BRPI0808907A2 - Agente hidratante, e, composição externa para pele. - Google Patents

Description

“AGENTE HIDRATANTE, E, COMPOSIÇÃO EXTERNA PARA PELE” CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composição externa para

a pele.

Mais especificamente a presente invenção refere-se a: um agente hidratante que tem uma segurança excelente, um excelente sentido de uso e uma excelente permeabilidade, que age diretamente sobre a camada córnea para aumentar a quantidade de água na camada córnea e tem um excelente efeito hidratante persistente e a uma composição externa para a pele que tem um excelente efeito de manutenção da umidade, evitando e melhorando as rugas que age diretamente sobre a camada córnea para aumentar a água na camada córnea, tem uma segurança excelente, uma excelente estabilidade e um excelente sentido de uso.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

O envelhecimento se processa em todos os órgãos do corpo. Em relação à pele que é visível entre estes, especificamente a face sobre a qual tende a se concentrar a atenção, a rugas e a linhas finas que se desenvolvem com o envelhecimento são importunas para muitas pessoas de meia idade e idosas, especificamente para as mulheres. Em resposta a uma forte necessidade de um cosmético para melhorar as rugas, convencionalmente foram feitas várias tentativas para o controle da necessidade. Não foram realizadas até agora invenção com um efeito satisfatório, entretanto, pois grande parte do mecanismo relacionado a envelhecimento e às rugas é desconhecido. Sob tais circunstâncias, por outro lado, foi esperado que o aumento e a manutenção de água na camada córnea mais externa da epiderme sirvam para uma certa finalidade, pois esta podia manter a pele flexível e elástica e proteger a derme.

Convencionalmente, um agente hidratante foi mesclado em composições externas para peles com a finalidade de melhorar o sentido de uso e a segurança e desinfecção além de efeito hidratante. Podem ser mencionados, por exemplo, polióis tais como glicerina, 1,3-butilenoglicol, xilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, polietileno glicol, propileno glicol, adutos de diglicerila (EO) (PO) e poliéteres. Embora eles tenham um efeito 5 hidratante, eles não têm efeitos suficientes de evitar e de melhorar rugas e eles tiveram problemas de pegajosidade e de sentido de uso e de desenvolvimento de odores devido à oxidação.

Além disso, compostos polímeros tais como ácido hialurônico, ácido mucoitinsulfürico, sulfato de condroitina, colágeno solúvel e IO atelocolágeno foram usados como um agente hidratante. Embora eles tenham um alto efeito hidratante comparado com os polióis, o efeito hidratante não é suficiente para evitar e melhorar as rugas. Além disso, o efeito é hidratar o ambiente em tomo da pele, a permeabilidade dos compostos polímeros na pele é fraco e eles não agem diretamente na pele. Eles também tiveram 15 problemas de processo incômodo de neutralização e de dissolução durante a mesclagem e problemas em uso tais como sensação de esticamento devido a uma sensação de revestimento e uma maior pegajosidade o que os polióis.

Como compostos de baixo peso molecular sem serem os polióis, lactato de sódio, sais de ácido da bile, carboxilato de pirrolidona e 20 aminoácidos também são amplamente usados como agentes hidratantes. Embora, sendo de baixo peso molecular, espere-se que eles permeiem na camada córnea e funcionem eles mesmos, o seu efeito hidratante não é alto. Além disso, eles são altamente cristalinos e fracamente solúveis em água e assim eles tinham problemas que, quando mesclados com uma composição 25 externa para a pele, eles tendem a cristalizar, depois da aplicação, com a evaporação de água, eles têm uma pequena capacidade de persistentemente reter água e a sua permeação na camada córnea é suprimida. Além disso, especificamente muitos aminoácidos são organolépticos e, por exemplo, a quantidade mesclada de glicina, β-alanina, ácido γ-aminobutírico (GABA) etc. tem sido limitada, pois eles podem produzir irritação na pele em aplicação em usuários que tenham a pele sensível. Há também problemas de odores: por exemplo, os aminoácidos básicos de baixo peso molecular tal como lisina podem produzir um odor de amina e assim em preparações externas para a 5 pele provavelmente para ser aplicadas na face próximo ao nariz, a sua quantidade a ser ali mesclada foi limitada.

Depois de intensiva e extensiva pesquisa em uma substância que tenha um alto efeito hidratante, uma excelente capacidade hidratante persistente, sem problemas organolépticos ou de odor, grande segurança e 10 excelente permeabilidade e que age diretamente sobre a camada córnea para aumentar o teor de água na camada córnea e uma composição externa para a pele que tem a substância ali mesclada tem uma excelente segurança considerando-se as circunstâncias acima, o presente inventor verificou que a lisil-P-alanina e o seu sal da presente invenção são substâncias que têm um 15 alto efeito hidratante, uma excelente persistência de efeito hidratante e alta permeabilidade e age diretamente sobre a camada córnea para aumentar o teor de água na camada córnea, não tem problemas organolépticos na aplicação e é altamente seguro, não tem problemas de odor e a preparação de uma composição externa para a pele que tenha a mesma ali mesclada é fácil e a 20 composição externa para a pele que tenha a mesma ali mesclada tem uma excelente segurança e excelente sentido de uso e, portanto completou a presente invenção.

