BRPI0806775A2 - associação de compostos inibidores de melanogênese e as respectivas utilizações em cosmética e em dermatologia - Google Patents

Abstract

ASSOCIAçãO DE COMPOSTOS INIBIDORES DA MELANOGêNESE E AS RESPECTIVAS UTILIZAçõES EM COSMéTICA E EM DERMATOLOGIA. A presente invenção refere-se a uma associação, compreendendo pelo menos: um antagonista do receptor MCI-R, um inibidor da tirosinase derivado da vitamina C, um inibidor da transferência dos melanossomas para os queratinócitos, e as respectivas utilizações em cosmética e em dermatologia para preparar composições despigmentadoras embranquecedoras e/ou clareadoras.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ASSOCIA- ÇÃO DE COMPOSTOS INIBIDORES DA MELANOGÊNESE E AS RES- PECTIVAS UTILIZAÇÕES EM COSMÉTICA E EM DERMATOLOGIA".

A presente invenção refere-se a uma nova associação de com- postos inibidores da melanogênese e as respectivas utilizações em cosméti- ca e em dermatologia para preparar composições despigmentadoras e cla- readoras.

Considerados pelos países asiáticos em que a brancura da pele é um verdadeiro critério estético, mas também pelas populações ocidentais, nas quais a homogeneidade da pele é um sinal de saúde corporal, os produ- tos clareadores são um verdadeiro fenômeno social. Os setores de dermato- logia e da cosmética souberam responder a essa necessidade, propondo produtos despigmentadores, clareadores ou embranquecedores, destinados a favorecer a eliminação das manchas pigmentares (manchas solares, sar- das, manchas de senescência) ou para clarear a pele.

A pigmentação cutânea e folicular é a resultante da exposição de melanina na superfície da pele e do folículo piloso. A melanogênese é assegurada especificamente pelos melanócitos, células dendríticas presen- tes na camada basal da epiderme, que emitem ramificações de contato com os queratinócitos. A melanina novamente sintetizada é transferida dos den- dritos melanocitários para os queratinócitos que finalmente expõem a mela- nina na superfície da epiderme, assegurando assim uma coloração uniforme da epiderme.

A síntese das melaninas (feomelaninas, ricas em enxofre, dando uma cor alaranjada; eumelaninas conferindo uma cor marron) é assegurada no meio dos melanossomas, semelhantes aos Iisossomas específicos dos melanócitos, por um processo enzimático complexo. Três enzimas localiza- das sobre a face interna da membrana melanossomal são implicadas suces- sivamente na melanogênese: a tirosinase, a TRP-2 (tirosinase-related prote- in-2) e a TRP-1 (tirosinase-related protein-1). Precursora da síntese de me- lanina, a tirosina é hidroxilada em Dopa (di-hidroxifenilalanina), depois oxi- dada em dopaquinona, essas duas transformações sendo devido à ação da tirosinase.

Nesse estágio, a síntese da melanina pode ser orientada para a feomelanina (melanina amarela alaranjada) encontrada nas louras ou ruivas, ou para a eumelanina (melanina marrom-escura) encontrada nas pessoas com pigmentação escura. A eumelanina resulta da polimerização da dopa- quinona para levar à leucodopacroma, depois à dopacromo. Esta é converti- da, por sua vez, seja em 5,6 di-hidróxi-indol (DHI), seja em ácido 5,6-di- hidróxi-indol-2-carboxílico (DHICA) sob a ação da TRP-2. Nesse nível, a sín- tese da eumelanina pode ser feita, segundo duas vias. A DHI é oxidada sob a ação da tirosinase ou de uma peroxidase em indol 5,6-quinona, enquanto que a DHICA sob a ação da TRP-1 leva ao 5,6-di-hidroindol-2-ácido carbóxi. O indol 5,6-quinona e o 5,6-di-hidroindol-2-ácido carbóxi polimerizam para formar melanocromos, depois a eumelanina.

A síntese da feomelanina passa pela formação de compostos sulfurados (cisteinil-DOPA) seguida à ação sobre a dopaquinona da glutação e da cisteína. A cisteinil-DOPA é transformada em alanil-hidroxibenzoriazina, depois em feomelanina.

