una concentracion alta de casema beta, especialmente mas de 36 g/100 g de casema, mas especialmente, 38 a 70 g/100 g de casema.
En una realizacion, al menos parte de la materia protemica se encuentra presente en forma de aminoacidos libres, una sal de los mismos o como un conjugado con una molecula de conjugacion diferente a una protema o peptido, cuyo conjugado es capaz de dividirse en el aminoacido libre (o sal del mismo) y el compuesto de conjugacion bajo la influencia de un constituyente de la bilis y/o excrecion pancreatica en el duodeno y/o el Aeon. En una realizacion, la cantidad de aminoacido en tal forma, especialmente en forma de una sal o en forma libre, es de hasta 15% en peso con base en la materia protemica, de preferencia del 0,5 a 14% en peso.
El contenido de peptidos (oligopeptido, polipeptido, protema) con base en la materia protemica es generalmente de al menos 50% de peso, al menos 60% en peso o al menos 75% en peso. El % en peso de un peptido sobre la base de materia protemica es de hasta 99% en peso, de preferencia hasta 94% en peso, de mayor preferencia del 89% en peso.
Una ventaja de una composicion en la que el contenido de peptidos es alta (> % 50 en peso), es que el sabor, u otra propiedad organoleptica de la composicion, se aprecia generalmente mejor cuando se consume (por via oral). Ademas, la absorcion de aminoacidos por el cuerpo puede ser mas gradual.
En una realizacion especial, la composicion comprende leucina en forma de un acido libre, una sal, un dipeptido o un conjugado con un compuesto de conjugacion diferente a un aminoacido, una protema, o un peptido, cuyo conjugado es capaz de dividirse en el amino acido libre (o sal del mismo), de preferencia en el intestino o el estomago o despues de la absorcion en los enterocitos o el hfgado.
La leucina es de preferencia de por lo menos 35% en peso, de mayor preferencia por al menos de 40% en peso, con base en la leucina protemica total presente en la forma de un peptido (oligopeptido, polipeptido, protema), de preferencia en forma de polipeptidos y/o protemas (intactas).
La leucina es de hasta el 100 % en peso, preferiblemente de hasta 80% en peso, con base en la leucina protemico total presente en la forma de un peptido (oligopeptido, polipeptido, protema), de mayor preferencia en la forma de uno o mas polipeptidos y/o una o mas protemas (intactas).
El contenido de leucina en una composicion de la invencion es al menos 12% en peso, al menos 13% en peso, al menos 16% en peso o al menos 19% en peso, con base en la materia protemica total. Por lo general, el contenido de leucina es de 50% en peso o menos, especialmente, puede ser del 30% en peso o menos, 25 % en peso o menos o 23% en peso o menos, con base en la materia protemica total. En una realizacion, el contenido de leucina es del 12 a 23% en peso, con base en la materia protemica total.
Ventajosamente, la composicion puede comprender glutamina.
Si esta presente, el contenido de glutamina es de al menos 4 % en peso, de preferencia de al menos 5% en peso, con base en la materia protemica total. En una realizacion, el contenido de glutamina es de 4 a 20% en peso, de preferencia del 5 a 10% en peso, con base en la materia protemica total.
Ventajosamente, la composicion puede comprender uno o mas del grupo de cistina, cistema y equivalentes de la cistema tales como N-acetil cistema, de preferencia en una cantidad de al menos 0,8 % en peso, con base en la materia protemica total. Por lo general, el contenido de cistina, cistema y equivalentes de cistema es del 11% en peso o menos, especialmente, es del 8% en peso o menos, con base en la materia protemica total. En una
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realizacion, el contenido de cistina, cistefna y equivalentes de cistefna es del 0,8 a 8% en peso, con base en la materia protefnica total.
La homeostasis del glutation de los leucocitos desempena un papel en el funcionamiento del sistema inmunitario. En experimented con ratones portadores de tumores, los inventores encontraron que los niveles de glutation del hfgado se redujeron significativamente. Sorprendentemente, experimentos adicionales revelaron que en la normalizacion menos parcial del nivel de glutation en los hepatocitos se presentaba bajo la influencia de la glutamina y/o la cistefna en una composicion de la invencion. Particularmente se obtuvieron buenos resultados cuando los dos aminoacidos se encontraban presentes en la composicion.
Sobre la base de estos experimentos, los inventores consideran que una composicion de la invencion que comprende glutamina o cistefna, de preferencia en una concentracion como se indico anteriormente, es particularmente eficaz en la mejora del sistema inmunitario de un mamffero. Se considera ademas que la presencia tanto de la glutamina y la cistefna en una composicion de la invencion es incluso mas eficaz en la mejora del sistema inmunitario de un mamffero.
En una realizacion, un efecto ventajoso de la glutamina y/o cistefna en el sistema inmunitario de un mamffero se obtiene con una composicion de la invencion que comprende la protefna del suero y la casefna.
En una composicion de acuerdo con la invencion la relacion en peso de leucina/(valina + isoleucina ) es generalmente de 1,0 o mas, de preferencia 1,05 o mas.
En el producto total el contenido de aminoacidos esenciales es por lo general de al menos 49% en peso, de preferencia de 49 a 80% en peso, de mayor preferencia 52-70% en peso de la materia protefnica y esta formado por los aminoacidos esenciales.
El contenido de lisina por lo general es 7,0 a 15 g/100 g de materia protefnica, de preferencia de 7,5 a 14 g/100 g de materia protefnica.
Fraccion lipfdica
En una composicion de la invencion, la fraccion lipfdica normalmente proporciona al menos 10% de energfa, de preferencia al menos 20% de energfa o de mayor preferencia al menos 25% de energfa de la composicion total. La fraccion lipfdica en una composicion de la invencion proporciona por lo general 50% de energfa o menos, de preferencia 40% de energfa o menos, o de mayor preferencia 35% de energfa o menos de la composicion total.
Con el termino "fraccion lipfdica" se entiende una fraccion que comprende uno o mas lfpidos, incluidos los acidos grasos, derivados de acidos grasos (que incluyen tri-, di- y monogliceridos y fosfolfpidos) y metabolitos que contienen esteroles tales como el colesterol.
Como se indico anteriormente, una composicion de la invencion comprende al menos un acido graso poliinsaturado w-3 seleccionado del grupo del acido eicosapentaenoico (EPA), acido docosahexaenoico (DHA), acido eicosatetraenoico (ETA) y acido docosapentaenoico (DPA).
Una composicion de la invencion puede comprender, ademas, acidos grasos poliinsaturados w-3 y/o w-6, especialmente, los que contienen 18 a 26 atomos de carbono, por ejemplo, acido linolenico (LA), el acido alfa- linolenico (ALA), acido gamma-linolenico (GLA), dihomo acido gamma-linolenico (DGLA) y acido araquidonico (AA).
Para la obtencion de un efecto ventajoso sobre la funcion inmunitaria, el contenido del acido graso insaturado w-3 es por lo general al menos 10% en peso, de preferencia de al menos 15% en peso, con base en el contenido total de lfpidos.
En una realizacion adicional, la composicion de la invencion comprende acido estearidonico (SDA). Se reporta que los aceites nutricionales que contienen SDA son una fuente dietetica de acidos grasos w-3 que serfa mas eficaz en el aumento de las concentraciones de EPA y DPA en los tejidos que actualmente con aceites que contienen ALA. De preferencia, la fraccion lipfdica en la composicion comprende mas de 0,5% en peso de SDA, de mayor preferencia mas de 0,6% en peso de SDA, incluso de mayor preferencia mas de 1,2% en peso de SDA, con base en los lfpidos
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totales. La cantidad maxima se limita mas o menos por la fuente usada en especial (tipo de aceite marino), aunque se encuentran disponibles comercialmente aceites marinos con una cantidad SDA de 2% en peso a 5% en peso (con base en los lfpidos totales en este ultimo aceite). De preferencia, la cantidad de SDA en la fraccion lipfdica oscila entre 0,5 y 5% en peso, con base en los lfpidos totales. Se prefiere que la cantidad de SDA es relativamente alta en comparacion con la del acido docosahexaenoico (DHA) y/o del acido linoleico (LA). Esto permite una eficacia alta y fabricacion de productos de sabor agradable que comprenden bajas cantidades de productos oxidados. En realizaciones eficaces del producto segun la invencion la relacion en peso de SDA a DHA es, por tanto, al menos 0,22, de preferencia al menos 0,25, de mayor preferencia al menos 0,30.
Una composicion de la invencion puede ser especialmente una composicion en la que al menos el 55% en peso la fraccion lipfdica, de preferencia aceites de trigliceridos, comprende al menos 4% en peso de uno o mas del acido eicosapentaenoico y acido docosahexaenoico.
