KR20140068934A - 케라틴 물질용 미백제 및/또는 갈변방지제로서의 ｃｂ１ 수용체 길항제의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 케라틴 물질용 미백제 및/또는 갈변방지제로서의 하나 이상의 CB1 수용체 길항제의 비치료적 화장용 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 과색소침착증의 치료에 사용되는 CB1 수용체 길항제에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 CB1 수용체 길항제의 피부 및/또는 점막에의 경구 투여 또는 국소 적용의 단계를 포함하는, 피부 및/또는 점막의 미백을 위한 비치료적 화장용 방법 및 케라틴 물질용 미백제 및/또는 갈변방지제의 선택 방법에 관한 것이다.

Description

케라틴 물질용 미백제 및/또는 갈변방지제로서의 ＣＢ１ 수용체 길항제의 용도 {USE OF A CB1 RECEPTOR ANTAGONIST AS A WHITENING AND/OR ANTI-BROWNING AGENT FOR KERATIN MATERIAL}
본 발명은 피부 및/또는 체모 및/또는 두발의 표백 및/또는 탈색을 위한 조성물에 있어서, CB1 수용체 길항제의 화장용 및/또는 피부과용 용도에 관한 것이다.
인간의 모발 및 피부의 색은 각종 요인 및 특히 계절, 인종, 성별 및 연령에 따라 달라진다. 이는 주로 케라티노사이트 내, 멜라노사이트에 의해 생성된 멜라닌의 농도에 의해 결정된다. 멜라노사이트는 특정화된 세포로, 이는 특정한 세포소기관인 멜라노좀에 의해 멜라닌을 합성한다. 이러한 멜라닌 합성 또는 멜라닌형성 (melanogenesis) 은, α-MSH (α-멜라노사이트 자극 호르몬) 와 이의 수용체 MC1R 사이의 상호작용의 결과로서, 상기 상호작용은 MITF 전사 인자를 통해 티로시나아제 효소를 유도하는 신호전달 캐스케이드를 활성화한다.
멜라닌형성은 특히 복잡하고, 개략적으로 하기 주요 단계를 포함한다:
티로신 ---> 도파 ---> 도파퀴논 ---> 도파크롬 ---> 멜라닌
티로시나아제 (모노페놀 디히드록실 페닐알라닌: 산소 산화환원효소 / EC 1.14.18.1) 는 이러한 일련의 반응에 관련된 필수 효소이다. 특히, 이는 티로신의 전환 반응을 촉진시켜 도파 (디히드록시페닐알라닌) 를 제공하고, 도파의 전환 반응은 도파퀴논을 제공한다.
표피에서, 멜라노사이트는 약 36 개의 이웃한 케라티노사이트에 의해 둘러싸인 멜라노사이트를 포함하는 표피 멜라닌 단위와 관련이 있다. 포토타입 (phototype) 의 구분 없이 모든 개체는, 피부의 정해진 영역에 대하여 대략 동일한 수의 멜라노사이트를 갖는다. 색소침착의 관점에서 인종 차이는, 멜라노사이트의 수 때문이 아니라, 이의 멜라노좀의 특성 때문이다. 멜라노좀은 복합체로 응집되어, 크기가 작다. 이는 매우 특정화된 세포소기관으로, 이의 유일한 기능은 멜라닌 생성이다. 이는 전구멜라노좀 (premelanosome) 이라 불리는 구형 액포의 형태로 소포체로부터 생성된다. 전구멜라노좀은 비정질 단백질 기질을 함유하지만, 멜라노겐 효소는 함유하지 않는다. 전구멜라노좀의 성숙 중, 상기 비정질 기질은 멜라노좀의 세로축을 따라 배향된 섬유성 (fibrillar) 구조로 구조화된다. 멜라노좀 발달의 4 단계는 멜라닌화의 강도에 따라 구별된다. 멜라닌은 멜라노좀의 내부 섬유성 네트워크 상에 균일하게 증착되고, 세포소기관의 불투명성은 포화 상태가 될 때까지 증가한다. 멜라닌이 멜라노좀 내에서 합성되기 때문에, 상기 멜라노좀은 핵 주의 (perinuclear) 영역으로부터 멜라노사이트 수지상 (dendrite) 의 말단으로 이동한다. 식균작용에 의해, 상기 수지상 말단이 케라티노사이트에 의해 점유되고, 막이 분해되고, 멜라노좀이 케라티노사이트 내에 재분배된다.
인생의 상이한 시점에서, 일부 사람들은 피부 및 더욱 특히는 손 상에서, 피부에 불균일한 외관을 제공하는 보다 어두운 및/또는 더욱 짙은 색의 잡티 (blemish) 의 외관을 목격한다. 이러한 잡티는 특히 피부의 표면에 위치된 케라티노사이트 내 고농도의 멜라닌 때문이다.
매우 효과적인 무해한 국소 탈색 물질의 사용이 색소침작 잡티를 치료하기 위한 목적으로 매우 특히 추구된다.
