BRPI0718368A2

BRPI0718368A2 - Composição farmacêutica na forma de microesferas revestidas para a liberação modificada de um relaxante muscular e de uma droga anti-inflamatória não esteróide (nsaid)

Info

Publication number: BRPI0718368A2
Application number: BRPI0718368-2A
Authority: BR
Inventors: Enrique Raul Garcia-Salgado Lopez; Angelica Arzola Paniagua; Luis Fernando Poot Lopez; Francisco Escorcia Rodrigues; Gustavo Barranco Hernandez
Original assignee: Senosiain S A De C V Lab
Priority date: 2006-10-18
Filing date: 2007-10-16
Publication date: 2013-11-12
Also published as: CL2007002975A1; EP2085076A4; EP2085076B1; CO6140021A2; ECSP099348A; GT200900089A; UY30636A1; DE602007012751D1; ES2361883T3; CR10801A; US20100166856A1; PE20081464A1; CA2670690C; ATE499089T1; EP2085076A1; WO2008047208A1; CA2670690A1; AR073435A1

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE MICROESFERAS REVESTIDAS PARA A LIBERAÇÃO MODIFICADA DE UM RELAXANTE MUSCULAR E DE UMA DROGA ANTI-INFLAMATÓRIA NÃO ESTERÓIDE (NSAID)

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composição

farmacêutica de liberação modificada em cápsulas com microesferas revestidas que compreende a combinação de dois princípios ativos de tempos de concentração plasmática radicalmente diferentes, sendo estes um relaxante muscular (tizanidina) e um analgésico antiinflamatório não esteróide (meloxicam), veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis; assim como a um processo para a fabricação da composição e ao uso da combinação para a preparação de um medicamento com atividade terapêutica sinérgica indicada no tratamento de espasmodicidade, desordens relacionadas com indisposições musculares e/ou músculo-esqueléticas e dores em geral, de moderadas a fortes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO As desordens musculares são uma indisposição muito difundida na população em geral, provocam rigidez, contração muscular, dor e interferem nos movimentos e funções musculares (deambulação, manipulação, equilíbrio, fala, deglutição e outros).

A tizanidina é um agonista alfa-2-adrenérgico de ação central, é bem tolerada e benéfica no tratamento da espasmodicidade muscular de etiologia diversa. Na região espinhal, a tizanidina diminui a atividade reflexa, especialmente a atividade reflexa polissináptica; pode restaurar ou melhorar a inibição noradrenérgica pré- sináptica em pacientes espásticos, alivia os espasmos e o aumento da tonicidade muscular provocados por afecções como a esclerose múltipla ou uma lesão espinhal. Além disto, a tizanidina tem efeitos antiespasmódicos também sobre os fármacos que são habitualmente utilizados, tais como baclofeno, diazepam ou clonazepam, sem provocar os efeitos de resistência destes fármacos. Adicionalmente, observou—se que a tizanidina pode apresentar outros efeitos, como diminuição da cefaléia rebote devida à desintoxicação de analgésicos, ao que parece é eficaz no tratamento da dor de cabeça crônica e ao que parece apresenta propriedades diminuídas como agente hipertensivo. 1° Após uma administração oral, a tizanidina é

absorvida de maneira completa, alcança sua concentração plasmática máxima (Cmax) em aproximadamente 1,5 hora após a dose e tem uma vida média aproximada de 2,5 horas. Devido, à sua vida média curta, este fármaco deve ser ministrado a cada 6 ou 8 horas e apresenta uma farmacocinética linear no intervalo de 1 a 20 mg. A excreção da tizanidina ocorre principalmente em uns 60% na urina e aproximadamente em 20% nas fezes (PDR Information, 2006) . A dose, dependendo da indisposição, pode ser de 2 mg, 3 ou 4 vezes por dia, ou usualmente pode ser superior a 24 mg divididas em administrações de 3 a 4 vezes por dia, sendo o máximo recomendado 36 mg por dia.

A tizanidina pode provocar efeitos secundários, tais como: vertigem e debilidade, assim como enjôos, malestar estomacal, vômito, sensação de formigamento nos braços, pernas, mãos e pés, sensação de secura na boca, espasmos musculares mais fortes e, inclusive, contração muscular aguda.

O meloxicam é um analgésico anti-inflamatório não esteróide (NSAID), inibidor seletivo da COX-II, derivado do ácido enólico, tem propriedades anti-inflamatórias e bom perfil de tolerância. É indicado no tratamento de artrite reumatóide aguda e crônica, osteoartrite (doença articular degenerativa), periartrite de ombro e de quadris, assim como das distensões musculares e dos ataques de gota, no tratamento de inflamações e dores, dores com traumatismos, processos inflamatórios de tecidos brandos (vias aéreas), indisposições ginecológicas e dismenorréia primária.

