BRPI0812792B1

BRPI0812792B1 - Método para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus e dita composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0812792B1
Application number: BRPI0812792-1A
Authority: BR
Inventors: Xiaolin Tong; Shuiping Zhou; Shuangming Wang; Yonghong Zhu; Xiuhui E.; Zhongting Xia
Original assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Priority date: 2007-08-02
Filing date: 2008-07-28
Publication date: 2019-03-26
Also published as: AU2008281227A1; EP2172207A1; KR101462984B1; RU2485968C2; HK1138206A1; JP5508264B2; MY154567A; BRPI0812792A2; EP2172207A4; CA2687492A1; KR20100045478A; AU2008281227B2; JP2010535157A; RU2009144878A; AR070306A1; CA2687492C; WO2009015557A1; EP2172207B1; NZ581525A; US20100136150A1

Abstract

composição farmacêutica para tratar a diabete e o seu processo de preparação a presente invenção se refere a métodos para preparar uma composição farmacêutica para tratar diabetes mellitus e a composição farmacêutica preparada pelos métodos. a composição farmacêutica da presente invenção compreende extratos das seguintes drogas brutas: 5 a 40 partes em peso de radíx tríchosanthís (tianhuafen), 1 o a 30 partes em peso de radíx bup/eurí (chaihu), 3 a 15 partes em peso de fructus aurantíí lmmaturus (zhishi), 1 a 6 partes em peso de radíx et rhízoma rheí (dahuang), 1 a 12 partes em peso de rhízoma pínellíae (banxia), 3 a 15 partes em peso de radix scutellaríae (huangqín), 1 a 12 partes em peso de rhizoma coptidis (huanglian), 3 a 15 partes em peso de radix paeoniae alba (baishao) e 5 a 20 partes em peso de fructus mume (wumei), e opcionalmente compreendem o excipiente farmaceuticamente aceitável. do mesmo modo, a composição farmacêutica da presente invenção pode compreender também fructus crataegi (shanzha). adicionalmente, a presente invenção divulga quatro métodos para preparar a composição farmacêutica.

Description

“MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

PARA O TRATAMENTO DE DIABETES MELLITUS E DITA COMPOSIÇÃO

FARMACÊUTICA”

CAMPO DA INVENÇÃO [001 ]A presente invenção se refere a quatro métodos para o preparo de uma composição farmacêutica para tratar diabetes mellitus (também referida como diabete) e a composição farmacêutica preparada pelos métodos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002]A diabetes mellitus (DM) é uma doença crônica progressiva ao longo da vida, sendo causada pela desordem metabólica corporal de carboidrato, proteína e lipídio com manifestações características de hiperglicemia e glicosúria. Ela pode levar a complicações do coração e dos rins, cegueira e até amputação. Recentemente, estudos clínicos mostraram que a mortandade da DM tem aumentado ano a ano. Atualmente, o número do paciente com a DM subiu para 1,5 centena de milhão em todo o mundo. Na China, o número do paciente com a DM foi maior do que 40 milhões. Nos casos de DM, a maior parte dos pacientes pertence a diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM, Tipo II), e alguns pertencem à DM dependente da insulina (Tipo I). Assim, a maior parte dos pacientes de DM precisa de medicação ao longo da vida.

[003]Atualmente, o tratamento da DM ainda é dominado por drogas químicas, tais como as drogas de sulfonamida, biguanida, inibidor de glicosidase, glinidas e insulina sintetizada etc. Contudo, o uso a longo prazo dessas drogas ocasionará severos efeitos colaterais.

[004]A medicina tradicional chinesa (MTC) tem uma longa história de prevenção e tratamento da DM. Depois de mil de anos de prática, uma experiência muito preciosa foi acumulada e um sistema acadêmico único foi estabelecido. Muitos dos medicamentos da MTC reduzem a glicose foram registrados na clássica MTC,

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2/38 por exemplo, o Rhizoma Alismatis (Zexie), Rhizoma Anemarrhenae (Zhimu), Radix panacis quinquefolii (Xiyangshen), Radix Puerariae Lobatae (Gegen), Radix Rehmanniae (Dihuang) e grão de pólen (Huafen) etc. Tradicionalmente, o tratamento da DM pela MTC está baseado nos sintomas clínicos de acordo com a teoria de Sanxiao, mas não possui nenhum bom método terapêutico no estágio de tolerância à glicose prejudicada e nos primeiros estágios da DM.

[005]A causa principal da DM está no fígado e no estômago, e a existência do calor sombrio no corpo é a patogênese básica da doença “Xiaoke” (nome da DM na MTC). À luz da teoria MTC de aliviar a depressão do fígado e retirar a umidade do baço, é necessário adotar o método de regulação como a quantificação primária, que se considera como um modo terapêutico de apontar para a patogênese. Tangminling (nome chinês da composição farmacêutica da presente invenção) atua como liberador da estagnação para limpar o calor do estômago, nutrindo Yin para remover o fogo e dragar Fu para purgar a turvação. Ele dirige ambos os sintomas e a causa raiz. Como o calor sombrio foi eliminado, Qi e Yin serão recuperados automaticamente. Como elaborado no fascículo Xiaodan de Zheng Zhi Zhun Sheng (um grande trabalho escrito por Wang Ken Tang na dinastia de Ming), um caminho aberto e o fluido corporal vigoroso podem dar Qi e sangue ajustado um para outro, e doença auto a recuperada. Conseqüentemente, o método terapêutico da DM deve aliviar a estagnação para limpar o calor do estômago, nutrir Yin para retirar o fogo e a draga Fu para purgar a turvação.

[006]De acordo com a teoria tradicional da MTC, a estagnação gastrintestinal causada por comer demais e o exercício físico reduzido normalmente verifica o transporte de Qi no Zhongjiao (medianamente mais quente), que resulta no encerramento da função que draga do fígado e da bexiga. A estase é convertida no calor, o calor do Sanjiao presente (três vezes mais quente) nos órgãos de fígado, bexiga, estômago, intestino e pulmão. Por isso, Rhizoma Coptidis e Radix et Rhizoma Rhei

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3/38 são usados como a droga monarca, na qual o Rhizoma Coptidis desempenha um papel de retirar o calor de estômago e Radix et Rhizoma Rhei que draga calor intestinal baseado na teoria de tratar o doce por amargo. Radix Paeoniae Alba, Radix Scutellariae e Radix Bupleuri são usados como a droga ministro, onde o Radix Paeoniae Alba desempenha um papel de nutrir o fígado e comprimir Yin, auxiliando as drogas monarcas a limpar o calor em Sanjiao sem danificar Yin-, o Radix Bupleuri que entra em meridiano Shaoyang da bexiga e o meridiano JueYin do fígado para limpar o calor do fígado e da bexiga e dragando o baço e o estômago; O Radix Scutellariae que limpa o calor de pulmão e fígado. O Fructus Aurantii Immaturus e Fructus Crataegi bruto atuam como regulando o Qi, digerindo a comida e dispersando a estase, trabalhando com o Radix et Rhizoma Rhei para facilitar a ação do estômago e do intestino; o Rhizoma Pinelliae com o Rhizoma Coptidis para produzir a abertura picante e o descarregando amargo para abrir o medianamente mais quente. Por isso, todas de três drogas estão usadas como droga auxiliar. O Fructus Mume atua comprimindo Yin para regenerar o fluido corporal baseado na teoria de tratar o doce pela acidez, trabalhando com o Radix Trichosanthis para tornar vigoroso o Yin do estômago. Portanto deve ser denominado como sendo a droga guia.

[007]Baseado na teoria MTC do Calor Sombrio, uma composição farmacêutica foi encontrada, sendo composto de Radix Trichosanthis (Tianhuafen), Radix Bupleuri (Chaihu), Fructus Aurantii Immaturus (Zhishi), Radix et Rhizoma Rhei (Dahuang), Rhizoma Pinelliae (Banxia), Radix Scutellariae (HuangQ/n), Rhizoma Coptidis (Huanglian), Radix Paeoniae Alba (Baishao) e Fructus Mume (Wumei) etc. Ela tem uma melhor eficácia no tratamento da DM. A composição foi revelada em um primeiro pedido de patente chinês pelo requerente (N. 200410020220,7). Contudo, o método usado foi baseado no método tradicional de extração por etanol. Devido a limitações na propriedade química do solvente, uma grande quantidade de componentes ativos solúveis em água é perdida no extrato obtido por este método. Tanto

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4/38 os rendimentos como os teores dos componentes ativos do extrato são baixos. Assim, a dosagem para administração é alta, e conseqüentemente os efeitos colaterais são aumentados em correspondência.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [008]O objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica para tratar a DM com a seguinte fórmula quantitativa. A composição farmacêutica é preparada pelos métodos descritos abaixo do qual pode resolver os problemas supracitados em técnicas anteriores.

[009]0utro objetivo da presente invenção é fornecer métodos de preparar uma composição farmacêutica para tratar a DM e a composição farmacêutica preparada pelos métodos. A composição farmacêutica da presente invenção compreende extratos das seguintes drogas brutas como partes em peso: 5 a 40 partes em peso de Radix Trichosanthis, 10 a 30 partes em peso de Radix Bupleuri, 3 a 15 partes em peso de Fructus Aurantii Immaturus, 1 a 6 partes em peso de Radix et Rhizoma Rhei, 1 a 12 partes em peso de Rhizoma Pinelliae, 3 a 15 partes em peso de Radix Scutellariae, 1 a 12 partes em peso de Rhizoma Coptidis, 3 a 15 partes em peso de Radix Paeoniae Alba e 5 a 20 partes em peso de Fructus Mume, e opcionalmente compreendem o excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser preparada por qualquer um dos seguintes quatro métodos.