아르부틴 (arbutin), 니아신아미드 (niacinamide) 및 코지산이 피부의 탈색제로서 공지되어 있다.
α-MSH 및 MC1R 에 의존하지 않는 다른 멜라닌형성 경로가 존재하지 않는다고 여겨졌지만, 본 출원인은 놀랍게도, CB1 카나비노이드 (cannabinoid) 수용체의 활성화가 멜라닌형성을 자극할 수 있고, CB1 카나비노이드 수용체 길항제가 상기 수용체의 천연 리간드 (엔도카나비노이드 (endocannabinoid)) 가 멜라닌형성-자극 효과를 갖는 것을 방지하는 특성을 갖는다는 것을 발견하였다. 즉, 본 출원인은 CB1 카나비노이드 수용체 길항제가 상기 수용체의 천연 리간드의 전색소침착 (propigmenting) 효과를 억제한다는 것을 입증할 수 있었다. 따라서, CB1 수용체 길항제는 멜라닌 생합성을 억제할 수 있다.
상기 CB1 및 CB2 수용체는 G 단백질-커플된 막관통 (transmembrane) 수용체 수퍼패밀리에 속한다. 상기 CB1 수용체는 크로모좀 6 상에 존재하는 CNR1 유전자에 의해 인코딩된다. 엔도카나비노이드는 상기 CB1 및 CB2 수용체의 리간드로 공지되어 있는 활성 지질이다. 주 엔도카나비노이드 중 하나는 아난다미드 (anandamide) 또는 AEA (N-아라키도노일에탄올아민) 이다. AEA 의 합성은 N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE)-특이적 포스포리파아제 D (NAPE-PLD) 효소에 의존하고 있지만, 이의 분해는 FAAH (지방산 아미드 가수분해효소) 효소에 의해 가수분해를 통해 일어난다. 메타난다미드 (methanandamide) 또는 mAEA (R(+)-아라키도닐-1'-히드록시-2'-프로필아미드) 는 AEA 의 비가수분해성 유사체이고, AEA 와 마찬가지로 CB1, CB2 및 TRPV1 수용체 작용제 리간드이다. 엔도카나비노이드의 세포 내로의 유입은 포화가능하고, 에너지-의존적이며, 이는 엔도카나비노이드 막 수송체 (EMT) 를 통해 일어난다.
AEA 및 상기 화합물과 결합하고, 이를 수송하고, 이를 합성하고, 이를 가수분해하는 단백질은 엔도카나비노이드 시스템 (ECS) 의 일부이다. 엔도카나비노이드는 인간 및 마우스 둘 모두에서, 다수의 피부의 세포 유형 및 관련 구조, 예컨대 표피 케라티노사이트, 진피 비만 세포, 세보사이트 (sebocyte) 및 모낭의 상피에서 확인되었다 (Maccarrone et al, J Biol Chem, 2003, Dobrosi et al., FASEB J, 2008). ECS 의 성분이 피부 세포의 증식, 분화, 세포사멸 및 사이토카인 생성을 조절한다고 제시되었고, 이는 상기 시스템이 표피 항상성에서 역할을 갖는다는 것을 시사한다. 나아가, 작용제 리간드, 예컨대 AEA 의 피부 내 카나비노이드 수용체와의 결합은 염증 과정의 감소를 야기하지만, 길항제는 염증성 피부 사건, 예컨대 알레르기성 피부염 유형의 병리학적 상태를 악화시킨다.
일부 CB1 수용체 길항제는 비만 개체의 식품 섭취 또는 체중을 감소시킬 수 있거나 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010), 453-457) 또는 금연에 도움을 줄 수 있다고 (J Pharmacol Exp Ther. 2005 Mar;312(3):875-83) 공지되어 있다. 하지만, 이러한 화합물은 상기 발명에서, 멜라노사이트 상에서 작용하는 것으로서 또는 멜라닌 생성에 대한 효과를 가질 수 있는 것으로서 전혀 기재되어 있지 않다.
Magina 등 (Arch Dermatol Res. 2011) 은 케라티노사이트 및 멜라노사이트의 공배양물 (coculture) 의 UV 방사에의 노출에 따른 멜라닌형성의 억제를 기재하였다. 상기 공배양물에 사용된 멜라노사이트는 특별한데, 이러한 경우 이는 인간 흑색종 세포, 즉 암 세포이기 때문이다. 상기 저자는 멜라닌형성에 대한 이러한 효과가 케라티노사이트에 의해 분비된 엔도카나비노이드 매개체의 작용 및 주변 멜라노사이트에 대한 작용에 의한 것이라는 가설을 제안하였다. 하지만, 상기 문헌에는, CB1 수용체 길항제의 사용이 멜라닌형성을 억제할 수 있다고 언급되어 있지 않다.
따라서, 본 발명의 주제는 케라틴 물질용 미백제 및/또는 갈변방지제로서의 하나 이상의 CB1 수용체 길항제의 비치료적 (nontherapeutic) 화장용 용도이다.
