BRPI0807939A2

BRPI0807939A2 - Formas sólidas de pemetrexed

Info

Publication number: BRPI0807939A2
Application number: BRPI0807939-0A2A
Authority: BR
Inventors: Raghavendracharyulu Venkata Palle; Seklar Munaswamy Nariyam; Raghupati Rama Subrahmanyam Vinjamuri; Vijay Bhailalbhai Patel; Surya Narayana Devarakonda; Vamsi Krishna Mudapaka; Venu Nalivela; Sesha Reddy Yarraguntla
Original assignee: Reddys Lab Ltd Dr; Reddys Lab Inc Dr
Priority date: 2007-04-03
Filing date: 2008-04-03
Publication date: 2014-07-01
Also published as: WO2008124485A2; JP2010523589A; US20100063072A1; CA2681829A1; US8507508B2; WO2008124485A3; EP2129674A2; IL201158A0; MX2009010568A; US20140066463A1; CN101687872A; KR20100014854A

Description

FORMAS SÓLIDAS DE PEMETREXEDE CAMPO TÉCNICO

O presente pedido de patente relaciona-se às formas sólidas do pemetrexede e seus sais e processos para prepará-lo. 0 pedido também relaciona-se com o sal dissódico de pemetrexede amorfo e um processo para a preparação do mesmo.

FUNDAMENTO

0 Pemetrexede dissódico é descrito quimicamente como o Ácido de L-Glutâmico, heptahidrato de sal dissódico de N[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-lH-pirrolo[2, 3-d]pirimidin -5-il)etil]benzoil], representado pela estrutura química de fórmula (I).

Fórmula I

0 Pemetrexede é um agente antineoplástico antifolato que exerce sua ação pela interrupção de processos metabólicos dependentes de folato essenciais para a replicação da célula. Acredita-se que o mesmo age inibindo três enzimas que são exigidas na biossíntese de purina e de pirimidina -timidilato sintase (TS), dihidrofolato redutase (DHFR), e ribonucleotídeo glicinamida formiltransferase (GARFT). Pemetrexede está disponível no mercado sob a marca ALIMTA®.

Taylor e outros, em US. 5.344.932 descrevem pemetrexede, seus compostos relacionados e cátion

0^0· Na*

O farmaceuticamente aceitável.

Chelius e outros, em WO 01/14379 A2 divulgam a Forma I cristalina de hidrato dissódico de pemetrexede e processo para a preparação da mesma.

Chelius e outros, em WO 01/62760 divulgam a Forma II

cristalina de heptahidrato de pemetrexede dissódico e o processo para a preparação da mesma.

Journal of Organic Process Research & Development (Revista de Pesquisa e Desenvolvimento de Processo Orgânico), Volume 3, 1999, página 184 descreve um processo para a preparação de pemetrexede diácido.

Busolli e outros, em W02008021411 divulgam o processo para a preparação de sal farmaceuticamente aceitável de pemetrexede diácido.

Busolli e outros, em W02008021405A1 divulgam sete

formas cristalinas de pemetrexede diácido designadas como a formas A, B, C, D, E, F, & G e processos para a preparação dos mesmos.

Ainda há uma necessidade contínua de novas formas sólidas de pemetrexede dissódico e diácido que são suficientemente estáveis, e os processos de preparação favoráveis para o aumento a quantidades de produção.

SUMÁRIO

Em um aspecto, é fornecido um composto, que é uma forma amorfa do sal dissódico de pemetrexede. Várias modalidades e variações são fornecidas.

Em um outro aspecto, é fornecido uma composição que inclui o sal dissódico de pemetrexede como um sólido, onde pelo menos 50% em peso do sal dissódico sólido de 3 0 pemetrexede é uma forma amorfa do sal dissódico de pemetrexede. Várias modalidades e variações são fornecidas.

Em um outro aspecto, é fornecido um composto, que é uma forma cristalina de sal dissódico de pemetrexede tendo um padrão de difração de raio X, expressado nos termos de 5 ângulos 2 teta e obtido com um difratômetro equipado com uma fonte de radiação α de cobre K, onde o referido padrão de difração de pó de raio X inclui cinco ou mais picos selecionados do grupo que consiste em picos com ângulos 2 teta de 4.0 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.4 10 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 29.0 ± 0.2 e 43.3 ± 0.2.

Em ainda um outro aspecto, é fornecida uma dispersão sólida do sal dissódico de pemetrexede que inclui i) o sal dissódico de pemetrexede em uma forma amorfa; e ii) um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em ainda um outro aspecto, é fornecido um processo

para a preparação de pemetrexede dissódico amorfo, incluindo:

i)fornecer uma solução de pemetrexede dissódico em um solvente; e

ii)remover o solvente.

Em ainda um outro aspecto, é fornecido um processo de fabricação de um sólido, que é uma mistura de formas amorfas e cristalinas de sal dissódico de pemetrexede, o processo incluindo:

i)fornecer uma solução de sal dissódico de pemetrexede

em água;

ii)adicionar um solvente orgânico de hidrocarboneto que é capaz de formar uma mistura azeotrópica com água; e

iii)realizar uma destilação azeotrópica até um sólido ser obtido. Em ainda um outro aspecto, é fornecido um composto, que é a forma A de pemetrexede diácido tendo o padrão de difração de pó de raio X (XRPD) com picos em ângulos 2Θ de aproximadamente 5.8, 12.4, 18.3, 18.6, 19.6, 20.4, 24.5, 24.9, 25.8, 28.9, 29.2, 29.6, and 32.8, ± 0.2.

Em ainda um outro aspecto, é fornecido um processo para a preparação de uma forma A cristalina de pemetrexede diácido, compreendendo as etapas de:

a)fornecer uma solução de pemetrexede diácido em etanol;

b)refrigerar a massa para causar a precipitação de um sólido; e

c)isolar o sólido precipitado, que é a forma A cristalina de pemetrexede diácido.

Em ainda um outro aspecto, é fornecido um composto que

é a Forma B de pemetrexede diácido tendo o padrão de difração de pó de raio X (XRPD) com picos em ângulos 2Θ aproximadamente de 5.7, 12.1 , 12.3, 17.7, 18.4, 20.2, 22.2, 22.5, 22.7, 24.7, 25.6, 25.8, 26.6, 28.2, 30.3, 31.3, e 31.8, ± 0.2.

Em ainda um outro aspecto, é fornecido um processo de fabricação de uma forma B cristalina de pemetrexede diácido compreendendo:

a)fornecer uma solução de pemetrexede diácido em álcool isopropilico;

b)refrigerar a massa para causar a precipitação de um sólido; e

c)isolar o sólido precipitado, que é a forma B cristalina de pemetrexede diácido.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra um exemplo ilustrativo do padrão de difração de pó de raio X de uma forma amorfa do sal dissódico de pemetrexede preparado de acordo com o Exemplo 1.

A Figura 2 mostra um exemplo ilustrativo da curva de

análise termogravimétrica de pemetrexede dissódico amorfo preparado de acordo com o Exemplo 1.

A Figura 3 mostra um exemplo ilustrativo do padrão de difração de pó de raio X da dispersão sólida amorfa de

pemetrexede dissódico com Povidona K-30 preparado de acordo com o exemplo 5.

A Figura 4 mostra um exemplo ilustrativo do padrão de difração de pó de raio X da dispersão sólida amorfa de pemetrexede dissódico com HPMC preparado de acordo com o

Exemplo 6.

A Figura 5 mostra um exemplo ilustrativo do padrão de difração de pó de raio X de pemetrexede dissódico preparado de acordo com o Exemplo 7.

A Figura 6 mostra um exemplo ilustrativo da curva de

2 0 análise termogravimétrica de pemetrexede dissódico

preparado de acordo com o Exemplo 7.

A Figura 7 mostra um exemplo ilustrativo do espectro de absorção infravermelho de pemetrexede dissódico preparado de acordo com o Exemplo 7.

A Figura 8 mostra um exemplo ilustrativo do padrão de

difração de pó de raio X do sal dissódico sólido de pemetrexede preparado de acordo com o Exemplo 8.