En una composicion de la invencion, la fraccion lipfdica comprende menos de 30% en peso de un acido graso saturado, de preferencia menos de 22% en peso, con base en el contenido total de lfpidos.
La relacion de acidos grasos poliinsaturados w-3 a w-6 se puede elegir dentro de lfmites amplios, por ejemplo, de 0,2 a 10, o de 0,4 a 3,0. En particular, la relacion de acidos grasos poliinsaturados w-3 a w-6 es menor de 1,0, de preferencia 0,97 o menos, de mayor preferencia 0,95 o menos. La relacion es de preferencia mayor de 0,5 o mas, de mayor preferencia de 0,6 o mas. En particular, de preferencia, la relacion es de 0,5 a 0,97, de mayor preferencia de 0,6 a 0,95.
Fraccion de carbohidratos
En una realizacion, una composicion de la invencion comprende una fraccion de carbohidratos digerible, que proporciona al menos 20% de energfa, de preferencia al menos 30% de energfa, de mayor preferencia al menos 38% de energfa de la composicion total.
La fraccion de carbohidratos digerible en una composicion de la invencion proporciona generalmente 70% de energfa o menos, de preferencia 60% de energfa o menos, de mayor preferencia 48% de energfa de la composicion total.
El termino fraccion de “carbohidrato digerible” quiere decir una fraccion que comprende uno o mas carbohidratos digeribles.
Los carbohidratos digeribles incluyen maltodextrosa, maltosa y glucosa. En particular, un carbohidrato se considera digerible en el caso de que mas del 90% de los carbohidratos se digieren rapidamente dentro de 20 min de acuerdo con el metodo Enquist.
Especialmente la composicion de la fraccion de carbohidratos se puede elegir para lograr una absorcion de carbohidratos favorable, y en consecuencia una liberacion deseable de insulina despues de la ingesta. Por consiguiente, se considera ventajoso, especialmente, una composicion que reune uno o mas de los siguientes criterios con respecto al contenido de carbohidratos.
En una realizacion menos del 75% en peso de los carbohidratos se forma mediante la suma de la sacarosa y el contenido de maltodextrina.
En una realizacion, al menos 40% en peso, con base en el peso total de los carbohidratos se forma mediante carbohidratos lentamente digeribles, es decir, especialmente en carbohidratos que se digieren menos rapido que la maltodextrosa, la maltosa y la glucosa.
En una realizacion, una composicion segun la invencion comprende menos del 60% en peso, de preferencia, del 20 al 50& en peso, con base en el peso total de los carbohidratos, de los carbohidratos digeribles rapidamente, especialmente de la maltodextrosa, la maltosa, la glucosa y otros carbohidratos que se digieren al menos tan rapido.
En una realizacion mas del 20% en peso con base en el peso total de los carbohidratos se forma mediante al menos un disacarido, de preferencia de 22 a 60% en peso. En particular, en tal realizacion, el disacarido se selecciona
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preferiblemente del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa, palatinosa, lactosa y otros disacaridos de bajo indice glucemico, de mayor preferencia de trehalosa y palatinosa.
En una realizacion se presenta al menos un monosacarido diferente a la glucosa. De preferencia el monosacarido mencionado se selecciona del grupo que consiste en galactosa, manosa y ribosa. De preferencia la cantidad total de los monosacaridos mencionados es de 0,5 a 30% en peso, de mayor preferencia del 5 al 25% en peso, con base en el peso total de los carbohidratos.
En particular, es ventajosa la presencia de ribosa, de preferencia en combinacion con acido folico (endogeno) para aumentar la sfntesis de protefnas. Se contempla la combinacion de estos dos compuestos permite un aumento en la produccion de guanosina trifosfato en los mamfferos, lo que resulta en un aumento de la sfntesis de protefnas a traves de la estimulacion del factor 2B de iniciacion eucariotico, especialmente en pacientes desnutridos. El acido folico se puede proporcionar en una o mas de las siguientes formas: acido folico libre, acido folfnico, acido folico formilado, acido folico metilado, de preferencia en una forma reducida o como un mono o poliglutamato derivado conjugado. Cuando esta presente, el contenido de acido folico es generalmente de al menos 95 pg por 100 kcal de carbohidratos, de preferencia de 110 a 400 pg por 100 kcal de carbohidratos, de mayor preferencia de 125 a 300 pg por 100 kcal de carbohidratos.
Se considera ventajoso en relacion con la mejora de la funcion inmunitaria, especialmente la funcion inmunitaria celular, que la composicion tiene un indice glucemico relativamente bajo. Una composicion que tiene un indice glucemico bajo tambien se considera ventajosa ya que puede tener una mayor efectividad para evitar o al menos para reducir el numero, reducir la gravedad de las infecciones, o evitar o al menos reducir las complicaciones relacionadas con las infecciones (por ejemplo, la inflamacion, como resultado de una infeccion). Ademas, se considera que un bajo indice glucemico de una composicion segun la invencion puede contribuir a evitar las reacciones de inflamacion o reducir la gravedad de las mismas. En particular, y sin ser limitado por la teorfa, se cree que la aparicion de picos de glucosa en sangre despues de la administracion de una composicion (convencional) que tiene un indice glucemico alto puede contribuir a la iniciacion de la inflamacion cronica o puede agravar una inflamacion cronica existente. Esto a su vez puede dar lugar a una supresion de la inmunidad (celular). Dado que la administracion de una composicion con un indice glucemico bajo a un sujeto tfpicamente da lugar a una liberacion mas gradual de la glucosa en la sangre, se considera que una composicion con un indice glucemico relativamente bajo puede haber mejorado la efectividad, en comparacion con un producto que tiene un indice glucemico relativamente alto, al menos en realizaciones especfficas.
En consecuencia, en una realizacion especffica, la composicion es una composicion nutricional con un indice glucemico bajo. En particular, se considera ventajoso que el indice glucemico de la composicion este por debajo de 55, especialmente por debajo de 55, especialmente por debajo de 50, de preferencia por debajo de 45. En la practica, el indice glucemico (de una composicion que comprende carbohidratos digeribles) estara por encima de cero, y por lo general tendra al menos 1, especialmente al menos 5. Los detalles sobre como determinar el indice glucemico de una composicion se proporcionan en los Ejemplos, mas adelante.
El experto sera capaz de formular una composicion con un indice glucemico relativamente bajo sobre la base de la informacion descrita aquf y del conocimiento general comun. En particular, al aumentar el porcentaje de carbohidratos que se digiere mas lentamente que la glucosa o mediante el aumento de los carbohidratos que proporcionan menos fracciones de glucosa por peso que la glucosa, disminuye el indice glucemico de una composicion (en caso contrario a la misma condicion). Los ejemplos preferidos de carbohidratos que se digieren mas lentamente que la glucosa son isomaltulosa, fructosa, galactosa, lactosa, trehalosa. Ademas la adicion de grasa y fibra puede ralentizar el vaciado gastrico. Es mas, las fibras pueden formar una barrera ffsica en el intestino, reduciendo la tasa de absorcion. Los aminoacidos a partir de protefnas pueden aumentar la liberacion de insulina (especialmente leucina), y por lo tanto aumentar la captacion de glucosa por las celulas. Todos estos mecanismos pueden contribuir a una reduccion en el indice glucemico.
Composicion nutricional
Con el termino composicion nutricional se entiende una composicion que comprende componentes que se producen naturalmente, de preferencia los que se encuentran en el suministro de alimentos, que se pueden vender libremente como suplementos, alimentos funcionales o ingredientes alimentarios, es decir, sin una receta de un medico o de un
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veterinario. Una composicion nutricional puede ser un alimento medico, destinado para el tratamiento dietetico de una enfermedad o afeccion para los mamfferos bajo la supervision de un medico o de un veterinario.
Una composicion segun la invencion puede encontrarse en forma de lfquido, por ejemplo, una bebida; en la forma de un semilfquido, por ejemplo, un yogur o bebida lactea; en la forma de un gel, por ejemplo un pastel de gelatina, o en forma de un solido, por ejemplo, una barra de golosina o un helado.
En una realizacion, una composicion lfquida se prepara a partir de un concentrado, por ejemplo, de un lfquido (por ejemplo, con una viscosidad de menos de aproximadamente 80 mPa.s), un semilfquido (por ejemplo, con una viscosidad de mas de aproximadamente 80 mPa.s y menos de aproximadamente 400 mPa.s), un gel o un solido. Para esta preparacion, el agua puede usarse para diluir el concentrado. En particular, dicha preparacion se produce justo antes de la administracion de la composicion, por ejemplo, de manera instantanea.