본 발명에 있어서, CB1 수용체 길항제는 천연 또는 합성 기원의 임의의 단순 또는 복합체 물질 또는 화합물로, 이는 상기 수용체의 활성화에 대항하고, 특히 생물학적 반응의 유도에 대항하며, 이는 상기 수용체의 천연 리간드 (특히 아난다미드 (anandamide) 와 같은 엔도카나비노이드) 를 이용하여 수득된다. 따라서, CB1 수용체 길항제는 인체, 특히 피부에 존재하는 CB1 카나비노이드 수용체와 결합함으로써, 및 이의 활성화에 대항함으로써 (이로써, 용어 CB1 수용체 길항제 리간드가 사용될 수 있음), 또는 상기 수용체의 천연 리간드를 분해함으로써 또는 상기 리간드의 내생적 합성 또는 방출을 감소 또는 억제함으로써 (이로써, 용어 CB1 수용체의 기능적 길항제가 사용될 수 있음) 작용할 수 있다. 상기 경우에, CB1 길항제는 엔도카나비노이드, 예컨대 아난다미드 또는 이의 유사체의 일부, 예를 들어 mAEA 또는 ACEA (아라키도닐-2'-클로로에틸아미드) 가 생물학적 반응을 유도하는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 수용체의 활성화 또는 생물학적 반응의 유도에 "대항하는 (oppose)" 물질 또는 화합물은, 상기 활성화 또는 상기 유도를 감소시키거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 억제하는 물질 또는 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 CB1 수용체 길항제는 CB1 수용체 길항제 리간드 또는 CB1 수용체의 기능적 길항제이다.
단순 또는 복합 물질 또는 화합물의 CB1 수용체 길항제의 성질은 당업계의 기술자에게 공지된 임의의 방법, 특히 상기 화합물 또는 상기 물질의 기능적 활성의 측정과 연관된 선택적 수용체 친화성을 측정하는 방법 ("결합" 방법으로 언급됨) (특히 J. Med. Chem. 2007, 50, 3851-3856 참조) 또는 엔도카나비노이드의 제어 방출 방법 ("방출" 방법으로 언급됨) 을 사용하여 평가될 수 있다.
용어 "케라틴 물질" 은 피부 (얼굴, 신체, 두피) 및 점막, 두발, 속눈썹, 눈썹 및 손톱을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 용어 "케라틴 물질" 은 바람직하게는 피부 및/또는 점막을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "미백제 (whitening agent)" 는 케라틴 물질의 미백 및/또는 케라틴 물질의 색소침착 감소를 가능하게 하는 임의의 물질 또는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "갈변방지제 (anti-browning agent)" 는 케라틴 물질의 자연적인 착색, 즉 "기저 (basal)" 자연적인 착색 또는 자연적인 현상 (UV 방사에의 노출, 노화 등) 에 의해 유도되는 자연적인 착색을 방지 또는 감소시킬 수 있는 임의의 물질 또는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "자연적인 착색 (natural coloration)" 은 태양 또는 UVA 및/또는 UVB 방사에의 노출에 의한 피부의 착색 또는 색소침착을 의미하는 것으로 의도된다.
상기 정의된 바와 같은 CB1 수용체 길항제는 바람직하게는 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (또한 명칭 SR1, SR141716 또는 리모나반트 (rimonabant) 또는 CAS 번호 158681-13-1 로 공지되고, 특히 Sigma Aldrich 사에서 판매됨, 또는 Sanofi Aventis 사에서 상표명 Acomplia™ 또는 Zimulti™ 으로 판매됨), TM38837 (7TM Pharma 사에서 개발됨), 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-요오도페닐)-4-메틸-N-(1-피페리딜)피라졸-3-카르복사미드 (코드 AM251 및 CAS 번호 183232-66-8 로 공지됨), 4S-(-)-3-(4-클로로페닐)-N-메틸-N'-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복사미딘 (명칭 이비피나반트 (Ibipinabant), 코드 SLV319 및 BMS-646,256 및 CAS 번호 464213-10-3 으로 공지됨), 4-[6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-벤조푸란-3-카르보닐]벤조니트릴 (코드 LY-320,135 및 CAS 번호 176977-56-3 으로 공지되고, Eli Lilly 사에서 개발됨), N-((2S,3S)-3-(3-시아노페닐)-4-(4-에톡시페닐)부탄-2-일)-2-메틸-2-(5-메틸피리딘-2-일옥시)프로판아미드 (코드 MK-9470 및 CAS 번호 945850-36-2 로 공지됨), 8-클로로-1-(2,4-디클로로페닐)-1,4,5,6-테트라히드로-N-1-피페리디닐벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피라졸-3-카르복사미드 (코드 NESS-0327 및 CAS 번호 494844-07-4 로 공지됨), 5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸-N-(1-피페리디닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (명칭 수리나반트 (Surinabant) 또는 SR147778 및 CAS 번호 288104-79-0 으로 공지되고, Sanofi Aventis 사에서 개발됨), N-[(1S,2S)-3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-메틸-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판아미드 (명칭 타라나반트 (Taranabant) 또는 MK-0364 및 CAS 번호 701977-09-5 로 공지되고, Merck 사에서 발견됨) 및 5-(4-클로로페닐)-3-[(E)-2-시클로헥실에테닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸 (명칭 VCHSR 로 공지됨) 로부터 선택된다.