A Figura 9 mostra um exemplo ilustrativo da curva de análise termogravimétrica do sal dissódico sólido de

3 0 pemetrexede preparado de acordo com o Exemplo 8. A Figura 10 mostra um exemplo ilustrativo do espectro de absorção infravermelho do sal dissódico sólido de pemetrexede preparado de acordo com o Exemplo 8.

A Figura 11 mostra um exemplo ilustrativo do termograma de calorimetria de varredura diferencial do sal dissódico sólido de pemetrexede preparado de acordo com o exemplo 8.

A Figura 12 mostra um exemplo ilustrativo do padrão de difração de pó de raio X de Forma A cristalina do pemetrexede preparado de acordo com o exemplo 9.

A Figura 13 mostra um exemplo ilustrativo da curva de análise termogravimétrica da Forma A cristalina do pemetrexede preparado de acordo com o Exemplo 9.

A Figura 14 mostra um exemplo ilustrativo do espectro de absorção infravermelho da Forma A cristalina do pemetrexede preparado de acordo com o Exemplo 9.

A Figura 15 mostra um exemplo ilustrativo da curva de calorimetria de varredura diferencial da Forma A cristalina do pemetrexede preparado de acordo com o Exemplo 9.

A Figura 16 mostra um exemplo ilustrativo do padrão de

difração de pó de raio X de Forma B cristalina do pemetrexede preparado de acordo com o Exemplo 10.

A Figura 17 mostra um exemplo ilustrativo da curva de análise termogravimétrica da Forma B cristalina do pemetrexede preparado de acordo com o Exemplo 10.

A Figura 18 mostra um exemplo ilustrativo do espectro de absorção infravermelho da Forma B cristalina do pemetrexede preparado de acordo com o Exemplo 10.

A Figura 19 mostra um exemplo ilustrativo do termograma de calorimetria de varredura diferencial da Forma B cristalina do pemetrexede preparado de acordo com o Exemplo 10.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A menos que definidos de outra maneira, todos os 5 termos técnicos e científicos usados aqui tem o mesmo significado como o compreendido geralmente por uma pessoa comumente habilitada na técnica a que esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalente àqueles descritos aqui possam ser usados na 10 prática ou no teste da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são descritos.

A menos que indicado o contrário, qualquer uso de palavras tais como "incluindo", "contendo",

"compreendendo", "possuindo" e semelhante, significa 15 "incluindo sem limitação" e não deve ser interpretado para limitar qualquer indicação geral que o mesmo segue aos itens ou às matérias específicas ou similares imediatamente depois dele. As modalidades da invenção não são mutuamente exclusivas, mas pode ser implementado em várias

2 0 combinações. As modalidades descritas da invenção e os

exemplos divulgados são dados com o propósito de ilustração mais do que de limitação da invenção como apresentado nas reivindicações anexadas.

Para finalidades da presente invenção, os seguintes termos são definidos abaixo.

"Farmaceuticamente aceitável" significa aquele que é útil na preparação de um produto farmacêutico que não seja geralmente tóxico e não seja biologicamente não desejável e inclui aquele que é aceitável para o uso veterinário e/ou

3 0 uso farmacêutico humano. O termo "composto" é usado para se referir a uma entidade molecular de estrutura química definida.

0 termo "composição" inclui, mas não é limitado a, um pó, uma suspensão, uma emulsão e/ou misturas dos mesmos. 0 5 termo composição é pretendida de abranger um produto que contem os ingredientes específicos nas quantidades específicas, assim como todo o produto, que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes específicos nas quantidades específicas. Uma 10 "composição" pode conter um único composto ou uma mistura de compostos. Como usado no que diz respeito a um ingrediente farmacêutico ativo, o termo "composição" pode definir uma mistura de formas sólidas diferentes do mesmo composto.

O termo "composição farmacêutica" é pretendido de

abranger um produto que inclui o(s) ingrediente(s) ativo(s), excipientes farmaceuticamente aceitáveis que constituem o veículo, assim como todo produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou 20 agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou vários dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou de interações de um ou vários dos ingredientes. Consequentemente, as composições

farmacêuticas descritas aqui abrangem toda composição feita pela mistura com o ingrediente ativo, ingrediente(s) ativo(s) adicional(is), e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

0 termo "excipiente" significa um componente de um produto farmacêutico que não é o ingrediente ativo, tal como o enchimento, diluente, veículo, e assim por diante. Os excipientes que são úteis na preparação de uma composição farmacêutica são preferivelmente e geralmente seguros, não tóxicos e nem biologicamente nem de outra forma indesejáveis, e são aceitáveis para o uso veterinário 5 assim como o uso farmacêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável", como usado no relatório descritivo e nas reivindicações inclui um e mais de um de tais excipientes.

Ao se referir a uma reação química ou um processo, o "tratar", "contatar" e "reagir" são usados permutavelmente aqui e se referem à adição ou mistura de dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve ser notado que a reação, que produz o produto indicado e/ou desejado, não pode necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes, que foram adicionados inicialmente, isto é, podem haver um ou vários intermediários que são produzidos na mistura que resultam finalmente na formação do produto indicado e/ou desejado. Da mesma forma, o termo "isolar" é usado para indicar a separação do composto que está sendo isolado sem levar em consideração a pureza do composto isolado de qualquer substância não desejada que esteja presente com o composto, como uma mistura. Assim, o grau da pureza do composto isolado ou separado não afeta o status do "isolar".

0 termo "teor de água" é usado aqui para se referir à quantidade de água presente no sólido, em termos de % (porcentagem) no que diz respeito ao peso do sólido, como medido por técnicas tradicionais para a determinação de água em sólidos, tais como o teste de Karl Fisher. O termo "dispersão sólida" denota um sólido homogêneo que contem pelo menos dois componentes de identidade química diferente, cujos componentes são misturados intimamente um com o outro a nível molecular. Por exemplo, tal dispersão sólida é obtida quando dois componentes estão presentes como soluto em uma solução líquida em um solvente, e obtida como um resíduo mediante a evaporação do solvente.

0 termo "solvente" define qualquer meio líquido no qual o(s) componente(s) é/são dissolvido(s) , incluindo um solvente individual ou uma mistura dos solventes.

Um único composto pode gerar uma variedade de sólidos que tem propriedades físicas distintas. As formas sólidas diferentes do mesmo fármaco podem exibir as propriedades diferentes, incluindo características que tem implicações funcionais no que diz respeito a seu uso como ingredientes ativos de produtos farmacêuticos. Por exemplo, os polimorfos do mesmo fármaco podem ter diferenças substanciais em tais propriedades farmacêuticas importantes como taxas de dissolução e biodisponibilidade. Do mesmo modo, os polimorfos diferentes podem ter propriedades de processamento diferentes, tais como higroscopicidade, fluidez, e semelhante, que poderia afetar sua aplicabilidade como fármacos ativos para a produção comercial.

Todas as curvas de TGA obtidas da presente invenção foram realizadas em um aparelho TGAQ500V620.6 Build 31 com um declive de 10°C/minuto até 380°C. Os espectros infravermelhos (IV), fornecidos onde quer que seja, foram registrados em um espectrofotômetro modelo Perkin Elmer System Speçtrum 1 ou espectrômetro Thermo Nexus 4 70, entre 450cm'1 e 4000 cm'1, com uma resolução de 4 cm'1 em um pélete de brometo de potássio, o composto teste estando na concentração de 1% em peso. A análise calorimétrica de 5 varredura diferencial foi realizada em um modelo DSC Q200 V23 9 Build 78 ou modelo DSC Q200 V23 10 Build 79 dos aparelhos de TA com um declive de 10°C/minuto até 300°C.

Todos os dados de XRPD relatados aqui foram obtidos usando-se um Difratômetro de raio X de pó avançado Bruker ou PANalytical AXS D8 em radiação Ka de Cu, tendo o comprimento de onda de 1.5418 Á. Visto que uma margem de erro é possível na atribuição de ângulos 2Θ e espaçamentos d, o método preferido de comparação de padrões de difração de pó de raio X para identificar uma forma cristalina particular é sobrepor o padrão de difração de pó de raio X da forma desconhecida sobre o padrão de difração de pó de raio X de uma forma conhecida. Para todos os dados analíticos discutidos neste pedido, deve-se manter em mente que os valores específicos dependem de muitos fatores, por 2 0 exemplo, aparelho específico, preparação da amostra e operador individual.