Os mecanismos moleculares que regulam os melanócitos e a produção de melanina são relativamente pouco elucidados. Os trabalhos de Y. Yada mostraram que sob o efeito de raios solares de tipo UVB, os quera- tinócitos humanos produzem e secretam o hormônio peptídico endotelina que exerce um efeito paracrina sobre os melanócitos (Imokawa G et al., J. Invest. Dermatol., 105:3-37, 1995). A endotelina ativa um receptor membra- nário (ETR) acoplado a uma proteína G, induzindo a proliferação dos mela- nócitos, a transcrição dos genes codificando para a tirosinase e o ETR. Da mesma forma, em resposta a raios UV1 os queratinócitos e os melanócitos secretam o peptídeo aMSH (hormônio estimulante da melanocortina) que regula a atividade de pigmentação dos melanócitos. Para isto, o aMSH se liga ao MC-R (receptor da melanocortina) induzindo a ativação da via de transducção AMPc/PKA até mesmo da ser/thr PKC chegando à síntese de novo de tirosinase, e à síntese de eumelanina. A ΡΚΟβ ativaria diretamente a tirosinase pela fosforilação de seu domínio citoplásmico (Park et al, J.Biol. Chem., 268: 11742-11749, 1993). O aMSH facilitaria também a transferência de melanina para os queratinócitos, estimulando a dendricidade dos mela- nócitos (Hunt et al„ J. Cell. Sci., 107: 205-211, 1994).

Além do desejo, para certos indivíduos ou populações, obter e conservar uma pele clara, se apresenta também para muitos o problema da prevenção e do tratamento de hiperpigmentações localizadas, sob a forma de manchas. Uma hiperpigmentação localizada da pele pode ser de origem endógena, como é o caso das sardas, freqüentes nas pessoas com pele cla- ra. Ela pode também ser o resultado de uma exposição aos UV. Observa-se um aumento das sardas, das quais a cor escura, sob o efeito dos UV. Anota- se também o aparecimento de manchas de hiperpigmentação cutânea em zonas submetidas a uma irritação (picada de inseto, ferida de cicatrização lenta, eczema...). O fator hormonal é a origem de hiperpigmentações regio- nais por hiperatividade melanocitária, tais como os melasmas idiopáticos que sobrevêm, quando da gravidez (máscara de gravidez) ou de uma contracep- ção estro-progestativa. Da mesma forma, aparecem freqüentemente no indi- víduo idoso manchas pigmentares por hiperatividade e proliferação melano- citária benigna (lentigo senis).

As substâncias conhecidas por suas propriedades despigmenta- doras podem agir conforme um dos seguintes mecanismos:

- sobre a viabilidade dos melanócitos epidérmicos e/ou folicula- res nos quais se desenvolve a melanogênese;

- interferindo com uma das etapas da bio-síntese da melanina, ou inibindo uma das enzimas implicadas na melanogênese, ou intercalando- se como análogo estrutural de um dos compostos químicos da cadeia de síntese da melanina;

- interferindo na transferência da melanina dos melanócitos para os queratinócitos.

As substâncias mais utilizadas são na maior parte dos inibidores da atividade tirosinase. Poderão ser citados os derivados fenólicos. Esses derivados têm uma estrutura química comparável àquela da tirosina ou da dopa e servem de substrato à tirosinase (inibição competitiva). Encontra-se nessa família a hidroquinona e seus derivados. Todavia, esses produtos a- presentam uma citotoxicidade importante capaz de provocar despigmenta- ções irreversíveis e a utilização da hidroquinona nos produtos cosméticos foi. proibida pela regulamentação européia (Dir.2000/6/BC).

Diversas outras substâncias são propostas como despigmenta- doras. Determinadas apresentam uma boa tolerância local, mas também uma eficácia reduzida: a vitamina C, a arbutina (hidroquinona β-D- gliconopiranosida), a niacinamida, que age sobre a transferência dos mela- nossomas dos melanócitos para os queratinócitos (Hakozaki T. et al., British Journal of Dermatology, 147: 20-31, 2002), dos extratos vegetais, notada- mente extratos de soja (Paine C. et al., Journal of Investigative Dermatology, 116, 4: 587-595, 2001), que inibem a atividade do receptor PAR-2 (protease- activated receptor 2) expresso pelos queratinócitos.