상기 모든 화합물은 공지된 CB1 수용체 길항제이다 (특히 문헌 J Med Chem 1999, 42:769-776; Journal of medicinal chemistry 47 (3):627-43; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1998; 284(1):291-7; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (23):9800-5; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 306(1):363-70; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2004 Sep, 310(3):905-14 및 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2007, 321(3):1013-22 참조).
피부의 라이트닝 (lightening) 또는 미백 또는 이의 색소침착의 감소는 시각적으로 또는 당업계의 기술자에게 널리 공지되어 있는 피부 또는 두발의 착색의 물리적 측정 방법 (특히 비색 측정 시스템 (L*, a*, b*) 을 사용) 을 사용하여 평가될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 CB1 수용체 길항제는 조성물의 총 중량에 대하여, 0.00001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.001 중량% 내지 5 중량%, 및 특히 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 조성물 중에 존재할 수 있다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 CB1 수용체 길항제는 바람직하게는 CB1 수용체의 불활성화 또는 이의 천연 리간드의 분해에 의한, 피부 및/또는 점막용 미백제로서 및/또는 피부 및/또는 점막의 색소침착 억제제 및/또는 멜라닌형성 억제제로서 사용된다.
본 발명은 또한 흑피증 (melasma), 갈색반 (chloasma), 검버섯, 노인성 검버섯, 주근깨, 찰과상 및/또는 화상 및/또는 흉터 및/또는 피부염 및/또는 접촉성 알레르기에 의해 야기된 염증후 과색소침착; 모반 (nevi), 유전적으로 결정된 과색소침착, 대사성 또는 약물 관련 기원의 과색소침착 및 흑색종으로부터 선택되는 과색소침착증의 치료에서의 사용을 위한 상기 정의된 바와 같은 CB1 수용체 길항제에 관한 것이다.
용어 "치료" 는 예방, 감소 또는 축소를 의미힌다.
노인성 검버섯, 소위 광선 또는 일광성 흑점, 노인성 반점 또는 노화 반점 또는 소위 "노인성 각화종 (senile keratoma)", "묘지 데이지 (graveyard daisies)" 또는 "묘지 꽃 (graveyard flowers)" 은 단연 가장 일반적인 색소성 병변이다. 이의 존재는 개체의 연령과 함께 강조되고, 이는 특히 광노출된 피부의 영역, 예컨대 얼굴, 손등, 팔 및 특히 팔둑의 등축, 등 및 특히 등 상부에서 상당히 나타난다.
유리하게는, 본 발명에 따른 용도는 특히 진피-표피 기저판 내 멜라노사이트의 분포를 균일한 분포 감각으로 조절 및 표준화함으로써 노인성 검버섯을 없앨 수 있다.
흑피증 (또는 갈색반) 은 이마, 볼 및 윗입술 상에 거의 항상 대칭적으로 확장되는 색소 층으로 이루어진다. 이는 광대뼈 및 때때로 관자놀이를 덮지만, 통상적으로 코끝, 눈꺼풀 및 턱에는 존재하지 않는다. 작은 렌즈형 반점은 종종 주요 층 사이에 퍼져있다. 이는 태양광에의 노출에 의해 때때로 유발되고, 악화될 수 있다.
과색소침착증은 또한 염증 이후의 과색소침착의 상황을 포함한다. 염증후 과색소침착은 염증의 정도와는 거의 관련이 없고, 염증이 유발된 정신적 외상의 특성과 더욱 관련이 있다. 염증후 과색소침착은 특정한 병변, 예컨대 열화상 후 심각해 질 수 있다. 염증후 과색소침착은 수 개월 또는 심지어 수 년동안 지속될 수 있다.
본 발명에 따른 용도를 위한 조성물은 특히 국소 적용에 적절하거나 또는 경구 투여에 적절하고, 나아가 생리학적으로 허용가능한 매질을 함유한다. 단독으로 또는 혼합물로서의 본 발명에 따른 CB1 수용체 길항제, 및 또한 이를 포함하는 조성물은 케라틴 물질에의 국소 적용에 의해 또는 경구 투여에 의해 사용될 수 있다. 상기 조성물은 특히 화장용 조성물 또는 피부과용 조성물일 수 있다.
용어 "국소 적용에 적절한" 또는 "경구 투여에 적절한" 은 각각, "국소 적용에 적합한" 또는 "경구 투여에 적합한" 을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명에 있어서, 용어 "생리학적으로 허용가능한 매질" 은 피부 (두피 포함), 두발, 점막 및/또는 눈에 적용가능한, 화장용으로 또는 약학적으로 허용가능한 매질을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "화장용으로 허용가능한 매질" 은 불쾌한 냄새 또는 외관을 갖지 않고, 피부 또는 피부 부속물에 국소 적용되는 경우 사용자에게 임의의 허용가능하지 않은 찌르는 느낌, 팽팽한 긴장 또는 홍조를 야기하지 않는 매질을 의미하는 것으로 의도된다.