Una realizacion particular de la invencion es una composicion nutricional que comprende materia protefnica, un lfpido, y un carbohidrato digerible, en lo que
a) el contenido de materia protefnica proporciona 15 al 20% de energfa, de preferencia 20 al 40% de energfa, de mayor preferencia, 22 a 32 % de energfa de la composicion total;
b) El contenido de lfpidos proporciona 10 a 50% de energfa, de preferencia 20 a 40% de energfa, de mayor preferencia 25 a 35% de energfa de la composicion total.
c) El contenido de carbohidratos digeribles proporciona 20 a 70% de energfa, de preferencia 30 a 60% de energfa, de mayor preferencia de 38 a 48% de energfa de composicion total.
El valor energetico total de una composicion lfquida de acuerdo con la invencion puede elegirse dentro de lfmites amplios, por ejemplo, 0,2-4 kcal/ml. Por lo general, es de al menos 0,3 kcal/ml, especialmente al menos 0,8 kcal/ml, mas especialmente al menos 1,2 kcal/ml. Por lo general, es de 3,0 kcal/ml o menos, especilamente 2,6 kcal/ml o menos, mas especialmente, 2,4 kcal/ml o menos. En una realizacion especffica, la composicion lfquida de acuerdo con la invencion tiene un valor energetico en el intervalo de 0,3 a 3,0 kcal/ml, de preferencia de 0,8 a 2,6 kcal/ml, de mayor preferencia de 1.2 a 2.4 kcal/ml.
En otra realizacion especffica, la composicion lfquida de acuerdo con la invencion tiene un valor energetico en el intervalo de 0,3 a 3,0 kcal/ml, de preferencia de 1.2 a 2.4 kcal/ml.
Los factores que desempenan un papel en la determinacion de un valor energetico deseado incluyen la facilidad de lograr un mayor % de energfa de materia protefnica, por un lado, y un vaciado rapido del estomago (aumento de respuesta anabolica) por el otro.
El valor energetico total de un semilfquido, gel o composicion solida de acuerdo con la invencion puede elegirse dentro de lfmites amplios, por ejemplo, de 1 a 15 kcal/g. Por lo general, es de al menos 2,0 kcal/g, de preferencia al menos 2,8 kcal/g, incluso de mayor preferencia de al menos 3,2 kcal/g. Por lo general, se prefiere 12 kcal/g o menos, de preferencia 10 kcal/g o menos, incluso de mayor preferencia 8,0 kcal/g o menos. En una realizacion especffica, la la composicion semilfquida, en gel o solida de acuerdo con la invencion tiene un valor energetico en el intervalo de 3,2 a 8,0 kcal/g.
Componentes adicionales
En una realizacion, la composicion puede comprender uno o mas de otros componentes adicionales, tales como al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en minerales, oligoelementos y vitaminas, seleccionado de preferencia del grupo que consiste en sodio, potasio, cloruro, fluoruro, yoduro, calcio, fosforo, magnesio, vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, acido folico, vitamina B12, biotina, vitamina C, acido lipoico, zinc, hierro, cobre, manganeso, molibdeno, selenio y cromo.
Tales componentes pueden estar presentes en una concentracion de hasta la dosis diaria recomendada por porcion diaria.
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El zinc esta presente de preferencia en una concentracion de al menos 2,8 mg por 100 kcal de carbohidratos, de mayor preferencia de 5,6 a 20 mg por 100 kcal de carbohidratos, incluso de mayor preferencia de 6 a 15 mg por 100 kcal de carbohidratos.
Preparacion de liberacion sostenida
En una realizacion preferida, la composicion de acuerdo con la invencion comprende, ademas, una preparacion de liberacion sostenida eficaz para liberar un aminoacido en el duodeno y/o el fleon, dicha preparacion comprende al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en aminoacidos en la forma de un acido libre, aminoacidos en la forma de una sal y aminoacidos en forma de un conjugado con un compuesto de conjugacion diferente a una protefna cuyo conjugado es capaz de dividirse en el aminoacido libre (o sal de la misma) y el compuesto de conjugacion bajo la influencia de un constituyente de la bilis y/o una excrecion pancreatica en el duodeno y/o el fleon.
El aminoacido en la forma de liberacion sostenida se suspende preferiblemente en un producto lfquido, semilfquido o solido.
La preparacion de liberacion sostenida puede hacerse sobre la base de las tecnicas convencionales. El aminoacido puede revestirse con un material sensible al pH que se disuelve en el pH existente en el duodeno/fleon (aproximadamente pH 7), pero no en el estomago (fuertemente acido). Tales revestimientos se conocen generalmente en la tecnica. Los ejemplos de moleculas de conjugacion son moleculas que forman peptidos especfficos con el aminoacido que no se dividen por medio de la pepsina, o al menos no se dividen de manera eficiente en condiciones fisiologicas. Ejemplos de ello son la colina, betafna, dimetilglicina y sarcosina. Otras moleculas de conjugacion adecuados incluyen fosfolfpidos, lisofosfolfpidos y glicerol.
Los aminoacidos que estan presentes preferiblemente en la preparacion de liberacion sostenida se seleccionan de preferencia a partir de la leucina y otros aminoacidos esenciales, especialmente metionina, arginina, triptofano, fenilalanina y lisina, de los cuales se prefiere especialmente la leucina.
En una realizacion ventajosa, una composicion de acuerdo con la invencion se administra en un regimen de farmacos. En particular, la composicion se puede utilizar como adyuvante de un farmaco, tal como un farmaco seleccionado del grupo que consiste en farmacos contra el cancer, farmacos antiretrovirales, antihipertensivos, antitromboticos, antidepresivos y farmacos anti diabeticos. En particular, es ventajoso utilizar el producto con metformina u otro medicamento anti diabetico. Estos farmacos, especialmente, se consideran estables en una composicion segun la invencion y muy eficaces. Dicho farmaco puede estar presente en la composicion segun la invencion, o administrarse por separado.
La invencion se refiere ademas a un metodo para mejorar el sistema inmunitario de un mamffero, que comprende administrar una composicion nutricional que comprende al menos 18% de energfa de materia protefnica con un contenido de leucina de al menos 9,5% en peso con base en la materia protefnica total, que comprende una fraccion de Ifpidos de al menos un acido graso poliinsaturado w-3 seleccionado del grupo del acido eicosapentaenoico (EPA), acido docosahexaenoico (DHA), acido eicosatetraenoico (ETA) y acido docosapentaenoico (DPA), y un modulador inmunitario.
Las composiciones de la invencion pueden administrarse bajo la supervision de un especialista medico, o pueden auto administrarse.
La composicion se puede administrar por via enterica o por via oral.
El mamffero es de preferencia un ser humano.
La invencion se ilustrara ahora sobre la base de los siguientes ejemplos.
Ejemplos EJEMPLO 1
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Materiales y metodos
Animales y Dietas. Ratones machos (BALB/c x DBA/2) singenicos CD2F1 de seis a siete semanas de edad se obtuvieron de Harlan, Pafses bajos (Horst, Pafses bajos). Todos los procedimientos experimentales se aprobaron por el Comite de Experimentacion Animal y cumplen con los principios de cuidado de los animales de laboratorio. Los animales se alojaron individualmente en un centro de cuidado de animales con control de clima a una temperatura ambiente y humedad constantes. Todos los animales tuvieron libre acceso a comida y agua potable. A su llegada los animales se aclimataron durante una semana y posteriormente se asignaron al azar sobre la base en peso corporal. Los experimentos se dividen en: Experimentos A, disenados para probar el efecto de los ingredientes individuales y Experimentos B, disenados para probar el efecto de la mezcla completa de los ingredientes que se asemeja a la composicion de acuerdo con la invencion. Tanto en los experimentos A y B, los ratones se dividieron en un grupo control (C) que recibe la dieta control, un grupo de control portador de tumores (TB) que recibe la dieta control y los grupos experimentales que tienen tumores (ingrediente nutricional-TB). Los datos mostrados se derivan de la combinacion de varios ensayos experimentales con caractensticas de los animales y procedimientos experimentales identicas (a menos que se indique lo contrario).
El grupo experimental portador de tumores en los experimentos A recibio una dieta de base AIN93-M (Servicios de Investigacion de Dietas, Wijk bij Duurstede, Pafses Bajos) con aceite de pescado que comprende acidos grasos poliinsaturados w-3 seleccionados del grupo de acido eicosapentaenoico, acido docosahexaenoico, acido eicosatetraenoico y acido docosapentaenoico (TBFO), mezcla de oligosacaridos espedficos como moduladores inmunologicos (TB-SOM) o protemas altamente enriquecidas con leucina (TB-HPrleu) suministrada en forma de granulos y en los experimentos B una dieta con la combinacion de aceite de pescado, mezcla de oligosacaridos espedficos y alta en protemas/leucina (TB-SNC). Esta ultima dieta difiere en la composicion de macronutrientes de AIN93-M para lograr una dieta mas humanizada suministrada como masa por razones tecnicas de los productos.