A complexidade dos mecanismos implicados na síntese da me- lanina torna difícil o controle da pigmentação da pele em condições satisfató- rias para a saúde dos usuários (Briganti S. Et al., Pigment Cell Res., 16: 101- 110, 2003).

Portanto, buscou-se desenvolver composições capazes de pre- venir e/ou tratar o aparecimento de uma hiperpigmentação da pele e/ou dos fâneros, quer se trate de uma hiperpigmentação de origem endógena ou de origem exógena (UV, irritação cutânea, hormonal). Buscou-se também de- senvolver composições que não sejam tóxicas e cuja ação seja reversível.

Notadamente, procurou-se conseguir uma boa eficácia, visando prevenir ou tratar as hiperpigmentações regionais devido a uma hiperativida- de melanocitária, tais como:

- os melasmas idiopáticos, sobrevindo quando da gravidez, tam- bém denominados máscara de gravidez ou cloasma, ou aqueles que são a conseqüência de uma contracepção estro-progestativa;

- as hiperpigmentações localizadas por hiperatividade e prolife- ração melanocitária benigna, tais como sardas, manchas solares ou as man- chas pigmentares senis, ditas Ientigo actínicas;

- as hiperpigmentações ou despigmentações acidentais, eventu- almente devido à foto-sensibilização ou à cicatrização pós-lesional, como, por exemplo, nas zonas submetidas a uma irritação (picada de inseto, ferida de cicatrização lenta, eczema...), assim como certas leucodemias, tais como vitiligo.

Procurou-se também desenvolver composições que têm a pro- priedade de embranquecer a pele e/ou clarear a pele, e/ou uniformizar a pe- le e/ou homogeneizá-la.

A presente invenção se refere a uma associação, que compre- ende pelo menos três compostos:

- um antagonista do receptor MC1-R;

- um inibidor da tirosinase derivado da vitamina C;

- um inibidor da transferência dos melanossomas para os quera- tinócitos.

De forma surpreendente, constatou-se que a combinação de três compostos, tais como definidos acima, chega a uma inibição superior à ação isolada desses 3 ativos. Além disso, ela é desprovida de efeitos tóxicos e a ação combinada dos três ativos é reversível.

Por antagonista do receptor MC1-R entende-se no sentido da presente invenção um composto capaz de se fixar sobre os receptores celu- lares das melanotropinas (MC1-R) presentes sobre a membrana dos mela- nócitos, de bloquear a fixação do aMSH (Melanocortin Stimulating Hormone ou hormônio estimulador da melanocortina), Iigante específico do MC1-R, e inibir a ativação do MC1-R pelo aMSH. Existem dois antagonistas endóge- nos dos MCR das quais a proteína Agouti, que possui uma forte afinidade pelo MC1-R e intervém na regulagem da pigmentação cutânea (Suzuki I et al, J. Invest Dermatol, 108:838-842, 1997). Dentre os antagonistas do recep- tor MC1-R conhecidos do técnico, pode-se citar, em particular, um oligopep- tídeo descoberto pelo Instituto Europeu de Biologia Celular (IEB), a MELA- NOSTATINE® 5 (nome INCI: nonapeptídeo-1), comercializada pela socieda- de UNIPEX. Esse oligopeptídeo possui uma afinidade pelos receptores MC1-R e inibe, de forma específica e reversível, a melanogênese, diminuin- do a síntese e a produção excessiva de pigmentos de melanina. Esse ativo é, por outro lado, desprovido de efeitos tóxicos. Pode-se citar também o Iipo amino ácido undecilenoil fenilamina comercializado pela sociedade SEPPIC com o nome de SEPIWHITE MSH ®.

Por inibidor da tirosinase derivado da vitamina C entende-se, no sentido da presente invenção, um composto escolhido dentre os ésteres do ácido ascórbico, como, por exemplo, o ácido 2-Glicosídeo Ascórbico (Nome INCI: Ascorbil Glicosídeo), o ácido 2-0-alfa-D-glicopiranosil-6-0- hexadecanoil-L-ascórbico, o 6-palmitato de ascorbil, o sal de magnésio ou de sódio do ácido 2-fosfato ascórbico. De preferência, utiliza-se o ácido 2- Glicosídeo Ascórbico, que é comercializado notadamente pela Sociedade DKSH sob a marca AA-2G ®.