[0010]O primeiro método compreende as seguintes etapas:

a) fornecimento das drogas brutas de acordo com as partes em peso tal como descrito acima;

b) extração das drogas brutas com água sob refluxo, filtração do extrato líquido e concentração sob pressão reduzida;

c) adição de etanol no extrato líquido concentrado para levar o teor de etanol a 65 a 75 % e filtração;

d) concentração do filtrado sob pressão reduzida para produzir um extrato;

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e) opcionalmente adicionando o excipiente no extrato da etapa (d) para o preparo na forma de uma dosagem farmaceuticamente aceitável.

[0011 ]O segundo método compreende as seguintes etapas:

b) extração das drogas brutas com a água sob refluxo, resfriamento o extrato líquido, filtrando e combinando para produzir um filtrado;

c) carregamento do filtrado sobre a resina de adsorção macroporosa, lavagem com a água, descarte do eluente, contiuação da lavagem com etanol possuindo certa concentração, combinação do etanol eluído e recuperação de etanol sob pressão reduzida para produzir um extrato;

d) opcionalmente adicionando o excipiente no extrato da etapa (c) para o preparo na forma de uma dosagem farmaceuticamente aceitável.

[0012]O terceiro método compreende as seguintes etapas:

b) extração das seguintes drogas brutas com etanol possuindo certa concentração por refluxo: Radix Bupleuri, Radix Paeoniae Alba, Fructus Aurantii Immaturus, Radix et Rhizoma Rhei, Radix Scutellariae e Rhizoma Coptidis, esfriando o extrato líquido, filtrando e combinando;

c) adição de outras drogas no resíduo da droga da etapa (b), continuamente extraindo com a água sob refluxo, concentração do extrato líquido sob pressão reduzida, seguido pela adição de etanol no extrato líquido concentrado para levar o teor de etanol a 65 a 75 % e filtração;

d) combinação do filtrado de etapas (b) e (c) e concentração em um extrato;

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6/38 [0013]0 seguinte método compreende as seguintes etapas:

b) a extração do Radix Scutellariae com a água sob refluxo, combinando o extrato líquido, ajustando o valor do pH de 1,5 a 2,0, mantendo a temperatura, deixar em repouso, filtração, lavagem do sedimento com a água até o valor do pH se tornar de 5 a 6, secagem para produzir o pó seco do extrato de Radix Scutellariae·,

c) a extração do Rhizoma Coptidis com o etanol por refluxo, combinando o extrato líquido, filtração, recuperação do etanol até que nenhum odor de etanol possa ser sentido, ajustando o valor do pH de 1 a 2, armazenando sob uma condição fria durante a noite, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem para produzir o pó seco do extrato de Rhizoma Coptidis·,

d) extração de outras drogas com a água sob refluxo, combinando o extrato líquido, concentração, resfriamento, seguido pela adição de etanol a 95 % para levar o teor de etanol a 70 %, deixar em repouso, filtração, recuperação do etanol para produzir um extrato, secagem para produzir o pó seco do extrato, e;

e) combinação bem o pó seco de extratos obtidos nas três etapas acima, nas quais o excipiente é acrescentado opcionalmente para o preparo na forma de uma dosagem farmaceuticamente aceitável.

[0014]De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição preparada pelos métodos da presente invenção preferivelmente compreendem as seguintes drogas brutas: 9 partes em peso de Radix Trichosanthis, 12 partes em peso de Radix Bupleuri, 9 partes em peso de Fructus Aurantii Immaturus, 3 partes em peso de Radix et Rhizoma Rhei, 6 partes em peso de Rhizoma Pinelliae, 9 partes em peso de Radix Scutellariae, 6 partes em peso de Rhizoma Coptidis, 9 partes em peso de Radix Paeoniae Aiba e 9 partes em peso de Fructus Mume.

[0015]Com base na formulação acima, Fructus Crataegi (Shanzha) pode ser

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7/38 acrescentado na formulação da composição farmacêutica. As razões são como se segue: Fructus Crataegi acidifica a doçura e nutre Yin, não só previnem o dano excessivo a Yin causado pela dissipação da acridade, mas também atingem o objetivo de inibir a doçura pelo azedo e pelo amargor. Ela mostrou um bom efeito em dispersar o sombrio e na liberação do calor combinado com outras drogas brutas. Assim, a composição farmacêutica preferivelmente compreende as seguintes drogas brutas: 5 a 40 partes em peso de Radix Trichosanthis, 10 a 30 partes em peso de Radix Bupleuri, 3 a 15 partes em peso de Fructus Aurantii Immaturus, 1 a 6 partes em peso de Radix et Rhizoma Rhei, 1 a 12 partes em peso de Rhizoma Pinelliae, 3 a 15 partes em peso de Radix Scutellariae, 1 a 12 partes em peso de Rhizoma Coptidis, 3 a 15 partes em peso de Radix Paeoniae Alba, 5 a 20 partes em peso de Fructus Mume e 3 a 15 partes em peso de Fructus Crataegi.

[0016]Mais preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção compreende as seguintes drogas brutas como partes em peso: 10 a 30 partes em peso de Radix Trichosanthis, 10 a 30 partes em peso de Radix Bupleuri, 3 a 15 partes em peso de Fructus Aurantii Immaturus, 1 a 6 partes em peso de Radix et Rhizoma Rhei, 1 a 12 partes em peso de Rhizoma Pinelliae, 3 a 15 partes em peso de Radix Scutellariae, 1 a 12 partes em peso de Rhizoma Coptidis, 3 a 15 partes em peso de Radix Paeoniae Alba, 5 a 20 partes em peso de Fructus Mume e 3 a 15 partes em peso de Fructus Crataegi.

[0017]Pela maior parte preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção compreende as seguintes drogas brutas: 30 partes em peso de Radix Trichosanthis, 12 partes em peso de Radix Bupleuri, 9 partes em peso de Fructus Aurantii Immaturus, 3 partes em peso de Radix et Rhizoma Rhei, 6 partes em peso de Rhizoma Pinelliae, 9 partes em peso de Radix Scutellariae, 6 partes em peso de Rhizoma Coptidis, 9 partes em peso de Radix Paeoniae Alba, 15 partes em peso de Fructus Mume e 9 partes em peso de Fructus Crataegi, ou a composição

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8/38 farmacêutica da presente invenção compreende as seguintes drogas brutas como partes em peso: 15 partes em peso de Radix Trichosanthis, 12 partes em peso de Radix Bupleuri, 9 partes em peso de Fructus Aurantii Immaturus, 3 partes em peso de Radix et Rhizoma Rhei, 6 partes em peso de Rhizoma Pinelliae, 9 partes em peso de Radix Scutellariae, 6 partes em peso de Rhizoma Coptidis, 9 partes em peso de Radix Paeoniae Alba, 15 partes em peso de Fructus Mume e 9 partes em peso de Fructus Crataegi.

[0018]Especificamente, no primeiro método da presente invenção, as seguintes etapas são preferíveis:

a) Na etapa (b), a extração por refluxo é preferivelmente realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes (x10) o peso das drogas brutas durante 1,5 horas de cada vez. Preferivelmente, o extrato líquido é concentrado em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1;

b) Na etapa (c), a concentração do etanol acrescentado preferivelmente é 90 a 100 %, mais preferivelmente 95 %. Depois da adição do etanol, o extrato líquido concentrado contém o etanol a 70 %.

[0019]Devido ao uso do método acima da extração de água e precipitação do etanol, na composição farmacêutica preparada pelo método, o teor dos componentes ativos aumenta significativamente e o teor de impurezas é notavelmente reduzido. Desse modo, a dosagem para administração é reduzida.

[0020]No segundo método da presente invenção, as seguintes etapas são preferíveis:

1. Na etapa (b), a extração por refluxo é preferivelmente realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes (x10) o peso das drogas brutas durante 1,0 hora de cada vez.

2. Na etapa (c), a resina macroporosa preferivelmente é do tipo AB-8; a ra-

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9/38 zão em peso da resina para as drogas brutas preferivelmente é 1:1,5 a 1:3, mais preferivelmente é 1:2. O extrato líquido é carregado preferivelmente em uma velocidade de 4 a 6 vezes o volume da coluna por hora. A quantidade da água para lavagem preferivelmente é 4 a 6 vezes o volume da coluna. A concentração de etanol para lavagem preferivelmente é 80 a 95 %, mais preferivelmente 90 %; o volume de etanol para lavagem preferivelmente é 2 a 5 vezes o volume da coluna. O etanol é recuperado sob pressão reduzida preferivelmente em uma temperatura de 60 a 80^sC. Na recuperação do etanol sob pressão reduzida, um extrato é obtido com uma densidade relativa de 1,25 a 1,35, preferivelmente 1,30.

[0021 ]A extração com água é adotada no método acima, assegurando componentes ativos solúveis em água, tais como saikosaponina, berberina (hidrocloreto de berberina), baicalina, crisofanol, peoniflorina e sinefrina etc., podem ser extraídos da droga bruta em uma maior extensão. No presente método, muitas etapas de extração eficientes são usadas, incluindo adsorção de resina macroporosa e lavagem pela água para retirar a impureza, e eluindo os componentes ativos com a solução aquosa de etanol. Por estes meios, a maior parte de impureza pode ser retirada e os componentes ativos podem ser conservados.