A biodisponibilidade absoluta de meloxicam é de 98% e foi registrado que sua farmacocinética, após uma administração intravenosa, é linear no intervalo de 5 a 60 mg. A vida média de eliminação do meloxicam varia entre 0 15 e 20 horas, e foi registrado que é constante a diferentes doses terapêuticas de meloxicam, o que indica que o metabolismo é linear no intervalo terapêutico deste fármaco (Gates et al., 2005; PDR Information, 2006). A concentração plasmática máxima é alcançada entre 4 e 5 horas após sua administração, indicando uma absorção lenta (Carrasco-Portugal et al., 2005). Além disto, observa-se um segundo pico de concentração entre 12 e 14 horas após sua administração, o que sugere recirculação gastrointestinal (PDR Information, 2006) . 0 Foi registrado que as doses eficazes para as

indicações terapêuticas são de 7,5 e 15 mg diários. Cabe mencionar que foi avaliado se 22,5 mg de meloxicam produzem um efeito maior. Não obstante, só foi observado um aumento dos eventos adversos a nivel gastrointestinal. De tal modo que a dose máxima diária recomendada para o meloxicam é de mg (Ahmed et al., 2005).

O FDA e o Conselho da Saúde inglês indicam que os anti-inflamatórios não esteróides utilizados hoje em dia são, em sua imensa maioria, responsáveis pelas lesões 3 gástricas. O meloxicam provoca efeitos secundários e, de maneira idêntica aos outros NSAIDs, estes efeitos são principalmente sintomas gastrointestinais, tais como: pirose (calor no estômago), diarréia, dor de garganta, tosse, rinorreia (secreção nasal), assim como dispepsia, náuseas, vômito, constipação, úlcera gastrointestinal, sangramento macro ou microscópico de origem gastrointestinal, anormalidades transitórias dos parâmetros da função hepática, alterações nos parâmetros da função renal, prurido, erupções cutâneas e fotossensibilidade.

Para a combinação da presente invenção, tizanidina e meloxicam, não existe concorrência entre rotas metabólicas. A tizanidina atua centralmente, seu local de ação principal é a medula espinhal, reduzindo o tônus muscular, e, além de suas propriedades de relaxante muscular, também exerce um efeito analgésico central moderado. O meloxicam atua sobre a inibição das prostaglandinas, atuando principalmente sobre a coenzima oxigenasa II (COX-II), que é a responsável principal pela dor, sua pouca atividade sobre a COX-I diminui os transtornos gástricos e renais.

A presente formulação coloca à disposição uma combinação de efeito sinérgico com uma atividade músculo- relaxante, analgésica, anti-inflamatória, não esteróide. Tal formulação permite o tratamento da espasmodicidade muscular, das desordens relacionadas com indisposições musculares e/ou músculo-esqueléticas, assim como dores em geral, de moderadas a fortes, em uma única unidade de dose. Esta sinergia pode permitir que a posologia seja de uma a duas vezes por dia e/ou que seja diminuída a concentração de ingredientes ativos na formulação, com o benefício de que esta sinergia da formulação permite a diminuição dos efeitos adversos. Cabe mencionar que a nova combinação apresenta um efeito sinérgico que é observado em uma maior atividade músculo-relaxante e um efeito analgésico anti- inf lamatório .

30 Algumas das modalidades preferidas da composição referem-se às seguintes doses de tizanidina e meloxicam: 6 mg e 7,5 mg, 6 mg e 15 mg, 12 mg e 15 mg, respectivamente. De maneira geral, a relação entre a tizanidina e o meloxicam variaria entre 83% e 16%, isto é, enquanto a tizanidina variará entre 0,5 e 36 mg em cada dose, o meloxicam variará entre 2 mg e 15 mg.

O pedido internacional PCT/US85/02335 refere-se a uma composição farmacêutica e a um método para a utilização da mesma no tratamento de desordens músculo-esqueléticas. Tal composição compreende um relaxante muscular mais um analgésico anti-inflamatório não esteróide. O fármaco músculo-esquelético é selecionado dentre metocarbamol, carisoprodol ou diazepam. 0 analgésico é selecionado dentre piroxicam, sudoxicam ou isoxicam.