Documento da patente 1: Publicação da Patente Japonesa Examinada (Kokoku) N°. 8-11746.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

A presente invenção pretende fornecer: um agente hidratante que tenha uma excelente segurança, uma excelente aplicação prática e uma excelente permeabilidade embora não tendo problemas organolépticos ou de outra ordem, que aja diretamente sobre a camada córnea e um excelente efeito hidratante persistente e uma composição externa para a pele que aja diretamente sobre a camada córnea para aumentar a água na camada córnea, que tenha um excelente efeito hidratante persistente, sem problemas organolépticos ou de odor, excelentes segurança e estabilidade, um efeito de retenção de umidade, evitando e melhorando rugas acompanhado de um excelente sentido de uso.

MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS

Desse modo, a presente invenção pretende fornecer um agente hidratante que compreende um ou mais do que um composto selecionado do grupo que consiste de lisil-P-alanina representada pela fórmula geral (1) a seguir e um sal da mesma:

H2N-CH2-CH2-CH2-CH2- CH — CO — NH -CH2-CH2-COOH

NH2

(D

Pretende-se com a presente invenção também fornecer uma composição externa para a pele que aja diretamente sobre a camada córnea para aumentar a água na camada córnea, que tenha uma excelente persistência de efeito hidratante, sem problemas organolépticos ou de odor, uma excelente segurança e estabilidade, um efeito de reter umidade, prevenir e melhorar rugas acompanhado por um excelente sentido de uso, a dita composição compreendendo um composto selecionado do grupo que consiste de lisil-βalanina representada pela fórmula geral a seguir e um sal da mesma.

EFEITO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, podem ser fornecidos: um agente hidratante que tenha um excelente efeito hidratante, uma excelente persistência de efeito hidratante, sem problemas organolépticos ou de odor, uma excelente segurança, um excelente sentido de uso e uma excelente permeabilidade pela pele, que age diretamente sobre a camada córnea para aumentar a quantidade de água na camada córnea e um excelente efeito hidratante persistente e uma composição externa para a pele que tem uma excelente permeabilidade pela pele, age diretamente sobre a camada córnea para aumentar a quantidade de água na camada córnea, tenha uma excelente 5 persistência de efeito hidratante, uma excelente segurança, uma excelente estabilidade, sem problemas organolépticos ou de odor e um efeito de retenção de umidade evitando e melhorando rugas acompanhado por um excelente sentido de uso.

MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO O agente hidratante da presente invenção compreende um ou

mais do que uma lisil-P-alanina representada pela fórmula geral a seguir (1) ou um sal da mesma como um componente ativo que tem um efeito hidratante. A composição externa para a pele da presente invenção também compreende uma ou mais do que uma lisil-P-alanina representada pela fórmula geral a seguir (1) ou um sal da mesma.

A lisil-P-alanina representada pela fórmula geral a seguir (1) para uso na presente invenção é um composto conhecido usado com um nome químico tal como ácido N-(2, 6-diaminohexanoil)-2-aminopropiônico. Ela é um dipeptídeo formado de lisina e β-alanina. Para a lisina, ela pode ser de 20 uma forma L, de uma forma D ou de uma forma DL, representando L-lisil-βalanina, D- lisil-P-alanina ou D, L- lisil-P-alanina, respectivamente. De acordo com a presente invenção, ela pode assumir qualquer forma e qualquer proporção da composição na forma DL.

A lisil-p-alanina é conhecida por seu uso como um fármaco para o sistema nervoso central, porém o efeito hidratante da presente invenção é novo e o seu uso em composições externas para a pele também é novo (Documento da patente 1).

A lisil-P-alanina para uso na presente invenção pode ser facilmente sintetizada por um método conhecido ou pode ser extraída de fontes naturais ou ser obtida por um método enzimático etc.

Como sais de lisil-P-alanina representados pela fórmula geral (1), podem ser mencionados, porém não limitados a, um cloridrato, um sulfato, um fosfato, um bromidrato, um alquilsulfato tal como um sulfato de 5 metila e um sulfonato de p-tolueno, um sal ácido tal como um acetato, um lactato, um malato, um fumarato, um oxalato, um succinato, um tartarato e um citrato, um sal com um aminoácido tal como um sal de betaína, um sal de glicina, um sal de alanina, um sal de serina, um sal de taurina, um glutamato e um aspartato, um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de magnésio, um sal 10 de cálcio, um sal de amônio, um sal de trietanolamina e um sal de dietanolamina. A proporção de lisil-P-alanina para um íon indicador que constitui um sal não é especificamente limitado e um grande número de íons indicadores pode ser combinado.

De acordo com a presente invenção, a quantidade mesclada de 15 lisil-P-alanina representada pela fórmula geral (1) ou um sal da mesma pode ser de 0,001-20 % em peso, de preferência 0,1 - 10,0 % em peso na quantidade total do agente hidratante ou de uma composição externa para a pele. A 0,001 % em peso ou menos, o efeito pode ser fraco e a mesclagem de uma quantidade que exceda 20,0 % em peso pode não fornecer um efeito 20 melhorado.

A composição reivindicada na presente invenção pode ser produzida de acordo com um método convencional e, como um componente que constitui a composição, uma mais do que uma lisil-P-alanina representada pela fórmula geral (1) ou um sal da mesma pode ser usado sozinho ou pode 25 ser mesclado, quando apropriado, com um componente usado em preparações externas para a pele etc. para cosméticos que incluam normalmente quase fármacos e produtos farmacêuticos, por exemplo, um óleo, um tensoativo, um pó, um corante, água, um álcool, um agente espessante, um agente quelador, um silicone, um antioxidante, um absorvente de UV, um agente hidratante, um perfume, vários componentes farmacêuticos, um desinfetante, um agente de ajuste de pH e um agente neutralizador.