생리학적으로 허용가능한 매질은 그 위에 조성물이 적용되는 지지체의 성질에 따라, 및 또한 조성물이 패키징되도록 의도된 형태, 특히 주위 온도 및 대기압에서 고체 또는 유체 인지에 따라 조정될 수 있다.
상기 조성물은 또한 모든 통상의 화장용 첨가제, 예컨대 물, 용매, 오일, 왁스, 안료, 충전제, 계면활성제, 화장용 또는 피부과용 활성제, UV-스크리닝제, 중합체, 겔화제, 보존제 및 방향제를 포함할 수 있다.
말할 필요도 없이, 당업계의 기술자는 본 발명에 따른 화합물의 유리한 특성이 고려되는 첨가에 의해 악영향을 받지 않도록 또는 실질적으로 악영향을 받지 않도록, 이러한 임의적 부가 화합물(들) 및/또는 이의 양을 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 화장품 및 피부과 분야에서 통상적으로 사용되는 모든 제형 형태일 수 있고; 이는 특히 임의로 겔화된 수성, 수성-알코올성 또는 유성 용액의 형태, 임의로 2 개의 상을 포함하는 로션 형태의 분산액, 수중유 또는 유중수 또는 복합 에멀젼, 수성 또는 유성 겔, 액체, 패스트리 (pastry) 또는 고체 무수 제품, 소구 (spherule) 를 사용한 수성상 중의 오일의 분산액 (상기 소구는 중합체성 나노입자, 예컨대 나노구체 및 나노캡슐일 수 있음) 또는 보다 바람직한 이온성 및/또는 비이온성 형태의 지질 비히클의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 생리학적으로 허용가능한 매질 중에 상기 정의된 바와 같은 CB1 수용체 길항제를 포함하는 조성물의 피부 및/또는 점막에의 국소 적용 또는 경구 투여를 포함하는, 피부 및/또는 점막의 미백을 위한 비치료적 화장용 방법이다.
바람직하게는, 상기 방법은 피부 및/또는 점막의 탈색 방법이다.
상기 방법에서, CB1 수용체 길항제는 조성물의 총 중량에 대하여, 0.00001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.001 중량% 내지 5 중량%, 및 특히 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 존재할 수 있다.
상기 화장용 방법은 단일 적용 또는 투여를 포함할 수 있다. 또 다른 특정 구현예에 있어서, 상기 적용 또는 투여는, 예를 들어 1 일 이상에 걸쳐 및 일반적으로 4 주 이상 또는 4 내지 15 주로 연장된 기간에 걸쳐, 적절한 경우 1 회 이상의 중단 기간을 포함하여, 일일 2 내지 3 회 반복된다.
본 발명의 또 다른 주제는 하기를 포함하는, 케라틴 물질용 미백제 및/또는 갈변방지제의 선택 방법이다:
a) CB1 수용체 길항제의 사전선택 단계,
b) 길항제와 접촉되는 멜라노사이트에 의해 생성된 멜라닌의 양이 CB1 수용체 길항제와 접촉되지 않은 멜라노사이트에 의해 생성된 것보다 유의하게 적거나 동일한 경우, 미백제 및/또는 갈변방지제로서의 CB1 수용체 길항제의 최종 선택 단계.
"CB1 수용체 길항제" 는 상기 정의된 바와 같다.
제품의 CB1 수용체 길항제의 특성은 당업계의 기술자에게 공지된 임의의 방법, 특히 상기 화합물 또는 상기 물질의 기능적 활성의 측정과 관련된 선택적 수용체 친화성을 측정하는 방법 ("결합" 방법으로 언급됨) (특히 J. Med. Chem. 2007, 50, 3851-3856 참조) 또는 엔도카나비노이드의 제어 방출 방법 ("방출" 방법으로 언급됨) 을 사용하여 평가될 수 있다.
상기 선택적 수용체 친화성 측정은 CB1 수용체 (또는 상기 수용체를 포함하는 세포막) 를 라벨된 리간드 (예컨대, 방사성 동위원소 라벨된, 면역형광체 등의 리간드) 와 접촉시키고, 수용체와 결합되지 않은 라벨된 리간드를 제거하고, 수용체와 결합된 라벨된 리간드의 양을 측정함으로써 수행될 수 있다.