A composição da presente invenção, diferentemente da citada no pedido internacional PCT/US85/02335, acaba sendo mais segura e eficaz, pois no pedido internacional é incluído como fármaco músculo-relaxante o carisoprodol. O uso e o abuso do carisoprodol relataram algumas mortes, já que ele pode causar depressão respiratória (Davis G. SMJ, USA, 2003). Na descrição do pedido internacional PCT/US85/02335 é mencionada a forma farmacêutica em comprimidos convencionais. Tal pedido internacional não reivindica uma forma farmacêutica em particular, nem menciona especificamente o meloxicam como analgésico anti- inflamatório não esteróide. Consequentemente, observa-se que o pedido mencionado se refere à utilização de comprimidos, diferentemente da presente invenção que se apresenta em cápsulas com microesferas de liberação modificada e comprimidos de liberação modificada.

O pedido internacional PCT/IB2004/001184 refere- se a uma formulação farmacêutica, de preferência em β/21 comprimidos de liberação modificada, que é composta de um fármaco mús.culo-relaxante de liberação modificada e de um inibidor de ciclo oxigenase 2 (COX-II) de liberação rápida ou imediata, que é de preferência o valdecoxib. Tal invenção é caracterizada pelo fato de que o fármaco músculo-relaxante é formulado e fabricado em separado, isto é, a composição 1 inclui o inibidor de COX-II e a composição 2 inclui o miorrelaxante, posteriormente a composição 2 é adicionada à composição 1. Tal pedido internacional descreve formulações que incluem como inibidor do COX-II valdecoxib, celicoxib, paracoxib, etoricoxib ou uma mistura deles. Cabe mencionar que todos os exemplos incluídos no pedido PCT/IB2004/001184 se referem ao valdecoxib. É relevante considerar que no texto do referido pedido internacional não se faz menção do composto meloxicam.

É importante ressaltar que foram descritas interações farmacocinéticas entre a tizanidina e o rofecoxib, devido ao rofecoxib inibir o metabolismo da tizanidina, ocasionando a acumulação da mesma e o aparecimento de eventos adversos. Esta interação limitou o uso da combinação da tizanidina com o rofecoxib. 0 anterior não ocorre na presente invenção, pois não existe interação farmacocinética entre a tizanidina e o meloxicam. A presente invenção, diferentemente do citado no

pedido internacional PCT/IB2004/001184, refere-se especificamente a cápsulas com microesferas de liberação modificada. A presente invenção compreende um fármaco músculo-relaxante, especificamente a tizanidina, de liberação modificada, em particular chamada de "liberação repetida", e um analgésico anti-inflamatório não esteróide, especificamente o meloxicam, de liberação imediata. A forma em que foi projetada esta formulação permite, em uma

30 primeira fase, a liberação imediata de meloxicam e uma parte de tizanidina entre 40 e 60%, posteriormente, em não menos de 2 horas, em uma segunda fase é liberado o resto da tizanidina. Com este mecanismo é melhorado consideravelmente o alcance terapêutico e são reduzidos os possíveis efeitos adversos, pois se consegue manter a concentração plasmática da tizanidina e são evitadas importantes variações de concentração. Na presente invenção, foi desenvolvido um processo contínuo que não incl ui pré-formulações independentes, o que resulta uma redução de tempos e custos de fabricação.

0 projeto da composição descrito anteriormente leva à obtenção que mantém a atividade terapêutica em pelo menos 12 horas contínuas, pois são mantidas as concentrações plasmáticas requeridas dos princípios ativos para se obter um efeito terapêutico ótimo.

0 pedido internacional PCT/CR02/000001 refere-se a uma formulação farmacêutica, de preferência em comprimidos, que contém um anti-inflamatório não esteróide inibidor seletivo da COX-II e um relaxante muscular para tratar dores, especialmente musculares. Embora sejam mencionados diversos compostos como inibidores da COX-II e como relaxante muscular, todos os exemplos referem-se à combinação de rofecoxib com pridinol. Diferentemente da composição da presente invenção, que se refere a uma combinação específica de tizanidina e meloxicam, e ao processo de fabricação para obtenção de cápsulas com microesferas de liberação modificada, onde a tizanidina é de liberação modificada e o meloxicam é de liberação rápida ou imediata; a qual é útil no tratamento de espasmodicidade muscular, desordens relacionadas com indisposições musculares e/ou músculo-esqueléticas e dores em geral, de moderadas a fortes. Diferentemente da presente invenção, que se apresenta em cápsulas com microesferas de liberação controlada, atualmente existem no mercado composições que contêm um fármaco do tipo NSAID mais um relaxante muscular em forma de comprimidos de liberação imediata. Estes produtos incluem misturas de carisoprodol com meloxicam e de metocarbamol com meloxicam, tais composições apresentam interações gástricas consideráveis e problemas de deglutição, dada a quantidade do principio ativo que incluem.