O presente pedido de patente fornece a forma amorfa de pemetrexede dissódico. Em um aspecto amplo, toda forma amorfa do sal dissódico de pemeterexed é contemplada, tanto

2 5 presente em um estado amorfo substancialmente puro ou como parte de uma mistura. Particularmente contemplado é um sólido de sal dissódico de pemetrexede que inclui uma grande fração amorfa, preferivelmente mais do que 95% em peso, e uma fração cristalina pequena, preferivelmente, 30 mais do que 2% em peso. Formas não-solvatadas de pemetrexede dissódico amorfo, assim coma formas solvatadas e hidratadas são contempladas.

A Fig\ira 1 fornece um exemplo do padrão de XRPD para o sólido amorfo de pemetrexede dissódico. Q pemetrexede 5 dissódico amorfo tem uma curva termogravimétrica característica (TGA) correspondendo a uma perda de peso de cerca de 8,268% peso/peso, como mostrado na Figura 2. 0 processo para a preparação de uma forma amorfa do pemetrexede é separadamente contemplado e apresentado aqui 10 em maiores detalhes abaixo.

Em uma modalildade, a forma amorfa do sal dissódico de pemeterexed está presente como componente de uma dispersão sólida que inclui i) sal dissódico de pemetrexede em uma forma amorfa; e ii) um veículo farmaceuticamente aceitável. 15 Preferivelmente, a dispersão sólida inclui de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% do sal dissódico de pemetrexede; e de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% do veículo.

A dispersão sólida pode ser preparada, por exemplo, 20 dissolvendo-se um sal dissódico de pemetrexede e o veículo em um solvente e pela remoção do solvente. O solvente preferido é água. O processo de preparação da dispersão sólida é separadamente contemplado e determinado em maiores detalhes abaixo.

Os veículos preferidos incluem derivados de celulgse e

polivinilpirolidona. Em uma variação, o veículo é um derivado de celulose. É esperado que o derivado de celulose tenha determinadas propriedades que o fazem útil como um veículo. Preferivelmente, o derivado de celulose apropriado como um veículo na dispersão sólida tem solubilidade suficiente para se dissolver no solvente líquido volátil a níveis suficientes para assegurar a proporção desejada dos componentes na dispersão final e aplicabilidade de fabricação. A solubilidade em metanol pode ser usada como 5 uma forma útil de medir a solubilidade desejada para o derivado de celulose de escolha. Prefere-se que o derivado apropriado da celulose possua solubilidade em metanol igual a ou maior que 0.01 g/ml, preferivelmente, igual a ou maior que 0.1 g/ml. Em uma variação, o derivado de celulose é a 10 hidroxipropilmetil celulose (HPMC). 0 XRPD da dispersão sólida amorfa de pemetrexede dissódico com Povidona-K-3 0 é ilustrado em figura 3. 0 XRPD da dispersão sólida amorfa de pemetrexede dissódico com HPMC é ilustrado em figura 4.

Prefere-se que a dispersão sólida tenha determinadas 15 características de solubilidade definidas para a fazer mais apropriada para o uso em formulações farmacêuticas. Preferivelmente, que a dispersão sólida tenha a solubilidade em água variando de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml. Em uma variação particular, que

2 0 é contemplada separadamente, é fornecida uma dispersão

sólida que compreende o sal dissódico amorfo de pemetrexede e HPMC na relação de 50:50 em peso que tem a solubilidade em água de aproximadamente 83 mg/ml. Em uma outra variação particular, que é contemplada separadamente, é fornecida 25 uma dispersão sólida que compreende o sal dissódico amorfo de pemetrexede e PVP na relação de 50:50 em peso que tem a solubilidade em água de aproximadamente 137 mg/ml.

É contemplado separadamente um processo para a preparação da forma amorfa do sal dissódico de pemeterexed,

3 0 na forma de um sólido livre ou como uma dispersão sólida cora pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, no qual o processo inclui:

i) fornecer uma solução de pemetrexede dissódico, sozinho ou era combinação com o veículo farmaceuticamente

5 aceitável, em um solvente; e

ii) remover o solvente.

A etapa i) envolve fornecer uma solução de pemetrexede dissódico. Fornecer uma solução de pemetrexede dissódico inclui dissolver pemetrexede dissódico ou sozinho ou, 10 opcionalmente, em combinação com o veículo farmaceuticamente aceitável em um solvente ou uma mistura de solventes, ou tal solução pode ser obtida diretamente a partir de uma reação em que pemetrexede dissódico é formado. Qualquer forma polimórfica pode ser usada na 15 preparação da solução tal como formas cristalinas ou semicristalinas, incluindo solvatos e hidratos.

0 solvente pode ser água, dimetilsulfóxido (DMSO); dimetilformamida (DMF); álcoois tais como álcool isopropílico (IPA) e metanol; cetonas tais como acetona, 20 etil metil cetona, e metil isobutil cetona; e misturas dos mesmos. Os solventes preferidos são água ou soluções alcoólicas aquosas. A temperatura de dissolução pode variar de aproximadamente 200C a aproximadamente IOO0C ou a temperatura de refluxo do solvente. Preferivelmente, a 25 dissolução é realizada em temperatura ambiente.

A quantidade de solvente usada para na dissolução depende do solvente e da temperatura de dissolução escolhida para o processo. A concentração de pemetrexede dissódico na solução pode variar em geral de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 g/ml no solvente. Quando a solução de pemetrexede dissódico é preparada juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, a ordem de adição dos materiais diferentes não é decisiva para o produto obtido. Uma ordem específica pode ser 5 preferida no que diz respeito ao aparelho usado na prática e será determinada facilmente por uma pessoa habilitada na técnica. De qualquer forma, o pemetrexede dissódico deve ser completamente solúvel no solvente e deve fornecer uma solução límpida. A presença de cristais não dissolvidos 10 poderia conduzir à formação de um material, que não é completamente amorfo. Pemetrexede dissódico e o veículo farmaceuticamente aceitável usado podem ser dissolvidos ou no mesmo solvente ou podem ser dissolvidos em solventes diferentes e então combinados para formar uma mistura.

Se desejado, a solução pode ser filtrada para remover

as partículas não dissolvidas. As partículas não dissolvidas podem ser removidas apropriadamente por filtração, centrifugação, decantação, e outras técnicas. A solução pode ser filtrada pela passagem através de papel, 20 fibra de vidro, ou outro material de membrana, ou um agente clarificante tal como celite. Dependendo do equipamento usado e da concentração e da temperatura da solução, o aparelho de filtração pode precisar ser pré-aquecido para evitar a cristalização prematura.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser

usados para a preparação da dispersão sólida amorfa de pemetrexede dissódico incluem, mas não estão limitados a, veículos hidrófilos farmacêuticos tais como a polivinilpirrolidona (homopolímeros ou copolímeros de Nvinilpirrolidona; Povidona), gomas, derivados de celulose (incluindo hidroxipropil metilcelulose (HPMC),

hidroxipropil celulose, manitol e outros), ciclodextrinas, gelatinas, ftalato de hipromelose, açúcares, alcoóis polihídricos, polietilenoglicol, óxidos de polietileno, 5 derivados de polioxietileno, álcool polivinílico, derivados de propilenoglicol e semelhantes. 0 uso de misturas de mais de um dos veículos farmacêuticos para fornecer perfis de liberação desejados ou para o aumento da estabilidade está dentro do escopo desta invenção. Também, todos os graus de 10 viscosidade, peso moleculares, produtos comercialmente disponíveis, seus copolímeros, misturas estão todas dentro do escopo desta invenção sem limitação.

Estas listas de solventes e veículos farmaceuticamente aceitáveis são meramente representativos daqueles que podem ser usados, e as lista não são pretendidas de serem exaustivas.