La dieta de control en los experimentos A contema por cada kg de alimento: 126 g de protema (casema 100% en peso), 727 g de carbohidratos y 40 g de grasa (100% en peso de aceite de soja). Las dietas experimentales en los experimentos A se adaptaron mediante la adicion de 22,1 g de aceite de pescado (que proporcionan 6,9 g de EPA y
3.1 g de DHA) por kg de alimento (TB-FO), 18 g de galactooligosacaridos de cadena corta (Vivinal GOS, Friesland Domo Foods, Zwolle, Pafses Bajos) y 2 g de fructooligosacaridos de cadena corta (Beneo p95, Orafti, Wijchen, Pafses Bajos) por kg de alimento (TB-SOM) o 151 g de casema/kg y 16 g de leucina/kg de alimento (TB-HPrleu). La dieta de control en el experimento B contema mas grasa y una mezcla de grasas mas del tipo Western, aunque la dieta es isocalorica e isonitrogenada en comparacion con la dieta de control en los experimentos A, por kg de alimento: 126 g de protema (100% en peso de la casema), 699 g de carbohidratos y 52,6 g de grasa (100% en peso del aceite de mafz). Esta dieta de control no demostro ningun efecto sobre los parametros inmunitarios en el modelo animal usado (datos no mostrados). La dieta experimental en el experimento B contema por kg de alimento: 210 g de protema (189 g protema intacta de los cuales 68% en peso de casema y 32 % en peso del suero de leche y 21 g de leucina libre), 561 g de carbohidratos, 52,5 g de grasa (20,2 g de aceite de mafz, 10,2 g de aceite de canola y
22.1 g de aceite de pescado (que proporcionan 6,9 g de EPA y DHA 3,1 g), 18 g de galactooligosacaridos de cadena corta y 2 g de fructooligosacaridos de cadena corta.
Diseno Experimental. Se usaron 26 celulas de adenocarcinoma de colon murino para inducir caquexia en ratones. En seguida, se inocularon en el dfa 0 las celulas tumorales (5 x 105 celulas en 0,2 ml), bajo anestesia general (isoflurano/N2O/O2), por via subcutanea en el flanco inguinal derecho de ratones CD2F1 en los grupos de portadores de tumores. Los animales del grupo de control recibieron una inyeccion simulada con 0,2 ml de HBSS. Se midieron tres veces por semana el peso corporal (BW), la ingesta de alimentos y el tamano del tumor (longitud y anchura). Se determino, como modelo in vivo de inmunidad celular (dependiente de Th1) para investigar los efectos de hipersensibilidad por contacto (CHS) sobre el sistema inmunologico contra la oxazolona. Por poco tiempo, en el dfa 8 todos los animales se sensibilizaron con 150 pl de solucion de oxazolona al 3% (4-etoximetilen-2-fenil-2- oxazolin-5-ona, Sigma-Aldrich Chemie, Zwijndrecht, Pafses Bajos, 300 mg en 7,5 ml de etanol al 96% y 2,5 ml de acetona) y se aplicaron en su pecho y abdomen depilados. Posteriormente, en el dfa 13, mediante anestesia general, se midio el grosor de la oreja y todos los animales se estimularon con hapteno en 25 pl de solucion de oxazolona al 0,8% (32 mg en 3 ml de etanol al 96% y 1 ml de acetona) topico en el pabellon auricular. Al dfa 14 despues de la inoculacion del tumor (24 horas despues de la exposicion), se midio bajo anestesia general la inflamacion de la oreja para determinar la respuesta inmunitaria de las celulas T auxiliares 1 (Th1).
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En el dfa 20, se recogio sangre por puncion cardiaca y se tomaron muestras en tubos de heparina. Despues del sacrificio, para el analisis inmunologico, se disecaron los bazos, se pesaron y se almacenaron en medio de cultivo frfo (RPMI - 1640 que contenfa HEPES 25 mM y 2 mM de L-glutamina, Life-Technologies, Merelbeke, Belgica, enriquecido con 100 U/ml de penicilina/estreptomicina) con 10% de suero de feto de ternero inactivado por calor (FCShi). Se disecaron los musculos esqueleticos (musculo tibial anterior (mTA), musculo extensor largo del dedo (mEDL), musculo soleo (mS) y musculo gastrocnemio (mG)), el tumor, la grasa del epidfdimo, el timo y se congelaron a - 80 ° C (musculos esqueleticos).
Resultados
Caquexia fisiologica y parametros inmunologicos
En el dfa 20 despues de la inoculacion del tumor, se sacrificaron los ratones y se midieron la caquexia y los parametros inmunologicos. Los datos de diferentes experimentos con ingredientes nutricionales individuales o sus combinaciones (experimentos A) se combinaron y se muestran en la Tabla 1 y los datos del experimento para probar la eficiencia de la mezcla completa de FO, SOM y protefna/leucina altas (experimento B) se presentan en la Tabla 2. En los experimentos A, el peso corporal (BW) y el peso de la canal (CW = BW menos el peso del tumor (TW)) disminuyeron significativamente de 24,4 gramos (en ambos) en el grupo de control (C) a 22,8 y 20,7 gramos, respectivamente, en el control de portadores de tumores (grupo TB), mientras que en el experimento B se observo una disminucion del 25,7 gramos (en ambos) en el grupo C a 20,1 y 18,0 gramos, respectivamente, en el grupo TB. Esta reduccion podrfa causarse por la perdida significativa de peso y grasa y de los musculos esqueleticos en el grupo TB. La ingesta de alimentos se ha controlado y no se vio afectada en ambos experimentos A y B (datos no publicados).
La adicion de uno de los ingredientes nutricionales individuales a la dieta no tuvo como resultado ningun efecto significativo sobre el BW o CW en comparacion con los animales en el grupo TB. Sin embargo, una dieta que contiene la mezcla completa de FO, SOM y de protefna/leucina altas mejoro significativamente tanto para el BW y el CW de 20,1 y 18,0 gramos, respectivamente, en el grupo TB a 21,9 y 20,3 gramos, respectivamente, en el grupo TB- SNC (Tabla 2), que indica un estado menos caquectico en los ratones. Esto se enfatizo por un efecto positivo en otras caracterfsticas caquecticas tal como una inhibicion significativa de la perdida de peso de la grasa del epidfdimo y de los musculos esqueleticos, que estaba ausente despues de la alimentacion con una dieta con los ingredientes nutricionales individuales. Sin embargo, la perdida de peso tanto de la grasa del epidfdimo y del musculo esqueletico mTA se redujo significativamente despues de la adicion de la combinacion de FO y protefnas/leucina altas (datos no publicados).
En ambos experimentos A y B el peso del timo disminuyo significativamente despues de la inoculacion del tumor en un 47,9% y un 61,7% respectivamente, en donde, el peso del bazo fue mas de dos veces mayor en el grupo TB comparado con el grupo C. Despues de la adicion a la dieta de FO o de la mezcla completa de FO, SOM y protefna/leucina altas, se observo una inhibicion significativa de la perdida de peso del timo, mientras que ninguno de los ingredientes nutricionales individuales afectaron el peso del bazo (Tabla 2).
La Tabla 1 muestra los efectos de la administracion oral de aceite de pescado, mezcla de oligosacaridos especffico o alta en protefnas/leucina sobre los parametros fisiologicos de caquexia y parametros inmunitarios en ratones portadores de tumores. Los datos de diferentes experimentos se combinaron y representan medias +/- SEM del grupo control (C) (n = 40), el grupo control de portadores de tumor (TB) (n = 40) y los grupos de portadores de tumores despues de la suplementacion con aceite de pescado (TB-FO, n = 10), mezcla de oligosacaridos especfficos (TB-SOM, n = 10) o de protefna/leucina altas (TB-HPrleu, n = 10). * Significativamente diferentes (p <0,0125) del grupo control portadores de tumor (TB).
La Tabla 2 muestra los efectos de la administracion oral de la mezcla completa de aceite de pescado, mezcla de oligosacaridos especfficos o en protefnas/leucina altas sobre los parametros fisiologicos de caquexia y parametros inmunitarios en ratones portadores de tumores. Los datos representan medias +/- SEM del grupo control (C) (n = 10), el grupo control de portadores de tumor (TB) (n = 19) y el grupo de portadores de tumores despues de la administracion oral de la composicion nutricional (TB-SNC) (n = 20). * Significativamente diferentes (p <0,025) del grupo control portadores de tumor (TB). a definido como celulas GR-1alto, b definido en la base del perfil de dispersion lateral y hacia adelante, F4/80atenuado y GR-1 bajo a atenuado, c definido como celulas F4/80alto.