É também preciso considerar que, ao se ministrar um medicamento em forma de microesferas, as possíveis lesões gástricas diminuem, pois as microesferas são distribuídas sobre uma superfície de contato maior no espaço gástrico. No caso dos comprimidos convencionais, eles aparentemente são depositados em uma seção mais restrita do espaço gástrico, o que pode ocasionar uma lesão na referida seção.

Pelo descrito anteriormente, existe a necessidade de uma composição farmacêutica que contenha um relaxante muscular (tizanidina) e um analgésico anti-inflamatório não esteróide (meloxicam) e que permita sua administração uma a duas vezes ao dia.

Na presente invenção, é obtida de maneira surpreendente uma composição de liberação modificada na qual coexistem dois princípios ativos com diferença acentuada nos tempos de concentração plasmática (Tmax) e nos tempos de vida média, cuja administração seja de uma a duas vezes ao dia. A composição da presente invenção é útil no

tratamento de espasmodicidade, desordens relacionadas com indisposições musculares e/ou músculo-esqueléticas e dores em geral, de moderadas a fortes. Dada a diferença nos tempos de concentração plasmática e nos tempos de vida média para o meloxicam e a tizanidina, surgiu a necessidade de retardar a liberação da tizanidina para ter concentrações plasmáticas dos princípios ativos semelhantes e conseguir uma atividade terapêutica constante da combinação.

É importante observar que, na presente invenção, há um processo que permite a obtenção de uma composição na qual se modifica a liberação de tizanidina sem afetar a liberação de meloxicam.

Na presente invenção, foi desenvolvido um processo de liberação modificada que evita os picos de concentração plasmática e são mantidos os níveis constantes das concentrações plasmáticas terapêuticas, o que diminui os efeitos adversos.

Foi registrado que, para o tratamento da espasmodicidade, são utilizadas substâncias tais como o baclofeno e o diazepam, que produzem tolerância e sedação do paciente, inconvenientes que não se apresentam na combinação da presente invenção.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

As figuras anexas mostram o comportamento das composições da presente invenção ao serem administradas.

Na Figura 1 é observado o perfil esperado de liberação imediata ou rápida.

Na Figura 2 é observado o perfil de liberação modificada da composição da presente invenção.

Na Figura 3 é observado o projeto da composição.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção provê uma composição

farmacêutica útil no tratamento terapêutico de indisposições relacionadas com espasmodicidade, desordens relacionadas com indisposições musculares e/ou músculo- esqueléticas, dores em geral, de moderadas a fortes.

A composição proposta é uma formulação de administração oral que se refere a uma composição de um fármaco relaxante muscular mais um fármaco do tipo NSAID apresentada em forma de cápsulas de liberação modificada com microesferas revestidas. Existem duas formas de liberação de fármacos: (1) é rápida ou imediata e (2) as formas de liberação modificada que por sua vez se dividem em liberação sustentada, programada, repetida, entre outras.

A Figura 1 descreve uma curva de absorção que apresenta as formas farmacêuticas de liberação imediata. Nesse gráfico, é representado o comportamento de dois fármacos que atingem seus tempos de concentração plasmática máxima em tempos acentuadamente diferentes. "A" representa o comportamento que segue um fármaco que atinge sua concentração plasmática máxima (Cmax) em um tempo curto e "Β" o faz em um tempo mais longo. Portanto, para se manter o efeito terapêutico de "A" durante o tempo em que o faz o fármaco "B", é necessária uma administração de duas doses de "A", as que no gráfico são representadas como "Al" e "A2".

As formas farmacêuticas de liberação modificada são as projetadas de maneira tal que é modificada a velocidade ou o lugar de liberação do principio ativo com relação às formas farmacêuticas de liberação imediata do mesmo principio ativo. Uma das modalidades da liberação modificada é a liberação repetida, esta caracterizando as formas de dosagem de liberação estendida que liberam frações do principio ativo em determinados intervalos de tempo. Na presente invenção foi formulada uma composição que contém, tizanidina e meloxicam e que permite manter os requisitos de concentração plasmática para obter o efeito terapêutico desejado, conforme é mostrado na Figura 2. Nesse gráfico, é representado o comportamento de dois fármacos que atingem seus tempos de concentração plasmática máxima em tempos acentuadamente diferentes que foram administrados conjuntamente, formulados sob uma forma farmacêutica de liberação repetida em que: "A" representa o comportamento seguido por um fármaco que atinge sua Cmax em um tempo curto e "Β" o comportamento de um fármaco que atinge sua Cmax em um tempo acentuadamente mais longo. 0 fármaco "A" tem dois períodos de liberação. 0 gráfico mostra como "A" atinge um nível de concentração plasmática y, tempo depois se libera uma segunda dose terapêutica de "A", este tempo assemelhando-se ao comportamento do fármaco "B".

