JP6240602B2 - ケラチン物質用の白色化剤および／または抗褐変剤としてのｃｂ１受容体アンタゴニストの使用 - Google Patents

ケラチン物質用の白色化剤および／または抗褐変剤としてのｃｂ１受容体アンタゴニストの使用 Download PDF

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Description

本発明は、皮膚および/または体毛および/または頭髪を漂白および/または脱色素する組成物中での、CB1受容体アンタゴニストの、化粧品としてのおよび/または皮膚科学上の使用に関する。
ヒトの毛髪および皮膚の色は、種々の要素に依存し、特に年間の季節、民族的起源、性別および年齢に依存する。それは、主に、ケラチン生成細胞中でメラニン生成細胞により生成されるメラニンの濃度によって決まる。メラニン生成細胞は、特異なオルガネラ、メラノソームの手段によりメラニンを合成することに特化した細胞である。このメラニンの合成、すなわちメラニン形成は、α-MSH(α-メラニン生成細胞刺激性ホルモン)とその受容体MC1Rとの間の相互作用の結果であり、その相互作用は、MITF転写因子を経由してチロシナーゼ酵素を誘導するシグナル伝達カスケードを活性化する。
メラニン形成は、きわめて複雑であり、模式的には以下の主要なステップを含む:
チロシン--->ドーパ--->ドパキノン--->ドパクロム--->メラニン
チロシナーゼ(モノフェノールジヒドロキシルフェニルアラニン:酸素オキシドレダクターゼ/EC1.14.18.1)は、この一連の反応に関与する必須酵素である。詳細には、チロシナーゼは、チロシンの転換反応を触媒してドーパ(ジヒドロキシフェニルアラニン)を付与し、ドーパの転換反応を触媒してドパキノンを付与する。
表皮中で、メラニン生成細胞は、およそ36個の隣接するケラチン生成細胞に囲まれたメラニン生成細胞を含む、表皮のメラニン単位中に含まれる。すべての個体は、光線タイプの差異なく、所与の皮膚領域におよそ同数のメラニン生成細胞を有する。民族の違いは、色素沈着という意味では、メラニン生成細胞の数に起因するのではなく、民族が持っているメラノソームの性質に起因する。メラノソームは、複合体中で凝集されており、寸法が小さい。それらは、高度に特化したオルガネラであり、それらの唯一の機能がメラニン生成である。それらは、プレメラノソームとよばれる球体の液胞の形態にある小胞体から現れる。プレメラノソームは、不定形のタンパク質基質を有しているが、メラニン形成酵素は有していない。プレメラノソームの成熟の間、不定形の基質は、メラノソームの長軸に沿って方向づけられた繊維状構造体へと組織される。メラノソームの発生の4段階は、メラニン化の強度に応じて区別される。メラニンは、メラノソームの内部繊維網状組織上に均一に置かれ、オルガネラの不透明度は、飽和が起こるまで増進する。メラニンはメラノソーム中で合成されるため、メラノソームは、メラニン生成細胞の核周辺部から樹状突起の先端まで動く。ファゴサイトーシスの手段により、樹状突起の先端はケラチン生成細胞に取り込まれ、膜は分解され、メラノソームはケラチン生成細胞中で再分配される。
様々な年齢において、皮膚に、より詳細には手に、皮膚に異質な外観をもたらす黒色のおよび/または色の濃いシミの出現に見舞われる人々がいる。これらのシミは、詳細には、皮膚の表面上に位置しているケラチン生成細胞中にある高濃度のメラニンに起因する。
効果の高い無害な局所的脱色素物質の使用が、色素沈着性のシミを治療する目的で、きわめて特に探求されている。
アルブチン、ナイアシンアミドおよびコウジ酸は、皮膚を脱色素する作用剤として公知である。
α-MSHに、およびMC1Rに依存しないメラニン形成の経路は他にないと考えられていたが、出願人は、驚くべきことに、CB1カンナビノイド受容体の活性化がメラニン形成を刺激することを可能にすること、およびCB1カンナビノイド受容体アンタゴニストにはこの受容体の天然リガンド(内在性カンナビノイド)がメラニン形成刺激効果を持つのを防止する性質があることを発見した。言い換えれば、出願人は、CB1カンナビノイド受容体アンタゴニストが、この受容体の天然リガンドの色素沈着促進効果を抑制することを実証することができた。CB1受容体アンタゴニストは、このように、メラニンの生合成の抑制を可能にする。