Caquexia C
TB TB-FO TB-SOM TB-Hprleu
Peso corporal (g) 24,4 +/- 0,3*
22,8 +/- 0,4 23,0 +/- 0,8 23,8 +/- 0,8 21,8 +/- 0,6
Peso del tumor 0,0 +/- 0,0
2,2 +/- 0,1 2,1 +/- 0,1 2,2 +/- 0,1 1,8 +/- 0,1
Peso de la canal 24,4 +/- 0,3*
20,7 +/- 0,4 20,9 +/- 0,8 21,5 +/- 0,8 20,0 +/- 0,6
Inmunologico C
TB TB-FO TB-SOM TB-Hprleu
Peso del timo 35,9 +/- 1,2*
18,7 +/- 1,0 21,1 +/- 2,1* 20,2 +/- 2,1 14,5 +/- 1,8
Peso del bazo 98,7 +/- 2,9*
267,7 +/- 8,1 231,1 +/- 9,8 284,1 +/- 20,5 232,9 +/- 15,8
Tabla 2
Caquexia
C TB TB-SNC
Peso corporal (g)
25,7 +/- 0,5 * 20,1 +/- 0,4 "+ <J) CM 0,5*
Peso del tumor (g)
0,0 +/- 0,0 2,1 +/- 0,1 1,8 +/- 0,1*
Peso de la canal (g)
25,7 +/- 0,5* 18,0 +/- 0,3 + CO o' CM 0,5*
Grasa del epidfdimo
230,3 +/- 17,4* 40,9 +/- 10,9 "+ CM CO CO 0,9*
m. Tibial anterior (mg)
44,7 +/- 1,0* 33,6 +/- 0,7 38,5 +/- 0,8*
m. EDL (mg)
8,9 +/- 0,2* 6,7 +/- 0,2 7,6 +/- 0,2*
m. Soleo (mg)
6,4 +/- 0,2* 4,8 +/- 0,1 5,4 +/- 0,2*
m. Gastrocnemio (mg)
132,1 +/- 2,4* 20,7 +/- 2,2 110,7 +/ - 2,9
Inmunologico
C TB TB-FO
Peso del timo
36,8 +/- 1,8* 14,1 +/- 1,1 20,7 +/- 1,8*
Peso del bazo
95,2 +/- 4,3* 210,5 +/- 14,3 + CO G) o CM - 9,3
Celulas esplenicas
2,7 +/- 0,1* 5,6 +/- 0,5 5,6 +/- 0,3
Granulocitosa (%)
4,6 +/- 0,6* 28,2 +/- 1,9 + CM CO CM 1,4
Granulocitosa
50,8 +/- 7,8* 598,9 +/- 44,1 613,4 +/- 29,2
Monocitosb (%)
2,7 +/- 0,2* 5,8 +/- 0,2 "+ CM CD 0,3
Monocitosb
29,1 +/- 2,2* 126,0 +/- 8,3 139,6 +/- 11,0
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35
Macrofagosc (%)
5,0 +/- 0,2 5,0 +/- 0,3 4,0 +/- 0,2* *
Macrofagosc
54,9 +/- 4,2* 110,7 +/- 10,9 87,3 +/- 5,2
CD3+CD4+ Celulas T
6,9 +/- 0,4* 3,6 +/- 0,2 4,2 +/- 0,3
CD3+CD4+ Celulas T
75,7 +/- 5,8 78,7 +/- 6,3 90,8 +/- 6,2
CD3+CD8+ Celulas T
3,2 +/- 0,2* 1,7 +/- 0,1 1,7 +/- 0,1
CD3+CD8+ Celulas T (celulas/ bazo)
35,4 +/- 3,2 34,8 +/- 2,0 36,9 +/- 2,6
Hipersensibilidad por Contacto
La prueba de hipersensibilidad por contacto (CHS) se efectuo en el dfa 13/14 para determinar in vivo la funcion inmunitaria antes de la perdida de peso. Las respuestas CHS se redujeron significativamente en el grupo TB en comparacion con el grupo C en los experimented A (28,1%, Figura 1) y B (31,0% Figura 2) que indica una respuestas inmunitaria Th1 deteriorada en ratones portadores de tumores. Despues de agregar uno de los ingredientes nutricionales individuales a la dieta de los ratones portadores de tumores no se observaron efectos en este biomarcador inmunitario (Figura 1). Sin embargo, despues de la administracion de la mezcla completa de FO, SOM y protefna/leucina altas a los ratones portadores de tumores (TB-SNC), la respuesta inmunitaria aumento significativamente en un 20,7% en comparacion con los ratones TB, lo que demuestra una respuesta inmunitaria mediada por Th1 mejor (Figura 2).
La Figura 1 muestra los efectos de la administracion oral de aceite de pescado, de la mezcla de oligosacaridos especffica o protefna/leucina altas en la hipersensibilidad por contacto en ratones portadores de tumores. Los datos representan las medias de (pm) +/- SEM del grupo control (C) (n = 20) del grupo control portadores de tumor (TB) (n = 20) y de los grupos portadores de tumores despues de la suplementacion con aceite de pescado TB-FO, n = 10), la mezcla de oligosacaridos especffica (TB-SOM, n = 10) o protefna/leucina altas (TB-HPrleu, n = 10).
*Significativamente diferente (p<0,0125) del grupo control portadores de tumor (TB)
La Figura 2 muestra los efectos de la administracion de la mezcla completa de aceite de pescado, de la mezcla de oligosacaridos especffica y protefna/leucina altas en la hipersensibilidad por contacto. Los datos representan las medias de +/- SEM del grupo control (C) (n = 10), del grupo control portadores de tumor (TB) (n = 19) y de los grupos portadores de tumores despues de la administracion oral de la composicion nutricional especffica (TB-SNC) (n = 20). *Significativamente diferente (p<0,025) del grupo control portadores de tumor (TB).
EJEMPLO2
En ratones caquecticos por cancer, se muestra que disminuyeron los niveles de glutation en el hfgado (Figura 3). La Figura 3 muestra el GSH total hepatico del grupo control (C), del grupo portador de tumores (TB) y un grupo de combinacion nutricional (F2G) que recibio una dieta con la misma composicion que el grupo TB-SNC en el Ejemplo 1. Los resultados se representan en la parte izquierda de la figura como un promedio + std (nmol/mg de peso seco)) y como un grafico de puntos de la parte derecha de la figura. Para el grupo portador de tumores (TB) vs grupo de control: p = 0,001. Para el grupo de combinacion nutricional (F2G) frente al grupo portador de tumores: p = 0,042. Las pruebas estadfsticas se realizaron con la prueba Mann-Whitney. En experimentos que usan un modelo in vitro de hfgado normal, se demostro que la glutamina y la cistefna tienen un efecto positivo en la homeostasis del glutation en las celulas HepG2 del hfgado (Figura 4). Se demostro ademas, que una combinacion nutricional rica en glutamina y cistefna, que contiene suero de leche (rica en cistefna) y la casefna (rica en glutamina), aceite de pescado y leucina administrada a ratones portadores de tumor resulto en la normalizacion parcial del contenido de glutation del hfgado (Figura 4).
5
10
15
20
25
30
35
40
En este experimento se investigaron los efectos de la administracion oral de una combinacion de ingredientes nutricionales sobre una infeccion de Pseudomonas aeruginosa en ratones C3H/HeN que reciben quimioterapia.
Materiales y metodos
Ratones hembra C3H/HeN de 7 a 8 semanas de edad al inicio del experimento (Charles River, Pafses Bajos). Los animales se alojaron en jaulas ventiladas individualmente (IVC) y todos los tratamientos se efectuaron en una camara de flujo laminar. El alojamiento se caracterizo por un ciclo de luz-oscuridad 12:12 con una temperatura de habitacion constante de 21° +/- 2 C, humedad del 50 +/- 5%. Los animales se aclimataron durante una semana a la llegada.
Los animales recibieron las dietas C y FC-2G con la misma composicion que la dieta control (C; n = 18) y se suplementaron con la dieta TB-SNC (FC-2G; n = 18) en el experimento B del ejemplo 1. Ademas un grupo de animales recibio la dieta C pero no recibio quimioterapia (grupo CT-C; n = 8) para demostrar que la infeccion no se produce sin quimioterapia.