A Etapa ii) envolve remover o solvente. A remoção do solvente pode ser realizada apropriadamente usando-se técnicas tais como evaporação, destilação atmosférica, ou destilação a vácuo. As técnicas apropriadas que podem ser usadas para a remoção solvente incluem secagem por pulverização, destilação usando um dispositivo evaporador rotatório tal como um Rotaevaporador Buchi, secagem de película fina agitatada ("ATFD"), e semelhantes. Estas técnicas são aplicáveis a ambas soluções aquosa e orgânica de pemetrexede dissódico e misturas de pemetrexede dissódico com um veículo farmaceuticamente aceitável. Entretanto, as soluções que usam os solventes orgânicos mais voláteis fornecem geralmente um processamento mais fácil. Preferivelmente, a remoção do solvente é feita por secagem por pulverização de uma solução de pemetrexede dissódico ou de sua mistura com o veículo farmaceuticamente aceitável.

A dispersão sólida amorfa ou de pemetrexede dissódico

amorfo de pemetrexede dissódico com o veículo farmaceuticamente aceitável obtida pelo processo de secagem por pulverização pode ser apropriadamente utilizada para a preparação de composições farmacêuticas.

A secagem por pulverização e ATFD são mais apropriadas

para a produção da escala industrial com um tamanho de lote de aproximadamente 100 g ou aproximadamente 1 kg, ou maior. Outras técnicas tais como secagem em rotaevaporador Buchi e destilação seca a vácuo podem ser apropriadas para 15 processos de escala laboratorial como para quantidades menores do que aproximadamente 10Og.

A evaporação do solvente pode ser conduzida sob vácuo, tal como abaixo de aproximadamente 100 mmHg a abaixo de aproximadamente 600 mmHg, em temperaturas tais como 20 aproximadamente -30°C a aproximadamente 100°C. Quaisquer condições de temperatura e vácuo podem ser usadas contanto que não haja nenhum aumento nos níveis de impureza e quaisquer maiores variações nas características do produto.

0 material amorfo obtido a partir da etapa ii pode ser coletado do equipamento usando-se técnicas tais como raspagem, ou agitação do recipiente, ou usando técnicas específicas para o aparelho especificado.

0 produto pode ser seco, se desejado.

A secagem pode ser realizada sob pressão reduzida até

3 0 que o teor de solvente residual reduza a um valor que esteja dentro dos limites estabelecidos pelas diretrizes da Conferência Internacional sobre a Harmonização de Exigências Técnicas para Registo de Medicamentos para Uso Humano ("ICH" - International Conference on Harmonisation 5 of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) . O nível de solvente da diretriz depende do tipo de solvente mas não é maior do que aproximadamente 5000 ppm, ou preferivelmente

aproximadamente 4000 ppm, ou mais preferivelmente aproximadamente 3 000 ppm.

A secagem pode ser realizada em pressões reduzidas, tais como abaixo de aproximadamente 650 mmHg ou abaixo de aproximadamente 5 0 mmHg, em temperaturas tais como aproximadamente 350C a aproximadamente 700C. A secagem pode 15 ser realizada por qualquer período de tempo desejado que alcance o resultado desejado, tal como períodos de aproximadamente 1 a 20 horas, ou maiores. A secagem pode ser igualmente realizada por períodos de tempo mais curtos ou mais longos dependendo das especificações do produto.

A secagem pode ser apropriadamente realizada em um

equipamento tal como um secador de bandeja, forno a vácuo, forno de ar, ou usando um secador de leito fluidizado, um secador instantâneo rotativo, e um secador instantâneo.

Prefere-se geralmente que uma secagem rápida seja frequentemente utilizada para fornecer a forma amorfa desejada livre do solvente orgânico residual.

0 material amorfo obtido como pemetrexede dissódico ou seu hidrato ou sua dispersão sólida pode ter o teor de água de aproximadamente 15% peso/peso ou menor. Em algumas condições de exposição prolongada, pode-se alcançar uma umidade de até aproximadamente 21%, entretanto, a forma amorfa permanece significativamente mantida. Em uma modalildade preferida, o teor de água pode variar de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% peso/peso.

É contemplada separadamente uma composição que contem

o sal dissódico sólido de pemetrexede, da qual pelo menos 50%, do peso total do sal dissódico sólido de pemetrexede na composição, está na forma amorfa. Na forma mais preferida desta composição, o sal dissódico sólido de 10 pemetrexede é apropriado para uso como o ingrediente ativo na formulação de produtos farmacêuticos. O restante do sal dissódico sólido de pemetrexede na composição, isto é, 50% ou menos do peso total do sal dissódico de pemetrexede, pode estar em formas cristalinas. Um exemplo da forma 15 cristalina é a forma cristalina do sal dissódico do penetrexed descrito aqui abaixo. Outros exemplos de formas cristalinas do sal dissódico de pemetrexede são descritos, por exemplo, no US. 2008/0045711, que é incorporado aqui por referência para a finalidade indicada e em sua

2 0 totalidade. Em uma modalildade, a composição pode incluir pelo menos 90% da forma amorfa do sal dissódico de pemetrexede no que diz respeito ao peso total do sal dissódico sólido de pemetrexede na composição. Em uma outra modalildade, a composição pode incluir pelo menos 95% da 25 forma amorfa do sal dissódico de pemetrexede no que diz respeito ao peso total do sal dissódico sólido de pemetrexede na composição. Em uma variação particular desta modalildade, a composição inclui mais do que 2% de uma forma cristalina do sal dissódico de pemetrexede. Em ainda 30 uma outra modalildade, a composição está substancialmente livre de todas as formas do sal dissódico de pemetrexede à exceção de sua forma amorfa.

A composição contendo uma mistura de formas amorfas e cristalinas pode ser preparada, por exemplo, pela mistura 5 direta de porções amorfas e cristalinas. Também, no que diz respeito à variação específica descrita abaixo, a composição pode ser preparada como descrito abaixo.

A difração de raio X fornece um meio conveniente e prático para a determinação quantitativa das quantidades 10 relativas de formas cristalinas e/ou amorfas em uma mistura sólida. A difração de raio X é adaptável às aplicações quantitativas devido ao fato das intensidades dos picos de difração de um composto dado em uma mistura serem proporcionais à fração do pó correspondente na mistura. A 15 composição em porcentagem do sal dissódico cristalino de pemetrexede em uma composição desconhecida pode ser determinada. Preferivelmente, as medidas são feitas no sal dissódico de pó sólido de pemetrexede. Os padrões de difração de pó de raio X de uma composição desconhecida

2 0 podem ser comparados aos padrões quantitativos conhecidos

contendo formas cristalinas puras do sal dissódico de pemetrexede para identificar a relação porcentual de uma forma cristalina particular. Se a forma amorfa é a fração principal da composição, a quantidade pode ser comparada 25 ainda com o peso total da matéria sólida para análise. Isto é feito pela comparação das intensidades relativas dos picos do padrão de difração da composição de pó sólida desconhecida com uma curva de calibração derivada dos padrões de difração de raio X de amostras conhecidas puras.

3 0 A curva pode ser calibrada com base no padrão de difração de pó de raio X para o pico o mais forte de uma amostra pura de formas cristalinas do sal dissódico de pemetrexede. A curva de calibração pode ser criada de uma maneira conhecida àqueles habilitados na técnica. Por exemplo, 5 cinco ou mais misturas artificiais de formas cristalinas do sal dissódico de pemetrexede, em quantidades diferentes, podem ser preparadas. Em um exemplo não limitante, tais misturas podem conter, 2%, 5%, 7%, 8%, e 10% do sal dissódico de pemetrexede para cada forma cristalina. Então, 10 os padrões de difração de raio X são obtidos para cada mistura artificial usando-se técnicas de difração de raio X padrão. As variações pequenas em posições de pico, eventualmente, podem ser estimadas ajustando-se a posição do pico a ser medido. As intensidades do(s) pico(s) 15 característico(s) selecionado(s) para cada uma das misturas artificiais são traçadas então de encontro às porcentagens em peso conhecidas da forma cristalina. 0 gráfico resultante é uma curva de calibração que permite a determinação da quantidade dos formas cristalinas do sal

2 0 dissódico de pemetrexede em uma amostra desconhecida. Para

a mistura desconhecida de formas cristalinas e amorfas do sal dissódico de pemetrexede, as intensidades do(s) pico(s) característico(s) selecionado(s) na mistura, relativo(s) a uma intensidade deste(s) pico(s) em uma mistura de 25 calibração, podem ser usadas para determinar a porcentagem da forma cristalina dada na composição, com o restante determinado como sendo o material amorfo. A cristalinidade total pode ser determinada como segue:

% de Cristalinidade = (C/A+C-B) x 100, onde C é a área

3 0 sob picos cristalinos, A é a área sob o halo amorfo, e B é o ruído de fundo devido à dispersão de ar, fluorescência, etc.