Por inibidor da transferência dos melanossomas, entende-se, no sentido da presente invenção, um composto capaz de inibir a transferência dos melanossomas para os queratinócitos (Greatens A. et al. Exp Dermatol, 14: 498-508, 2005; Hakozaki T. et al BR. J Dermatol, 147: 20-31, 2002). Em particular, entende-se por essa definição um composto tal como a Nicotina- mida (nome INCI: niacinamida), ou vitamina PP, que é uma das duas formas da vitamina B3 e que é comercializado pela sociedade MERCK.

A presente invenção se refere, portanto, a uma associação cons- tituída de pelo menos três ativos desprotegidos de efeitos tóxicos, agindo sobre a melanogênese por três mecanismos diferentes.

Considerando-se a complexidade dos mecanismos de melano- gênese, se esperava que a associação desses três ativos tivesse um efeito bem pouco superior àquele do melhor dos três. De forma surpreendente, constatou-se que a associação desses três ativos levava a uma inibição da melanogênese muito superior ao resultado esperado, quer se trate da mela- nogênese endógena ou daquela que é provocada por um agente externo, tal como UV, e que, além disso, essa inibição era inteiramente reversível.

A presente invenção tem também por objeto composições cos- méticas e/ou dermatológicas compreendendo essa associação em um su- porte cosmeticamente ou dermatologicamente aceitável, compatível com uma aplicação sobre a pele, os pelos ou os cabelos. Ela tem também por objeto a utilização dessa associação em uma composição cosmética ou para o preparo de uma composição dermato- lógica, visando prevenir ou tratar as hiperpigmentações regionais, e/ou em- branquecer a pele e/ou clareá-la e/ou uniformizá-la, e/ou homogeneizá-la.

Nas composições da invenção, os três compostos estão presen- tes em uma quantidade preferencialmente compreendida em uma faixa que vai de

- 0,01 % a 5 % para o inibidor da transferência das melanosso- mas, em particular a nicotinamida;

- 0,01 % a 5 % para o inibidor da tirosina derivado da vitamina C, em particular para o ácido 2-glicosídeo ascórbico;

- 0,1 a 40 ppm para o antagonista do receptor MC1-R, em parti- cular a MELANOSTATINA ®5, preferencialmente 2 a 4 ppm.

As composições, de acordo com a invenção, são, de preferên- cia, adaptadas a uma aplicação tópica sobre a pele. As composições cosmé- ticas e/ou dermatológicas da invenção podem ser utilizadas com uma finali- dade preventiva ou curativa.

As composições, de acordo com a invenção, podem, além disso, compreender filtros UVA ou UVB, classicamente utilizados em formulações de cuidado ou de maquiagem de dia em cosmético ou em dermatologia.

Elas podem também compreender ativos complementares, tais como ativos esfoliantes, que têm também um efeito clareador sobre a pele: por exemplo, podem-se citar os alfa e β-hidroxiácidos.

As composições da invenção podem se apresentar sob todas as formas galênicas habitualmente empregadas para uma aplicação tópica, e, em particular, sob a forma de uma solução aquosa, de uma solução hidroal- coólica ou de uma solução oleosa. Elas podem estar sob a forma de uma emulsão água em óleo, óleo em água, de uma emulsão múltipla, de uma dispersão de nanopartículas ou de vesículas lipídicas do tipo lipossomas, de um gel aquoso, de um gel oleoso, de um produto anidro líquido, pastoso ou sólido. Essa composição cosmética e/ou dermatológica pode consistir em uma fórmula do tipo: loção, gel, creme, espuma, unguento, adesivo, másca- ra, bastão, shampoo, creme rinse, produto de maquiagem.