CB1受容体およびCB2受容体は、Gタンパク質共役膜貫通型受容体のスーパーファミリーに属する。CB1受容体は、6番染色体に存在するCNR1遺伝子によりコードされる。内在性カンナビノイドは、これらのCB1受容体およびCB2受容体のリガンドであることが公知の活性脂質である。主な内在性カンナビノイドのうちの1つは、アナンダミドまたはAEA(N-アラキドノイルエタノールアミン)である。AEAの合成は、N-アシルホスファチジルエタノールアミン(NAPE)特異性ホスホリパーゼD(NAPE-PLE)酵素に依存し、一方、その分解は、FAAH(脂肪酸アミドヒドロラーゼ)酵素による加水分解を経て行われる。メトアナンダミドまたはmAEA(R(+)-アラキドニル-1'-ヒドロキシ-2'-プロピルアミド)は、AEAの非加水分解性類似物であり、AEAのような、CB1、CB2およびTRPV1受容体アゴニストリガンドである。内在性カンナビノイドの、細胞内への進入は、飽和性であり、エネルギー依存性であり、それは、内在性カンナビノイド膜輸送体(EMT)を経て行われる。
AEA、およびこの化合物に結合し、それを輸送し、それを合成し、それを加水分解するタンパク質は、内在性カンナビノイド系(ECS)の部分である。内在性カンナビノイドは、ヒトおよびマウスの双方において、表皮性ケラチン生成細胞、真皮肥満細胞、脂腺細胞および毛嚢の上皮などの、皮膚のおよびそれに関連する構造体の多数の細胞タイプにおいて同定されている(Maccarroneら、J Biol Chem、2003年、Dobrosiら、FASEB J、2008年)。ECSの成分が、皮膚細胞の、増殖、分化、アポトーシスおよびサイトカイン生成を調節することが示されており、このことは、この系が表皮の恒常性における役割を有することを示唆している。さらに、AEAなどのアゴニストリガンドを皮膚中のカンナビノイド受容体に結合させると、炎症プロセスの低減をもたらすが、それに反して、アンタゴニストは、アレルギー性皮膚炎タイプの病態などの炎症性皮膚の発症を悪化させる。
いくつかのCB1受容体アンタゴニストが、肥満の個体の食品摂取もしくは体重を減少させ得ること(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20、2010年、453〜457頁)、または禁煙に役立ち得ること(J Pharmacol Exp Ther.、2005年3月、312(3)、875〜83頁)は公知である。しかしながら、これらの化合物が、本発明にあるように、メラニン生成細胞に対して作用する、またはメラニン生成に対して効果を有しうるものとして記載されたことはない。
Maginaら(Arch Dermatol Res.、2011年)は、ケラチン生成細胞とメラニン生成細胞との共培養物をUV照射に曝露させた後のメラニン形成の抑制について記載している。これらの共培養物で使用されているメラニン生成細胞は特異であり、それは、該メラニン生成細胞が、この事例ではヒトの黒色腫の細胞、すなわちがん細胞であるためである。著者らは、メラニン形成に対するこの効果は、ケラチン生成細胞により分泌されて周囲のメラニン生成細胞に作用している内在性カンナビノイドのメディエーターの作用に起因するという仮説を提唱した。しかしながら、前記文書には、CB1受容体アンタゴニストの使用がメラニン形成の抑制を可能にするということは述べられていない。
欧州特許第1878790号
Maccarroneら、J Biol Chem、2003年 Dobrosiら、FASEB J、2008年 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20、2010年、453〜457頁 J Pharmacol Exp Ther.、2005年3月、312(3)、875〜83頁 Maginaら、Arch Dermatol Res.、2011年 J. Med. Chem.、2007年、50、3851〜3856頁 J Med Chem、1999年、42、769〜776頁 Journal of medicinal chemistry、47(3)、627〜43頁 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1998年、284(1)、291〜7頁 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、104(23)、9800〜5頁 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2003年、306(1)、363〜70頁 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2004年9月、310(3)、905〜14頁 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2007年、321(3)、1013〜22頁 Xiaoら、Arch Dermatol Res、2007年、299、245〜57頁