Como um óleo entre os componentes de mesclagem arbitrários acima, pode ser mencionado um álcool superior tal como um álcool de cadeia 5 linear tal como álcool laurílico, álcool cetílico, álcool estearílico, álcool miristílico e álcool oleílico e um álcool de cadeia ramificada tais como monoestearil glicerina éter, álcool de lanolina, colesterol, fitoesterol e álcool isoestearílico, um ácido graxo superior, tais como ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico e um ácido esteárico, uma cera tais como parafina 10 sólida, cera de abelha, óleo de mamona hidrogenado, cera de carnaúba e cera Bareco, um óleo animal e vegetal tais como sebo de boi, toucinho, sebo de carneiro, óleo de tubarão sintético, óleo de coco, óleo de palma, óleo de soja, óleo de oliva, óleo de semente de algodão, óleo de jojoba, óleo de mamona e lanolina, um óleo mineral tais como parafina líquida e petrolato, um óleo 15 sintético tais como triisoestearato de trimetilpropano, miristato de isopropila, tri-2-etil hexanoato de glicerol, tetra-2-etil hexanoato de pentaeritritol, hexanoato de etila, óleo de silicone e polioxietileno (aqui a seguir denominado POE) polioxipropileno (aqui a seguir denominado POP) pentaeritritol éter.

Como tensoativos, podem ser mencionados sabões de ácido

graxo tais como base de sabão, laurato de sódio e palmitato de sódio, sais de éster alquil éter sulfúrico tais como laurilsulfato de sódio e laurilsulfato de potássio, sais de éster alquil sulfurico tais como laurilsulfato de trietanolamina POE e laurilsulfato de sódio POE, ácidos de N-acilsarcosina tais como 25 lauroilsarcosinato de sódio, sulfonatos de amida de ácido graxo superior tais como N-miristoil-N-metiltaurato de sódio e metiltaurato cocoato de sódio, sais de éster fosfórico tal como ácido estearil éter fosfórico POE, sulfossuccinatos tais como monolauroil monoetanolamida POE sulfosuccinato de sódio e laurilpolipropileno glicol sulfossucinato alquilbenzenossulfonatos de sódio tais como dodecilbenzenossulfonato de sódio linear e dodecilbenzenossulfonato de dietanolamina linear, N-acilglutamatos tais como N-estearoilglutamato dissódico e estearoilglutamato monossódico, éster sulfatos de ácido graxo superior tal como cocoato sulfato de glicerila de sódio 5 hidrogenado, óleos sulfatos tal como óleo vermelho de peru, assim como carboxilato de alquil éter POE, carboxilato de alquil alil éter POE, sulfonato de éster de ácido graxo superior, sulfato de sec-álcool, sulfato de alquiloil amida de ácido graxo superior, succinato de lauroil monoetanolamina de sódio e tensoativos aniônicos tais como caseína de sódio;

tensoativos catiônicos que incluem sais de alquil trimetil

amônio tais como cloreto de estearil trimetil amônio e cloreto de lauril trimetil amônio, sais de dialquil dimetil amônio tais como cloreto de diestearil dimetil amônio, sais de alquil piridínio tais como cloreto de cetil piridínio, assim como sal de alquil amônio quaternário, sal de alquil dimetil benzil amônio, sal 15 de alquil isoquinolínio, sal de dialquil morfônio, POE alquilamina, sal de alquilamina, derivados de poliamina de ácido graxo, derivados de álcool amílico de ácido graxo e cloreto de benzalcônio; tensoativos anfolíticos inclusive tensoativos anfolíticos do tipo imidazolina tal como o sal de hidróxido-carboxietilóxi de 2-cocoil-2-imidazolínio e tensoativos do tipo 20 betaína tais como amida betaína e sulfobetaína; tensoativos lipofílicos não iônicos inclusive ésteres de ácido graxo de sorbitano, tais como monooleato de sorbitano, monoisoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano e trioleato de sorbitano, ácido graxos de poliglicerina de glicerina tais como glicerina de mono-semente de algodão25 ácido graxo, monoestearato de glicerila, sesquioleato de glicerila e monoestearato de malato de glicerila, ésteres de ácido graxo de propileno glicol tais como monoestearato de propileno glicol, assim como derivados de óleo de mamona hidrogenado, alquil éter de glicerol, tensoativos não iônicos hidrofílicos tais como copolímeros de POE-metilpolissiloxano; tensoativos não iônicos hidrofílicos inclusive ésteres de ácido graxo de POE sorbitano tais como monooleato de POE-sorbitano e monoestearato de POE-sorbitano, ésteres de ácido graxo de POE-sorbitol tais como monolaurato de POEsorbitol, monooleato de POE-sorbitol e monoestearato de POE-sorbitol, ésteres de ácido graxo de POE-glicerol tais como POE-monoestearato de glicerila e diestearato de glicerila, ésteres de ácido graxo de POE tais como monooleato de POE, diestearato de POE e monodioleato de POE, alquil éteres de POE tais como lauril éter de POE, oleil éter de POE e colestanol éter de POE, alquil fenil éteres de POE tais como octil fenil éter de POE e nonil fenil éter de POE, plurônicos tal como plurônico, alquil éteres de POE-POP tais como monobutil éter de POE-POP, cetil éter de POE-POP e glicerol éter de POE-POP, derivados de óleo de mamona hidrogenado POE tais como POE óleo de mamona, POE óleo de mamona hidrogenado, monoisoestearato de POE óleo de mamona hidrogenado e maleato de POE óleo de mamona hidrogenado, derivados de POE de laurina de cera de abelha tal como cera de abelha de POE sorbitol, alcanol amidas tais como dietanol amida de ácido graxo de coco e isopropanol amida de ácido graxo, assim como éster de ácido graxo de POE propileno glicol, amida de ácido graxo de POE, alquila amina de POE, éster de ácido graxo de sacarose e óxido de alquiletoxidimetilamina. Como álcoois, podem ser mencionados álcoois inferiores tais

como etanol, propanol e isopropanol.