De forma conhecida, a composição da invenção pode conter também coadjuvantes habituais no domínio da cosmética ou da dermatolo- gia, tais como, por exemplo, os agentes gelificantes, hidrófilos ou lipófilos, os agentes emulsionantes, os conservantes, os antioxidantes, as cargas, os solventes, os perfumes, os pigmentos, os corantes. Ela pode, além disso, conter um ou vários outros ativos, que podem estar presentes na mesma fase que a associação da invenção, ou, caso se trate de uma composição que compreende várias fases, em uma outra fase da composição. Dentre os outros ativos utilizáveis nas composições da invenção, podem-se citar os agentes hidratantes, como a glicerina, os agentes antienvelhecimento, tais como os antirrugas, como, por exemplo, os alfa-hidroxiácidos, a 7-hidróxi- DHEA, o retinol. Como óleos utilizáveis nas composições da invenção, po- dem-se citar os óleos minerais (óleo de vaselina, óleo de parafina), os óleos vegetais (óleo de abacate, óleo de soja), os óleos de origem animal (lanoli- na), os óleos siliconados (ciclometicona), os óleos de síntese. A composição pode também conter outros corpos graxos, tais como alcoóis graxos, ceras (cera de carnaúba, cera de abelha).

Como agentes emulsionantes, podem ser citados de forma co- nhecida: os ésteres de ácido graxo e de polietileno glicol, os ésteres de áci- do graxo e de glicerina.

Avaliação Biológica

As avaliações sobre a melanogênese foram feitas in vitro sobre epidermes reconstruídas melanizadas, submetidas ou não a uma irradiação UV.

Por outro lado, mostramos que a utilização dessa associação não leva a um bloqueio total dos mecanismos que permitem aos melanócitos produzir melanina em resposta ou não a uma irradiação solar, por exemplo. Assim, demonstramos a reversibilidade dos efeitos inibidores de sua compo- sição com o auxílio de um estudo feito sobre modelos de melanócitos huma- nos cultivados em monocamada.

Figuras: figura 1: reversibilidade da atividade melano-inibidora de um complexo de ativos contendo os produtos MS-A, MS-N e MS-MeI em um modelo de melanócitos humanos em cultura monocamadas que sofreram irradiações UVB.

I- Estudo da reversibilidade do efeito melano-inibidor da associa- ção em um modelo de melanócitos humanos normais cultivados em mono- camada

A finalidade desse estudo era de avaliar a reversibilidade do e- feito melano-inibidor do complexo contendo os produtos MS-A, MS-N e MS- Mel, em um modelo de melanócitos humanos normais em cultura monoca- madas.

11. Produtos testados

Os produtos AA-2G®, Nicotinamida® e MELANOSTATINA®5 são respectivamente anotados com MS-A, MS-N e MS-Mel.

1.2 - Sistema de teste

Melanócitos humanos normais foram obtidos a partir de um pre- púcio de um indivíduo com 4 anos de idade. Para a realização dos testes, essas células foram cultivadas até a obtenção de monocamadas confluen- tes.

1.3- Inibidor de referência

O inibidor de referência utilizado nesse estudo era o ácido cójico a 250 μΜ.

1.4 - Incubação das células com os produtos no teste Os melanócitos foram incubados durante 72 horas a 37°C, sob atmosfera úmida e 5 % de CO2, na ausência (controle) ou em presença de ácido cójico ou do complexo de ativos no teste contendo MS-A a 2,5.10"4 M, MS-N a 2,5.10"4 M e MS-MeI a 10"4 M. No fim desse primeiro período de in- cubação, o produto de referência e o complexo de ativos no teste eram reti- rados dos meios de incubação, e as células eram incubadas durante 72 ho- ras suplementares em presença de meio de cultura sozinho. Todas as 24 horas, as células eram, então, irradiadas ou não por UVB à razão de 0,05 D/cm2. 1.5- Avaliação dos efeitos

1.5.1- Dosagem da melanina

No fim do período de incubação, o conteúdo intracelular em me- lanina foi quantificado nos Iisados celulares por uma medida espectrofotomé- tricô em 405 nm.

1.5.2- Dosagem das proteínas

No fim do período de incubação, as proteínas contidas nos Usa- dos celulares fora quantificadas pelo método espectrocolorimétrico de Brad- ford.

1.6- Resultados

Após um primeiro período de incubação, em presença do com- plexo que levava a uma inibição significativa da melanogênese (-24,6 % à T72, p<0,05) as células conservavam sua capacidade de produzir melanina, quando os produtos eram retirados do meio de cultura e isto sem irradiação ou após irradiação UV. Com efeito, a inibição é apenas de 9,6 % e 8,3 %, sem irradiação ou após irradiação UV, respectivamente (figura 1).