0 processo da presente invenção é caracterizado pelo fato de que são reduzidos os tempos de funcionamento, em comparação com um processo semelhante no qual sejam realizados revestimentos em separado dos princípios ativos ou outro processo no qual seja necessário dar um tratamento prévio aos ingredientes ativos para incluí-los em uma mesma formulação em um mesmo envoltório entérico.

O processo da presente invenção permite que seja controlada a liberação do princípio ativo tizanidina sem que se afete a liberação imediata do meloxicam.

Cabe mencionar que o manejo de baixas concentrações do princípio ativo representa um problema técnico na obtenção de microesferas que apresentem uniformidade de conteúdo e uniformidade de dose da formulação, contudo no processo da presente invenção é desenvolvida uma metodologia que permite controlar a liberação de tizanidina, a qual é considerada como de baixa concentração na composição.

Na presente invenção, a tizanidina se apresenta em dois envoltórios diferentes separados por uma película polimérica de retardo, cada envoltório tendo uma de cerca de 3 mg de ingrediente ativo. Contudo, esta invenção atende satisfatoriamente à uniformidade de conteúdo e à uniformidade de dose necessárias. 0 processo da presente invenção reduz a liberação de pós, o que repercute em altos rendimentos da formulação.

Outra vantagem do processo da presente invenção é que se trabalha a temperaturas próximas a ambiente, o 'que implica economia de energia e evita uma possível deterioração dos ingredientes ativos e excipientes da composição inédita.

A composição é de liberação repetida, modalidade preferida desta invenção e é caracterizada pelo fato de que é composta por uma microesfera revestida com envoltórios poliméricos (membrana semipermeável) sobre um núcleo inerte; a difusão do fármaco depende do tipo de membrana, da espessura, do pH encontrado e do local no qual o fármaco deve ser liberado. Os envoltórios são compostos por um polímero adesivo, de preferência a hidroxipropilmetil celulose (HPMC) mais o fármaco, seguido de uma película insolúvel em pH ácido ou semipermeável e, finalmente, um segundo envoltório de polímero adesivo. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em cápsulas caracterizada pelo fato de que as microesferas revestidas compreendem:

a) núcleos inertes revestidos com uma primeira

película formada por um fármaco relaxante muscular, pelo menos um polímero adesivo e pelo menos um agente plastificante; b). uma segunda película polimérica de retardo, pelo menos um agente plastificante e uma solução reguladora; e

c) uma terceira película formada por um fármaco NSAID, o fármaco relaxante muscular da primeira película,

pelo menos um polímero adesivo, pelo menos um agente plastificante e pelo menos um agente tensoativo, em que o fármaco relaxante muscular apresenta liberação modificada e o fármaco NSAID apresenta liberação imediata. A primeira película contém a parte do fármaco que

é liberada com retardo, e a terceira película é composta pelos dois princípios ativos a serem liberados de maneira rápida ou imediatamente.

Na Figura 3 é mostrado o desenho da composição que apresenta a microesfera da invenção na qual: "A" é o núcleo inerte; "B" é a primeira película formada por tizanidina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis (entre 40 e 60% do total de tizanidina nesta película), pelo menos um polímero adesivo e pelo menos um agente plastificante; "C" é a segunda película polimérica de retardo, pelo menos um agente plastificante e uma solução reguladora; e "D" é a terceira película formada pelo meloxicam, pela tizanidina (entre 40 e 60% do total de tizanidina nesta película) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pelo menos um polímero adesivo, pelo menos um agente plastificante, pelo menos um agente tensoativo e outros excipientes.