La cepa de Pseudomonas aeruginosa PAO-1 (ATTC BAA-47) se cultivo en agar nutritivo y se inoculo en caldo de tripticasa-soja (500 ml). El cultivo durante la noche se lavo, se concentro y se diluyo a una concentracion de cerca. 1x109 UFC/ml en PBS (D-PBS, Invitrogen) + 3 % de bicarbonato (para la neutralizacion del acido gastrico) como se determina por espectrofotometrfa (OD600“ 1x109 ufc/ml). El numero de bacterias se confirmo mediante diluciones de placas (en PBS) de bacterias con agar de suplemento C-N selectivo para Pseudomonas (Oxoid CM0559 + SR0102E).
Montaje del experimento y plazos
Etapa 1: Antes de la infeccion con PAO1 a los ratones se les practico un tratamiento previo con Ampicilina, un antibiotico de amplio espectro. (Inyeccion intraperitoneal de 200 m/kg disueltos en 0,2 ml de solucion salina, Sigma) por tres dfas consecutivos para obtener una descontaminacion selectiva del tracto intestinal (dfas -2, -1 y 0).
Etapa 2: Los ratones en el experimento se infectaron con 0,2 ml de Pseudomonas aeruginosa resistente a la ampicilina (PAO-1 cepa ATTC BAA-47: 109 ufc/ml en PBS + bicarbonato al 3%) administrada con sonda oral (infeccion en el dfa 0).
Etapa 3: En el dfa 6, los ratones se agruparon dentro de los diferentes grupos con niveles de colonizacion PAO1 medidos en las heces frescas en su peso corporal asf que al comienzo de la intervencion dietaria, cada grupo tenia el mismo peso y la misma distribucion de colonizacion de PAO1. Despues los animales se agruparon cuando comenzo la intervencion dietaria. Los grupos control C y CT-C recibieron la dieta C, el grupo FC-2G recibio la dieta FC-2G suplementada.
Etapa 4: Despues de 3 semanas de intervencion dietaria (Dfa 28) se administro un agente quimioterapeutico, lo que resulto en neutropenia y una funcion inmunitaria reducida. En el dfa 28 y en el dfa 30, los ratones recibieron una inyeccion intraperitoneal de 100 mg de ciclofosfamida por kilogramo de peso corporal. El grupo control quimioterapia (CT-C; n = 10) recibio en estos dfas una inyeccion intraperitoneal de solucion salina fisiologica.
Etapa 5: Los ratones se sacrificaron a los 5 dfas de comenzada la quimioterapia. Asepticamente se extrajo el hfgado para determinar la traslocacion bacteriana, un parametro para la infeccion bacteriana sistemica con PAO1.
Extrafdo el hfgado asepticamente se recogio en 0,5 ml de BPW, se peso, se puso en hielo y se homogeneizo usando un Ultraturrax (IKA, Turrax desechable esterilizable en autoclave). Se realizo una serie de diluciones de diez repeticiones en PBS y se sembraron en agar nutritivo y placas de agar C-N. Despues de la incubacion durante la noche a 37 °C se determino el numero Pseudomonas aeruginosa especffica.
Se analizo la significacion estadfstica de las diferencias entre los grupos C y FC-2G mediante la prueba T de Student para el numero de bacterias traslocadas y se uso el analisis de Chi cuadrado de Pearson para la incidencia de translocacion.
Resultados
Los datos se muestran en la Tabla 3. Los ratones que no recibieron quimioterapia no mostraron ninguna traslocacion de PAO1 en el hugado (grupo CT-C) En un raton que recibio quimioterapia, la incidencia de traslocacion de PAO1 medible, asf como el numero de bacterias traslocadas por raton fue significativamente mas bajo en el grupo que recibio la dieta suplementada (grupo FC-2G) versus la dieta control (grupo C). Los resultados indican que la 5 suplementacion con la dieta FC-2G reduce las infecciones bacterianas inducidas por quimioterapia.
Por lo tanto, en una realizacion de la invencion, la composicion segun la invencion es adecuada para el tratamiento de la neutropenia, especialmente, la neutropenia inducida por quimioterapia.
EJEMPLO4
La composicion siguiente (Tabla 4) se hizo de acuerdo con procedimientos estandar y se adapta para usarse segun 10 la invevncion, de preferencia como alimento por tomas.
Tabla 4: Ingredientes principales de una composicion segun la invencion
INGREDIENTES
CANTIDAD
Contenido de Energfa
160 kcal/100 ml
Protema (26,9 % de energfa)
10,1 g/100 ml de los cuales: - Suero de leche: 2,92 g/100 ml - Casema: 6,06 g/100 ml - Leucina agregada: 1,10 g/100 ml en lo que se presentan los siguientes aminoacidos (sobre la base en peso total proteico): L-Leucina: 19,4% en peso L-Glutamina/acido glutamico: 17, 8% en peso L-Cistema: 0,9% en peso Lisina: 7,5% en peso Proporcion Leu/(val+ile) = 1,83
Carbohidratos (43,6% de energfa)
17,4 g/100 ml de los cuales: - Mezcla de azucares que comprende glucosa, galactosa, lactosa, maltosa, sucrosa y trehalosa (12,7 g/100 ml) - Almidon (4,3 g/100 ml)
Lfpidos (29,8% de energfa)
5,3 g/100 ml de los cuales: w-3 - ALA (1,8 g/100 ml de los lfpidos totales) - EPA /11,9 g/100 ml de los lfpidos totales) - DHA (5,8 g/100 ml de los lfpidos totales) - DPA (1,4 g/100 ml de los lfpidos totales)
- SDA (1,8 g/100 ml de los lfpidos totales) w-6 - LA (26,0 g/100 ml de los lfpidos totales) - AA (0,7 g/100 ml de los lfpidos totales) w-2/w-6 = 0,87
Fibra dietaria
2 g/100 ml de galactooligosacaridos
Minerales, Oligoelementos, Vitaminas, Taurina y Carnitina
Viscosidad
41 mPa.s
EJEMPLO5 Objetivo
Investigar los efectos a corto plazo de la suplementacion nutricional sobre las citoquinas estimuladas por los 5 lipopolisacaridos (LPS) y la produccion de prostaglandinas en sangre entera de voluntarios sanos.
Diseno
Se uso un diseno experimental de ensayo abierto para este estudio exploratorio. Doce voluntarios sanos se incluyeron despues de obtener el consentimiento informado por escrito. En la manana de la Visita 1, los sujetos consumieron el alimento basico por tomas (200 ml) para estandarizar los valores basales. Durante una semana, los 10 sujetos consumieron una prueba diaria de 2x 200 ml del alimento por tomas. La composicion contenfa 27% de energfa de la materia protefnica, 19% en peso de la leucina total, 890 mg por 100 ml de EPA + DHA, y GOS + FOS como oligosacaridos inmunomoduladores (para la composicion detallada, vease la Tabla 5). La sangre se recogio en el dfa 1, 2, 3, 5 y 8. Se midio en sangre entera ex vivo las citoquinas pro-inflamatorias y la produccion de prostaglandina E2 (PGE2) estimuladas por lipopolisacaridos (LPS).