O presente estudo permitiu mostrar que, a utilização de um complexo despigmentador, contendo os produtos MS-A, MS-N e MS-Mel, não acarretava bloqueio completo e não-específico dos mecanismos impli- cados na melanogênese. Com efeito, sua atividade melano-inibidora era in- teiramente reversível, já que as células colocadas em presença desse com- plexo durante 72 horas, conservavam sua capacidade de produzir melanina, quando este era retirado dos meios de incubação.

Formulação

Nos exemplos, as percentagens são percentagens em peso.

Exemplo 1: creme de tratamento clareador:

Arlacel ® 165 5,00

Cera de abelha 5,00

Óleo de parafina líquida 5,00

Álcool cetílico 3,00

AA-2G® 2,00

Nicotinamida 2,00 Emulgin® B2 2,00

Sepigel® 305 1,60 MELANOESTATINA® 5 0,40* Metilaraben 0,30 Propilparaben 0,20 Trometamina qsp pH = Água desmineralizada qsp (*seja 4 ppm no creme) Exemplo 2: loção Glicerina 3,00 AA-2G® 2,00 Nicotinamida 2,00 Pluronic® PE 6400 2,00 Cosmocil CQ® 0,50 MELANOESTATINA® 5 0,40* Perfume 0,20 Trometamina qsq pH = Água desmineralizada qsq 100 (* seja 4 ppm na loção). Exemplo 3: creme de tratamento "peles maduras" Arlacel® 165 5,00 Cera de abelha 5,00 Óleo de parafina líquida 6,00 Álcool cetílico 3,00 AA-2G® 2,00 Nicotinamida 2,00 Gatulina® RC 2,00 Emulgin® B2 2,00 Nutelina® C 2,00 Sepigel® 305 1,80 CM GLUAN P 1,00 MELANOESTATINA® 5 0,40* Metilaraben 0,30

Propilparaben 0,20

A-Lupalina® 0,10

Trometamina qsp pH =

Água desmineralizada qsp 100

(*seja 4 ppm no creme)

Claims (10)

1. Associação compreendendo pelo menos um antagonista do receptor MC1-R, um inibidor da tirosina derivado da vitamina C e um inibidor da transferência dos melanossomas para os queratinócitos, caracterizada pelo fato de esse antagonista de receptor MC1-R é a MELANOESTATINA® 5.

2. Associação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o inibidor da tirosinase derivado da vitamina C ser o ácido 2- glicosídeo ascórbico.

3. Associação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo fato de o inibidor da transferência dos melanossomas para o queratinócito ser a nicotinamida.

4. Composição cosmética e/ou dermatológica, compreendendo uma associação, como definido em qualquer uma das reivindicações prece- dentes em um suporte cosmeticamente ou dermatologicamente aceitável.

5. Composição cosmética e/ou dermatológica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de compreender: - 0,01 a 5 % de inibidor da transferência dos melanossomas; - 0,01 a 5 % de inibidor da tirosinase derivado da vitamina C, - 0,1 a 40 ppm de antagonista do receptor MC1-R.

6. Composição cosmética e/ou dermatológica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de compreender: - 0,01 % a 5 % de nicotinamida; - 0,01 a 5 % de ácido 2-glicosídeo ascórbico; - 0,1 a 40 % ppm de MELANOESTATINA ®.

7. Utilização cosmética de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 4 a 6, para prevenir e/ou tratar o apareci- mento de uma hiperpigmentação da pele e/ou dos fâneros.

8. Utilização de uma associação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para o preparo de uma composição dermato- lógica destinada a prevenir ou tratar o aparecimento de uma hiperpigmenta- ção da peleo e/ou dos fâneros.

9. Utilização de acordo com a reivindicação 7 ou 8, para bran- quear a pelo e/ou clareá-la, e/ou uniformizar a pele, e/ou homogeneizá-la.

10. Utilização de acordo com a reivindicação 7 ou 8, visando prevenir ou tratar as hiperpigmentações regionais devido a uma hiperativida- de melanocitária, selecionadas dentre: - os melasmas idiopáticos, ou aqueles que são a conseqüência de uma contracepção estro-progestiva; - as hiperpigmentações localizadas por hiperatividade e prolife- ração melanocitária benigna, tais como as sardas, as manchas solares ou as manchas pigmentares, ditas Ientigo actínicos; - as hiperpigmentações ou despigmentações acidentais.