したがって、本発明の主題は、ケラチン物質用の白色化剤および/または抗褐変剤としての、少なくとも1種のCB1受容体アンタゴニストの、非治療的な、化粧品としての使用である。
本発明によれば、CB1受容体アンタゴニストは、天然起源または合成起源の任意の単純なまたは複雑な物質または化合物であり、この受容体の活性化に対抗し、特に、この受容体の天然リガンド(具体的にはアナンダミドなどの内在性カンナビノイド)で得られた生物反応の誘発に対抗する。CB1受容体アンタゴニストは、ヒトの体内に、特に皮膚中に存在するCB1カンナビノイド受容体に結合して、その活性化に対抗することによって(この場合はCB1受容体アンタゴニストリガンドという用語を使用してもよい)、またはこの受容体の天然リガンドを分解すること、またはこのリガンドの内在性合成もしくは放出を低減させるもしくは抑制することによって(この場合はCB1受容体の機能的アンタゴニストという用語を使用してもよい)のいずれかにより、このように作用することができる。この事例では、CB1アンタゴニストは、アナンダミドまたはその類似物のうちのいくつか、例えばmAEAまたはACEA(アラキドノイル-2'-クロロエチルアミド)などの内在性カンナビノイドが生物反応を誘導することを防止する。
本発明の目的のために、受容体の活性化または生物反応の誘導に「対抗する」物質または化合物は、この活性化またはこの誘導を低減させる、または部分的にもしくは完全に抑制する、物質または化合物である。
優先的に、本発明によるCB1受容体アンタゴニストは、CB1受容体アンタゴニストリガンド、またはCB1受容体の機能的アンタゴニストである。
単純なまたは複雑な物質または化合物のCB1受容体アンタゴニスト特性は、当業者に公知の任意の方法を使用して、特に選択的受容体親和力を測定する方法(「結合」法と称される)を、前記化合物の、または前記物質の機能活性の測定と組み合わせて使用して評価され(特にJ. Med. Chem. 2007年、50、3851〜3856頁を参照されたい)、または内在性カンナビノイドの制御された放出方法(「放出」法と称される)を使用して評価される。
用語「ケラチン物質」は、皮膚(顔面の、体の、頭部の)および粘膜、頭髪、まつ毛、眉毛ならびに爪を意味すると意図される。用語「ケラチン物質」は、優先的に、皮膚および/または粘膜を意味すると意図される。
用語「白色化剤」は、ケラチン物質を白色化することが可能な、および/またはケラチン物質の色素沈着を低減させることが可能な、任意の物質または化合物を意味すると意図される。
用語「抗褐変剤」は、ケラチン物質の自然な呈色、すなわち「基本的な」自然な呈色または自然現象(UV照射への曝露、経時的な加齢など)に誘導された自然な呈色を防止するまたは低減させることが可能な、任意の物質または化合物を意味すると意図される。
用語「自然な呈色」は、日光への曝露、またはUVA照射および/またはUVB照射への曝露から生じた皮膚の呈色または色素沈着を意味すると意図される。
上に定義したCB1受容体アンタゴニストは、優先的に、5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-N-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(特にSigma Aldrich社によりSR1、SR141716もしくはリモナバンの名称もしくはCAS番号158681-13-1として販売されているものとして、またはSanofi Aventis社によりAcomplia(商標)もしくはZimulti(商標)という商品名で販売されているものとしても公知である)、TM38837(7TM Pharma社により開発されたもの)、1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヨードフェニル)-4-メチル-N-(1-ピペリジル)ピラゾール-3-カルボキサミド(コードAM251およびCAS番号183232-66-8として公知である)、4S-(-)-3-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N'-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン(Ibipinabantという名称、コードSLV319およびBMS-646、256ならびにCAS番号464213-10-3のものとして公知である)、4-[6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボニル]ベンゾニトリル(コードLY-320、135およびCAS番号176977-56-3のものとして、ならびにEli