Em uma variação particular, o pedido de patente presente fornece uma composição que contem uma quantidade 5 maior da forma amorfa do sal dissódico de pemetrexede e uma quantidade menor da forma cristalina do sal dissódico de pemetrexede. Preferivelmente, a composição contem mais do que 50% da forma amorfa do sal dissódico de pemetrexede e pelo menos 5% da forma cristalina do sal dissódico de 10 pemetrexede. Para esta variação, contempla-se particularmente que a forma cristalina do sal dissódico de pemetrexede é o polómorfo com o padrão de difração de pó de raio X que tem picos como determinados na tabela 1:

Tabela 1

Grau 2Θ Espaçamento d [Á] Intensidade [%] 4,0 21,9 25,9 4,4 19, 8 18, 5 7,8 11, 2 4,3 9,3 9,4 6,6 12, 6 6,9 3,2 17, 2 5,1 21,7 18, 0 4,9 100 19,4 4,5 21,0 20,3 4,3 33,5 21, 0 4,2 66,1 24,2 3,6 2,3 25, 9 3,4 17, 2 27, 5 3,2 14, 2 29,0 3,0 16, 0 36,2 2,4 4,7 41,4

43,2

2,0

A Figura 8 mostra um exemplo da XRD para a composição como descrita acima. Uma composição contendo uma mistura de formas amorfas e cristalinas do sal dissódico de pemetrexede substancialmente de acordo com a figura 8 é 5 contemplada separadamente.

Apesar da invenção não estar limitada a nenhuma teoria específica, acredita-se que a forma cristalina da forma III dissódica tem picos característicos em ângulos de difração (2 teta) em 4.0, 17.3, 18.0, 19.5, 20.4, 21.0, 29.0 e 43.3, 10 ±0.2 graus. Cada pico é mostrado com erro permissível da medida dos graus ±0.2. Esta forma cristalina do sal dissódico de pemetrexede, designado por este como a forma III, é contemplada separadamente. 0 processo para a preparação da mistura de formas amorfas e cristalinas de 15 pemetrexede, em particular para a preparação da variação específica descrita aqui é descrita em maiores detalhes abaixo.

É igualmente fornecido um processo para a preparação da composição, que é uma mistura de formas amorfas e cristalinas do sal dissódico de pemetrexede, o processo compreendendo:

i) fornecer uma solução de sal dissódico de pemetrexede em água;

ii) adicionar um solvente hidrocarboneto orgânico o que é capaz de formar uma mistura azeotrópica com água; e

iii) realizar uma destilação azeotrópica até um sólido ser obtido.

A primeira etapa envolve fornecer uma solução de pemetrexede dissódico em água. Isto pode ser realizado pela dissolução do pemetrexede dissódico em água ou uma mistura de água com o solvente, ou tal solução pode ser obtida diretamente a partir de uma reação em que pemetrexede dissódico é formado. Qualquer forma polimórfica pode ser 5 usada na preparação da solução tal como formas cristalinas ou semi-cristalinas, incluindo solvatos e hidratos. A temperatura de dissolução pode variar de aproximadamente 200C aproximadamente a IOO0C ou a temperatura de refluxo do solvente. A dissolução é realizada preferivelmente a uma 10 temperatura ambiente.

A quantidade do solvente usada para a dissolução depende do solvente e da temperatura de dissolução escolhida para o processo. A concentração de pemetrexede dissódico na solução pode variar geralmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 g/ml no solvente.

A água pode ser então removida pela destilação azeotrópica com o solvente hidrocarboneto orgânico. O solvente hidrocarboneto orgânico apropriado para a preparação da composição contendo a mistura de formas 20 sólidas pode ser escolhido a partir de tolueno, xilenos ou dos semelhantes, preferivelmente tolueno.

A temperatura apropriada para a preparação da forma III depende da relação de água e solvente hidrocarboneto orgânico da solução pemetrexede dissódico. Por exemplo, 25 quando o solvente é uma mistura da água e tolueno em uma relação v/v de 12.2:87.8, a temperatura é aproximadamente de 100 a 105°C.

Se desejado, o sólido pode ser seco para fornecer sólido desejado. A secagem pode ser realizada sob pressão

3 0 reduzida até que o teor de solvente residual reduza a uma quantidade que esteja dentro dos limites dados pelas diretrizes da Conferência Internacional sobre a Harmonização de Exigências Técnicas para Registo de Medicamentos para Uso Humano ("ICH" - International 5 Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) . O nível de solvente da diretriz depende do tipo de solvente mas não é maior do que aproximadamente 50 00 ppm, ou preferivelmente aproximadamente 4000 ppm, ou mais preferivelmente 10 aproximadamente 3 000 ppm.

A secagem pode ser realizada em pressões reduzidas, tal como abaixo de aproximadamente 650 mmHg ou abaixo de aproximadamente 50 mmHg, a temperaturas tais como de aproximadamente 350C a aproximadamente 700C. A secagem pode 15 ser realizada por qualquer período de tempo desejado que alcance o resultado desejado, tal como períodos de aproximadamente 1 a 2 0 horas, ou mais longos. A secagem pode ser igualmente realizada por períodos de tempo mais curtos ou mais longos dependendo das especificações do

2 0 produto.

A secagem pode ser realizada em equipamentos tais como um secador de bandeja, forno a vácuo, forno de ar, ou usando um secador de leito fluidizado, secador instantâneo rotativo, e um secador instantâneo.

Prefere-se geralmente que uma secagem rápida seja

utilizada frequentemente para fornecer a forma cristalina desejada livre do solvente orgânico residual.

0 pemetrexede dissódico sólido que inclui a forma cristalina III obtida como descrito aqui pode ter o teor amorfo maior do que aproximadamente 50 % do peso. Em uma variação, o pemetrexede dissódico que inclui a forma cristalina III pode incluir de aproximadamente 50 % do peso a aproximadamente 60 % do peso do material amorfo.

O Pemetrexede dissódico contendo uma mistura da forma III cristalina e sólido amorfo tem uma curva termogravimétrica característica (TGA) correspondendo a uma perda de peso de aproximadamente 22% peso/peso, como mostrado na Figura 9. 0 Pemetrexede dissódico contendo uma mistura da forma III cristalina e sólido amorfo tem um espectro de absorção no infravermelho em brometo de potássio compreendendo picos em aproximadamente 3340, 2930, 2355, 1596, 1403, 1089, e 596, ± 5 cm'1. O espectro de absorção no infravermelho de Pemetrexede dissódico contendo uma mistura da forma III cristalina e sólido amorfo resgistrada com brometo de potássio é substancialmente de acordo com o espectro da figura 10. O Pemetrexede dissódico contendo uma mistura de forma III cristalina e sólido amorfo é caracterizado adicionalmente por seu termograma DSC, que está substancialmente de acordo com a figura 11. A forma III semi-cristalina de Pemetrexede dissódico é caracterizada ainda por sua curva DSC que tem picos endotérmicos em aproximadamente 86, 244, e 271°C, e um pico exotérmico em aproximadamente 278°C.

Igualmente é fornecida a Forma A cristalina de pemetrexede diácido, que tem o padrão de XRPD com picos característicos em aproximadamente: 5.8, 12.4, 18.3, 18.6, 19.6, 20.4, 24.5, 24.9, 25.8, 28.9, 29.2, 29.6, e 32.8, ±

0.2 graus 2Θ. O pemetrexede diácido tendo o padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 12 é contemplado separadamente. A forma A cristalina de Pemetrexede diácido tem uma curva termogravimétrica (TGA) característica correspondendo a uma perda de peso de aproximadamente 26% peso/peso, como mostrado na figura 13. A forma A cristalina de Pemetrexede diácido é caracterizada por um espectro de 5 absorção no infravermelho em brometo de potássio que compreende picos em aproximadamente 3286, 3228, 2940, 1685, 1543.9, 1399, 1348, 1300, 1226, e 663, ± 5 cm"1. A forma A cristalina de Pemetrexede diácido tendo o espectro de absorção no infravermelho em brometo de potássio 10 substancialmente de acordo com o espectro da figura 14 é contemplada separadamente. A forma A cristalina de Pemetrexede diácido é caracterizada ainda por seu termograma de DSC, que é mostrado na Figura 15, tendo picos endotérmicos em aproximadamente 71, e 163°C.