[0022]A composição farmacêutica preparada pelo método acima é caracterizada por teores notavelmente aumentados dos componentes ativos e teores muito reduzidos de impurezas, e a dosagem para administração é correspondentemente reduzida. Enquanto a estabilidade entre lotes é assegurada.

[0023]No terceiro método da presente invenção, as seguintes etapas são preferíveis:

1. Na etapa (b), a concentração do etanol é 75 a 90 %, preferivelmente 80 %; e preferivelmente, a extração por refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de etanol a 10 vezes o peso das drogas brutas da etapa (b) durante 1,5 horas de cada vez.

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2. Na etapa (c), a extração por refluxo preferivelmente é realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes o peso do peso total das drogas brutas da etapa (c) e o resíduo da droga da etapa (b) durante 1,5 horas de cada vez; o extrato líquido é preferivelmente concentrado em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1. A concentração do etanol acrescentado preferivelmente é 90 a 100 %, mais preferivelmente 95 %; depois da adição do etanol, o extrato líquido concentrado contém de 65 a 75 %, preferivelmente 70 % de etanol.

[0024]No método acima, seis drogas brutas de Radix Bupleuri, Radix Paeoniae Alba, Fructus Aurantii Immaturus, Radix et Rhizoma Rhei, Radix Scutellariae e Rhizoma Coptidis são extraídas primeiramente com o etanol, então os resíduos obtidos são combinados com outras drogas brutas e extraídos com a água. Isto assegura que os componentes ativos em seis drogas brutas podem ser totalmente extraídos. Enquanto outras drogas são extraídas somente pela água para obter os seus componentes solúveis em água porque se considera que todos os componentes ativos nestas drogas brutas são solúveis em água. Na composição preparada pelo método acima, os teores dos componentes ativos significativamente aumentaram e os teores das impurezas são notavelmente reduzidos. Desse modo, a dosagem para administração é reduzida.

[0025]No seguinte método da presente invenção, as seguintes etapas são preferíveis:

1. Na etapa (b), a extração por refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes o peso do Radix Scutellariae durante 1 hora de cada vez; o extrato líquido é preferivelmente guardado a 75 a 85^SC, mais preferivelmente em 80^sC.

2. Na etapa (c), a extração por refluxo é preferivelmente realizada duas vezes com uma quantidade de etanol a 10 vezes o peso do Rhizoma Coptidis durante

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11/38 horas de cada vez; a concentração de etanol preferivelmente é 70 a 85 %, mais preferivelmente 75 %.

[0026]Na etapa (b) e na etapa (c), o pH é preferivelmente ajustado pelo ácido hidroclorídrico concentrado.

3. Na etapa (d), a extração por refluxo é preferivelmente realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes o peso de outras drogas brutas durante 1 hora de cada vez; o extrato líquido combinado é concentrado em um extrato líquido concentrado com uma densidade relativa de 1,03 a 1,07, preferivelmente 1,05; depois adição do etanol, recuperação do etanol para produzir um extrato preferivelmente com uma densidade relativa de 1,25 a 1,35, mais preferivelmente de

1,30.

[0027]No presente método, o Radix Scutellariae, Rhizoma Coptidis e outras drogas brutas são respectivamente extraídas. A extração de etanol ou extração de água é selecionada de acordo com as suas diferentes propriedades químicas, e depois o valor do pH é ajustado. Na composição farmacêutica preparada pelo método acima, o teor dos componentes ativos significativamente aumentou e o teor de impurezas é notavelmente reduzido. Desse modo, a dosagem para administração é reduzida.

[0028]De acordo com os métodos acima da presente invenção, pode ser preparada uma composição farmacêutica possuindo a formulação acima para o tratamento de diabetes mellitus. A composição da presente invenção pode ser preparada pelo método convencional em qualquer forma de dosagem convencional com excipientes convencionalmente usados conhecidos nas técnicas anteriores. Por exemplo, as drogas brutas acima podem ser administradas de muitas maneiras: sendo em pó e infundida com a água; ser preparada em um extrato, seca, pulverizada, peneirada, em pó e infundida com a água, ou extrato obtido sendo preparada em pastilha ou cápsula e administrada oralmente, ou o extrato obtido sendo preparado

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12/38 para injeção etc. Ao versado nas técnicas, contudo, essas formas não estão destinadas a limitar o escopo da presente invenção.

[0029]A composição farmacêutica preparada pelo método da presente invenção tem a função de baixar os níveis de açúcar do sangue, possuindo um bom efeito para tratar a DM clinicamente.

[0030]Aqui, quando a concentração de etanol ou o teor de etanol (o teor de etanol no sistema) é expressa como percentagem, ela se refere à percentagem em volume exceto onde de outra maneira for observado.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0031 ]Os seguintes exemplos preparativos e experimentais são fornecidos com objetivos somente de ilustração adicional e não estão destinados a limitar o escopo da invenção por nenhum modo.

Exemplo 1.

[0032]Formulação: 750g de Radix Trichosanthis, 1500g de Radix Bupleuri, 450g de Fructus Aurantii Immaturus, 150g de Radix et Rhizoma Rhei, 150g de Rhizoma Pinelliae, 450g de Radix Scutellariae, 150g de Rhizoma Coptidis, 450g de Radix Paeoniae Alba e 750g de Fructus Mume.

[0033]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0034]As nove drogas brutas acima são extraídas duas vezes por refluxo com uma quantidade de água com 10 vezes o peso das drogas brutas, 1,5 horas de cada vez. O extrato líquido é filtrado, concentrado sob pressão reduzida em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1, o etanol a 90 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 65 %. O extrato líquido obtido é filtrado e concentrado sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 2.

[0035]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 1.

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13/38 [0036]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0037]As seguintes seis drogas brutas (Radix Bupleuri, Radix Paeoniae Alba, Fructus Aurantii Immaturus, Radix et Rhizoma Rhei, Radix Scutellariae e Rhizoma Coptidis) são extraídas duas vezes por refluxo com o etanol a 75 % com 10 vezes o peso das drogas brutas durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (1) e o resíduo da droga. O extrato líquido (1) é filtrado para o uso adicional.

[0038]Acrescentando Radix Trichosanthis, Fructus Mume e Rhizoma Pinelliae no resíduo da droga, a extração por refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes o peso total de três drogas brutas e o resíduo da droga durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (2). O extrato líquido (2) é concentrado em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1. O etanol a 90 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 65 %, e filtrado para uso posterior.

[0039]Combinando o extrato líquido acima, e concentrando sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 3.

[0040]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 1.

[0041 ]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0042]As nove drogas brutas acima são extraídas duas vezes por refluxo com a água, acrescentando 48,5 quilogramas de água em cada extração de uma hora; resfriando o extrato líquido, filtrando e combinando. O filtrado combinado é carregado sobre 3,2 quilogramas de resina adsorvente macroporosa do tipo AB-8 em uma velocidade de 4 vezes o volume da coluna por hora. Depois da lavagem com a água de 4 vezes o volume da coluna, o eluente é descartado. Então, a lavagem é conduzida novamente com o etanol a 80 % com 2 vezes o volume da coluna, e o etanol eluído é combinado. O etanol é recuperado do etanol eluído combinado em 80 ^SC sob pressão reduzida para produzir um extrato com uma densidade relativa de

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1,25. A secagem a vácuo é realizada a 70 ^SC para obter um extrato seco, que é pulverizado e classificado por uma peneira de 80 mesh. A lactose é acrescentada no pó seco classificado para o preparo em cápsulas.

Exemplo 4.

[0043]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 1.

[0044]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0045]Extrair duas vezes por refluxo o Radix Scutellariae com água a 10 vezes o peso do Radix Scutellariae durante 1 hora de cada vez; combinar o extrato líquido, ajustando valor do pH com ácido hidroclorídrico concentrado a 1,5 a 2,0; o extrato líquido é guardado a 75 ^SC durante 1 hora, deixar em repouso, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Radix Scutellariae.

[0046]Extrair duas vezes por refluxo o Rhizoma Coptidis com etanol a 70 % com 10 vezes o peso do Rhizoma Coptidis durante 2 horas de cada vez; combinando o extrato líquido, filtração, recuperação de etanol até que nenhum odor de etanol possa ser sentido, ajustando o valor do pH com o ácido hidroclorídrico concentrado de 1 a 2, armazenando sob uma condição fria durante a noite, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Rhizoma Coptidis.

[0047]Extrair duas vezes por refluxo outras sete drogas brutas com água com 10 vezes o peso de sete drogas brutas durante 1 hora de cada vez; o extrato líquido combinado é concentrado em um extrato líquido concentrado com uma densidade relativa de 1,03, resfriamento, seguido pela adição de etanol a 95 % para levar o teor de etanol a 70 %, deixar em repouso, filtração, recuperação de etanol para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,25, secagem, pulverização do

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15/38 extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh.

[0048]Combinando bem o pó seco do extrato obtido nas três etapas acima, acrescentando lactose para o preparo em cápsulas.

Exemplo 5.

[0049]Formulação: 1200g de Radix Trichosanthis, 900g de Radix Bupleuri, 450g de Fructus Aurantii Immaturus, 180g de Radix et Rhizoma Rhei, 360g de Rhizoma Pinelliae, 450g de Radix Scutellariae, 360g de Rhizoma Coptidis, 450g de Radix Paeoniae Alba e 600g de Fructus Mume.

[0050]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0051 ]As nove drogas brutas acima são extraídas duas vezes por refluxo com uma quantidade de água com 10 vezes o peso das drogas brutas, 1,5 horas de cada vez. O extrato líquido é filtrado, concentrado sob pressão reduzida em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1, o etanol anidro é acrescentado para levar o teor de etanol a 75 %. O extrato líquido obtido é filtrado e concentrado sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 6.