이의 CB1 수용체 길항제 특성을 입증하기 위한 화합물 또는 물질의 기능적 활성의 측정은, 포르스콜린 (forskolin) 및 상기 화합물 또는 상기 물질의 첨가 후, 세포 배양물 (즉 멜라노사이트의 배양물 또는 멜라노사이트와 케라티노사이트의 공배양물 또는 색소침착된 재구성된 표피 또는 피부 외식편) 에 의해 생성된 시클릭 AMP (cAMP) 의 양을 측정함으로써 수행될 수 있다. 화합물 또는 물질의 첨가 후 cAMP 의 양의 증가가 관찰되지 않은 경우, 이의 CB1 수용체 길항제 특성이 입증된다. 시클릭 AMP 는 사실상 CB1 수용체의 활성화 후 합성이 억제된 공지된 화합물 중 하나이다. 포르스콜린은 cAMP 합성을 증가시키는 것으로 공지되어 있다.
엔도카나비노이드의 제어 방출 방법은 화합물 또는 물질을 세포 배양물 (즉 멜라노사이트의 배양물 또는 멜라노사이트 및 케라티노사이트의 공배양물 또는 색소침착된 재구성된 표피 또는 피부 외식편) 과 접촉시키고, 생성된 엔도카나비노이드의 양을 측정함으로써 수행될 수 있다.
단계 b) 에서, 멜라노사이트에 의해 생성된 멜라닌의 양은 멜라노사이트의 배양물 또는 멜라노사이트와 케라티노사이트의 공배양물 또는 색소침착된 재구성된 표피 또는 피부 외식편 상에서 측정될 수 있다. 단계 b) 에서, 단계 a) 에서 사전선택된 CB1 수용체 길항제가 소정의 농도로 상기 세포 배양물 중 어느 것에 첨가될 수 있고, 상기 배양물 중에 존재하는 멜라노사이트에 의해 생성된 멜라닌의 양이 측정된다. 제어된 측정은 첨가된 CB1 수용체 길항제를 갖지 않는 상기 세포 배양물 중 어느 것 상에서 수행된다.
임의로, 단계 b) 에서, 상기 언급된 세포 배양물은, 멜라노사이트에 의해 생성된 멜라닌의 양의 측정 전, 자극 및 특히 UVA 및/또는 UVB 방사에의 노출에 적용될 수 있다.
선택 과정 중 단계 b) 에서, 케라틴 물질용 미백제 및/또는 갈변방지제로서의 CB1 수용체 길항제의 최종 선택은 상기 CB1 수용체 길항제와 접촉되는 멜라노사이트에 의해 생성된 멜라닌의 양과 상기 CB1 수용체 길항제와 접촉되지 않은 멜라노사이트에 의해 생성된 멜라닌의 양을 비교함으로써 수행된다. 따라서, CB1 수용체 길항제는 상기 CB1 수용체 길항제와 접촉되지 않은 멜라노사이트에 의해 생성된 멜라닌의 양을 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 및 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소시킨 경우, 케라틴 물질의 색소침착을 감소시키는 활성제로서 선택될 수 있다.
멜라노사이트 단독 또는 케라티노사이트와의 공배양물의 배양 조건 및 또한 색소침착된 재구성된 표피의 제조 방법 (특히 EP 1 878 790 참조) 은 당업계의 기술자에게 공지되어 있다.
임의로 케라티노사이트와의 공배양물 내에 또는 색소침착된 재구성된 표피 (epidermidis) 내에 존재하는 멜라노사이트에 의해 생성된 멜라닌의 양의 측정은, 당업계의 기술자에게 공지된 방법에 따라 수행된다 (예를 들어, Xiao et al., Arch Dermatol Res 2007; 299: 245-57 참조). 바람직하게는, 상기 측정은 분광광도법에 의해 및 더욱 바람직하게는 450 nm 에서 분광광도법에 의해 수행된다.
상기 선택 과정은 특히 피부 및/또는 체모 및/또는 두발의 미백 또는 탈색용 제제로서 사용될 수 있는 화합물 또는 물질의 선택을 가능하게 한다. 이러한 제품들은 CB1 수용체 불활성화에 의해, 피부 및/또는 체모 및/또는 두발의 멜라닌형성 또는 색소침착을 억제 또는 감소시키는 특성을 갖는다.
발명의 설명 및 하기 제시되는 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한, 백분율 (%) 은 중량% 이고, "...내지..." 의 형태로 기재된 값의 범위에는 언급된 하한 및 상한이 포함된다. 성분들은 당업계의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 조건 하에서 및 순서로, 성형되기 전에 혼합된다.
도 범례:
도 1: DMSO 중에 용해된 SR141716 (리모나반트) 를 비조사된 (nonirradiated) PRE 상에 0.1 및 0.5 μM 로 전신 적용하여 평가하였다. 상기 평가를 플라시보 (placebo) (DMSO) 와 대조하여 및 기준 탈색 활성제인 루시돌 (lucinol) 과 비교하여 수행하였다.
도 2: DMSO 중에 용해된 SR141716 (리모나반트) 를 UV-조사된 PRE 상에 0.1 및 0.5 μM 로 전신 적용하여 평가하였다. 상기 평가를 플라시보 (DMSO) 와 대조하여 및 기준 탈색 활성제인 루시돌과 비교하여 수행하였다.