Na presente invenção, é formulado um medicamento na forma de microesferas (núcleos inertes) com ingredientes ativos de doses relativamente baixas, particularmente a tizanidina, que é o ingrediente de menor concentração, o qual se apresenta dividido em dois envoltórios ou películas. Trabalhar com concentrações de ingredientes ativos relativamente baixas (6 mg) implica uma série de dificuldades, sobretudo quando se trata de liberação controlada, pois é necessário garantir que tal ingrediente ativo esteja ' distribuído de maneira uniforme. Para se conseguir isto, é importante determinar as condições operacionais e de processo que permitam fazer aderir de maneira eficaz o ingrediente ativo. Por outro lado, quantificar "in vitro" a liberação do princípio ativo requer o desenvolvimento de uma metodologia analítica sensível o bastante para quantificar baixas concentrações. FORMULAÇÕES

A seguir é descrita a formulação em comprimidos e cápsulas com microesferas de liberação modificada, assim como o processo de fabricação da combinação farmacêutica de tizanidina e meloxicam. A composição é caracterizada pela combinação de

tizanidina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e meloxicam ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

A seguir são mencionados os excipientes ou veículos preferidos para a presente invenção:

• Base de núcleos inertes de celulose ou de açúcares selecionados dentre: lactose, glicose, dextrose ou sacarose. Esta base dará suporte aos ingredientes ativos e aos veículos ou excipientes da microesfera.

· Polímero adesivo ou aglutinante, selecionado

dentre hidroxipropilcelulose, amido pré-gelatinizado ou hidroxipropilmetilcelulose. Este polímero confere corpo e coesão à microesfera.

• Agente plastificante, selecionado dentre propilenglicol ou polietilenglicol 2000. Confere

características de resistência e plasticidade à microesfera.

Polímero de retardo-, selecionado de derivados de metacrilatos, tais como: Eudragit S 100, Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit L30D55, Eudragit 100 55 ou Eudragit L 100. Este polímero é um material entérico que reveste e protege a microesfera para: melhorar a resistência à manipulação, mascarar o sabor ou odor

desagradáveis; e melhorar o aspecto e a estabilidade durante o armazenamento.

· Agente tensoativo aniônico ou catiônico

que ajuda a espalhar e umedecer as substâncias ativas e o polímero de retardo, para facilitar sua aplicação no processo de revestimento.

• Solução reguladora ácida e/ou básica selecionada de uma solução de: ácido clorídrico,

ácido acético, hidróxido de sódio ou hidróxido de amônio.

• Outros excipientes ou veículos que podem ser utilizados são a celulose

microcristalina, a lactose, o fumarato de sódio, um corante e um aromatiζante.

A composição obtida pela presente invenção contém uma faixa de doses dos princípios ativos que, para a tizanidina, vai de 0,5 a 36% de concentração da unidade de dose e, para o meloxicam, vai de 2,5 a 15% de concentração da unidade de dose, mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em faixas que são modificadas e se adéquam segundo as concentrações dos ingredientes ativos na formulação. Exemplo 1: Formulação geral de cápsulas com microesferas

Princípios ativos e excipientes Porcentagem % Ativo 1. Relaxante muscular 0,5- 36,0 Ativo 2. Analgésico NSAID inibidor da COX-II 2,0 - 15,0 Núcleos inertes 37,0 - 75,0 Aglutinante 1,5 - 6,0 Material entérico (metacrilatos) 7,0 - 11,1 Plastificante 1 1,0 - 2,0 Agente tensoativo 0,2 - 0,5 Plastificante 2 1,2 - 3,0 Tampão de ajuste --- Agua --- Total 100

Exemplo 2: Formulação proposta de cápsulas com microesferas

Princípios ativos e excipientes Porcentagem Tizanidina (ativo 1) 0,5 Meloxicam (ativo 2) 2,0 Núcleos inertes 75,0 Hidroxipropilmetilcelulose 6, 0 Eudragit S-IOO 11,1 Citrato de tri-etila (Eudraflex-2) 2,0 Lauril sulfato de sódio 0,5 Polietilenoglicol 3,0 Agua* --- Hidróxido de amônio* --- Total 100 Exemplo 3: Formulação de cápsulas com microesferas

Princípios ativos e excipientes Porcentagem Tizanidina 36, 0 Meloxicam 15, 0 Núcleos inertes 38,0 Hidroxipropilmetilcelulose 1,5 Eudragit S-IOO 7,0 Citrato de tri-etila (Eudraflex-2) 1,0 Lauril sulfato de sódio 0,2 Polietilenoglicol 1,0 Água* --- Hidróxido de amônio* --- Total 100 Exemplo 4: Formulação de cápsulas com microesferas Princípios ativos e excipientes Porcentagem Tizanidina 6, 0 Meloxicam 15, 0 Núcleos inertes 68, 0 Hidroxipropilmetilcelulose 1,5 Eudragit S-IOO 7,0 Citrato de tri-etila (Eudraflex-2) 1,0 Lauril sulfato de sódio 0,2 Polietilenoglicol 1,0 Água* --- Hidróxido de amônio* --- Total 100 Exemplo 5: Formulação de cápsulas com microesferas