Lilly社により開発されたものとして公知である)、N-((2S,3S)-3-(3-シアノフェニル)-4-(4-エトキシフェニル)ブタン-2-イル)-2-メチル-2-(5-メチピリジン-2-イルオキシ)プロパンアミド(コードMK-9470およびCAS番号945850-36-2のものとして公知である)、8-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-N-1-ピペリジニルベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボキサミド(コードNESS-0327およびCAS番号494844-07-4のものとして公知である)、5-(4-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-エチル-N-(1-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(Surinabantという名称またはSR147778およびCAS番号288104-79-0として、ならびにSanofi Aventisにより開発されたものして公知である)、N-[(1S,2S)-3-(4-クロロフェニル)-2-(3-シアノフェニル)-1-メチルプロピル]-2-メチル-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパンアミド(Taranabantという名称またはMK-0364およびCAS番号701977-09-5のものとして、ならびにMerck社により発見されたものとして公知である)、ならびに5-(4-クロロフェニル)-3-[(E)-2-シクロヘキシルエテニル]-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール(VCHSRという名称で公知である)から選ばれる。
これらのすべての化合物は、公知のCB1受容体アンタゴニストである(特に以下の文書、J Med Chem、1999年、42、769〜776頁;Journal of medicinal chemistry、47(3)、627〜43頁;Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1998年、284(1)、291〜7頁;Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、104(23)、9800〜5頁;Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2003年、306(1)、363〜70頁;Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2004年9月、310(3)、905〜14頁、およびJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2007年、321(3)、1013〜22頁を参照されたい)。
皮膚の明色化もしくは白色化、または皮膚の色素沈着の低減は、目視で、または皮膚のもしくは頭髪の着色の物理的測定方法を用いて評価することができ、それらは当業者に周知である(特に比色分析測定システム(L*、a*、b*)の使用)。
上に定義したCB1受容体アンタゴニストは、組成物の総質量に対して、0.00001質量%から10質量%の間の濃度で組成物中に存在することができ、好ましくは0.001質量%から5質量%の間、特に0.01質量%から1質量%の間である。
優先的には、上に定義したCB1受容体アンタゴニストは、好ましくはCB1受容体を不活性化させることにより、またはそれらの天然リガンドを分解することにより、皮膚用および/または粘膜用の白色化剤として使用され、および/または皮膚および/または粘膜の色素沈着を低減させる、および/またはメラニン形成を抑制する作用剤として使用される。
本発明はまた、肝斑、褐色斑、ほくろ、老人性ほくろ、そばかす、擦過傷および/または熱傷および/または瘢痕および/または皮膚炎および/または接触性アレルギーに起因する炎症後色素沈着過剰、母斑、遺伝的に決定される色素沈着過剰、代謝性または薬物関連起源の色素沈着過剰ならびに黒色腫から選ばれる色素沈着過剰障害の治療において使用するための、上に定義したCB1受容体アンタゴニストにも関する。
用語「治療」は、防止、低減または減少を意味する。