실시예 1 : CB1 수용체 길항제의 탈색 효과 입증
1. 물질 및 방법
1.1 시험된 화합물
아난다미드 (AEA) 및 메타난다미드 (mAEA) 는 Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) 로부터 입수하였다.
1.2 사용된 시약
화합물 SR1 = N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-피라졸 카르복사미드 (특이적 CB1 수용체 길항제) 는 Sanofi-Aventis Recherche (Montpellier, France) 로부터 입수하였다.
1.3 세포 배양 및 처리
Promocell (Heidelberg, Germany) 로부터 입수한 포피 (foreskin) 로부터 분리된 정상 인간의 표피 멜라노사이트 (NHEM) 를 적절한 배양 매질 M2 (Promocell) 중에서, 37℃ 에서, 5% CO2 의 습한 분위기에서, 24 시간 동안 배양하였다.
AEA 및 기타 화합물을 상기 배양 매질에 직접 첨가하였다. 각각의 처리 24 시간 후, 세포 생존율을 트리판 블루 배제 색소 (Trypan blue exclusion dye) 를 사용하여 측정하였다 (Maccarone et al., 2003).
mAEA 및 AEA 를 시험관 내에서 1 μM 의 농도로 시험하고, 비교하였다. 0.1 μM 의 SR1 과의 조합으로 사용하는 경우, mAEA 를 또한 상기 농도로 사용하였다.
1.4 멜라노사이트의 멜라닌 함량 측정
NHEM 세포 내에 존재하는 멜라닌의 양을 당업계의 기술자에게 공지된 방법에 따라 측정하였다 (Xiao et al., Arch Dermatol Res 2007; 299: 245-57). 상기 방법에 따라, NHEM 세포를 트립신으로 처리하고, 인산 완충 식염수로 2 회 세정하였다. 그 후, 샘플을 200 ㎕ 의 MilliQ 수 중에 재현탁시키고, 멜라닌 이외의 불투명한 물질을 제거하기 위하여, 1 ml 의 에탄올 : 에테르 혼합물 (1:1, 부피/부피) 을 첨가하였다. 15 분 후, 상기 샘플을 600 g 에서 5 분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 공기-건조시키고, 200 ㎕ 의 1 N 수산화나트륨 중에 용해시켰다. 그 후, 상기 샘플을 80℃ 에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시켰다.
상기 시험의 선형 범위를 확인하기 위하여, 멜라닌의 양을 Sigma Chemical Co. 로부터 입수한 표준 멜라닌 대조군을 사용하여, 450 nm 에서 분광광도법에 의해 측정하였다. 상기 멜라닌의 양을 대조군에 대하여 상대적으로 표현하였다.
1.5 통계 분석
결과를 표준 편차와 함께, 각각 3 회씩 수행된, 3 번의 독립적인 시험의 평균값으로 제시하였다. 이를 분산 분석 (ANOVA) 으로 비교하였다.
2. 결과
2.1. 시험된 화합물의 탈색 효과 입증
Figure pct00001
아난다미드 및 이의 유사체 mAEA 는 CB1 수용체에 의해 멜라노사이트 (NHEM) 내 멜라닌의 양을 유의하게 증가시켰다.
CB1 수용체의 공지된 길항제인 SR1 의 사용은 mAEA 가 이의 전색소침착 (propigmenting) 효과를 갖는 것을 방지하기 때문에, 피부의 색소침착을 억제할 수 있다.
2.2 결론
상기 제시된 바와 같은 결과로서, 화합물 SR1 은 피부용 미백 또는 갈변방지제로서 사용될 수 있다.
실시예 2 : 화장용 조성물
탈색 또는 미백 크림
Figure pct00002
상기 크림을 피부에 적용한 후, 피부 내 색소침착의 감소를 관찰하였다.
실시예 　3 : 색소침착된 재구성된 표피 ( PRE ) 상에서의 탈색 효과 평가
색소침착된 표피를 정상 인간 멜라노사이트 및 케라티노사이트를 사용하여 콜라겐 지지체 (BPER [재구성된 표피용 바이오드레싱 (biodressing)]) 상에 재구성하였다.
상기 표피를 재구성 8 일 후 수득하고; 선택된 멜라노사이트를 원형 IV.1 로 추정하였다.
일부 표피를 플라시보로 매일 처리하고, 다른 것들을 상이한 농도 (0.1 μM 및 0.5 μM) 의 시험 제품 SR141716 으로 처리하였다.
상기 시험 제품을 용매 단독 (플라시보) 및 500 μM 의 기준 탈색 활성제인 루시돌과 비교하여, 2 가지 농도에서 평가하였다.
상기와 같이 처리된 재구성된 표피 (epidermidis) 를 임의로 UV 방사로 조사하였다.
각각의 실험 조건을 4 회씩 수행하였다.