Princípios ativos e excipientes Porcentagem Tizanidina 12, 0 Meloxicam 15, 0 Núcleos inertes 62, 0 Hidroxipropilmetilcelulose 1,5 Eudragit S-IOO 7,0 Citrato de tri-etila (Eudraflex-2) 1,0 Lauril sulfato de sódio 0,2 Polietilenoglicol 1,0 Agua* --- Hidróxido de amônio* --- Total 100 Exemplo 6: Formulação de Comprimidos Princípios ativos e excipientes Porcentagem Tizanidina 1,0-1,3 Meloxieam 1,3-1,6 Núcleos inertes 12,5-15,4 Hidroxipropilmetilcelulose 0,9-1,1 Eudragit S-IOO 1,9-2,4 Citrato de trietila (Eudraflex-2) 0,2-0,4 Lauril sulfato de sódio 0,07-0,09 Polietilenoglicol 0,3-0,5 Celulose 27,0-33,0 Estearil fumarato de sódio 1,8-2,2 Laetose quanto baste para (cbp) 100% Exemplo 7: Modalidade preferida da formulação de cápsulas

com microesferas

Princípios ativos e excipientes Porcentagem mg por cada 100 mg de composição Tizanidina (Ativo A) 6, 00 6, 00 Meloxicam (Ativo B) 7,50 7, 50 Núcleos Inertes 66, 60 66, 60 HPMC 4, 90 4, 90 Eudragit S-IOO 10,70 10, 70 Citrato de trietila (Eudraflex-2) 1, 60 1, 60 Lauril sulfato de sódio 0, 37 0, 37 Polietilenoglicol 2, 15 2, 15 Agua --- --- Hidróxido de amônio --- --- Total 100 100

Elaboração da formulação de cápsulas com microesferas

Ajustar os materiais e equipamentos que

correspondam à fabricação da formulação. 0 processo para a preparação da formulação preferida é o seguinte:

1. Pesar os componentes da fórmula.

2. Dissolver o polímero adesivo ou aglutinante selecionado.

3. Agregar a parte correspondente do princípio ativo que tinha sido liberada em duas etapas (ingrediente ativo "A") à mistura do ponto 2, sendo as duas misturadas até sua homogeneidade.

4. Agregar o plastificante à preparação de 3, sendo

os dois misturados até sua homogeneidade.

5. Em separado, colocar no equipamento de leito fluidifiçado os núcleos inertes e iniciar a agitação.

6. Começar a aspergir a preparação do ponto 4. 7. Em separado, preparar uma solução- do polímero de' retardo Eudragit S-100,. do plastificante e, se necessário, uma solução "tampão de hidróxido de sódio para ajuste do pH, e misturá-los até sua homogeneidade.

8. Aspergir a preparação do ponto 7 sobre os núcleos

já revestidos.

9. Em separado, preparar uma solução que contenha aglutinante, plastificante e agente tensoativo.

10. Incorporar à preparação do ponto 9, o resto do princípio ativo "A" e o total do princípio ativo "B".

11. À mistura obtida no ponto 10, adicionar água e agitar constantemente até sua homogeneização.

12. Aspergir a preparação do ponto 11 sobre os núcleos revestidos com antecedência no ponto 8.

13. Secar o produto nas condições necessárias.

14. Encapsular o produto.

O processo para a elaboração das microesferas revestidas da presente invenção é caracterizado pelo fato de que as etapas de revestimento são executadas de maneira contínua e à temperatura ambiente. Neste processo, sobre os núcleos inertes são adicionados por aspersão:

a) uma preparação do fármaco relaxante muscular, pelo menos um polímero adesivo, pelo menos um agente plastif icante e pelo menos um ag'ente tensoativo; b) uma segunda película formada por uma película

polimérica de retardo, pelo menos um agente plastificante e pelo menos uma solução reguladora; e

c) uma terceira película formada por um fármaco NSAID, o fármaco relaxante muscular, pelo menos um polímero adesivo, pelo menos uma agente plastif icante e pelo menos um agente tensoativo.

A presente invenção coloca à disposição uma composição de relaxante muscular com um analgésico anti- inflamatório não esteróide para o tratamento de espasmodicidade, desordens relacionadas com indisposições musculares e/ou músculo-esqueléticas e dores em geral, de leves a fortes.