Como espessantes, podem ser mencionados polímeros aquosos inclusive polímeros vegetais tais como goma arábica, goma tragacanto, galactano, goma de alfarroba, goma guar, carragenano, pectina, ágar e amido 25 (de milho, de trigo, de batata, de arroz), polímeros microbianos tais como dextrana e pululano, polímeros de amido tais como amido de carbóxi metil celulose e de metil-hidroxipropila, polímeros de animais tais como colágeno, caseína e gelatina, celulose polímeros tais como metilcelulose, nitrocelulose, etilcelulose, hidroxietil celulose, sulfato de celulose e sódio, hidroxipropil celulose, carbóxi metil celulose e celulose cristalina, polímeros de alginato tais como alginato de sódio e alginato propileno glicol éster, polímeros de vinila tal como polivinilmetil éter e polímero de carboxivinila, polímeros de POE, copolímeros de POE-POP, polímeros acrílicos tais como poliacrilato de 5 sódio e poliacrilato amida, polímeros aquosos inorgânicos tais como polietilenoimina, polímero de cátions, bentonita, silicato de alumínio e magnésio, laponita, hectorita e anidrido do ácido silícico.

Como agentes quelantes, podem ser mencionados ácido citramálico, ácido agárico, ácido glicérico, ácido shikímico, Hinokitiol, ácido 10 gálico, ácido tânico, ácido cafeico, ácido etilenodiamina tetra-acético, ácido etileno glicol tetra-acético, ácido etilenodiamina penta-acético, ácido fítico, ácido polifosfórico e ácido metafosfórico, assim como derivados, sais de metal alcalino e carboxilatos dos mesmos.

Como agentes absorvedores de UV, podem ser mencionados 15 absorventes de UV do tipo ácido benzóico tal como ácido p-aminobenzóico; absorventes de UV do tipo ácido antranílico tal como antranilato de metila; absorventes de UV do tipo ácido absorventes de UV do tipo ácido salicílico tal como salicilato de octila; absorventes de UV do tipo ácido cinâmico tais como p-metoxicinamato de isopropila e p-metoxicinamato de octila.

As agentes hidratantes, podem ser mencionados polietileno

glicol, propileno glicol, dipropileno glicol, 1, 3-butilenoglicol, glicerina, diglicerina, xilitol, maltitol, maltose, D-manitol, glicose, frutose, condroitina sulfato de sódio, hialuronato de sódio, lactato de sódio, glicosamina e ciclodextrina.

Como componentes medicinais, podem ser mescladas

vitaminas tais como óleo de vitamina A, retinol, palmitato de retinol, cloridrato de piridoxina, nicotinato de benzila, nicotinamida, dl-a-tocoferil nicotina, ascorbil fosfato de magnésio, vitamina D2, dl- α -tocoferol, ácido pantotênico e biotina; agentes anti-inflamatórios tais como azuleno e glicirrizina; agentes branqueadores da pele tais como arbutina, 4-metóxi salicilato de potássio, ácido 2-O-etilascórbico e ascorbato de glicosídeo, hormônios tal como estradiol; adstringentes tais como óxido de zinco e ácido tânico; refrescantes tais como L-mentol e cânfora e cloreto de lisozima, 5 cloridrato de piridoxina e enxofre. Além disso, é possível mesclar vários tipos de extratos que tenham vários efeitos medicinais. Extrato de Houttuynia cordata, extrato de casca de phellodendron, extrato de raiz de alcaçuz, extrato de peônia herbácea, extrato de casca de moutan, extrato de pepino esponja, extrato de gerânio morango, extrato de eucalipto, extrato de cravo, extrato de 10 castanheira, extrato de espinheiro azul, extrato de alga e extrato de tomilho.

Como conservantes, podem ser mencionados ésteres do ácido p-oxibenzóico tais como metilparabeno, etilparabeno e butilparabeno, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido sórbico, p-clorometacresol, hexaclorofeno, cloreto de benzalcônio, cloreto de cloro-hexidina, triclorocarbanilida, elementos fotossensíveis, fenoxietanol, isometil tiazolina e similares.

Como agentes neutralizantes, podem ser mencionados 2- amino-2-metil-l-propanol, 2-amino-2- metil-1, 3-propanodiol, hidróxido de potássio, trietanolamina e carbonato de sódio.

Como agentes reguladores do pH, podem ser mencionados ácido láctico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, bicarbonato de sódio e bicarbonato de amônio.

Como antioxidantes, podem ser mencionados ácido ascórbico, α-tocoferol e carotenóide.

Os componentes acima são puramente ilustrativos e a presente invenção não está limitada aos mesmos. Além disso, estes componentes podem ser combinados quando apropriado de acordo com o regime adequado para a forma desejada.

As formulações de um agente hidratante e de uma composição externa para a pele da presente invenção não estão especificamente limitadas e podem assumir qualquer forma de dosagem tais como um sistema de solução, um sistema solubilizado, um sistema de emulsão, um sistema de dispersão de pó, um sistema de bicamada de água-óleo, um sistema de três camadas de água-óleo, um unguento, um gel, um aerossol etc. A forma usada 5 não é limitada e pode assumir a forma de uma loção, de uma loção leitosa, de um creme, de uma essência, de uma geléia, de um gel, de um unguento, de uma pasta, de uma máscara, de um creme de base etc.