0 processo para a preparação da forma A cristalina de

pemetrexede diácido inclui reagir sal de PTSA de ácido Dimetil N- [4-(2-{4-hidroxi-6-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidin3-il}etil)benzoil]-L-Glutâmico com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, seguida pela neutralização com um ácido 20 até um pH de aproximadamente 3 na presença de etanol. O ácido utilizado para a neutralização pode ser selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido p-tolueno sulfúrico, e semelhantes. A temperatura adequada para conduzir a reação 25 pode variar aproximadamente de 200C a aproximadamente 8O0C.

Igualmente é fornecida a Forma B cristalina de pemetrexede diácido tendo picos característicos de padrão de XRPD aproximadamente em: 5.7, 12.1, 12.3, 17.7, 18.4,

20.2, 22.2, 22.5, 22.7, 24.7, 25.6, 25.8, 26.6, 28.2, 30.3, 31.3, e 31.8, ± 0.2 graus 2Θ. A Forma B cristalina de pemetrexede diácido tendo o padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 16 é contemplada separadamente. A forma B cristalina de Pemetrexede diácido da presente invenção tem uma curva termogravimétrica (TGA)

característica correspondendo a uma perda de peso de aproximadamente 5% peso/peso, e é mostrado na Figura 17. A forma B cristalina de Pemetrexede diácido pode ainda ser caracterizado por um espectro de absorção no infravermelho em brometo de potássio tendo picos de absorção 10 característicos em aproximadamente 3424, 3310, 3190, 2941, 2354, 1694, 1524, 1374, 1087, 945, 776, e 662, ± 5 cm'1. A forma B cristalina de Pemetrexede diácido com espectros infravermelhos substancialmente de acordo com a figura 18 é contemplada separadamente. A forma B cristalina de 15 Pemetrexede diácido é caracterizada ainda por seu termograma de DSC, que é mostrado na figura 19, tendo picos endotérmicos em aproximadamente 114, 134, 195, e 249°C.

0 processo para a preparação da forma B cristalina de pemetrexede diácido inclui a reação de éster metílico de ácido 4 -[2 -(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-lH-pirrolo[2,3-d]

pirimidin-5-il)etil]benzõico com solução aquosa de hidróxido de sódio, e neutralizado subseqüentemente com um ácido até um pH de aproximadamente 3 na presença de um álcool isopropílico seguido por secagem pelo método 25 convencional como descrito no relatório descritivo anteriormente. O ácido utilizado para a neutralização pode ser selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido p-tolueno sulfúrico, e semelhantes. A temperatura adequada para 30 conduzir a reação pode variar de aproximadamente 200C a aproximadamente 80°C. O produto seco pode opcionalmente ser moído para se alcançar um tamanho de partícula desejado. A trituração ou a micronização pode ser executada antes da secagem, ou após a conclusão da secagem do produto. A 5 operação de trituração reduz o tamanho das partículas e aumenta a área de superfície das partículas pela colisão de partículas umas com as outras em velocidades elevadas. A trituração pode ser feita adequadamente usando-se o equipamento de trituração a jato como um moinho de jato de 10 ar, ou utilizando outro equipamento de trituração convencional.

Contudo outra modalildade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende o pemetrexede dissódico amorfo e dispersão sólida amorfa de pemetrexede dissódico com pelo 15 menos um veículo farmaceuticamente aceitáveis ou polimorfos de pemetrexede diácido ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis produzidos pelos processos da presente invenção com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

0 pemetrexede dissódico amorfo ou dispersão sólida

2 0 amorfa de pemetrexede dissódico com pelo menos um veículo

farmaceuticamente aceitável ou Polimorfos de pemetrexede ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis obtidos por processos da presente invenção pode ser formulada como composições sólidas para a administração oral sob a forma 25 de cápsulas, comprimidos, pílulas, pós ou grânulos. Nestas composições, o produto ativo de acordo com a invenção é misturado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A substância ativa pode ser formulada como composições líquidas para a administração oral que incluem

3 0 por exemplo soluções, suspensões, xaropes, elixires e emulsões, contendo solventes diluentes ou veículos inertes tais como água, sorbitol, glicerina, propilenoglicol ou parafina líquida, podem ser usadas.

As composições para administração parenteral podem ser suspensões, emulsões ou soluções estéreis aquosas ou nãoaquosas. Como um solvente ou veículo, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais, especialmente óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo oleato de etila, podem ser empregados. Estas composições podem conter adjuvantes, especialmente agentes umidificantes, emulsionantes e dispersantes. A esterilização pode ser realizada de diversas maneiras, por exemplo, usando-se um filtro bacteriológico, pela incorporação de agentes esterelizantes na composição, por irradiação ou por aquecimento. Eles podem ser preparados na forma de composições estéreis, que podem ser dissolvidas na hora do uso em água estéril ou em qualquer outro meio injetável estéril.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são de

2 0 uso na presente invenção incluem mas não estão limitados a

diluentes tais como amido, amido pré-gelatinizado, lactose, celulose pulverizada, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, fosfato de tricálcio, manitol, sorbitol, açúcar e semelhantes; aglutinantes tais como acácia, goma guar, 25 tragacanto, gelatina, polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, amido prégelatinizado e semelhantes; desintegrantes tais como amido, glicolato de amido sódico, amido pré-gelatinizado, crospovidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício

3 0 coloidal e semelhantes; lubrificantes tais como ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de zinco e semelhantes; antiaderentes tais como dióxido de silício coloidal e semelhantes; realçadores de solubilidade ou umectantes tais como tensoativos aniônicos ou catiônicos ou neutros, agentes formadores de complexo tais como várias classes de ciclodextrinas, resinas; agentes de controle de taxa de liberação tais como a hidroxipropil celulose, hidroximetil celulose, metil hidroxipropil celulose, etil celulose, metil celulose, várias classes de metacrilatos metílicos, ceras e semelhantes. Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são de uso incluem mas não estão limitado a formadores de película, plastificantes, corantes, agentes flavorizantes, edulcorantes, realçadores de viscosidade, conservantes, antioxidantes e semelhantes. Tendo descrita a invenção com referência a

determinados aspectos e modalidades específicos, outras modalidades tornar-se-ão aparentes à pessoa habilitada na técnica da consideração do relatório descritivo. A invenção é definida ainda por referência aos seguintes exemplos que 20 descrevem em maiores detalhes determinados aspectos e modalidades específicos, os exemplos que não estão sendo pretendidos de limitar de qualquer maneira o escopo da invenção. Será aparente àquelas pessoas habilitadas na técnica que muitas modificações, tanto aos materiais quanto 25 aos métodos, podem ser praticadas sem se afastar do escopo da invenção.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1: Preparação do pemetrexede dissódico amorfo utilizando secagem por pulverização

3 0 (usando água e metanol na relação 7,4:92,6) Pemetrexede dissódico (5 g) foi dissolvido na mistura de solvente de metanol (240 ml) e água desmineralizada (19 ml) em uma temperatura de 25 a 35°C e então a solução é filtrada, seguida por lavagem com metanol (10 ml). A 5 quantidade total de solução foi evaporada por completo até ficar seca usando-se parâmetros de secagem por pulverização:

Temperatura da entrada: 750C Bomba: 2 0%

Aspirador: 50%

Pressão de N2: 5 Kg/cm2

para se obter o composto de título seco.

Rendimento: l,7g.

TGA: 8.268% de perda de peso.

A amostra obtida mantida em uma bolsa selada de

polietileno em uma temperatura de 20°C a 25 0C por um período de 58 dias para a verificação da estabilidade física. Notou-se que o material manteve sua natureza amorfa após 58 dias de permanência em temperatura ambiente, como

2 0 indicado pela retenção do padrão original de XRPD.

Teor de água: 11.51% pelo método de Karl Fisher.