처리 후, 표피 상에서의 처리의 영향을 측정하기 위하여, 상기 표피의 조직학적 품질을 HES 염색 후 조직학적 단면 상에서 평가하였다. 또한, 임의의 멜라노-세포독성을 검출하기 위하여, 멜라노사이트의 생리학을 연구하였다. 상기 평가된 제품의 조직학적 변형도 임의의 멜라노독성 효과도 없는 것으로 확인된 경우, 이미지 분석에 의해 조직학적 단면 상의 멜라닌을 정량화함으로써 색소침착을 정량화하였다.
결과 분석
멜라닌의 미세 정량화에 의한 색소침착의 정량화를 수행하여, 시험 화합물의 전색소침착 활성을 실증할 수 있었다.
표피 내에 존재하는 멜라닌을 조직학적 단면 상에서 염색 (Fontana Masson 염색) 한 후, 이미지 분석에 의해 정량화하였다. 이를 위하여, 각각의 표피를 현미경을 사용하여 이의 전체에 걸쳐 사진촬영 하였다. 표피 당 약 10 개의 이미지를 수득하였다 (백색 광, X20 확대).
멜라닌에 의해 점유된 영역을 주문-제작된 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 간략하게, 각각의 이미지를 이의 색상에 따라 4 가지의 영역으로 분할하였다 (루멘 (lumen), 각질층, 살아있는 표피 및 BPER). 흑색 과립의 형태로 표피 내에 존재하는 멜라닌을 적색 관점으로부터 표피의 가장 어두운 영역으로서 한정하였다. 그 후, 표피 전체 또는 살아있는 층 내의 멜라닌에 의해 점유된 픽셀을 정량화하였다.
상기 정량화는 멜라닌에 의해 점유된 영역 및 또한 표피 내 멜리닌의 평균 국소화를 고려한 것이다.
하기 결과를 표준 공배양물 매질 중에 배양된 대조군에 대한 % 상대 자극으로서 표현하였다.
UV 조사 없음:
Figure pct00003
상기 결과를 도 1 에 표시하였다.
SR141716 이 투여량-의존 방식으로, 색소침착된 재구성된 표피 (epidermidis) 내 멜라닌 생성에 있어서 큰 감소를 유도한 것으로 관찰되었다.
UV 조사 포함:
Figure pct00004
상기 결과를 도 2 에 표시하였다.
SR141716 이 투여량-의존 방식으로, 색소침착된 재구성된 표피 (epidermidis) 내 멜라닌 생성에 있어서 큰 감소를 유도한 것으로 관찰되었다.

Claims (9)

  1. 케라틴 물질용 미백제 및/또는 갈변방지제로서의 하나 이상의 CB1 수용체 길항제의 비치료적 화장용 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 길항제가 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드, 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-요오도페닐)-4-메틸-N-(1-피페리딜)피라졸-3-카르복사미드, 4S-(-)-3-(4-클로로페닐)-N-메틸-N'-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-카르복사미딘, 4-[6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-1-벤조푸란-3-카르보닐]벤조니트릴, N-((2S,3S)-3-(3-시아노페닐)-4-(4-에톡시페닐)부탄-2-일)-2-메틸-2-(5-메틸피리딘-2-일옥시)프로판아미드, 8-클로로-1-(2,4-디클로로페닐)-1,4,5,6-테트라히드로-N-1-피페리디닐벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피라졸-3-카르복사미드, 5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸-N-(1-피페리디닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드, N-[(1S,2S)-3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-메틸-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판아미드 및 5-(4-클로로페닐)-3-[(E)-2-시클로헥실에테닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 피부 및/또는 점막용 미백제로서의 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 및/또는 점막의 색소침착 감소제로서의 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 멜라닌형성 억제제로서의 용도.
  6. 흑피증 (melasma), 갈색반 (chloasma), 검버섯, 노인성 검버섯, 주근깨, 찰과상 및/또는 화상 및/또는 흉터 및/또는 피부염 및/또는 접촉성 알레르기에 의해 야기된 염증후 과색소침착; 모반 (nevi), 유전적으로 결정된 과색소침착, 대사성 또는 약물-관련 기원의 과색소침착 및 흑색종으로부터 선택되는 과색소침착증의 치료에서의 사용을 위한 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 CB1 수용체 길항제.
  7. 생리학적으로 허용가능한 매질 중에 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 CB1 수용체 길항제를 포함하는 조성물의 피부 및/또는 점막에의 국소 적용 또는 경구 투여를 포함하는, 피부 및/또는 점막의 미백을 위한 비치료적 화장용 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 CB1 수용체 길항제가 조성물의 총 중량에 대하여, 0.00001 중량% 내지 10 중량% 의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 하기를 포함하는, 케라틴 물질용 미백제 및/또는 갈변방지제의 선택 방법:
    a) CB1 수용체 길항제의 사전선택 단계,
    b) 길항제와 접촉되는 멜라노사이트에 의해 생성된 멜라닌의 양이 CB1 수용체 길항제와 접촉되지 않은 멜라노사이트에 의해 생성된 것보다 유의하게 적거나 동일한 경우, 미백제 및/또는 갈변방지제로서의 CB1 수용체 길항제의 최종 선택 단계.
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