O agente hidratante e a composição externa para a pele da presente invenção podem ser aplicados à pele para uso no método de 10 tratamento de beleza para facilitar a manutenção de umidade da pele, para a prevenção de formação de rugas e/ou para a redução e o desaparecimento de rugas. A dosagem e a administração do agente hidratante e da composição externa para a pele da presente invenção em tais métodos de tratamento de beleza podem não ser especificamente limitadas e podem ser determinadas 15 como apropriadas dependendo da formulação e do estado das rugas na pele. Tipicamente, por exemplo 0,1 ml a 1 ml por centímetros quadrados podem ser esfregados diretamente sobre a pele diversas vezes ao dia, por exemplo 1-5 vezes ao dia ou uma quantidade adequada pode ser encharcada em gaze etc. e então pode ser colocada na pele.

Exemplos

A presente invenção será agora explicada com mais detalhes com referência aos exemplos específicos. Devia ser observado, no entanto, que a presente invenção não é limitada aos mesmos de maneira alguma. [Exemplo de síntese da lisil-P-alanina]

2, 2 g de N, N'-dibenziloxicarbonil-L-lisina foram dissolvidos

em 40 ml de cloreto de metileno, aos quais foram adicionados à temperatura ambiente 1,9 g de tosilato de β-alanina benzil éster, 1,5 ml de trietilamina, 1,0 g de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida e 0,8 g de 1- hidroxibenzotriazol e então agitados durante 3 horas. Depois que a mistura foi diluída em 100 ml de cloreto de metileno e lavada com 50 ml de água purificada, 50 ml de ácido clorídrico 2 M e 50 ml de salmoura saturada, esta foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. Ao resíduo obtido, foram adicionados 200 ml de metanol, 0,5 g de Pd-C (5 %, 50 % de 5 umidade), agitados sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada por filtração para se obter 1,1 g (96 %) do produto desejado.

[Teste sobre o efeito de hidratação da camada córnea da pele]

Foram medidas as variações no teor de água da camada córnea no dorso de um camundongo sem pelos (HR-1: Hoshino Experiment Animais (HOSHINO JIKKEN DOBUTSU)) por aplicação de fármaco. O teste foi conduzido a n=5 e o teor de água da camada córnea foi medido usando-se o condutor de pele (ASA-MX). Após a determinação do teor de água da camada córnea, 100 μΐ de cada um do Exemplo 1 e dos Exemplos Comparativos 1 a 5 cujas composições são apresentadas aqui a seguir foram aplicados no local medido no dorso do camundongo uma vez ao dia. Depois de aplicação durante dois dias consecutivos, o teor de água da camada córnea foi medido no 3o. dia depois do início do teste. Estas também foram aplicadas durante dois dias consecutivos e no 5o. dia depois do início do teste, foi medido o teor de água da camada córnea.

Exemplo 1

L-lisil-P-alanina 5,0 % em peso

r

Acido clorídrico I N para ajustar até pH 7,5

r

Alcool para cosméticos 50,0

Água purificada restante

Exemplo Comparativo 1

r

Alcool para cosméticos 50,0 % em peso

Água purificada restante

Exemplo Comparativo 2 10

15

20

25

Glicerina

r

Alcool para cosméticos

r

Agua purificada Exemplo Comparativo 3 β-alanina

r

Alcool para cosméticos Água purificada Exemplo Comparativo 4 Cloridrato de L-Iisina

r

Alcool para cosméticos Água purificada Exemplo Comparativo 5 L-lisina-hidroxiprolina Ácido clorídrico I N

r

Alcool para cosméticos Água purificada

5.0 % em peso

50.0 % restante

5.0 % em peso

50.0 % restante

5.0 % em peso

50.0 restante

5.0 % em peso Para ajustar o pH até 7,5

50.0 restante

O resultado de variações no teor de água (%) com o teor de água antes de a aplicação ser ajustada a 100 % é apresentada na tabela a seguir.

Foi confirmado que o agente hidratante e a composição externa para a pele da presente invenção pode aumentar o teor de água da camada córnea obre a pele, tem um excelente efeito hidratante e uma alta persistência de retenção de umidade. Além disso, foi confirmado que o agente hidratante da presente invenção tem um efeito melhor do que a glicerina que é convencionalmente amplamente usada como o agente hidratante. Foi confirmado também que o agente hidratante da presente invenção tem um efeito melhor do que os aminoácidos tais como a 3-alanina e a L-Iisina e um efeito melhor do que a L-lisil-hidroxiprolina, um dipeptídeo, que tem a lisina como um componente constituinte.

30 Tabela 1. Resultado das variações em teor de água (%) na camada córnea

Fármaco mesclado 2o. dia pós- aplicação 4o. dia pós- aplicação Ex. 1 L-Iisil β-alanina 147,4 163,4 Ex. Comp. 1 - 118,7 120,7 Ex. Comp. 2 Glicerina 114,7 121,9 Ex. Comp. 3 β-alanina 109,1 119,0 Ex. Comp. 4 Cloridrato de L-Iisina 119,3 111,6 Ex. Comp. 5 L-lisil-hidroxiprolina 109,2 112,1 [Avaliação da estabilidade]

Para o cloridrato de L-Iisil β-alanina (Exemplo 2), a L-Iisina (Exemplo Comparativo 6) e a β-alanina (Exemplo Comparativo 7), foi preparada a seguinte composição externa para a pele e a estabilidade da mesma foi avaliada.