Com a presente invenção é desenvolvido um

medicamento para tratar a espasmodicidade, a inflamação e a dor de leve à aguda em uma única unidade de dose de liberação modificada para ser ministrado uma ou duas vezes ao dia, o qual oferece um melhor controle dos niveis plasmáticos dos fármacos, reduz a incidência e a gravidade dos efeitos secundários dos dois fármacos, assim como reduz a irritação gástrica provocada pelos fármacos comprimidos de liberação convencional, tanto pelas características próprias da liberação modificada quanto pelo aproveitamento das características gastroprotetoras da tizanidina.

A invenção foi descrita o suficiente para que uma pessoa com conhecimentos médios no assunto possa reproduzir e obter os resultados que foram mencionados na presente descrição. Contudo, qualquer pessoa versada no campo da técnica referente à presente invenção pode ser capaz de fazer modificações não descritas no presente pedido. Contudo, se para a aplicação destas modificações em uma composição determinada, é necessária a matéria reivindicada nas reivindicações seguintes, as referidas composições deverão ser incluídas dentro do alcance da presente invenção.

Claims

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que as microesferas revestidas compreendem: a) núcleos inertes revestidos com uma primeira película formada por um fármaco relaxante muscular, pelo menos um polímero adesivo e pelo menos um agente plastificante; b) uma segunda película polimérica de retardo, pelo menos um agente plastificante e uma solução reguladoras; e c) uma terceira película formada por uma droga anti-inflamatória não esteróide (NSAID), o fármaco relaxante muscular da primeira película, pelo menos um polímero adesivo, pelo menos um agente plastificante e pelo menos um agente tensoativo; em que o fármaco relaxante muscular apresenta liberação modificada e a NSAID apresenta liberação imediata.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o fármaco relaxante muscular apresenta tempos de concentração plasmática e de vida média diferentes do tempo de concentração plasmática e de vida média da NSAID.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o fármaco relaxante muscular é a tizanidina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a NSAID é meloxicam ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, em que a concentração de tizanidina ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis é de 0,5 a 36% por cada unidade de dose.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, em que ,a concentração de meloxicam ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis é de 2,0 a 15% por cada unidade de dose.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o fármaco relaxante muscular é tizanidina e a NSAID é meloxicam ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, em que a dose de tizanidina é de 6 mg e a dose de meloxicam é de 7,5 mg.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, em que a dose de tizanidina é de 6 mg e a dose de meloxicam é de 15 mg.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, em que a dose de tizanidina é de 12 mg e a dose de meloxicam é de 15 mg.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que os núcleos inertes são de celulose ou de açúcares e são selecionados dentre sacarose, lactose, glicose ou dextrose.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o polímero adesivo é selecionado dentre hidroxipropilcelulose, amido pré-gelatinizado ou hidroxipropilmetilcelulose.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o agente plastificante é selecionado dentre propilenoglicol ou polietilenoglicol20000.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a película polimérica de retardo é selecionada de derivados de metacrilatos.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, em que os derivados de metacrilatos são: Eudragit S 100, Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit L30D55, Eudragit 100 55 ou Eudragit L 100.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o agente tensoativo pode ser aniônico ou catiônico.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a solução reguladora pode ser ácida ou básica.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, em que a solução reguladora é selecionada dentre: ácido clorídrico, ácido acético, hidróxido de sódio ou hidróxido de amônio.

19. Uso da composição farmacêutica conforme a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento indicado no tratamento de espasmodicidade, desordens relacionadas com indisposições musculares e/ou músculo- esqueléticas e de dores em geral, de leves a fortes, e que tem uma menor incidência de danos gástricos.

20. Processo para a elaboração das microesferas conforme a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que as etapas de revestimento são executadas de maneira contínua e à temperatura ambiente.

21. Processo para obter a composição conforme a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que, sobre os núcleos inertes, são adicionados por aspersão: a) uma preparação do fármaco relaxante muscular, pelo menos um polímero adesivo, pelo menos um agente plastificante e pelo menos um agente tensoativo; b) uma segunda película formada por uma película polimérica de retardo, pelo menos um agente plastificante e pelo menos uma solução reguladora; e c) uma terceira ,película formada por uma NSAID, o fármaco relaxante muscular, pelo menos um polímero adesivo, pelo menos um agente plastificante e pelo menos um agente tensoativo.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é de administração oral.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que se apresenta em forma de cápsulas.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que se apresenta em forma de comprimidos.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o efeito sinérgico permite uma posologia de uma a duas vezes ao dia.