[0052]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 5.

[0053]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0054]Seis seguintes drogas brutas (Radix Bupleuri, Radix Paeoniae Alba, Fructus Aurantii Immaturus, Radix et Rhizoma Rhei, Radix Scutellariae e Rhizoma Coptidis) são extraídas duas vezes por refluxo com o etanol a 90 % com 10 vezes o peso das drogas brutas durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (1) e o resíduo da droga. O extrato líquido (1) é filtrado para o uso adicional.

[0055]Acrescentando Radix Trichosanthis, Fructus Mume e Rhizoma Pinelliae no resíduo da droga, a extração por refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes o peso total de três drogas brutas e o resíduo da

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16/38 droga durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (2). O extrato líquido (2) é concentrado em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1. O etanol anidro é acrescentado para levar o teor de etanol a 75 %, e filtrado para uso posterior.

[0056]Combinando o extrato líquido acima, e concentrando sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 7.

[0057]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 5.

[0058]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0059]As nove drogas brutas acima são extraídas duas vezes por refluxo com a água, acrescentando água de 49,5 quilogramas em cada extração de uma hora; resfriando o extrato líquido, filtrando e combinando. O filtrado combinado é carregado sobre 1,7 quilogramas de resina adsorvente macroporosa do tipo AB-8 em uma velocidade de 6 vezes o volume da coluna por hora. Depois da lavagem com uma quantidade de água de 6 vezes o volume da coluna, o eluente é descartado. Então, a lavagem é conduzida novamente com o etanol a 95 % com uma quantidade de 5 vezes o volume da coluna, e o etanol eluído é combinado. O etanol é recuperado do etanol eluído combinado a 70 ^SC sob pressão reduzida para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,35. A secagem a vácuo é realizada a 90 ^SC para obter um extrato seco, que é pulverizado e classificado por uma peneira de 80 mesh. O amido é acrescentado no pó seco classificado para o preparo em pastilhas.

Exemplo 8.

[0060]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 5.

[0061 ]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0062]Extrair duas vezes por refluxo o Radix Scutellariae com água com 10 vezes o peso do Radix Scutellariae durante 1 hora de cada vez; combinar o extrato

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17/38 líquido, ajustando valor do pH com ácido hidroclorídrico concentrado a 1,5 a 2,0; o extrato líquido é guardado em 85 ^SC durante 1 hora, deixar em repouso, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Radix Scutellariae.

[0063]Extrair duas vezes por refluxo o Rhizoma Coptidis com etanol a 85 % com 10 vezes o peso do Rhizoma Coptidis durante 2 horas de cada vez; combinando o extrato líquido, filtração, recuperação de etanol até que nenhum odor de etanol possa ser sentido, ajustando o valor do pH com o ácido hidroclorídrico concentrado de 1 a 2, armazenando sob uma condição fria durante a noite, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Rhizoma Coptidis.

[0064]Extrair duas vezes por refluxo outras sete drogas brutas com água com 10 vezes o peso de sete drogas brutas durante 1 hora de cada vez; o extrato líquido combinado é concentrado em um extrato líquido concentrado com uma densidade relativa de 1,07, resfriamento, seguido pela adição de etanol a 95 % para levar o teor de etanol a 70 %, deixar em repouso, filtração, recuperação de etanol para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,35, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh.

[0065]Combinando bem o pó seco de extrato obtido nas três etapas acima, acrescentando amido e preparando a se em pastilhas.

Exemplo 9.

[0066]Formulação: 630g de Radix Trichosanthis, 840g de Radix Bupleuri, 630g de Fructus Aurantii Immaturus, 21 Og de Radix et Rhizoma Rhei, 420g de Rhizoma Pinelliae, 630g de Radix Scutellariae, 420g de Rhizoma Coptidis, 630g de Radix Paeoniae Alba e 630g de Fructus Mume.

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18/38 [0067]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0068]As nove drogas brutas acima são extraídas duas vezes por refluxo com uma quantidade de água com 10 vezes o peso das drogas brutas, 1,5 horas de cada vez. O extrato líquido é filtrado, concentrado sob pressão reduzida em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1, o etanol a 95 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 70 %. O extrato líquido obtido é filtrado e concentrado sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 10.

[0069]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 9.

[0070]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0071]Seis seguintes drogas brutas (Radix Bupleuri, Radix Paeoniae Alba, Fructus Aurantii Immaturus, Radix et Rhizoma Rhei, Radix Scutellariae e Rhizoma Coptidis) são extraídas duas vezes por refluxo com o etanol a 80 % com 10 vezes o peso das drogas brutas durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (1) e o resíduo da droga. O extrato líquido (1) é filtrado para o uso adicional.

[0072]Acrescentando Radix Trichosanthis, Fructus Mume e Rhizoma Pineliiae no resíduo da droga, a extração por refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes o peso total de três drogas brutas e o resíduo da droga durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (2). O extrato líquido (2) é concentrado em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1. O etanol a 95 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 70 %, e filtrado para uso posterior.

[0073]Combinando o extrato líquido acima, e concentrando sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 11.

[0074]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 9.

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19/38 [0075]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0076]As nove drogas brutas acima são extraídas duas vezes por refluxo com a água, acrescentando água de 50,4 quilogramas em cada extração de uma hora; resfriando o extrato líquido, filtrando e combinando. O filtrado combinado é carregado sobre 2,52 quilogramas de resina adsorvente macroporosa do tipo AB-8 em uma velocidade de 5 vezes o volume da coluna por hora. Depois da lavagem com a água de 5 vezes o volume da coluna, o eluente é descartado. Então, a lavagem é conduzida novamente com o etanol a 90 % de 3 vezes o volume da coluna, e o etanol eluído é combinado. O etanol é recuperado do etanol eluído combinado em 70 ^SC sob pressão reduzida para produzir um extrato com uma densidade relativa de

1,30. A secagem a vácuo é realizada a 80 ^SC para obter um extrato seco, que é pulverizado e classificado por uma peneira de 80 mesh. A celulose microcristalina é acrescentada no pó seco classificado para o preparo de em pílulas concentradas.

Exemplo 12.

[0077]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 9.

[0078]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0079]Extrair duas vezes por refluxo o Radix Scutellariae com água com 10 vezes o peso do Radix Scutellariae durante 1 hora de cada vez; combinar o extrato líquido, ajustando valor do pH com ácido hidroclorídrico concentrado a 1,5 a 2,0; o extrato líquido é guardado em 80 ^SC durante 1 hora, deixar em repouso, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Radix Scutellariae.

[0080]Extrair duas vezes por refluxo o Rhizoma Coptidis com etanol a 75 % com 10 vezes o peso do Rhizoma Coptidis durante 2 horas de cada vez; combinando o extrato líquido, filtração, recuperação de etanol até que nenhum odor de etanol possa ser sentido, ajustando o valor do pH com o ácido hidroclorídrico concentrado

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20/38 de 1 a 2, armazenando sob uma condição fria durante a noite, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Rhizoma Coptidis.

[0081]Extrair duas vezes por refluxo outras sete drogas brutas com água com 10 vezes o peso de sete drogas brutas durante 1 hora de cada vez; o extrato líquido combinado é concentrado em um extrato líquido concentrado com uma densidade relativa de 1,05, resfriamento, seguido pela adição de etanol a 95 % para levar o teor de etanol a 70 %, deixar em repouso, filtração, recuperação de etanol para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,30, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh.

[0082]Combinando bem o pó seco do extrato obtido nas três etapas acima, acrescentando celulose microcristalina para o preparo de em pílulas concentradas.

Exemplo 13.

[0083]Formulação: 750g de Radix Trichosanthis, 1500g de Radix Bupleuri, 450g de Fructus Aurantii Immaturus, 150g de Radix et Rhizoma Rhei, 150g de Rhizoma Pinelliae, 450g de Radix Scutellariae, 150g de Rhizoma Coptidis, 450g de Radix Paeoniae Alba, 750g de Fructus Mume e 450g de Fructus Crataegi.

[0084]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0085]Acima dez drogas brutas são extraídas duas vezes por refluxo com uma quantidade de água com 10 vezes o peso das drogas brutas, 1,5 horas de cada vez. O extrato líquido é filtrado, concentrado sob pressão reduzida em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1, o etanol a 90 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 65 %. O extrato líquido obtido é filtrado e concentrado sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 14.

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21/38 [0086]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 13.

[0087]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0088]Seis seguintes drogas brutas (Radix Bupleuri, Radix Paeoniae Alba, Fructus Aurantii Immaturus, Radix et Rhizoma Rhei, Radix Scutellariae e Rhizoma Coptidis) são extraídas duas vezes por refluxo com o etanol a 75 % com 10 vezes o peso das drogas brutas durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (1) e o resíduo da droga. O extrato líquido (1) é filtrado para o uso adicional.

[0089]Acrescentando Radix Trichosanthis, Fructus Mume e Rhizoma Pinelliae no resíduo da droga, a extração por refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes o peso total de quatro drogas brutas e o resíduo da droga durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (2). O extrato líquido (2) é concentrado em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1. O etanol a 90 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 65 %, e filtrado para uso posterior.

[0090]Combinando o extrato líquido acima, e concentrando sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 15.

[0091 ]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 13.