Loção % em peso

Etanol 3

Glicerina 2

Fármaco 5

1, 3-butileno glicol 3

óleo de mamona hiddrogenado POE (60) 0,4

r

Acido cítrico 0,03

Ácido cítrico trissódico 0,07

Ácido edético trissódico 0,02

Água purificada restante

Exemplo 2 cloridrato de L-lisil^-alanina

Exemplo Comparativo 6 L-Iisina

Exemplo Comparativo 7 β-alanina

50 g de cada um do Exemplo 2, Exemplo Comparativo 6,

Exemplo Comparativo 7 foram colocados em um tubo rosqueado de 50 ml e tampados. Depois de conservar os mesmos em um incubador a 50° C durante um mês, as variações em aparência e odor foram julgadas de acordo com os seguintes critérios.

(Aparência) 10

© Boa (as mudanças marcadas em aparência tais como variação de cor, separação, turbidez, cristalização não são observadas)

o: Moderadamente boa (as mudanças são parcialmente observadas, porém não mudanças sérias)

Δ: Moderadamente ruim (poucas mudanças são observadas)

X: Ruim (mudanças acentuadas são observadas)

© Boa (sem mudanças)

o: Moderadamente boa (poucas mudanças são observadas)

Δ: Moderadamente ruim (mudanças são observadas)

X: Ruim (mudanças acentuadas observadas)

Tabela 2

Aparência Odor Exemplo 2 © © Exemplo Comparativo 6 © © Comparativo Exemplo 7 © X 15

20

25

Os resultados do teste revelaram que a composição externa para a pele da presente invenção que tem a L-Iisil- β-alanina ali mesclada era de forma excelente estável em termos de odor e de aparência. Além disso, a composição externa para a pele do Exemplo Comparativo 6 que tem a βalanina ali mesclada era de forma excelente estável em termos de odor e de aparência. Por outro lado, para a composição externa para a pele do Exemplo Comparativo 7 que tem L-Iisina ali mesclada, a estabilidade na aparência era excelente, embora o seu odor se deteriorasse fortemente.

O texto a seguir ilustra a composição externa para a pele da presente invenção e as composições externas para a pele como os exemplos de formulação de um agente hidratante. Todas as composições externas para a pele exibem um excelente efeito de retenção de umidade.

Exemplo de formulação 1: Creme

Ácido esteárico Álcool estearílico

% em peso

5.0

4.0 Miristato de isopropila 18,0 Monoestearato de glicerina 3,0 Propileno glicol 10,0 Monocloridrato de L-Iisil- β-alanina 3,0 Potassa cáustica 0,2 Bissulfito de sódio 0,01 Conservante q.s. Perfume q.s. Agua de troca iônica restante (Método de preparação) Monocloridrato de L-Iisil- β-alanina, propileno glicol e potassa cáustica são adicionados e dissolvidos em água de troca iônica, dissolvidos a quente e mantidos a 70° C (fase aquosa). Os outros componentes são misturados e fundidos a quente e mantidos a 70' 3 C (fase oleosa). A fase oleosa é adicionada gradualmente à fase aquosa < 3 depois de completada a adição, a temperatura é mantida durante um certo período de tempo para provocar a reação. Então esta é emulsificada homogeneamente com um homomisturador e é resfriada mantendo-se a agitação vigorosa a 30° C para obter um creme. Exemplo de formulação 2: Creme % em peso Ácido esteárico 6,0 Monoestearato de sorbitano 2,0 Polioxietileno (20 moles) monoestearato de sorbitano 1,5 Propileno glicol 10,0 Dicloridrato de L-Iisil- β-alanina 7,0 Trioctanoato de glicerina 10,0 Esqualeno 5,0 Bissulfito de sódio 0,01 Etil parabeno 0,3

Perfume q.s.

r

Agua de troca iônica restante

(Método de preparação)

Dicloridrato de L-Iisil- β-alanina e propileno glicol são

adicionados e dissolvidos em água de troca iônica, dissolvidos a quente e mantidos a 70° C (fase aquosa). Os outros componentes são misturados e fundidos a quente e mantidos a 70° C (fase oleosa). A fase oleosa é adicionada à fase aquosa e pré-emulsificada. Depois de ter sido emulsificada 10 homogeneamente com um homomisturador, esta é resfriada mantendo-se agitação vigorosa a 30° C para se obter um creme.

Exemplo de formulação 3: Creme

% em peso

Γ

Alcool estearílico 7,0

r

Acido esteárico 2,0

Lanolina hidrogenada 2,0

Óleo de tubarão sintético 5,0

álcool 2-octildodecílico 6,0

éter de álcool polioxietileno cetílico (25 moles) 53,0

Monoestearato de glicerina 2,0

Propileno glicol 5,0

Monocloridrato de DL-Iisil- β-alanina 0,001

Perfume q.s.

Bissulfito de sódio 0,03

Etil parabeno 0,3

r

Agua de troca iônica restante (Método de preparação)

Monocloridrato de DL-Iisil- β-alanina e propileno glicol são adicionados e dissolvidos em água de troca iônica, dissolvidos a quente e mantidos a 70° C (fase aquosa). Os outros componentes são misturados e fundidos a quente e mantidos a 70° C (fase oleosa). A fase oleosa é adicionada à fase aquosa e pré-emulsificadas. Depois de ter sido emulsificada homogeneamente com um homomisturador, esta é resfriada mantendo-se agitação vigorosa a 30° C para se obter um creme.