XRPD e observação física após 58 dias - Amorfo EXEMPLO 2: Preparação de pemetrexede dissódico amorfo (usando água e metanol na relação 6,9: 93,1)

Pemetrexede dissódico (3 g) foi dissolvido em metanol

(100 ml) seguido por adição de água desmineralizada (10 ml) . Metanol (20 ml) e água desmineralizada (1 ml) foram adicionados à suspensão obtida e então a suspensão foi aquecida a uma temperatura de 55°C. O metanol (20 ml) foi

3 0 adicionado à suspensão. A solução foi filtrada e lavada com metanol (10 ml). O filtrado total obtido foi evaporado por completo usando secagem por pulverização usando-se parâmetros de secagem por pulverização:

Temperatura da entrada: IOO0C Bomba: 2 0 %

Aspirador: 70%

Pressão de N2: 5 Kg/cm2

para obter o composto de título.

Rendimento: 0.7 g TGA: 9.81% de perda de peso.

EXEMPLO 3: Preparação de pemetrexede dissódico amorfo pela redução da quantidade de metanol (usando água e metanol na relação 50:50)

Pemetrexede dissódico (5 g) foi dissolvido em água desmineralizada (35 ml). 0 metanol (35 ml) foi adicionado à solução e então filtrado. O filtrado obtido foi sujeitado ao secador de secagem por pulverização usando-se parâmetros de secagem por pulverização:

Temperatura da entrada: IOO0C 2 0 Bomba: 10% (3 ml/minuto):

Aspirador: 7 0%

Pressão de N2: 5 Kg/cm2

Seguido por secagem a vácuo em uma temperatura de 450C para obter o material amorfo de título.

2 5 Rendimento: 1.8 g

teor de água: 6.09% pelo método de KF

A amostra obtida foi mantida em uma bolsa selada de polietileno em uma temperatura de 20 a 25°C por um período de 7 dias para a verificação da estabilidade física. Notou

3 0 se que o material manteve sua forma amorfa após 7 dias de permanência, como indicado pela retenção do padrão original de XRPD.

EXEMPLO 4: Preparação de pemetrexede dissódico amorfo (usando água e metanol na relação 37,2: 68,8)

Pemetrexede dissódico (20 g) foi dissolvido em água

desmineralizada (140 ml). O metanol (280 ml) foi adicionado à solução obtida em uma temperatura de 25 a 35°C e filtrado a solução seguido pela lavagem com metanol (3 0 ml) . o filtrado total obtido foi sujeitado à evaporação até a 10 secagem usando-se secagem por pulverização para obter o composto de título.

Rendimento: 11.14 g

Teor de água: 6.4 9% pelo método de KF

A amostra obtida foi mantida em uma bolsa selada de 15 polietileno em uma temperatura de 20 a 25°C por um período de 3 dias para a verificação da estabilidade física. Notouse que o material manteve sua forma polimórfica após 3 dias de permanência, como indicado pela retenção do padrão original de XRPD.

A amostra foi mantida em uma placa de petri e

armazenada em temperatura ambiente por um período de 24 horas para a verificação da estabilidade física. Notou-se que o material manteve sua forma polimórfica após 24 horas de permanência, como indicado pela manutenção do padrão original de XRPD.

EXEMPLO 5: Preparação da dispersão sólida amorfa de Pemetrexede dissódico com Povidona K-3 0

Pemetrexede dissódico (2.5 g), Povidona (Grau K-30; 2.5 g) e água desmineralizada (35 ml) foram adicionados em um frasco e agitou-se toda a mistura por 5 minutos. 0 metanol (70 ml) foi adicionado à suspensão obtida em uma temperatura de 30°C e agitado por 15 minutos. A suspensão foi filtrada e lavada com metanol (10 ml). O filtrado total obtido foi sujeitado ã secagem por pulverização em uma 5 temperatura de IOO0C por um período de 1 hora usando-se parâmetros de secagem por pulverização:

Temperatura de entrada: IOO0C Pressão de N2: 5 kg/cm2 Aspirador: 70%

Bomba: 20%

Para obter a dispersão sólida amorfa de título de Pemetrexede dissódico com Povidona K-30 Rendimento: 2 g

Teor de água: 7.51 % em peso por KF.

EXEMPLO 6: Preparação da dispersão sólida amorfa de

Pemetrexede dissódico com HPMC

HPMC (2.5 g) foi suspendida na água desmineralizada (17.5 ml). Pemetrexede dissódico (2.5 g) , água desmineralizada (17.5 ml), metanol (60 ml) foram 20 adicionados à suspensão obtida em uma temperatura de 280C e agitou-se toda a solução por um período de 25 minutos. A solução obtida foi filtrada e lavada com metanol (10 ml). 0 filtrado resultante foi evaporado usando-se secagem por pulverização em uma temperatura de IOO0C por um período de 25 3 0 minutos usando-se parâmetros de secagem por pulverização:

Entrada: IOO0C N2: 5kg/cm2 Aspirador: 70%

3 0 Bomba: 2 0 % para obter a dispersão de título de Pemetrexede dissódico com HPMC.

Teor de água: 7,67 % em peso por KF.

EXEMPLO 7: PREPARAÇÃO DE PEMETREXEDE DISSÓDICO (usando processo de Iiofilização)

Pemetrexede dissódico (1.0 g) foi dissolvido em água (7,5 ml) e a solução foi levada a um liofilizador a aproximadamente 240C. A solução resultante foi sujeitada à Iiofilização em -15°C por aproximadamente 15 horas, 10 deixando um sólido após a conclusão da Iiofilização. 0 sólido foi coletado para render 88Omg do composto de título.

Perda de peso de TGA: 2 0.88%

EXEMPLO 8: PREPARAÇÃO DA MISTURA DA FORMA III AMORFA E CRISTALINA DE PEMETREXEDE DISSÓDICO POR DESTILAÇÃO AZEOTRÓPICA

Pemetrexede dissódico (1,0 g) foi dissolvido em água (7 ml) e a solução resultante foi carregada em um Rotaevaporador Buchi. 0 tolueno (50 ml) foi adicionado 20 seguido por destilação azeotrópica de água em aproximadamente 1030C. A etapa de destilação foi repetida 8 vezes para render 800mg do composto de título.

Perda de peso de TGA: 21.94%

% de Cristalinidade= 22.1% em peso EXEMPLO 9: PREPARAÇÃO DA FORMA A CRISTALINA DE

PEMETREXEDE

Hidróxido de sódio (6,91 g) foi dissolvido em água (172,8) e então a solução foi adicionada a um balão fundo redondo sob atmosfera de nitrogênio. Sal de PTSA de ácido Dimetil N-[4-(2-{4-hidroxi-6-aminopirrolo-[2,3-d] pirimidin -3-il}etil)benzoil]-L-glutâmico (25 g) foi adicionado ao balão. A mistura reacional foi agitada por 1 hora e diluída então com etanol (172,8 ml). A mistura reacional foi sujeitada ao ajuste de pH a 3.05 com IN HCl (20 ml) a 27°C.

A mistura reacional foi aquecida até 700C e agitada por 10 minutos, a seguir foi deixada para resfriar até 270C e agitada por 15 minutos. A suspensão da reação foi filtrada e o sólido foi lavado com uma mistura (150 ml) de água e etanol (1:1 em volume) . O sólido úmido seco por sucção 10 durante 3 0 minutos e seco a 45°C sob vácuo de 650 mmHg para render 14,5g do composto de título.

Perda de peso de TGA: 25.8%

EXEMPLO 10: PREPARAÇÃO DA FORMA B CRISTALINA DE PEMETREXEDE

Hidróxido de sódio (13,8g) foi dissolvido em água (345

ml) e então a solução foi adicionada a um balão de fundo redondo sob uma atmosfera de nitrogênio. Sal de PTSA de ácido Dimetil N-[4-(2-{4-hidroxi-6-aminopirrolo-[2,3-d] pirimidin-3-il}etil)benzoil]-L-glutâmico (50 g) foi 20 adicionado no balão. A mistura reacional foi agitada por 1 hora e diluída então com o álcool isopropílico (345 ml), e então o pH ajustadi a 3.01 com I N HCl (25.8 ml). A mistura reacional foi aquecida até 65°C e agitada por 30 minutos, a seguir foi deixada resfriar até 27°C e agitada por 30 25 minutos. A suspensão da reação foi filtrada e o sólido foi lavado com uma mistura (160 ml) de água e álcool isopropílico (1:1 em volume) . O sólido úmido foi seco por sucção durante 3 0 minutos e seco a 450C sob vácuo de 650 mmHg para render 31 g do composto de título.