[0092]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0093]Acima dez drogas brutas são extraídas duas vezes por refluxo com a água, acrescentando água de 52,5 quilogramas em cada extração de uma hora; resfriando o extrato líquido, filtrando e combinando. O filtrado combinado é carregado sobre 3,5 quilogramas de resina adsorvente macroporosa do tipo AB-8 em uma velocidade de 4 vezes o volume da coluna por hora. Depois da lavagem com a água de 4 vezes o volume da coluna, o eluente é descartado. Então, a lavagem é conduzida novamente com o etanol a 80 % de 2 vezes o volume da coluna, e o etanol eluído é combinado. O etanol é recuperado do etanol eluído combinado em 80 ^SC sob

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22/38 pressão reduzida para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,35. A secagem a vácuo é realizada a 70 ^SC para obter um extrato seco, que é pulverizado e classificado por uma peneira de 80 mesh. A lactose é acrescentada no pó seco classificado para o preparo em cápsulas.

Exemplo 16.

[0094]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 13.

[0095]A composição é preparada pelo seguinte método:

[0096]Extrair duas vezes por refluxo o Radix Scutellariae com água com 10 vezes o peso do Radix Scutellariae durante 1 hora de cada vez; combinar o extrato líquido, ajustando valor do pH com ácido hidroclorídrico concentrado a 1,5 a 2,0; o extrato líquido é guardado a 75 ^SC durante 1 hora, deixar em repouso, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Radix Scutellariae.

[0097]Extrair duas vezes por refluxo o Rhizoma Coptidis com etanol a 70 % com 10 vezes o peso do Rhizoma Coptidis durante 2 horas de cada vez; combinando o extrato líquido, filtração, recuperação de etanol até que nenhum odor de etanol possa ser sentido, ajustando o valor do pH com o ácido hidroclorídrico concentrado de 1 a 2, armazenando sob uma condição fria durante a noite, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Rhizoma Coptidis.

[0098]Extrair duas vezes por refluxo outras oito drogas brutas com água com 10 vezes o peso de oito drogas brutas durante 1 hora de cada vez; o extrato líquido combinado é concentrado em um extrato líquido concentrado com uma densidade relativa de 1,07, resfriamento, seguido pela adição de etanol a 95 % para levar o teor de etanol a 70 %, deixar em repouso, filtração, recuperação de etanol para produzir

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23/38 um extrato com uma densidade relativa de 1,25, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh.

[0099]Combinando bem o pó seco do extrato obtido nas três etapas acima, acrescentando lactose para o preparo em cápsulas.

Exemplo 17.

[00100]Formulação: 1200g de Radix Trichosanthis, 900g de Radix Bupleuri, 450g de Fructus Aurantii Immaturus, 180g de Radix et Rhizoma Rhei, 360g de Rhizoma Pinelliae, 450g de Radix Scutellariae, 360g de Rhizoma Coptidis, 450g de Radix Paeoniae Alba, 600g de Fructus Mume e 450g de Fructus Crataegi.

[00101 ]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00102]Acima dez drogas brutas são extraídas duas vezes por refluxo com uma quantidade de água com 10 vezes o peso das drogas brutas, 1,5 horas de cada vez. O extrato líquido é filtrado, concentrado sob pressão reduzida em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1, o etanol anidro é acrescentado para levar o teor de etanol a 75 %. O extrato líquido obtido é filtrado e concentrado sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 18.

[00103]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 17.

[00104]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00105]Seis seguintes drogas brutas (Radix Bupleuri, Radix Paeoniae Alba, Fructus Aurantii Immaturus, Radix et Rhizoma Rhei, Radix Scutellariae e Rhizoma Coptidis) são extraídas duas vezes por refluxo com o etanol a 90 % com 10 vezes o peso das drogas brutas durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (1) e o resíduo da droga. O extrato líquido (1) é filtrado para o uso adicional.

[00106]Acrescentando Radix Trichosanthis, Fructus Mume, Rhizoma Pinelliae e Fructus Crataegi no resíduo da droga, a extração por refluxo é realizada duas

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24/38 vezes com uma quantidade de água com 10 vezes o peso total de quatro drogas brutas e o resíduo da droga durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (2). O extrato líquido (2) é concentrado em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1. O etanol anidro é acrescentado para levar o teor de etanol a 75 %, e filtrado para uso posterior.

[00107]Combinando o extrato líquido acima, e concentrando sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 19.

[00108]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 17.

[00109]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00110]Acima dez drogas brutas são extraídas duas vezes por refluxo com a água, acrescentando água de 54 quilogramas em cada extração de uma hora; resfriando o extrato líquido, filtrando e combinando. O filtrado combinado é carregado sobre 1.8 quilogramas de resina adsorvente macroporosa do tipo AB-8 em uma velocidade de 6 vezes o volume da coluna por hora. Depois da lavagem com uma quantidade de água de 6 vezes o volume da coluna, o eluente é descartado. Então, a lavagem é conduzida novamente com o etanol a 95 % de 5 vezes o volume da coluna, e o etanol eluído é combinado. O etanol é recuperado do etanol eluído combinado em 70 ^SC sob pressão reduzida para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,25. A secagem a vácuo é realizada a 90 ^SC para obter um extrato seco, que é pulverizado e classificado por uma peneira de 80 mesh. A lactose é acrescentada no pó seco classificado para o preparo em cápsulas.

Exemplo 20.

[00111 ]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 17.

[00112]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00113]Extrair duas vezes por refluxo o Radix Scutellariae com água com 10

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25/38 vezes o peso do Radix Scutellariae durante 1 hora de cada vez; combinar o extrato líquido, ajustando valor do pH com ácido hidroclorídrico concentrado a 1,5 a 2,0; o extrato líquido é guardado em 80 ^SC durante 1 hora, deixar em repouso, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Radix Scutellariae.

[00114]Extrair duas vezes por refluxo o Rhizoma Coptidis com etanol a 70 % com 10 vezes o peso do Rhizoma Coptidis durante 2 horas de cada vez; combinando o extrato líquido, filtração, recuperação de etanol até que nenhum odor de etanol possa ser sentido, ajustando o valor do pH com o ácido hidroclorídrico concentrado de 1 a 2, armazenando sob uma condição fria durante a noite, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Rhizoma Coptidis.

[00115]Extrair duas vezes por refluxo outras oito drogas brutas com água com 10 vezes o peso de oito drogas brutas durante 1 hora de cada vez; o extrato líquido combinado é concentrado em um extrato líquido concentrado com uma densidade relativa de 1,03, resfriamento, seguido pela adição de etanol a 95 % para levar o teor de etanol a 70 %, deixar em repouso, filtração, recuperação de etanol para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,35, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh.

[00116]Combinando bem o pó seco do extrato obtido nas três etapas acima, acrescentando lactose para o preparo em cápsulas.

Exemplo 21.

[00117]Formulação: 833g de Radix Trichosanthis, 667g de Radix Bupleuri, 500g de Fructus Aurantii Immaturus, 167g de Radix et Rhizoma Rhei, 333g de Rhizoma Pinelliae, 500g de Radix Scutellariae, 333g de Rhizoma Coptidis, 500g de RaPetição 870190008079, de 24/01/2019, pág. 89/109

26/38 dix Paeoniae Alba, 833g de Fructus Mume e 500g de Fructus Crataegi.

[00118]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00119]Acima dez drogas brutas são extraídas duas vezes por refluxo com uma quantidade de água com 10 vezes o peso das drogas brutas, 1,5 horas de cada vez. O extrato líquido é filtrado, concentrado sob pressão reduzida em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1, o etanol a 95 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 70 %. O extrato líquido obtido é filtrado e concentrado sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 22.

[00120]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 21.

[00121]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00122]Seis seguintes drogas brutas (Radix Bupleuri, Radix Paeoniae Alba, Fructus Aurantii Immaturus, Radix et Rhizoma Rhei, Radix Scutellariae e Rhizoma Coptidis) são extraídas duas vezes por refluxo com o etanol a 80 % com 10 vezes o peso das drogas brutas durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (1) e o resíduo da droga. O extrato líquido (1) é filtrado para o uso adicional.

[00123]Acrescentando Radix Trichosanthis, Fructus Mume, Rhizoma Pineliiae e Fructus Crataegi no resíduo da droga, a extração por refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes o peso total de quatro drogas brutas e o resíduo da droga durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (2). O extrato líquido (2) é concentrado em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1. O etanol a 95 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 70 %, e filtrado para uso posterior.

[00124]Combinando o extrato líquido acima, e concentrando sob pressão reduzida em um extrato denso.

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Exemplo 23.

[00125]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 21.

[00126]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00127]Acima dez drogas brutas são extraídas duas vezes por refluxo com a água, acrescentando água de 51,7 quilogramas em cada extração de uma hora; resfriando o extrato líquido, filtrando e combinando. O filtrado combinado é carregado sobre 2.6 quilogramas do resina de adsorção macroporosa do tipo AB-8 em uma velocidade de 5 vezes o volume da coluna por hora. Depois da lavagem com a água de 5 vezes o volume da coluna, o eluente é descartado. Então, a lavagem é conduzida novamente com o etanol a 90 % de 3 vezes o volume da coluna, e o etanol eluído é combinado. O etanol é recuperado do etanol eluído combinado em 70 ^SC sob pressão reduzida para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,30. A secagem a vácuo é realizada a 80 ^SC para obter um extrato seco, que é pulverizado e classificado por uma peneira de 80 mesh. A celulose microcristalina é acrescentada no pó seco classificado para o preparo de em pílulas concentradas.

Exemplo 24.

[00128]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 21.