Exemplo de formulação 4: Emulsão

% em peso r 2,5 Acido esteárico r 1,5 Alcool cetílico Vaselina 5,0 Parafina líquida 10,0 Monooleato de polioxietileno(10 moles) 2,0 Polietilenoglicol 1500 3,0 Trietanolamina 1,0 D-lisil-3-alanina 10,0 Bissulfito de sódio 0,01 Etil parabeno 0,3 Polímero de carbóxi vinila 0,05 Perfume q.s. r restante Agua de troca iônica (Método de preparação)

Um polímero de carbóxi vinila é dissolvida em uma pequena quantidade de água de troca iônica (fase A). Ao resto da água de troca iônica, são adicionados D-Iisil- β-alanina, propileno glicol 1500 e trietanolamina, dissolvidos a quente e mantidos a 70° C (fase aquosa). Os outros componentes são misturados e fundidos a quente e mantidos a 70° C (fase oleosa). A fase oleosa é adicionada à fase aquosa e pré-emulsificada. Depois de a fase A ter sido emulsificada homogeneamente com um homomisturador, esta é resfriada mantendo-se agitação vigorosa a 30° C para se obter uma emulsão.

Exemplo de formulação 5: Emulsão

% em peso

(Parte da fase oleosa)

Álcool estearílico 1,5

Óleo de tubarão sintético 2,0

Vaselina 2,5

Lanolina líquida desodorizada 1,5

r

Oleo de primavera 2,0

Miristatodeisopropila 5,0

Monooleato de glicerina 2,0 óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno (60 moles) 2,0

Acetato de tocoferol 0,05

Etil parabeno 0,2

Butil parabeno 0,1

Perfume q.s.

(Parte da fase aquosa)

Sal de L-Iisil- β-alanina potássio 1,0

Bissulfito de sódio 0,01

Glicerina 5,0

Hialuronato de sódio 0,01

Polímero de carbóxi vinila 0,2

Hidróxido de potássio 0,2

r

Agua purificada restante (Método de preparação)

A parte da fase oleosa é dissolvida a 70° C. A parte da fase aquosa é dissolvida a 70° C e a parte da fase oleosa é misturada com a parte da fase aquosa. Depois de ter sido emulsificada com um emulsificador, esta é resfriada até 30° C com um trocador de calor para obter uma emulsão. Exemplo de formulação 6: Geléia

% em peso

Álcool etílico a 95 % 10,0

Dipropilenoglicol 15,0

Éter de álcool de polioxietileno oleílico (50 moles) 2,0

Polímero de carbóxi vinila 1,0

Soda cáustica 0,15

L-arginina 0,1

Monoglutamato 1,0

Metilparabeno 0,2

Perfume q.s.

r

Agua de troca iônica restante

(Método de preparação)

Um polímero de carbóxi vinila é dissolvido homogeneamente em uma água de troca iônica. Por outro lado, o éter de álcool de polioxietileno oleílico (50 moles) é dissolvido em etanol a 95 % e adicionado à fase aquosa. Então, depois da adição dos outros componentes, este é neutralizado com soda cáustica e L-arginina e espessado para obter uma geléia.

Exemplo de formulação 7: Essência de beleza % em peso

(fase A)

Etanol (95 %) 10,0

Polioxietileno oleil dodecanol (20 moles) 1,0

Metilparabeno 0,15

Pantotenil etil éter 0,1

(fase B)

Hidróxido de potássio 0,1

(fase C)

Glicerina 5,0 Dipropileno glicol 10,0 Bissulfito de sódio 0,03 Oxalato de L-lisil-P-alanina 0,05 Polímero de carbóxi vinila 0,2 Água purificada restante (Método de preparação)

A Fase Aea Fase C são cada uma dissolvidas homogeneamente e a Fase C é adicionada à Fase A para solubilização. Então depois da adição da Fase B da mesma, esta é carregada para obter uma essência.

Exemplo de formulação 8: Pasta

% em peso

(Fase A)

Dipropileno glicol 5,0

Óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno (60 moles) 5,0

(Fase B)

Óleo de oliva 5,0

Acetato de tocoferol 0,2

Etil parabeno 0,2

Perfume 0,2

(Fase C)

Succinato de L-lisil-P-alanina 1,0

Bissulfito de sódio 0,03

Álcool polivinílico (número de saponificação 2000, grau de polimerização 2000) 13,0

Etanol 7,0

r

Agua purificada restante

(Método de preparação)

A Fase A, a Fase Bea Fase C são cada uma dissolvidas homogeneamente e a Fase B é adicionada à Fase A para solubilização. Então depois da adição desta à fase C, esta é cheia para obter um pasta.

Exemplo de formulação 9: Unguento

% em peso

r

Alcool de polioxietileno cetílico (30 moles) 2,0

Monoestearato de glicerina 10,0

Parafina líquida 10,0

Vaselina 40,0

Cetanol 6,0

Metilparabeno 0,1

Butil parabeno 0,1

Monoestearato de glicerina 2,0

Monocloridrato de L-lisil-p-alanina monotaurina 5,0 Propileno glicol 10,0

r

Agua de troca iônica restante

Perfume q.s.

(Método de preparação)

Propileno glicol é adicionado à água de troca iônica, dissolvido e aquecido e mantido a 70° C (fase aquosa). Os outros 20 componentes são misturados e dissolvidos a 70° C (fase oleosa). A fase oleosa é adicionada à fase aquosa acima, emulsificada homogeneamente com um homomisturador e depois de resfriamento carregada para se obter um unguento.

Exemplo de formulação 10: Creme % em peso

Parafina líquida 8,0

Vaselina 3,0

Dimetilpolissiloxano 2,0

r

Alcool estearílico 3,0 r

Alcool beenílico 2,0

Glicerina 5,0

Dipropileno glicol 4,0

Trealose 1,0

Pentaeritrito do ácido tetra 2-etil-hexanóico 4,0

Monoisoestearato de polioxietileno glicerila 2,0

Monoestearato de polioxietileno glicerila 1,0

Monoestearato de glicerina lipofilico 2,0

Ácido cítrico 0,05

IO Citrato de sódio 0,05

Hidróxido de potássio 0,015

Extrato de alcaçuz lipofilico 0,1

Palmitato de retinol (1 milhão de unidades) 0,25

Sulfato de L-lisil-P-alanina 1,0

Acetato de tocoferol 0,1

Éster do ácido para óxi benzóico q.s.

Fenoxietanol q.s.

Dibutil-hidroxitolueno q.s.

Edetato trissódico 0,05

4-t-butil-4’-metoxibenzoil metano 0,01

Parametoxicinamato de 2-etil-hexila 0,1

3-caroteno 0,01

r

Alcool polivinílico 0,5

Hidroxietil celulose 0,5

Carboxivinil polímero 0,05

Água purificada restante

Perfume q.s. Exemplo de formulação 11: Creme

% em peso Vaselina 2,0

Dimetilpolissiloxano 2,0

Etanol 5,0

Álcool beenílico 0,5

Álcool batílico 0,2

Glicerina 7,0

1, 3-butileno álcool 5,0

Polietilenoglicol 20000 0,5

Óleodejojoba 3,0

r

Oleo de tubarão sintético 2,0

f

Acido fitoesteril hidroxiesteárico 0,5

Pentaeritrito do ácido tetra 2-etil-hexanóico 1,0 Polioxietileno hidrogenado de óleo de mamona 1,0

Hidróxido de potássio 0,1

Pirossulfito de sódio 0,01

Hexametafosfato de sódio 0,05

Glicirretinato de estearila 0,1

Pantoteniletil éter 0,1

Arbutina 7,0 Cloridrato de metilamida do ácido tranexâmico 11,0

Fosfato de L-lisil-P-alanina 1,0

Aspartato de L-lisil-P-alanina 1,0

Acetato de tocoferol 0,1

Hialuronato de sódio 0,05

r

Ester do ácido para óxi benzóico q.s.

Edetato trissódico 0,05

4-t-butil-4'-metoxidibenzoil metano 0,1 Gliceril diparametoxicinamato de ácido mono-2-etil-hexanóico

0,1 Oxido de ferro amarelo Goma xantana Carboxivinil polímero Água purificada Exemplo de formulação 12: Loção

1, 3-butilenoglicol Glicerina Álcool oleílico IO Monolaurato de POE (20) sorbitano

Éster do álcool POE laurílico(15) Etanol

Monolactato de L-lisil-P-alanina

r

Agua purificada Exemplo de formulação 13: Loção

(Fase alcoólica)

Etanol

r

Alcool oleílico Monolaurato de POE (20) sorbitano

Éster do álcool POE laurílico(15)

Conservante

Perfume

(Fase aquosa)

Sal da L-lisil-P-alanina betaína

1, 3-butilenoglicol Glicerina

Água de troca iônica Exemplo de formulação 14: Base sólida em pó

q.s.

0,1

0,2

restante

% em peso 6,0

4.0 0,1 0,5 0,5

10.0 0,3

restante

% em peso

10,0

0,1

0,5

0,5

q.s.

q.s.

20,0

6,0

4,0

restante % em peso Talco 15,0 Sericita 10,0 Nylon globular em pó 10,0 Anidrido silícico poroso em pó 15,0 Nitreto de boro 5,0 Dióxido de titânio 5,0 f 3,0 Oxido de ferro Estearato de zinco 5,0 Tosilato de L-lisil-P-alanina 1,0 Parafma líquida restante Triisooctanoato de glicerina 15,0 Sesquioleato de sorbitano 1,5 Conservante q.s. Perfume q.s. Exemplo de formulação 15: Base emulsificada de água em óleo

% em peso Nylon globular 10,0 Anidrido silícico poroso em pó 8,0 Mica de titânio 2,0 Sericita siliconizada 2,0 Mica siliconizada 12,0 Dióxido de titânio siliconizado 5,0 Óxido de ferro siliconizado 2,0 r restante Agua de troca iônica L-lisil-P-alanina 1,0 Decametil ciclopentano siloxano 18,0 Dimetil polissiloxano 5,0 Óleo de tubarão sintético 1,0 Dimetil polissiloxano POE-desnaturado 2,0

Conservante q.s.

Perfume q.s.

Similarmente àquelas no Exemplo 1, as composições externas para a pele obtidas nos Exemplo de formulação 1-15 tinham um bom efeito de retenção de água, excelentes estabilidade e sentido de uso.

Claims (2)

1. Agente hidratante, caracterizado pelo fato de que compreende um ou mais do que um composto selecionado do grupo que consiste de lisil-^-alanina representado pela fórmula geral a seguir (1) e um sal do mesmo: <formula>formula see original document page 30</formula>

2. Composição externa para pele, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais do que um composto selecionado do grupo que consiste do composto lisil-P-alanina e um sal do mesmo.