15 Composicion
En la Tabla 5 se entrega la composicion de la prueba del alimento por tomas:
Tabla 5
ALIMENTO POR TOMAS
Reivindicacion de la etiqueta
Unidad de embalaje Dosis diaria
100 ml 200 ml 400 ml
Energfa
kcal 160,0 320,0 640,0
Protefna
%E 26,9
g 10,10 20,20 40,40
Casefna g 6,06 12,12 24,24
Suero de leche g 2,92 5,84 11,68
Leucina (aminoacido libre) g 1,10 2,20 4,40
Carbohidratos
%E* 43,5
g 17,4 34,80 69,60
Sucrosa g 3,92 7,84 15,68
Maltodextrina g 7,84 15,68 31,36
Trehalosa g 3,92 7,84 15,68
Lactosa g 0,70 1,40 2,80
Grasas
%E 29,8
g 5,3 10,60 21,20
Acidos grasos saturados g 0,76 1,52 3,04
Acidos grasos monoinsaturados g 1,48 2,96 5,92
Acidos grasos poliinsaturados g 2,52 5,04 10,08
EPA (de aceite de pescado) g 0,597 1,19 2,39
DHA (de aceite de pescado) g 0,292 0,58 1,17
Fibra
%E
g 2,00 4,00 8,00
Fruntooligosacaridos (FOS) g 0,20 0,40 0,80
T ranspalactooligosacaridos g 1,80 3,60 7,20
Minerales
Sodio mg 110 220 440
Potasio mg 215 430 860
Cloro mg 140 280 560
Calcio mg 141 282 564
Fosforo mg 115 230 460
Elemento
Magnesio mg 28,2 56 113
Oligoelementos
Hierro mg 1,90 3,80 7,60
Zinc mg 2,05 4,10 8,20
Cobre mcg 288,0 576,0 1.152,0
Magnesio mg 0,68 1,36 2,72
Fluor mg 0,16 0,32 0,64
Molibdeno mcg 16,0 32,0 64,0
Selenio mcg 13,5 27,0 54,0
Cromo mcg 11,0 22,0 44,0
Yodo mcg 21,0 42,0 84,0
Vitaminas
Vitamina A mcg RE 130,0 260,0 520,0
Carotenoides mg 0,3 0,6 1,3
Vitamina D mcg 1,10 2,2 4,4
Vitamina E mga-TE 3,20 6,4 12,8
Vitamina K mcg 8,50 17,0 34,0
B1 (Tiamina) mg 0,24 0,5 1,0
Vitamina B2 (Riboflavina) mg 0,25 0,5 1,0
Niacina mg NE 2,90 5,8 11,6
Acido Pantotenico mg 0,85 1,7 3,4
Vitamina B6 mg 0,58 1,2 2,3
Acido Folico mcg 53,0 106,0 212,0
Vitamina B12 mcg 0,64 1,3 2,6
Biotina mg 6,40 12,8 25,6
Vitamina C mg 21,0 42,0 84,0
Colina mg 59,0 118,0 236,0
Adiciones extra
Taurina mg 13,0 26,0 52,0
Carn itina mg 11,0 22,0 44,0
*Incluye acidos organicos y polioles
Resultados
Doce sujetos (media +/- DE para la edad: 62,0 +/- 4,8 anos y BMI de 25,6 +/- 3,2 kg/m2) participaron en el estudio. Despues de una semana de suplementacion nutricional, la produccion de citoquinas ex vivo, IL-1 p, IL-6, IL-8. IFN-y y 5 TNF-a en sangre entera estimulada por LPS mostro un incremento que se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6. Citoquinas ex vivo estimuladas por LPS y produccion de PGE2 en sangre entera (Concentracion de LPS
100 - 0 ng/ml), poblacion ITT (n = 12)
Citoquinas y PGE2 en pg/ml
Dfa 1 base Dfa 3 Dfa 5 Dfa 8 Dfa 8 menos Dfa 1
1141a
IL-1p
540 (370-786) 699 (495-920) (883-1513) 1065 (699-1468) 473 (210-910)
18237 18817 23166 23494a 7095
IL-6
(9646-22270) (15233-21117) (17375-27442) (17030-31796) (2104-13978)
1608 1741 2322a 2610a 620
IL-8
(1447-2139) (1427-2305) (1847-2971) (1864-2772) (376-817)
1683 2060a 2777a 2612a 1088
IFN-y
(1207-1880) (1732-2480) (2262-3248) (2197-3097) (869-1283)
TNF-a
1642 2276 3712a 3144a 1400
5
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15
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25
30
35
(1147-2868) (1742-4213) (2961-5884) (2058-4881) (917-2216)
PGE2
326 (198-1014) 277 (-37-1194) 305 (-60-626) 306 (57-804) -60 (-235-106)
Los datos se presentan como medianas (de los percentiles 25 - 75)A Difieren significativamente de la base p = 0,008 usando el combinado con prueba Wilcoxon para hombres y mujeres.
Conclusion
La produccion de citoquinas ex vivo, IL-1p, IL-6, IL-8. IFN-y y TNF-a en sangre entera estimulada por LPS se incremento durante el perfodo de intervencion, lo que implica una respuesta inmunitaria mejorada contra estfmulos exogenos relacionada con patogenos despues de una semana de suplmentacion nutricional en voluntarios sanos.
EJEMPLO6
Definicion
El fndice glicemico (IG) de un carbohidrato proporciona una medida de su habilidad para elevar laS concentraciones de glucosa postprandial. Alimentos con un IG levado dan niveles de glucosa postprandial mas altos que aquellos con un IG bajo. El IG de un carbohidrato predice tambien la respuesta de la insulina al alimento.
La IG de un carbohidrato se calcula al evaluar una respuesta glicemica de 2 horas a 25 g con la glucosa estandar posterior en 25 g de carbohidrato.
El IG es igual “al area que se incrementa en la curva de respuesta de la glucosa sangunea en una prueba que contiene 25 g de carbohidrato” dividido entre “el area correspondiente despues una porcion de glucosa equivalente a un carbohidrato”.
Metodologfa del Indice Glicemico
Los carbohidratos disponibles se definen para propositos de prueba como IG: carbohidratos totales menos los carbohidratos no digeribles (soluble e insoluble) que son de unas fibras dieteticas de punto fisiologico (por ejemplo, inulina, FOS, almidon resistente tipo 3).
Las muestras proporcionadas deben ser representativas del producto asf como estar a disposicion del consumidor en el mercado.
Todos los alimentos sometidos a ensayo se prueban in vivo, es decir, en 10 sujetos humanos que consumen cantidades que contienen el equivalente de 25 g de carbohidratos disponibles. Son sujetos sanos sin enfermedades cronicas, diabetes o deficiencia de glucosa. Los sujetos tienen un IMC entre 18.5-27kg/m2.
Alimento de referencia: El alimento de referencia es de 25 g de glucosa en polvo disuelto en 250 ml de agua. Cada persona prueba el alimento de referencia al menos dos veces.
Alimentos de prueba: Los alimentos de prueba se preparan de acuerdo con las instrucciones del fabricante, en representacion de la comida que se consume normalmente. Los alimentos de prueba se consumen una vez solamente en ocasiones separadas como una porcion que proporciona 25 g de carbohidratos disponibles como se define anteriormente.
Sujetos del protocolo: Los sujetos se ponen a prueba en la manana despues de un ayuno nocturno de 10 a 12 horas. Se toman dos muestras de sangre en ayunas (-5 y 0) cada 5 minutos despues de que los sujetos consumen la comida de prueba o alimento de referencia, incluso a un ritmo de 15 minutos. Muestras de sangre adicionales se toman a los 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos despues del comienzo de la comida. El alimento de prueba y el alimento de referencia deben consumirse con una bebida de 250 ml de agua. Esta se mantiene constante para cada una de las pruebas de la serie.
5
10
15
20
25
30
24 horas antes de la prueba IG: El dfa anterior a cada sesion, los sujetos deben abstener de beber alcohol y evitar niveles de ejercicio y consumos de alimentos inusuales. Los sujetos deben comer una cena basada en alimentos ricos en carbohidratos, tales, como, arroz, pasta, papas, y muy poca grasa. Este alimento no debe incluir judias, leguminosas o legumbres (para evitar en la manana siguiente el efecto de plato secundario). Es importante que los sujetos cenen y no ayunen por mas de 18 horas. A los sujetos se les pide mantenerse en un estado similar cada vez que vengan a una sesion. Despues de que hayan cenado, los sujetos ayunan la noche previa por al menos 10 horas antes de comenzar su sesion de pruebas en la manana siguiente.
Muestras de sangre: la sangre se obtendra por puncion digital.
La sangre se recoge sin inhibidores de la coagulacion (heparina, EDTA).
Prueba de glucosa: la sangre entera capilar se mide mediante un analizador automatico de glucosa. En este caso, se usan analizadores de glucosa Hemocue.
Analisis de los datos: El area incremental bajo la curva respuesta de la glucosa en sangre (iAUC), que ignora el area por debajo de la lfnea de base, se calcula geometricamente como sigue:
Para los tiempos t0, t1, ... tn las concentraciones de glucosa sangumea son G0, G1, ... Gn, respectivamente:
X = 1
iAUC = X Ax
n
en lo que Ax = la AUC para el intervalo de tiempo x (es decir entre tx-1 y tx).
Para el primer intervalo (es decir x = 1): Si G1>G0, A1 = (G1-G0)x(t1-t0)/2 de lo contrario, A1 = 0
Para los otros intervalos de tiempo (es decir, x > 1) si Gx>G0 y Gx-1>G0, Ax = {[(Gx-G0)/2]+(Gx-1-G0)/2}x(tx-tx-1) si Gx>G0 y Gx-1<G0, Ax = [(Gx-G0)2/(Gx-Gx-1)]x(tx-tx-1)/2 si Gx<G0 y Gx-1>G0, Ax = [(Gx-1-G0)2/(Gx-1-Gx)]x(tx-tx-1)/2 si Gx<G0 y Gx-1 <G0, Ax = 0
Calculo del IG: de manera individual, el valor de IG es la iAUC para cada alimento expresado como un porcentaje de la iAUC media de los dos alimentos de referencia (glucosa). El IG del alimento de prueba es la IG media +/- SEM de 10 sujetos.
Hasta dos valores extremos (un valor atfpico es un individuo cuyo IG difiere de la media en mas de dos DE) pueden excluirse del conjunto de datos. El SEM debe estar dentro del 20% de la media.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Composicion nutricional que comprende
    (a) al menos 18% de la energfa de la materia protefnica;
    (b) al menos 12% en peso de la leucina, sobre la base de la materia protefnica total;
    (c) una fraccion lipfdica comprende al menos un acido graso poliinsaturado w-3 seleccionado del grupo del acido eicosapentaenoico, acido docosahexaenoico, acido eicosatetraenoico y acido docosapentaenoico;
    (d) un modulador inmunitario.
    Para su uso en la mejora de la funcion inmunitaria en un mamffero que sufre de cancer.
  2. 2. Composicion nutricional de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la mejora de la funcion inmunitaria comprende al menos uno de los siguientes efectos:
    • mejora de la respuesta inmune mediada por celulas Th1;
    • aumento de la actividad o el numero de celulas asesinas naturales (NK);
    • aumento de produccion de anticuerpos IgA, IgG o IgM espedficos a un patogeno o tumor;
    • aumento de las concentraciones de IgA, IgG o IgM a los valores normales de rango en la sangre de los mairnferos con niveles subnormales de dichos anticuerpos;
    • aumento del numero total de globulos blancos de la sangre en los mamfferos con numero reducido de globulos blancos de la sangre inducido por enfermedad o tratamiento;
    • aumento del numero o la actividad de las celulas fagodticas en los mai^eras con disminucion del numero de celulas fagocfticas inducida por tratamiento o inducida por enfermedad;
    • mejora a las respuestas citotoxicas mediadas por celulas contra los patogenos, celulas infectadas por patogenos o celulas tumorales;
    • mejora de la funcion de barrera del epitelio de la mucosa mediante el aumento de la excrecion de sIgA, el aumento de la produccion de moco intestinal, al disminuir la permeabilidad epitelial o la disminucion de la translocacion microbiana a traves de los epitelios con la excepcion de la captacion por parte de las celulas inmunitarias locales de microbios no infecciosos;
    • mejora de la composicion de la microbiota intestinal, aumentando el numero o la actividad de las bacterias beneficiosas, tales como bifidobacterias o lactobacilos, mediante la mejora de la resistencia a la colonizacion de la microbiota intestinal, al disminuir el numero de los organismos patogenos potenciales en la microbiota intestinal, o por la disminucion del pH del contenido intestinal;
    • fijacion de respuestas inmunes eficaces contra las celulas cancerosas, ya sea como un tratamiento primario o como un tratamiento adyuvante para erradicar las celulas cancerosas residuales.
  3. 3. Composicion nutricional para el uso segun la reivindicacion 1 o 2, en donde la mejora de la funcion inmunitaria en dicho mamffero comprende el tratamiento de la neutropenia, especialmente la neutropenia inducida por quimioterapia.
  4. 4. Composicion nutricional para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho mamffero sufre de una funcion inmunitaria reducida debido a o como resultado de cancer, la funcion inmunitaria reducida que se manifiesta como un sfntoma seleccionado de entre el grupo de infecciones, inflamaciones, complicaciones vasculares, mala cicatrizacion de las heridas, mucositis y estomatitis.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  5. 5. Composicion nutricional para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composicion para uso en la mejora de la funcion inmunitaria se presenta para un tratamiento de una funcion inmunitaria reducida, debido a o como resultado de trauma, en donde el trauma, es preferiblemente seleccionado del grupo de cirugfa, tratamiento con farmacos, quimioterapia y radioterapia.
  6. 6. Composicion nutricional para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para aumentar la eficacia de una inmunoterapia en mamfferos que reciben una inmunoterapia contra el cancer o que planean iniciar una inmunoterapia contra el cancer dentro de un perfodo de dos meses.
  7. 7. Composicion nutricional para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    en donde el inmunomodulador se selecciona del grupo de sistema inmunitario que modula carbohidratos no digeribles, lactoferrina, glicina, farmacos moduladores del sistema inmunitario, y el sistema inmunologico que modula bacterias o fragmentos de las mismas.
  8. 8. Composicion nutricional para el uso segun la reivindicacion 7, en donde el inmunomodulador es un carbohidrato no digerible seleccionado del grupo de los galactomananos que tienen un grado de polimerizacion (DP) entre 2 y 50, xilanos que tienen un DP de 2 a 60, oligomeros que tienen mas de 30% en peso del acido galacturonico o restos de acido glucuronico con un peso molecular de 520-2200 Dalton, galactooligosacaridos, fructooligosacaridos, y cualquier combinacion de los mismos; o en el que el modulador inmunitario es un sistema inmunitario modulado por farmaco seleccionado del grupo
    • factores de crecimiento adecuados para prevenir o tratar la neutropenia (granulocitopenia) o disfuncion relacionada con el tratamiento del sistema inmunologico en pacientes con cancer, en particular, 1) de granulocitos y factor estimulante de colonias y sus derivados, tales como Filgrastim, Neupogen, Pegfilgrastim y Neulasta, 2) granulocitos del factor estimulante de colonias de macrofagos, como Sargramostim, Leucina y Molgramostim, y 3) factor de celulas madre, tales como Ancestim y StemGem; o en el que el inmunomodulador se selecciona del grupo de
    • antibioticos adecuados para prevenir o tratar infecciones en pacientes con cancer con tratamientos de neutropenia o contra el cancer que les hacen susceptibles a las infecciones; o en el que el inmunomodulador se selecciona del grupo del sistema inmunitario que modula bacterias probioticas, el sistema inmunitario que modula fragmentos bacterianos, el sistema inmunitario que modula oligonucleotidos CpG y el sistema inmunitario que modula protefnas de choque termico.
  9. 9. Una composicion lfquida nutricional para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende al menos 7 g/100 ml de materia protefnica, preferiblemente al menos 8 g/100 ml, mas preferiblemente al menos 9 g/100 ml, la mayorfa preferiblemente al menos de 10 g/100 ml.
  10. 10. Composicion nutricional para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la materia protefnica comprende al menos 15 % en peso de la protefna del suero.
  11. 11. Composicion nutricional para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que
    comprende 12 a 23% en peso de leucina, sobre la base de la materia protefnica total.
  12. 12. Composicion nutricional para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que
    comprende de 4 a 20% en peso de la glutamina, preferiblemente de 5 a 10% en peso, sobre la base de la materia
    protefnica total.
  13. 13. Composicion nutricional para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que
    comprende al menos 0,7% en peso de uno o mas del grupo de cistina, cistefna y equivalentes de la cistefna,
    preferiblemente de 0,8 a 8% en peso, sobre la base de la materia protefnica total.
  14. 14. Composicion nutricional para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que
    comprende al menos 15% en peso de un acido graso poliinsaturado w-3, sobre la base del contenido total de lfpidos.
  15. 15. Composicion nutricional para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14,
    en donde la fraccion lipfdica comprende ademas al menos un acido graso poliinsaturado w -6, y en el que la relacion molar de los acidos grasos poliinsaturados w-3 a acidos grasos poliinsaturados w-6 es menor de 1,0, preferiblemente de 0,5 a 0,97, mas preferiblemente desde 0,6 hasta 0,95.
  16. 16. Composicion nutricional para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que 5 comprende materia protefnica, un lfpido, y un carbohidrato digerible, en donde
    a) el contenido de materia protefnica proporciona de 18 a 50% de energfa, preferiblemente de 20 a 40% de energfa, mas preferiblemente 22 a 32% de energfa de la composicion total;
    b) el contenido de lfpidos proporciona del 10 al 50% de energfa, preferiblemente de 20 a 40% de energfa, mas preferiblemente de 25 a 35% de energfa de la composicion total;
    10 c) el contenido de carbohidratos digeribles proporciona 20 a 70% de energfa, preferiblemente de 30 a 60% de energfa, mas preferiblemente 38 a 48% de energfa de la composicion total.
  17. 17. Composicion nutricional que comprende
    (a) al menos 18% de energfa de la materia protefnica, en donde la materia protefnica comprende 10-50 en peso de la protefna de suero de leche con base en la materia protefnica total;
    15 (b) al menos 12% en peso de la leucina, con base en la materia protefnica total;
    (c) al menos 15% en peso de un acido graso poliinsaturado w-3 seleccionado del grupo de acido eicosapentaenoico, acido docosahexaenoico, acido eicosatetraenoico y acido docosapentaenoico, con base en el contenido total de lfpidos.;
    (d) un modulador inmunitario seleccionado del grupo de galactooligosacaridos y fructooligosacaridos;
    20 en donde el contenido total de carbohidratos digerible asciende a 1 -15% en peso con base en la materia seca total.
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