[00129]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00130]Extrair duas vezes por refluxo o Radix Scutellariae com água com 10 vezes o peso do Radix Scutellariae durante 1 hora de cada vez; combinar o extrato líquido, ajustando valor do pH com ácido hidroclorídrico concentrado a 1,5 a 2,0; o extrato líquido é guardado em 80 ^SC durante 1 hora, deixar em repouso, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Radix Scutellariae.

[00131 ]Extrair duas vezes por refluxo o Rhizoma Coptidis com etanol a 75 % com 10 vezes o peso do Rhizoma Coptidis durante 2 horas de cada vez; combinanPetição 870190008079, de 24/01/2019, pág. 91/109

28/38 do o extrato líquido, filtração, recuperação de etanol até que nenhum odor de etanol possa ser sentido, ajustando o valor do pH com o ácido hidroclorídrico concentrado de 1 a 2, armazenando sob uma condição fria durante a noite, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Rhizoma Coptidis.

[00132]Extrair duas vezes por refluxo outras oito drogas brutas com água com 10 vezes o peso de oito drogas brutas durante 1 hora de cada vez; o extrato líquido combinado é concentrado em um extrato líquido concentrado com uma densidade relativa de 1,05, resfriamento, seguido pela adição de etanol a 95 % para levar o teor de etanol a 70 %, deixar em repouso, filtração, recuperação de etanol para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,30, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh.

[00133]Combinando bem o pó seco do extrato obtido nas três etapas acima, acrescentando celulose microcristalina para o preparo de em pílulas concentradas.

Exemplo 25.

[00134]Formulação: 500g de Radix Trichosanthis, 750g de Radix Bupleuri, 500g de Fructus Aurantii Immaturus, 250g de Radix et Rhizoma Rhei, 500g de Rhizoma Pinelliae, 500g de Radix Scutellariae, 500g de Rhizoma Coptidis, 500g de Radix Paeoniae Alba, 500g de Fructus Mume e 500g de Fructus Crataegi.

[00135]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00136]Acima dez drogas brutas são extraídas duas vezes por refluxo com uma quantidade de água com 10 vezes o peso das drogas brutas, 1,5 horas de cada vez. O extrato líquido é filtrado, concentrado sob pressão reduzida em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1, o etanol a 95 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 70 %. O extrato líquido obtido é filtrado e concentrado sob pressão reduPetição 870190008079, de 24/01/2019, pág. 92/109

29/38 zida em um extrato denso.

Exemplo 26.

[00137]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 25.

[00138]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00139]Seis seguintes drogas brutas (Radix Bupleuri, Radix Paeoniae Alba, Fructus Aurantii Immaturus, Radix et Rhizoma Rhei, Radix Scutellariae e Rhizoma Coptidis) são extraídas duas vezes por refluxo com o etanol a 80 % com 10 vezes o peso das drogas brutas durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (1) e o resíduo da droga. O extrato líquido (1) é filtrado para o uso adicional.

[00140]Acrescentando Radix Trichosanthis, Fructus Mume, Rhizoma Pineliiae e Fructus Crataegi no resíduo da droga, a extração por refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes o peso total de quatro drogas brutas e o resíduo da droga durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (2). O extrato líquido (2) é concentrado em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1. O etanol a 95 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 70 %, e filtrado para uso posterior.

[00141]Combinando o extrato líquido acima, e concentrando sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 27.

[00142]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 25.

[00143]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00144]Acima dez drogas brutas são extraídas duas vezes por refluxo com a água, acrescentando água de 50 quilogramas em cada extração de uma hora; resfriando o extrato líquido, filtrando e combinando. O filtrado combinado é carregado sobre 2,5 quilogramas de resina adsorvente macroporosa do tipo AB-8 em uma velocidade de 4 vezes o volume da coluna por hora. Depois da lavagem com a água

Petição 870190008079, de 24/01/2019, pág. 93/109

30/38 de 5 vezes o volume da coluna, o eluente é descartado. Então, a lavagem é conduzida novamente com o etanol a 92 % de 4 vezes o volume da coluna, e o etanol eluído é combinado. O etanol é recuperado do etanol eluído combinado em 75 ^SC sob pressão reduzida para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,25. A secagem a vácuo é realizada a 85 ^SC para obter um extrato seco, que é pulverizado e classificado por uma peneira de 80 mesh. A dextrina é acrescentada no pó seco classificado para o preparo de em pastilhas.

Exemplo 28.

[00145]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 25.

[00146]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00147]Extrair duas vezes por refluxo o Radix Scutellariae com água com 10 vezes o peso do Radix Scutellariae durante 1 hora de cada vez; combinar o extrato líquido, ajustando valor do pH com ácido hidroclorídrico concentrado a 1,5 a 2,0; o extrato líquido é guardado em 85 ^SC durante 1 hora, deixar em repouso, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Radix Scutellariae.

[00148]Extrair duas vezes por refluxo o Rhizoma Coptidis com etanol a 85 % com 10 vezes o peso do Rhizoma Coptidis durante 2 horas de cada vez; combinando o extrato líquido, filtração, recuperação de etanol até que nenhum odor de etanol possa ser sentido, ajustando o valor do pH com o ácido hidroclorídrico concentrado de 1 a 2, armazenando sob uma condição fria durante a noite, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Rhizoma Coptidis.

[00149]Extrair duas vezes por refluxo outras oito drogas brutas com água com 10 vezes o peso de oito drogas brutas durante 1 hora de cada vez; o extrato

Petição 870190008079, de 24/01/2019, pág. 94/109

31/38 líquido combinado é concentrado em um extrato líquido concentrado com uma densidade relativa de 1,05, resfriamento, seguido pela adição de etanol a 95 % para levar o teor de etanol a 70 %, deixar em repouso, filtração, recuperação de etanol para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,25, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh.

[00150]Combinando bem o pó seco do extrato obtido nas três etapas acima, acrescentando dextrina para o preparo de em pastilhas.

Exemplo 29.

[00151]Formulação: 1200g de Radix Trichosanthis, 800g de Radix Bupleuri, 600g de Fructus Aurantii Immaturus, 200g de Radix et Rhizoma Rhei, 400g de Rhizoma Pinelliae, 400g de Radix Scutellariae, 200g de Rhizoma Coptidis, 400g de Radix Paeoniae Alba, 400g de Fructus Mume e 400g de Fructus Crataegi.

[00152]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00153]Acima dez drogas brutas são extraídas duas vezes por refluxo com uma quantidade de água com 10 vezes o peso das drogas brutas, 1,5 horas de cada vez. O extrato líquido é filtrado, concentrado sob pressão reduzida em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1, o etanol a 90 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 68 %. O extrato líquido obtido é filtrado e concentrado sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 30.

[00154]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 29.

[00155]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00156]Seis seguintes drogas brutas (Radix Bupleuri, Radix Paeoniae Alba, Fructus Aurantii Immaturus, Radix et Rhizoma Rhei, Radix Scutellariae e Rhizoma Coptidis) são extraídas duas vezes por refluxo com o etanol a 85 % com 10 vezes o peso das drogas brutas durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquiPetição 870190008079, de 24/01/2019, pág. 95/109

32/38 do (1) e o resíduo da droga. O extrato líquido (1) é filtrado para o uso adicional.

[00157]Acrescentando Radix Trichosanthis, Fructus Mume, Rhizoma Pinelliae e Fructus Crataegi no resíduo da droga, a extração por refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes o peso total de quatro drogas brutas e o resíduo da droga durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (2). O extrato líquido (2) é concentrado em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1. O etanol a 90 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 68 %, e filtrado para uso posterior.

[00158]Combinando o extrato líquido acima, e concentrando sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 31.

[00159]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 29.

[00160]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00161]Acima dez drogas brutas são extraídas duas vezes por refluxo com a água, acrescentando água de 50 quilogramas em cada extração de uma hora; resfriando o extrato líquido, filtrando e combinando. O filtrado combinado é carregado sobre 2,0 quilogramas de resina adsorvente macroporosa do tipo AB-8 em uma velocidade de 6 vezes o volume da coluna por hora. Depois da lavagem com a água de 4 vezes o volume da coluna, o eluente é descartado. Então, a lavagem é conduzida novamente com o etanol a 92 % de 3 vezes o volume da coluna, e o etanol eluído é combinado. O etanol é recuperado do etanol eluído combinado em 65 ^SC sob pressão reduzida para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,30. A secagem a vácuo é realizada a 75 ^SC para obter um extrato seco, que é pulverizado e classificado por uma peneira de 80 mesh. A lactose é acrescentada no pó seco classificado para o preparo em cápsulas.

Exemplo 32.

Petição 870190008079, de 24/01/2019, pág. 96/109

33/38 [00162]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 29.

[00163]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00164]Extrair duas vezes por refluxo o Radix Scutellariae com água com 10 vezes o peso do Radix Scutellariae durante 1 hora de cada vez; combinar o extrato líquido, ajustando valor do pH com ácido hidroclorídrico concentrado a 1,5 a 2,0; o extrato líquido é guardado a 75 ^SC durante 1 hora, deixar em repouso, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Radix Scutellariae.

[00165]Extrair duas vezes por refluxo o Rhizoma Coptidis com etanol a 75 % com 10 vezes o peso do Rhizoma Coptidis durante 2 horas de cada vez; combinando o extrato líquido, filtração, recuperação de etanol até que nenhum odor de etanol possa ser sentido, ajustando o valor do pH com o ácido hidroclorídrico concentrado de 1 a 2, armazenando sob uma condição fria durante a noite, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Rhizoma Coptidis.