老人性ほくろは、光線性ほくろもしくは日光性ほくろ、老人性斑点もしくは加齢性斑点とも呼ばれ、または俗に「老人性ケラトーマ」、「墓地のヒナギク」もしくは「墓地の花」とも呼ばれており、はるかに最も一般的な色素沈着性の病斑である。老人性ほくろの存在は、個体の年齢と共に目立つようになり、それは、きわめて特に、光線曝露される皮膚領域に現れ、例えば顔面、手の甲、上腕、特に前腕の外側、背中、特に上背である。
有利には、本発明による使用は、特に、表皮真皮基底膜中のメラニン生成細胞の分布を、均一配分という意味で、調整し標準化することにより、老人性ほくろを目立たなくさせることを可能にする。
肝斑（または褐色斑）は、額に、頬に、および上唇に、ほとんどいつも対称的に広がる色素沈着層からなる。肝斑は、頬骨を覆い、ときどきはこめかみを覆うが、普通は鼻の先端、まぶたおよび顎からは離れている。小さいレンズ状の斑点が、主な層と層の間に散布していることが多い。肝斑は、日光への曝露により悪化する可能性があり、ときにはそれにより引き起こされる可能性がある。
色素沈着過剰障害は、炎症に続いて起こる色素沈着過剰の状態も包含する。炎症後色素沈着過剰は、炎症の程度とはほとんど関係がなく、それよりも、その炎症をもたらした外傷の特質に依存する。炎症後色素沈着過剰は、熱傷などの特定の病斑の後に重度になる可能性がある。炎症後色素沈着過剰は、何か月も、さらには何年も存続する可能性がある。
本発明による使用に供される組成物は、特に局所塗布に適当であり、または経口投与に適当であり、さらに、生理的に許容される媒質を含む。本発明によるCB1受容体アンタゴニストは、単独でまたは混合物として、およびそれらを含む組成物として、ケラチン物質への局所塗布により、または経口投与により、使用され得る。該組成物は、特に、化粧料組成物または皮膚科学的組成物であり得る。
用語「局所塗布に適当な」または「経口投与に適当な」は、それぞれ「局所塗布に好適な」または「経口投与に好適な」を意味すると意図される。
本発明によれば、用語「生理的に許容される媒質」は、皮膚(頭皮を含む)、頭髪、粘膜および/または目に適合性である、化粧品としてまたは薬学的に許容される媒質を意味すると意図される。
用語「化粧品として許容される媒質」は、不快な臭いまたは外観を持たず、それが皮膚または皮膚付属器官に局所塗布されたときに、使用者に、許容できないような、ひりひりする刺激、突っ張り感または発赤をもたらさない媒質を意味すると理解される。
生理的に許容される媒質は、該組成物が適用される支持体の特質に適合され、該組成物が梱包されると意図される形態、特に室温および大気圧下で固体なのか流体なのかにも適合される。
該組成物は、すべての通常の化粧品添加物を含んでもよく、例えば、水、溶媒、油、ワックス、色素、充填剤、界面活性剤、化粧料または皮膚科学的作用剤、UV遮断剤、ポリマー、ゲル化剤、保存剤および芳香剤を含んでいてもよい。
言うまでもなく、当業者であれば、この、もしくはこれらの、任意選択のさらなる化合物を、および/またはそれらの量を、本発明による化合物の有利な特性が想定される添加によって悪影響を受けない、または悪影響を実質的に受けないように選択すべく注意を払うであろう。
本発明による組成物は、化粧品分野および皮膚科学分野で通常使用されるすべての配合形態であってよく、それは、詳細には、任意選択でゲル化されている、水性溶液の、水性アルコール溶液のまたは油性溶液の形態、任意選択で水中油型もしくは油中水型の2相または複数のエマルションを含むローションタイプの分散液の形態、水性ゲルまたは油性ゲルの形態、液体、ペースト状または固体の無水生成物の形態、小球を用いている水性相中油の分散液の形態であってよく、これらの小球は、ナノ球体およびナノカプセルなどのポリマー性ナノ粒子、またはさらに良好にはイオン性タイプおよび/または非イオン性タイプの脂質小胞であることが可能である。
本発明の別の主題は、上に定義したCB1受容体アンタゴニストを生理的に許容される媒質中に含む組成物の、皮膚および/または粘膜への局所塗布、または経口投与を含む、皮膚および/または粘膜を白色化する非治療的な化粧方法である。
優先的に、この方法は、皮膚および/または粘膜を脱色素する方法である。
この方法において、CB1受容体アンタゴニストは、組成物の総質量に対して、0.00001質量%から10質量%の間の濃度で存在することができ、好ましくは0.001質量%から5質量%の間、特に0.01質量%から1質量%の間である。
この化粧方法は、1回の塗布または投与を含んでよい。別の特別な実施形態によれば、塗布または投与は繰り返し行われ、例えば1日以上にわたり毎日2回から3回繰り返し行われ、一般に、必要に応じて1回以上の中断期間を伴って、延長された少なくとも4週間の期間にわたり、またはさらに4週間から15週間にわたり行われる。
本発明の別の主題は、ケラチン物質用の白色化剤および/または抗褐変剤を選択する方法であって、