Perda de peso de TGA: 5.1%. A maioria das modalidades alternativas antecedentes não são mutuamente exclusivas, mas pode ser implementadas em várias combinações. Como estas e outras variações e combinações das características discutidas acima podem ser 5 utilizadas sem se afastar da invenção como definido pelas reivindicações, a descrição antecedente das modalidades deve ser vista como meio de ilustração e não como limitação da invenção como definido pelas reivindicações em anexo.

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de ser uma forma amorfa do sal dissódico de pemetrexede.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é uma forma amorfa do sal dissódico de pemetrexede tendo o padrão de difração de pó de raio X substancialmente de acordo com figura 1.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma amorfa do sal dissódico de pemetrexede tem o teor de água menor do que aproximadamente 15% peso/peso.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma amorfa do sal dissódico de pemetrexede tem o teor de água entre aproximadamente 5% e aproximadamente 10% peso/peso.

5. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o sal dissódico de pemetrexede como um sólido, em que pelo menos 50% do peso do sal dissódico sólido de pemetrexede está em uma forma amorfa do sal dissódico de pemetrexede.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que está sob a forma de um pó apropriado como ingrediente ativo para produtos farmacêuticos.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que pelo menos 95% do peso do sal dissódico sólido de pemetrexede está na forma amorfa.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que pelo menos 2% do peso do sal dissódico sólido de pemetrexede está na forma cristalina.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que pelo menos 5% peso/peso do sal dissódico sólido de pemetrexede está na forma cristalina de sal dissódico de pemetrexede.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o sal dissódico cristalino de pemetrexede tem um padrão de difração de raio X, expresso em termos de ângulos 2 teta e é obtido com um difratômetro equipado com uma fonte de radiação Ka de cobre, onde o referido padrão de difração de pó de raio X inclui cinco ou mais picos selecionados do grupo que consiste em picos com ângulos 2 teta de 4.0+ 0.2, 17.3± 0.2, 18.0+ 0.2, 19.5± 0.2, 20.4± 0.2, 21.0+ 0.2, 29.0± 0.2 e 43.3 ± 0.2.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que tem o padrão de difração de pó de raio X substancialmente de acordo com figura 8.

12. Composto caracterizado pelo fato de que é uma forma cristalina de sal dissódico de pemetrexede tendo um padrão de difração de raio X, expresso em termos de ângulos2 teta e obtido com um difratômetro equipado com uma fonte de radiação Ka de cobre, onde o referido padrão de difração de pó de raio X inclui cinco ou mais picos selecionados do grupo que consiste em picos com ângulos 2 teta de 4.0± 0.2, 17.3± 0.2, 18.0± 0.2, 19.5± 0.2, 20.4± 0.2, 21.0± 0.2, 29.0+ 0.2 e 43.3± 0.2.

13. Dispersão sólida do sal dissódico de pemetrexede caracterizada pelo fato de que compreende: i) sal dissódico de pemetrexede em uma forma amorfa; e ii) um veículo farmaceuticamente aceitável.

14. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o teor de amorfo é igual ou maior do que aproximadamente 95 % do peso.

15. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação13, caracterizada pelo fato de que está substancialmente livre das formas cristalinas de pemetrexede dissódico.

16. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação13, caracterizada pelo fato de que o referido veículo farmaceuticamente aceitável é polivinilpirrolidona.

17. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação13, caracterizada pelo fato de que o referido veículo farmaceuticamente aceitável é hidroxipropilmetil celulose (HPMC) .

18. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação13, caracterizada pelo fato de que compreende de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% de sal dissódico de pemetrexede; e de aproximadamente 90% a aproximadamente 10% do veículo.

19. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação13, caracterizada pelo fato de que tem a solubilidade em água que varia aproximadamente de 50mg/ml a aproximadamente150 mg/ml.

20. Processo para preparar pemetrexede dissódico amorfo caracterizado pelo fato de que compreende: i) fornecer uma solução de pemetrexede dissódico em um solvente; e ii) remover o solvente.

21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que compreende ainda secar o sólido isolado após a remoção solvente.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o referido solvente é um solvente orgânico.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o referido solvente é água.

24. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o referido solvente é removido pela secagem por pulverização.

25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a etapa de remoção é realizada usando-se a secagem por pulverização em uma temperatura da entrada de aproximadamente IOO0C ou menor.

26. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o referido solvente é álcool isopropílico, metanol, acetona, etil metil cetona, metil isobutil cetona, água ou misturas dos mesmos.

27. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a etapa de fornecimento compreende dissolver pemetrexede dissódico e um veículo farmaceuticamente aceitável no solvente.

28. Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o referido veículo farmaceuticamente aceitável é polivinilpirrolidona.

29. Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o referido veiculo farmaceuticamente aceitável é a hidroxipropilmetil celulose (HPMC) .

30. Processo para a preparação de um sólido que contem uma mistura das formas amorfas e cristalinas do sal dissódico de pemetrexede, caracterizado pelo fato de que compreende: i) fornecer uma solução de sal dissódico de pemetrexede em água; ii) adicionar um solvente hidrocarboneto orgânico que seja capaz de formar uma mistura azeotrópica com água; e iii) realizar uma destilação azeotrópica até que um sólido seja obtido.

31. Processo, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o referido solvente orgânico hidrocarboneto é tolueno ou xileno.

32. Processo, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o referido solvente orgânico hidrocarboneto é tolueno.

33. Composto caracterizado pelo fato de que é a forma A de pemetrexede diácido tendo o padrão de difração de pó de raio X (XRPD) com picos em aproximadamente 5.8, 12.4,18.3 , 18.6, 19.6, 20.4, 24.5, 24.9, 25.8, 28.9, 29.2, 29.6, e 32.8, ± 0.2 graus 2Θ.

34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que tem o padrão de difração de pó de raio X substancialmente de acordo com figura 12.

35. Processo para preparar uma Forma A cristalina de pemetrexede diácido, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) fornecer uma solução de pemetrexede diácido em etanol; b) resfriar a massa para causar a precipitação de um sólido; e c) isolar o sólido precipitado, que é a Forma A cristalina de pemetrexede diácido.

36. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a secagem do sólido.

37. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a referida etapa de fornecer uma solução compreende: i) reagir o Sal de PTSA de ácido Dimetil N-[4-(2-{4- hidroxi-6-aminopirrolo-[2,3-d] pirimidin-3-il}etil) benzoil]-L-glutâmico com solução aquosa de hidróxido de sódio; e ii) tratar a massa da reação com um ácido externo até que o pH alcance aproximadamente 3.

38. Processo, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o referido ácido externo é ácido clorídrico.

39. Composto caracterizado pelo fato de que é a forma B de pemetrexede diácido tendo o padrão de difração de pó de raio X (XRPD) com picos em aproximadamente 5.7, 12.1,12.3 , 17.7, 18.4, 20.2, 22.2, 22.5, 22.7, 24.7, 25.6, 25.8,20 26.6, 28.2, 30.3 , 31.3, e 31.8, ± 0.2 graus 2Θ.

40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que tem o padrão de difração de pó de raio X substancialmente de acordo com figura 16.

41. Processo para a preparação de uma Forma B cristalina de pemetrexede diácido caracterizado pelo fato de que compreende: a) fornecer uma solução de pemetrexede diácido em álcool isopropílico; b) resfriar a massa para causar a precipitação de um sólido; e c) isolar o sólido precipitado, que é a Forma B cristalina de pemetrexede diácido.

42. Processo, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que compreende ainda secar o sólido.

43. Processo, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a etapa de fornecer compreende i) reagir o Sal de PTSA de ácido Dimetil N-[4-(2-{4- hidroxi-6-aminopirrolo-[2,3-d] pirimidin-3-il}etil) benzoil]-L-glutâmico com solução aquosa de hidróxido de sódio; e ii) tratar a massa de reação com um ácido externo até o pH alcançar aproximadamente 3.

44. Processo, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o referido ácido externo é ácido clorídrico.