[00166]Extrair duas vezes por refluxo outras oito drogas brutas com água com 10 vezes o peso de oito drogas brutas durante 1 hora de cada vez; o extrato líquido combinado é concentrado em um extrato líquido concentrado com uma densidade relativa de 1,05, resfriamento, seguido pela adição de etanol a 95 % para levar o teor de etanol a 70 %, deixar em repouso, filtração, recuperação de etanol para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,35, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh.

[00167]Combinando bem o pó seco do extrato obtido nas três etapas acima, acrescentando lactose para o preparo em cápsulas.

Exemplo 33.

Petição 870190008079, de 24/01/2019, pág. 97/109

34/38 [00168]Formulação: 1000g de Radix Trichosanthis, 600g de Radix Bupleuri,

600g de Fructus Aurantii Immaturus, 250g de Radix et Rhizoma Rhei, 300g de Rhizoma Pinelliae, 500g de Radix Scutellariae, 300g de Rhizoma Coptidis, 500g de Radix Paeoniae Aiba, 500g de Fructus Mume e 300g de Fructus Crataegi.

[00169]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00170]Acima dez drogas brutas são extraídas duas vezes por refluxo com uma quantidade de água com 10 vezes o peso das drogas brutas, 1,5 horas de cada vez. O extrato líquido é filtrado, concentrado sob pressão reduzida em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1, o etanol a 99 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 74 %. O extrato líquido obtido é filtrado e concentrado sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 34.

[00171 ]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 33.

[00172]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00173]Seis seguintes drogas brutas (Radix Bupleuri, Radix Paeoniae Aiba, Fructus Aurantii Immaturus, Radix et Rhizoma Rhei, Radix Scutellariae e Rhizoma Coptidis) são extraídas duas vezes por refluxo com o etanol a 90 % com 10 vezes o peso das drogas brutas durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (1) e o resíduo da droga. O extrato líquido (1) é filtrado para o uso adicional.

[00174]Acrescentando Radix Trichosanthis, Fructus Mume, Rhizoma Pinelliae e Fructus Crataegi no resíduo da droga, a extração por refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água com 10 vezes o peso total de quatro drogas brutas e o resíduo da droga durante 1,5 horas de cada vez para produzir o extrato líquido (2). O extrato líquido (2) é concentrado em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1. O etanol a 99 % é acrescentado para levar o teor de etanol a 74 %, e

Petição 870190008079, de 24/01/2019, pág. 98/109

35/38 filtrado para uso posterior.

[00175]Combinando o extrato líquido acima, e concentrando sob pressão reduzida em um extrato denso.

Exemplo 35.

[00176]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 33.

[00177]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00178]Acima dez drogas brutas são extraídas duas vezes por refluxo com a água, acrescentando 48,5 quilogramas de água em cada extração de uma hora; resfriando o extrato líquido, filtrando e combinando. O filtrado combinado é carregado sobre 1,7 quilogramas de resina adsorvente macroporosa do tipo AB-8 em uma velocidade de 5 vezes o volume da coluna por hora. Depois da lavagem com a água de 4 vezes o volume da coluna, o eluente é descartado. Então, a lavagem é conduzida novamente com o etanol a 85 % de 5 vezes o volume da coluna, e o etanol eluído é combinado. O etanol é recuperado do etanol eluído combinado em 70 ^SC sob pressão reduzida para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,35. A secagem a vácuo é realizada a 90 ^SC para obter um extrato seco, que é pulverizado e classificado por uma peneira de 80 mesh. A lactose é acrescentada no pó seco classificado para o preparo em cápsulas.

Exemplo 36.

[00179]É fornecida uma formulação idêntica àquela do Exemplo 33.

[00180]A composição é preparada pelo seguinte método:

[00181 ]Extrair duas vezes por refluxo o Radix Scutellariae com água com 10 vezes o peso do Radix Scutellariae durante 1 hora de cada vez; combinar o extrato líquido, ajustando valor do pH com ácido hidroclorídrico concentrado a 1,5 a 2,0; o extrato líquido é guardado em 80 ^SC durante 1 hora, deixar em repouso, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para

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36/38 produzir o extrato de Radix Scutellariae.

[00182]Extrair duas vezes por refluxo o Rhizoma Coptidis com etanol a 80 % com 10 vezes o peso do Rhizoma Coptidis durante 2 horas de cada vez; combinando o extrato líquido, filtração, recuperação de etanol até que nenhum odor de etanol possa ser sentido, ajustando o valor do pH com o ácido hidroclorídrico concentrado de 1 a 2, armazenando sob uma condição fria durante a noite, filtração, lavagem do sedimento com a água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh para produzir o extrato de Rhizoma Coptidis.

[00183]Extrair duas vezes por refluxo outras oito drogas brutas com água com 10 vezes o peso de oito drogas brutas durante 1 hora de cada vez; o extrato líquido combinado é concentrado em um extrato líquido concentrado com uma densidade relativa de 1,05, resfriamento, seguido pela adição de etanol a 95 % para levar o teor de etanol a 70 %, deixar em repouso, filtração, recuperação de etanol para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,30, secagem, pulverização do extrato seco obtido e classificação por peneira de 80 mesh.

[00184]Combinando bem o pó seco do extrato obtido nas três etapas acima, acrescentando lactose para o preparo em cápsulas.

Exemplo de experimento 1: Teste de Eficácia.

1. Animais.

[00185]Sessenta ratos machos SD com grau SPF, pesando de 200 a 220g.

2. Reagentes, drogas e aparelhagem.

[00186]Estreptozotocina (STZ) foi comprada da Sigma (os EUA) com o número de lote 024K1211.

[00187]0 ácido cítrico anidro (C6H8O7.H2O) foi comprado da Tianjin Chemical Reagent Fábrica N^s 1 com 0 número de lote de 011121.

[00188]0 citrato de sódio (Na3C6H5O7.2H2O) foi comprado da Tianjin ChemiPetição 870190008079, de 24/01/2019, pág. 100/109

37/38 cal Reagent Fábrica N^s 1 com o número de lote de 011219.

[00189]A metformina (250 mg/pílula) foi comprado de Tianjin Pacific Ocean Pharmaceutical Co, Ltd., com número de lote de 040121.

[00190]As drogas testadas (TL-1, TL-2 e TL-3) foram o pó do extrato preparado pelos Exemplos 3, 8 e 9 respectivamente.

[00191]Medidor de glicose estável no sangue (One-Touch Ultra) foi comprado da Lifescan Inc (EUA) com o número de certificado 20032400735.

3. Preparação de modelos animais.

[00192]0s ratos de SD foram jejuados durante a noite depois da adaptação de uma semana, uma solução de 2 % (p/v) intraperitoneal e injetada de STZ preparada com a solução tampão de ácido cítrico 0,1 mmol/L (pH 4,4) (65 mg/kg). Três dias depois, o sangue foi colhido da veia da cauda para analisar a glicose no sangue. Os animais com o nível de glicose no sangue igual a ou mais elevado do que 16,7 mmol/L foram o modelo bem sucedido.

4. Métodos de administração e índice de observação.

[00193]0s ratos modelos foram aleatoriamente divididos no grupo modelo, grupo De metformina (125mg/kg) e grupos com tratamentos diferentes (correspondente a 15,5g droga bruta/kg). Depois da adaptação de uma semana e a determinação da glicose no sangue, os ratos foram administrados por infusão gástrica, uma vez ao dia. Todas das drogas foram diluídas com a solução salina fisiológica para o preparo na suspensão para a administração. Os animais tiveram livre acesso à comida e à água durante o período de experimento de 15 dias. No sétimo e décimo quarto dias depois da administração, os ratos foram jejuados durante duas horas depois da administração. Respectivamente, o sangue foi colhido da veia da cauda para analise da glicose no sangue com o meidor de glicose no sangue (One-Touch Ultra). Ao mesmo tempo, os pesos corporais dos ratos foram medidos.

5. Estatística.

Petição 870190008079, de 24/01/2019, pág. 101/109

38/38 [00194]0s resultados foram expressos como média±SD (^{x ±SD}), e o testet foi usado para avaliar a diferença significativa de medição dos dados entre dois grupos.

6. Resultados.

[00195]Como mostrado na Tabela 1, sete e quatorze dias depois da administração, é indicado que o nível de glicose no sangue dos ratos STZ com elevada taxa de glicose no sangue, diminuiu significativamente (P < 0,01) nos diferentes grupos de tratamento na dose de 15,5 g/kg.

Tabela 1: Comparação e modificação no nível de glicose no sangue entre grupos , n = 10.