a)CB1受容体アンタゴニストを予選択するステップと
b)CB1受容体アンタゴニストと接触させたメラニン生成細胞により生成されるメラニンの量が、このCB1受容体アンタゴニストと接触させていないメラニン生成細胞により生成されるメラニンの量よりも有意に少ないまたは等しいときに、白色化剤および/または抗褐変剤として前記アンタゴニストを最終選択するステップと
を含む方法である。
「CB1受容体アンタゴニスト」は、上で定義したものである。
生成物のCB1受容体アンタゴニスト特性は、当業者に公知の任意の方法を使用して評価され、詳細には、選択的受容体親和力を測定する方法(「結合」法と称される)を、前記化合物または前記物質の機能活性の測定と組み合わせて使用して(特にJ. Med.Chem.、2007年、50、3851〜3856頁を参照されたい)、または内在性カンナビノイドの、制御された放出方法(「放出」法と称される)を使用して評価される。
選択的受容体親和力の測定は、CB1受容体(またはこれらの受容体を含む細胞膜)を、標識したリガンド(放射性標識した、免疫蛍光のものなどのリガンド)と接触させ、受容体に結合していない標識したリガンドを取り除き、受容体に結合している標識したリガンドの量を測定することにより、実施することができる。
そのCB1受容体アンタゴニスト特性を立証するための化合物のまたは物質の機能活性の測定は、細胞培養物(すなわちメラニン生成細胞の培養物、またはメラニン生成細胞とケラチン生成細胞との共培養物、または再構築された色素沈着表皮、または皮膚外植片)により生成された環状AMP(cAMP)の量を測定し、続いてホルスコリンおよび前記化合物または前記物質を加えることにより実施することができる。化合物または物質を加えた後にcAMPの量の増加が観察されない場合、そのときに、そのCB1受容体アゴニスト特性が立証される。環状AMPは、事実上、その合成がCB1受容体の活性化の後にその合成が抑制される、公知の化合物の1つである。ホルスコリンは、cAMP合成を増加させることが知られている。
内在性カンナビノイドの制御された放出方法は、化合物または物質を細胞培養物(すなわちメラニン生成細胞の培養物、またはメラニン生成細胞とケラチン生成細胞との共培養物、または再構築された色素沈着表皮、または皮膚外植片)と接触させることにより、及び生成された内在性カンナビノイドの量を測定することにより実施することができる。
ステップb)において、メラニン生成細胞により生成されたメラニンの量は、メラニン生成細胞の培養物で、またはメラニン生成細胞とケラチン生成細胞との共培養物で、または再構築された色素沈着表皮で、または皮膚外植片で、測定することができる。ステップb)において、ステップa)で予選択されたCB1受容体アゴニストを、既定の濃度で、1つまたは他のこれらの細胞培養物へ加えることができ、これらの培養物中に存在するメラニン生成細胞により生成されたメラニンの量を測定する。制御された測定を、CB1受容体アンタゴニストを加えていない1つまたは他のこれらの細胞培養物について実施する。
任意選択で、ステップb)において、上述した細胞培養物は、メラニン生成細胞により生成されたメラニンの量の測定に先立って、ストレスに、詳細にはUVA照射および/またはUVB照射への曝露に供することができる。
選択方法のステップb)における、ケラチン物質用の白色化剤および/または抗褐変剤としてのCB1受容体アンタゴニストの最終選択は、前記CB1受容体アンタゴニストと接触させたメラニン生成細胞により生成されるメラニンの量と、前記CB1受容体アンタゴニストと接触させていないメラニン生成細胞により生成されるメラニンの量とを比較することにより実施する。CB1受容体アンタゴニストは、それが、前記CB1受容体アンタゴニストと接触させていないメラニン生成細胞により生成されるメラニンの量を、少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、よりさらに優先的には少なくとも30%減少させるならば、ケラチン物質の色素沈着を低減させる活性剤として、このように選択され得る。
単独でまたはケラチン生成細胞との共培養でメラニン生成細胞を培養する条件、および再構築された色素沈着表皮を調製する方法(詳細には欧州特許第1878790号を参照されたい)は、当業者には公知である。
メラニン生成細胞により生成されたメラニンの量、任意選択でケラチン生成細胞との共培養で生成されたメラニンの量、または再構築された色素沈着表皮中に存在しているメラニンの量の測定は、当業者に公知の方法にしたがって実施される(例えばXiaoら、Arch Dermatol Res、2007年、299、245〜57頁を参照されたい)。優先的には、この測定は、分光光度法により実施し、よりさらに優先的には450nmでの分光光度法により実施する。
この選択方法は、皮膚および/または体毛および/または頭髪を白色化または脱色素する作用剤として使用され得る化合物または物質を特異的に選択することを可能にする。これらの生成物は、皮膚のおよび/または体毛のおよび/または頭髪のメラニン形成または色素沈着を、CB1受容体の不活性化により抑制しまたは低減させるという特質を有する。
こうした記載においておよびそれに続く実施例において、特に別の記述がない限り、パーセントは質量パーセントであり、「・・・から・・・の間」という形で書かれた値の範囲は、記述された下限値および上限値を含む。材料は、当業者であればすぐに決めることができる順序でおよび条件下で混合され、その後に形成される。
DMSO中で溶解させたSR141716(リモナバン)を、未照射のPREに、0.1μMおよび0.5μMで全身投与して評価した。評価は、プラセボ(DMSO)に対して、および参照用脱色素活性剤、ルシノールとの比較において実施する。 DMSO中で溶解させたSR141716(リモナバン)を、UV照射したPREに、0.1μMおよび0.5μMで全身投与して評価した。評価は、プラセボ(DMSO)に対して、および参照用脱色素活性剤、ルシノールとの比較において実施する。
CB1受容体アンタゴニストの脱色素効果の実証
1.材料および方法
1.1.試験する化合物
アナンダミド(AEA)およびメトアナンダミド(mAEA)が、Sigma Chemical Co.(セントルイス、MO)から供給される。
1.2.使用する試薬
化合物SR1=N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-ピラゾールカルボキサミド(特異なCB1受容体アンタゴニスト)が、Sanofi-Aventis Recherche(フランス、モンペリエ)から供給される。
1.3.細胞の培養および処理
Promocell(ドイツ、ハイデルベルグ)から供給される、包皮から単離された、健常なヒトの表皮性メラニン生成細胞(NHEM)を、適当な培地M2(Promocell)において、5%CO2の湿潤環境中37℃で24時間培養する。
AEAおよび他の化合物を該培地に直接加える。各処理の24時間後に、細胞の生存率を、トリパンブルー色素排除試験法(Maccaroneら、2003年)を用いて測定した。
mAEAおよびAEAを、インビトロで、濃度1μMで試験して比較する。mAEAも、SR1との組合せで0.1μMで使用するとき、この濃度で使用する。
1.4.メラニン生成細胞のメラニン含有量の測定
NHEM細胞中に存在するメラニンの量を、当業者に公知の方法(Xiaoら、Arch Dermatol Res、2007年、299、245〜57頁)で測定する。この方法にしたがって、NHEM細胞をトリプシンで処理し、リン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄する。次いで、該試料をMilliQ水200μl中で再懸濁させ、メラニン以外の不透明物質を除去するために、エタノール:エーテル混合物1ml(1:1体積/体積)を加える。15分後、該試料を、600gで5分間、遠心分離機にかける。該ペレットを空気乾燥して1N水酸化ナトリウム200μl中に溶解させる。次いで、該試料を80℃で1時間加熱して冷却する。
試験の直線性範囲を実証するために、Sigma Chemical Co.,により供給された標準的メラニンの対照を用いて、メラニンの量を、450nmでの分光光度法によって測定する。メラニンの量は、該対照との比較で表す。
1.5.統計的分析
所与の結果は、3つの独立した試験方法それぞれを3回実施した、標準偏差による平均値である。それらを平方偏差の分析(ANOVA)により比較した。
2.結果
2.1.試験した化合物の脱色素効果の実証
アナンダミドおよびその類似物mAEAは、CB1受容体の手段によって、メラニン生成細胞(NHEM)中のメラニンの量を有意に増加させる。
公知のCB1受容体のアンタゴニストであるSR1の使用は、mAEAがその色素沈着促進効果を持つことを防止し、したがって皮膚の色素沈着を抑制することを可能にする。
2.2.結論
これらの結果を鑑みると、化合物SR1は、したがって、皮膚用の白色化剤または抗褐変剤として使用することができる。
化粧料組成物
脱色素または白色化するクリーム
このクリームを皮膚に塗布した後に、皮膚の色素沈着の低減が観察される。
再構築させた色素沈着表皮(PRE)に対する脱色素効果の評価
色素沈着表皮を、健常なヒトのメラニン生成細胞およびケラチン生成細胞を用いて、コラーゲン支持体[BPER(再構築された表皮のためのバイオドレッシング)]において再構築させる。
該表皮を、再構築8日後に得る;選んだメラニン生成細胞は、予定の光線タイプIV.1のものである。
いくつかの表皮をプラセボで毎日処理し、他の表皮を試験生成物SR141716で、異なる濃度(0.1μMおよび0.5μM)において処理する。
該試験生成物を、その溶媒単独(プラセボ)と比較して、および参照用脱色素活性剤であるルシノール500μMと比較して、2種の濃度において評価する。
このように処理した、再構築させた表皮を、任意選択でUV照射2にかける。
各実験条件を4回実施する。
表皮に対する処理の影響を判定するために、処理後の表皮の組織の質を、HES染色後の組織切片において評価する。また、任意のメラノ細胞障害性を検出するために、メラニン生成細胞の生理機能も調べる。評価した生成物の、組織の変性も任意のメラノ毒性効果も認められない場合は、組織切片におけるメラニンを画像分析で定量化することにより色素沈着を定量化する。
結果の分析
次いで、メラニンの顕微鏡定量化による色素沈着の定量化を実施して、試験化合物の色素沈着促進活性が例証可能となるようにする。
表皮中に存在するメラニンを組織切片上で染色し(フォンタナ・マッソン染色)、次いで画像分析により定量化する。そのために、各表皮を、顕微鏡を用いて、その全幅にわたり撮影する。1表皮当たりおよそ10の画像を得る(白色光、倍率X20)。
メラニンに取り込まれた領域を、特注設計の画像分析ソフトウェアを用いて定量化する。端的に言えば、各画像を、それらの色にしたがって4つのゾーン(細胞内腔、角質層、生体表皮およびBPER)に区分化する。表皮中に黒色粒子の形態で存在するメラニンは、赤色の点から参照して、表皮の最も黒色のゾーンであるとして閾値となる。次いで、すべての表皮または生体層においてメラニンに占められている画素を定量化する。
この定量化は、メラニンに取り込まれた面積を計算に入れており、表皮中のメラニンの平均局在化も計算に入れている。
下の結果は、標準的な共培養培地において培養した対照に関する刺激作用に対するパーセントとして表す。
UV照射なし
結果を図1に提示する。
SR141716は、再構築させた色素沈着表皮中で、用量依存的に、メラニン生成の大幅な低減を誘導することが観察される。
UV照射あり
結果を図2に提示する。
SR141716は、再構築させた色素沈着表皮中で、用量依存的に、メラニン生成の大幅な低減を誘導することが観察される。

Claims (7)

  1. ケラチン物質用の白色化剤および/または抗褐変剤としての、CB1受容体アンタゴニスト5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-N-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの、皮膚および/もしくは粘膜への局所塗布、または経口投与を含む、非治療的な、化粧品としての使用。
  2. 皮膚用および/または粘膜用の白色化剤としての、請求項1に記載の使用。
  3. 皮膚および/または粘膜の色素沈着を低減させる作用剤としての、請求項1または2に記載の使用。
  4. メラニン形成を抑制する作用剤としての、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
  5. 請求項1に規定されるCB1受容体アンタゴニストを生理的に許容される媒質中に含む組成物の、皮膚および/もしくは粘膜への局所塗布、または経口投与を含む、皮膚および/または粘膜を白色化する非治療的な化粧方法。
  6. 前記CB1受容体アンタゴニストが、組成物の総質量に対して、0.00001質量%から10質量%の間の濃度で存在することを特徴とする、請求項5に記載の方法。
  7. ケラチン物質用の白色化剤および/または抗褐変剤を選択する方法であって、
    a)CB1受容体アンタゴニスト5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-N-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを予選択するステップと
    b)前記CB1受容体アンタゴニストと接触させたメラニン生成細胞により生成されるメラニンの量が、このCB1受容体アンタゴニストと接触させていないメラニン生成細胞により生成されるメラニンの量よりも有意に少ないまたは等しいときに、白色化剤および/または抗褐変剤として前記アンタゴニストを最終選択するステップと
    を含む、方法。
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