	Dosagem	Nível de glicose no sangue antes da administração (mmol/l)	Nível de glicose no sangue, 7 dias depois administração (mmol/l)	Nível de glicose no sangue, 14 dias depois administração (mmol/l)
Grupo de controle	—	5.99±0.202	6.06±0.165	6.01 ±0.223
Grupo mode- lo	—	21.47±2.351*	22.35±1.707*	22.33±1.614*
Grupo da metformina	125mg/kg	21.61 ±2.066*	18.64±0.783*^A	17.54±1.222*^A
TL-1	15.5g drogas brutas/kg	21,48±1.686*	18.13±1.103*^A	17.21±1.214*^A
TL-2	15.5g drogas brutas/kg	21,62±1.734*	17.97±0.687*^A	17.04±1.431*^A
TL-3	15.5g drogas brutas/kg	21,53±1.752*	1 7.32±0.625*^a	17.02±1.256*^a

★Comparado com grupo de controle, p < 0,01;^A Comparado com grupo modelo, p < 0,01.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende extratos das seguintes drogas brutas: 5 a 40 partes em peso de Radix Trichosanthis (Tianhuafen), 10 a 30 partes em peso de Radix Bupleuri (Chaihu), 3 a 15 partes em peso de Fructus Aurantii Immaturus (Zhishi), 1 a 6 partes em peso de Radix et Rhizoma Rhei (Dahuang), 1 a 12 partes em peso de Rhizoma Pinelliae (Banxia), 3 a 15 partes em peso de Radix Scutellariae (Huangqin), 1 a 12 partes em peso de Rhizoma Coptidis (Huanglian), 3 a 15 partes em peso de Radix Paeoniae Aiba (Baishao) e 5 a 20 partes em peso de Fructus Mume (Wumei), e opcionalmente compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável; a composição farmacêutica é preparada por qualquer um dos seguintes métodos:

O primeiro método compreende as seguintes etapas:

a) fornecimento das drogas brutas de acordo com as partes em peso tal como descrito acima;

b) extração das drogas brutas com água através de refluxo, em que a extração através de refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água de 10 vezes (x10) o peso das drogas brutas, filtração do extrato líquido e concentração sob pressão reduzida;

c) adição de etanol no extrato líquido concentrado para levar o teor de etanol a 65 a 75% e filtração;

d) concentração do filtrado sob pressão reduzida para produzir um extrato;

e) opcionalmente adicionando o excipiente no extrato da etapa (d) para o preparo na forma de dosagem farmaceuticamente aceitável;

O segundo método compreende as seguintes etapas:

a) fornecimento das drogas brutas de acordo com as partes em peso tal como descrito acima;

Petição 870190008079, de 24/01/2019, pág. 103/109
2/6

b) extração das drogas brutas com água através de refluxo, em que a extração através de refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água de 10 vezes (x10) o peso das drogas brutas, resfriamento do extrato líquido, filtração e combinação para produzir um filtrado;

c) carregamento do filtrado sobre a resina de adsorção macroporosa, primeiramente lavagem com a água, descarte do eluato, continuação da lavagem com etanol tendo uma concentração de 80 a 95%, combinação do eluato de etanol e recuperação de etanol sob pressão reduzida para produzir um extrato;

d) opcionalmente adicionando excipiente no extrato da etapa (c) para o preparo na forma de dosagem farmaceuticamente aceitável;

O terceiro método compreende as seguintes etapas:

a) fornecimento das drogas brutas de acordo com as partes em peso tal como descrito acima;

b) extração do Radix Scutellariae com água através de refluxo, em que a extração através de refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água de 10 vezes o peso do Radix Scutellariae, combinação do extrato líquido, ajuste do valor do pH para 1,5 a 2,0, manutenção da temperatura, deixar em repouso, filtração, lavagem dos sedimentos com água até o valor do pH se tornar de 5 a 6, secagem para produzir o pó seco do extrato de Radix Scutellariae·,

c) extração do Rhizoma Coptidis com etanol tendo uma concentração de 70 a 85% através de refluxo, combinação do extrato líquido, filtração, recuperação do etanol até que nenhum odor de etanol possa ser sentido, ajuste do valor do pH de 1 a 2, armazenamento durante a noite sob uma condição fria, filtração, lavagem dos sedimentos com água até que o valor do pH se torne 5 a 6, secagem para produzir o pó seco do extrato de Rhizoma Coptidis·,

d) extração de outras drogas com a água através de refluxo, em que a extração através de refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de água de 10

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3/6 vezes o peso de outras drogas, combinação do extrato líquido, concentração, resfriamento, seguido pela adição de etanol a 95% para chegar ao teor de etanol a 70%, deixar em repouso, filtração, recuperação do etanol para produzir um extrato, secagem para produzir o pó seco do extrato, e;

e) combinar bem o pó seco dos extratos obtidos nas três etapas acima, no qual o excipiente é acrescentado opcionalmente para o preparo na forma de dosagem farmaceuticamente aceitável.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que as partes em peso das drogas brutas são como segue: 9 partes em peso de Radix Trichosanthis, 12 partes em peso de Radix Bupleuri, 9 partes em peso de Fructus Aurantii Immaturus, 3 partes em peso de Radix et Rhizoma Rhei, 6 partes em peso de Rhizoma Pinelliae, 9 partes em peso de Radix Scutellariae, 6 partes em peso de Rhizoma Coptidis, 9 partes em peso de Radix Paeoniae Alba e 9 partes em peso de Fructus Mume.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que as drogas brutas que são usadas para preparar a composição farmacêutica também compreendem Fructus Crataegi (Shanzha), e as partes em peso das drogas brutas são como segue: 5 a 40 partes em peso de Radix Trichosanthis, 10 a 30 partes em peso de Radix Bupleuri, 3 a 15 partes em peso de Fructus Aurantii Immaturus, 1 a 6 partes em peso de Radix et Rhizoma Rhei, 1 a 12 partes em peso de Rhizoma Pinelliae, 3 a 15 partes em peso de Radix Scutellariae, 1 a 12 partes em peso de Rhizoma Coptidis, 3 a 15 partes em peso de Radix Paeoniae Alba, 5 a 20 partes em peso de Fructus Mume e 3 a 15 partes em peso de Fructus Crataegi.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que as partes em peso das drogas brutas são como segue: 10 a 30 partes em peso de Radix Trichosanthis, 10 a 30 partes em peso de Radix Bupleuri, 3 a 15 partes em peso de Fructus Aurantii Immaturus, 1 a 6 partes em peso de Radix et Rhizoma

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Rhei, 1 a 12 partes em peso de Rhizoma Pinelliae, 3 a 15 partes em peso de Radix

Scutellariae, 1 a 12 partes em peso de Rhizoma Coptidis, 3 a 15 partes em peso de

Radix Paeoniae Alba, 5 a 20 partes em peso de Fructus Mume e 3 a 15 partes em peso de Fructus Crataegi.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que as partes em peso das drogas brutas são como segue: 30 partes em peso de Radix Trichosanthis, 12 partes em peso de Radix Bupleuri, 9 partes em peso de Fructus Aurantii Immaturus, 3 partes em peso de Radix et Rhizoma Rhei, 6 partes em peso de Rhizoma Pinelliae, 9 partes em peso de Radix Scutellariae, 6 partes em peso de Rhizoma Coptidis, 9 partes em peso de Radix Paeoniae Alba, 15 partes em peso de Fructus Mume e 9 partes em peso de Fructus Crataegi, ou as partes em peso das drogas brutas são como segue: 15 partes em peso de Radix Trichosanthis, 12 partes em peso de Radix Bupleuri, 9 partes em peso de Fructus Aurantii Immaturus, 3 partes em peso de Radix et Rhizoma Rhei, 6 partes em peso de Rhizoma Pinelliae, 9 partes em peso de Radix Scutellariae, 6 partes em peso de Rhizoma Coptidis, 9 partes em peso de Radix Paeoniae Alba, 15 partes em peso de Fructus Mume e 9 partes em peso de Fructus Crataegi.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que, na etapa (b) do primeiro método, a extração através de refluxo é realizada durante 1,5 horas por vez; o extrato líquido é concentrado em um extrato líquido concentrado com o volume final (L) em relação ao peso inicial das drogas brutas (kg) em uma razão de 1:1; na etapa (c), a concentração do etanol acrescentado é de 90 a 100%.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que, na etapa (c) do primeiro método, a concentração do etanol acrescentado é de 95%; depois da adição do etanol, o extrato líquido concentrado contém etanol a 70%.

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8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que, na etapa (b) do segundo método, a extração através de refluxo é realizada durante 1,0 hora por vez.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que, na etapa (c) do segundo método, a resina macroporosa é do tipo AB-8, a razão em peso da resina para as drogas brutas é de 1:1,5 a 1:3.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que, na etapa (c) do segundo método, o extrato líquido é carregado para a resina de adsorção macroporosa em uma velocidade de 4 a 6 vezes o volume da coluna por hora; a quantidade da água de lavagem é 4 a 6 vezes o volume da coluna; a concentração de etanol para lavagem é de 90%; o volume de etanol para lavagem é 2 a 5 vezes o volume da coluna.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que, na etapa (c) do segundo método, o etanol é recuperado sob pressão reduzida em uma temperatura de 60 a 80 °C; e depois de recuperar etanol, o extrato obtido tem uma densidade relativa de 1,25 a 1,35.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o extrato obtido tem uma densidade relativa de 1,30.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que, na etapa (b) do terceiro método, a extração através de refluxo é realizada durante 1 hora por vez; o extrato líquido é mantido a 75 a 85 °C, preferivelmente a 80 °C.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que, na etapa (c) do terceiro método, a extração através de refluxo é realizada duas vezes com uma quantidade de etanol de 10 vezes o peso do Rhizoma Coptidis durante 2 horas por vez; a concentração de etanol

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6/6 é de 75%.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que, na etapa (b) e na etapa (c) do terceiro método, o pH é ajustado pelo ácido hidroclorídrico concentrado.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que, na etapa (d) do terceiro método, a extração através de refluxo é realizada durante 1 hora por vez; o extrato líquido combinado é concentrado em um extrato líquido concentrado com uma densidade relativa de 1,03 a 1,07, preferivelmente 1,05; depois da adição do etanol, recuperação do etanol para produzir um extrato com uma densidade relativa de 1,25 a 1,35, preferivelmente

1,30.
17. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que é preparada pelo método conforme definido em qualquer uma das reivindicações das 1 a

16.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é produzida em qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável.