BRPI0718066A2 - Composição farmacêutica; forma de dosagem farmacêutica; processo para preparar uma composição farmacêutica;e produto. - Google Patents

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA; PROCESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; E PRODUTO"

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE AFINS '5 Este pedido de patente reivindica o beneficio do

pedido de patente provisório n2 US 60/855.570, depositado em 31 do outubro de 2006, que é aqui incorporado como referência em sua totalidade. CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a formulações

líquidas de inibidores de enzimas fosfolipases, tais como PLÂ2 citosólica, composições que contêm as mesmas e processos para sua fabricação. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Os leucotrienos e prostaglandina são mediadores

importantes de inflamação, e cada um deles contribui para o desenvolvimento de uma resposta inflamatória de uma maneira diferente. Os leucotrienos recrutam células inflamatórias tais como neutrófilos para um sítio inflamado, promovem o extravasamento destas células e estimulam a liberação de superóxido e proteases, que danificam o tecido. Os leucotrienos desempenham também um papel patofisiológico na hipersensibilidade experimentada por asmáticos (vide, por exemplo, B. Samuelson et al., Science, 237:1171-76 (1987)). As prostaglandinas intensificam inflamação aumentando o fluxo sangüíneo e, portanto, a infiltração de leucócitos para sítios inflamados. As prostaglandinas também

potencializam a resposta de dor induzida por estímulos. As prostaglandinas e leucotrienos são instáveis e não são armazenados nas células, mas são, ao invés disso, sintetizados [W.L. Smith, Biochem. J^r 259:315 a 324 (1989)] a partir de ácido araquidônico em resposta a estímulos. As prostaglandinas são produzidas a partir do ácido araquidônico pela ação das enzimas COX-I e COX-2. O ácido araquidônico é também o substrato para a via enzimática distinta que leva à produção de leucotrienos.

O ácido araquidônico, que é alimentado para dentro dessas duas vias distintas, é liberado a partir de posição sn-2 de fosfolipideos de membranas pelas enzimas fosfolipase A2 (aqui doravante denominadas PLA2) . Acredita-se que a reação catalisada por PLA2 representa a etapa limitadora da taxa no processo de biossíntese mediado por lipideos, e a produção de prostaglandinas e leucotrienos inflamatórios. Quando o substrato fosfolipidico de PLA2 é da classe de fosfatidinlcolinas com uma ligação éter na posição sn-1, o fosfolipideo produzido é o precursor imediato do fator ativador de plaquetas (aqui doravante denominado PAF), outro mediador de inflamação [S.I. Wassermann, Hospital Practicef 15:49-58 (1988)].

A maioria das terapias antiinflamatórias se concentrou na prevenção da produção de prostaglandinas ou leucotrienos a partir destas vias distintas, mas nem todas elas. Por exemplo, ibuprofeno, aspirina, e indometacina são todos fármacos antiinflamatórios não-esteróides (NSAIDs), que inibem a produção de prostaglandinas inibindo C0X-1/C0X- 2, mas não têm qualquer efeito sobre a produção inflamatória de leucotrienos a partir do ácido araquidônico nas outras vias. Inversamente, zileuton inibe apenas a via de

conversão do ácido araquidônico em leucotrienos, sem afetar a produção de prostaglandinas. Nenhum destes agentes antiinflamatórios amplamente utilizados afeta a produção de PAF.

Consequentemente, a inibição direta da atividade de PLA2 foi sugerida como um mecanismo útil para um agente terapêutico, isto é, para interferir com a resposta inflamatória [vide, por exemplo, J. Chang et al., Biochem. Pharmacol., 36:2429-2436 (1987)].

Uma família de enzimas ΡΙ1Δ2, distinguida pela presença de um sinal de secreção seqüenciado e ulteriormente secretado a partir de célula, foi seqüenciada e estruturalmente definida. Estas PLA2S secretadas têm um peso molecular de aproximadamente 14 kD e contêm sete ligações dissulfeto, que são necessárias para a atividade. Estas PLA2S são encontradas em grandes quantidades no pâncreas de mamíferos, veneno de abelhas, e vários venenos de cobras [vide, por exemplo, as referências 13-15 em Chang et al., citado acima; e E.A. Dennis, Drug Devei. Res., 10:205-220 (1987)]. Entretanto, acredita-se que a enzima pancreárica sirva para uma função digestiva, e assim sendo, não deve ser importante na produção de mediadores inflamatórios cuja produção deve ser rigidamente regulada. A estrutura primária da primeira PLA2 não-

pancreática humana foi determinada. Esta PLA2 não-

pancreática é encontrada em plaquetas, líquido sinoviai e baço e é também uma enzima secretada. Esta enzima é um membro da família supramencionada [vide J.J. Seilhamer et al. , J. Biol. Chem., 2 64:5335-5338 (1989); R. M. Kramer et al. , J. Biol. Chem., 264:5768-5775 (1989); e A. Kando et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 163:42 a 48 (1989)]. Entretanto, é duvidoso que esta enzima é importante na síntese de prostaglandinas, leucotrienos e PAF', pois a PLA2 não-pancreática é uma proteína extracelular, que seria difícil de regular, e as próximas enzimas nas vias biossintéticas para estes compostos são proteínas intracelulares. Além disso, há evidência que PLA2 é regulada por proteína cinase C e proteínas G [R. Burch e J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 84:6374 a 6378 (1989)], que são proteínas citosóiicas, que devem atuar sobre proteínas intracelulares. Seria impossível que a PLA2 não-pancreática funcionasse no citosol, pois o alto potencial de redução reduzira as ligações dissulfeto de inativaria a enzima.

Uma PLA2 murina foi identificada na linhagem de células de macrófagos murinos, designada RAW 264.7. Uma atividade específica de 2 mol/min/mg, resistente às condições redutoras, foi relatada como estando associada à molécula de aproximadamente 60 kD. Entretanto, esta

proteína não foi purificada até a homogeneidade [vide C. C. Leslie et al., Biochem. Biophys. Acta., 963:476-492 (1988)]. As referências citadas acima são aqui incorporadas como referência para as informações pertencentes à função das enzimas fosfolipase, particularmente PLA2-

Uma fosfolipase A2 alfa citosólica (doravante denominada "cPLA2a") também foi identificada e clonada (vide patentes n— US 5.322.776 e 5.354.677, que são aqui incorporadas em sua totalidade. Δ enzima dessas patentes é uma enzima PLA2 intracelular, purificada a partir de sua fonte ou produzida de outra forma na forma purificada, que funciona de forma intracelular para produzir ácido araquidônico em resposta a estímulos inflamatórios.

Além da identificação de várias enzimas fosfolipases, esforços foram envidados para identificar inibidores químicos da ação de enzimas fosfolipases específicas, inibidores estes que poderiam ser usados para tratar condições inflamatórias, particularmente quando a inibição da produção de prostaqlandinas, leucotrienos PAF são todos os resultados desejados. Tais inibidores estão descritos, por exemplo, na patente n- US 6.797.708 e no pedido de patente n- US 11/442.199 (depositado em 26 de maio de 26, 2006) , sendo cada um destes documentos aqui incorporado como referência em sua totalidade.

Dada a importância destes compostos como agentes farmacêuticos, pode-se observar que as formulações eficazes para distribuição dos compostos, incluindo aqueles que têm melhor biodisponibilidade, são de grande importância, existe uma necessidade em andamento para se obter essas novas formulações. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem:

a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo que tem a Fórmula I: /

(CHa)nS-1-^

\

(CH2)nl-NRe

\

<Λ

R

(CHR5)il2-Xi-Ri

O

ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, onde R, Ri, R2,

descrito; e

b) um carreador ou excipiente que compreende um tensoativo e um intensificador de biodisponibilidade.

A presente invenção fornece também composições farmacêuticas que compreendem:

a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo que tem a Fórmula II:

definidos como aqui

Cl

'(CH2X1S-

(CH2)n5-COOH

K/!

'(CH2)rt1-W

Il

e seus Rs r X2r

sais farmaceuticamente aceitáveis, onde R5, R&, H1, n2, n3, e n5 são definidos como aqui descrito;

R7, e b) um carreador ou excipiente que compreende um tensoativo e um intensificador de biodisponibilidade.

A invenção fornece ainda processos para preparar as composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção, e produtos dos processos. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é um gráfico que representa o perfil de dissolução de uma formulação de acordo com a invenção em diferentes pHs.

A Figura 2 é um gráfico que representa o perfil de

dissolução e meio simulado de estado saciado e de jejum de uma formulação de acordo com a invenção. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece composições farmacêuticas e formas de dosagem unitárias que contêm as composições que têm biodisponibilidade intensificada.

Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende:

a) um sistema de carreador ou excipiente que compreende:

i) um tensoativo que compreende entre cerca de 50% e cerca de 90% em peso da composição;

ii) um intensificador de biodisponibilidade que compreende entre cerca de 10% e cerca de 30% em peso da

composição; e

b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo que tem a Fórmula I: I

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde:

R é selecionado entre as fórmulas - (CH2) n-A, (CH2)n-S-A, e -(CH2)n-O-A, onde A é selecionado entre os grupamentos :

H

A

H

10

em que:

D é alquila de Ci-C6, alcóxi de Ci-C6, ciclo- alquila de C3-C6, -CF3, ou - (CH2) i-3-CF3;

BeC são selecionados independentemente entre os grupos fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila ou pirrolila, cada um sendo opcionalmente substituído com 1 a 3, de preferência 1 a 2, substituintes selecionados independentemente entre halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, - OH, alquila de Ci-C6, alcóxid de Ci-C6, -NH2 , -N(alquil(Ci- C6) 2, -NH (alquila de Ci-C6), -NH-C (0) - (alquila de C1-C6), e - NO2, ou com um anel heterociclico ou heteroaromático com 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre O, N e S; ou

η é um número inteiro entre O e 3; ni é um número inteiro entre 1 e 3; n2 é um número inteiro entre O e 4; n3 é um número inteiro entre O e 3; n4 é um número inteiro entre O e 2;

Xi é selecionado entre uma ligação quimica, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C=C-,

Ri é selecionado entre os grupos alquila de Ci-C6, alquila de Ci-C6 fluorada, ciclo-alquila de C3-C6, tetraidropiranila, canforila, adamantila, -CN, -N(alquila de Ci-C6) 2, fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila, naftila, morfolinila, triazolila, pirazolila, piperidinila, pirrolidinila, imidazolila, piperizinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, tetrazolila, indolila, benzoxazolila, benzofuranila, imidazolidino-2-tionila, 7,7-dimetil-

biciclo[2.2.1]heptan-2-onila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, 2- oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanila, piperazin-2-onila e

pirrolila, sendo cada um opcionalmente substituído com 1 a 3, de preferência 1 a 2, substituintes selecionados independentemente entre halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, - OH, alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, -NH2 , -N (alquila de Ci-C6J2, -NH (alquila de Ci-C6), -NH-C (O) - ( alqui Ia de C1-C6), - NO2, -SO2 (alquila de Ci-C3), -SO2NH2, -SO2NH (alquila de C1-C3), -SO2N (alquila de C1-C3) 2, -C00H, -CH2-COOH, -CH2-NH (alquila de Ci-C6) , -CH2-N (alquila de C1-C6) 2 , -CH2-NH2 , piridinila, 2- metil-tiazolila, morfolino, l-cloro-2-metil-propila,

tioalquila de C1-C6, fenila (opcionalmente substituída ainda com um ou mais (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, ou 1-2) halogênios) , dialquil-amino, -CN ou -OCF3) , benzilóxi, (alquil (C1-C3) ) C (0) CH3, - (alquil (C1-C3) ) OCH3, -C(O)NH2

, ou

Vo /~λ, W

iS-N

V / A

--S-N s

W

/ V

I F

:θ

N-

/

0'

Xf /

-S--N

/

V

P-

O'

/ \

I N-

\—/

s

-N

N

X2 é selecionado entre -0-, -CH2-, -S-, -S0-, -SO2- , -NH-, -C(O)-, (C1-C ^alquila)

-N-

H

(CrC3alquila)~

H

I

O

(CrC^aIquiIa)

I

(C1-C ^alquila)-

(C1 C:.alquila)

I

s: ^

o xO

o vO

R2 é um grupamento anelar selecionado entre os grupos fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila, e pirrolila, sendo o grupamento anelar substituído com um grupo da fórmula - (CH2) n4-C02H ou um mimético de ácido farmaceuticamente aceitável; e também opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes adicionais selecionados independentemente entre halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, - OH, alquila de Ci-C6, alcóxi de C1-C6, tioalquila de Cx-C6, - NH2 , -N (alquila de Ci-C6) 2, -NH (alquila de C1-C6), -NH-C(O)- (alquila de C1-C6) , e -NO2;

R3 é selecionado entre H, halogênio, -CN, -CHO, - CF3, -OCF3, -0H, alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, tioalquila de C1-C6, -NH2 , -N (alquila de Ci-C6J2, -NH (alquila de Cx-C6), -NH-C (0) - (alquila de Cx-C6), e -NO2; R4 é selecionado entre H, halogênio, -CN, -CHO, -

CF3, -OCF3, -0H, alquila de C1-C6, alcóxi de -C1-C6, tioalquila de C1-C6, -NH2 , -N (alquila de C1-C6) 2, -NH (alquila de Ci-C6), -NH-C (O) - (alquila de Ci-C6), -NO2, -NH-C(O)- N (alquila de Ci-C3)2 , -NH-C (O)-NH (alquila de Ci-C3), -NH- C (O)-0-(alquila de C1-C3), -S02-alquila de C1-C6, -S-ciclo- alquila de C3-C6, -S-CH2-ciclo-alquila de C3-C6, -S02-ciclo- alquila de C3-C6, -S02-CH2-ciclo-alquila de C3-C6, ciclo- alquila de C3-C6, -CH2-ciclo-alquila de C3-C6, -0-ciclo- alquila de C3-C6, -0-CH2-ciclo-alquila de C3-C6, fenila, benzila, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, piperidinila, piperizinila, furanila, tienila, imidazolila, tetrazolila, pirazinila, pirazolonila, pirazolila, oxazolila, e isoxazolila, sendo cada um destes grupos R4 substituído opcionalmente com 1 a 3 substituintes selecionados entre halogênio, -CN, -CH0, -CF3, -0H, alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, -NH2 , -N (alquila de C1-C6) 2, -NH (alquila de C1-C6), - NH-C (0) - (alquila de C1-C6), -NO2, -SO2 (alquila de C1-C3), - SO2NH (alquila de C1-C3), -SO2N (alquila de C1-C3J2, e -OCF3;

cada R5 é independentemente H ou alquila de Cl-3;

e

R6 é H ou alquila de C1^6.

Em algumas modalidades, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que incluem:

a) um sistema de carreador ou excipiente que tem:

i) um tensoativo que compreende entre cerca de 50% e cerca de 90% em peso da composição;

ii) um intensificador de biodisponibilidade que compreende entre cerca de 10% e cerca de 30% em peso da

composição; e

b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo que tem a Fórmula II: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde:

Πχ é 1 ou 2 ;

Ti2 é 1 ou 2;

n3 é 1 ou 2;

n5 é O, 1 ou 2 ;

X2 é O, -CH2- ou SO2;

cada R5 é independentemente H ou alquila de Ci_3;

Rg é H ou alquila de Ci-6;

R7 é selecionado no grupo que consiste em -OH, benziloxi, -CH3, -CF3, -OCF3, alcóxi de C1-3, halogênio, -CHO, -CO (alquila de Ci_3) , -CO (O-alquila de Ci-3) , quinolin-5-ila, 3, 5-dimetil-isoxazol-4-ila, tiofen-3-ila, piridin-4-ila, piridin-3-ila, -CH2-Q, e fenila substituída opcionalmente com um a três grupos R30 selecionados independentemente;

Rg é selecionado no grupo que consiste em H, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, alcóxi de Ci_3, halogênio, -CO (alquila de C1-3) , -CO (O-alquila de Ci_3) , quinolin-5-ila, 3,5-dimetil- isoxazol-4-ila, tiofen-3-ila, -CH2-Q, e fenila substituída com um a três grupos R3Q selecionados independentemente; / \

N

P

Q is OH, dialquil-amino,

ou

R20 é selecionado no grupo que consiste em H, alquila de Ci_3 e -CO(alquila de C1-3) ; e

dialquil-amino, -CN, e -OCF3; desde que:

-I1I rrn^nH^ npHa Rr- ó H R ^ H η r- ó D ^ R^ é* H

ζ 1 '1 ^ * ^' ^ 11O <->0 -- iiD — **r

então R7 não pode ser cloro;

CH2-, e Rg é H, então R7 não pode ser CH3;

iii) quando cada R5 é H, e R6 é H, então R7 e R8 não podem ser ambos flúor;

iv) quando cada R5 é H, R6 é H, e X2 é O, então R7 e R8 não podem ser ambos cloro;

v) quando cada R5 é H, R6 é H, X2 é 0, e R8 é NO2, então R7 não pode ser flúor; e

vi) quando cada R5 é H, R6 é H, X2 é SO2, e R8 é H, então R7 não pode ser flúor ou cloro.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou

Fórmula II tem a Fórmula III:

5

R3O é selecionado no grupo que consiste em

10

ii) quando cada R5 é H, R6 é H, n5 é 0, X2 é 0 ou - -\—C(X)H

\ A

N (CH2)nl-Nx^ ^p

ο (CHR5)n2

F3Q

/

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde: Ii1 é 1 ou 2;

π2 é 1 ou 2; ηe é 1 ou 2;

R5 é H ou CH3;

R6 é H ou alquila de Ci_6; e

R8 é selecionado no grupo que consiste em H, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCH3, halogênio, -COCH3, -COOCH3, dimetil- amino, dietil-amino, e -CN; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em algumas outras modalidades, o composto da Fórmula I ou Fórmula II é (ácido 4 -(3-{l-benzidril-5-cloro- 2- [2- ( (2-triflúor-metil-fenil-metano) -sulfonil-amino) -et.il] - lH-indol-3-il}-propil)-benzóico), aqui também referido como ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil-metil)-2-[2-({ [2-(triflúor- metil) -benzil] -sulf onil} amino) etil] -lfí-indol-3-il}propil) - benzóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Deve-se entender que os grupos alquila de Ci-C6 fluorados na definição de Ri pode ser qualquer grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono com qualquer quantidade de substituição com flúor, incluindo, porém sem limitações, - CF3, cadeias alquílicas com 1 a 6 átomos de carbono que terminam em um grupo triflúor-metila, -CF2CF3, etc.

Como aqui utilizados, os termos "heterocíclico" ou "heterociclila" referem-se a um sistema anelar saturado ou parcialmente insaturado (não-aromático) monociclico, biciclico, triciclico ou então policiclico, tendo 1-4 heteroátomos no anel caso ele seja monociclico, 1-8 heteroátomos no anel caso ele seja biciclico, ou 1-10 heteroátomos no anel caso ele seja triciclico, sendo cada um dos ditos heteroátomos selecionado independentemente entre O, N, e S (e seus monóxidos e dióxidos, por exemplo, N->0-, S(O), SO2. Um het eroátomo do anel ou um carbono do anel pode servir como ponto de anexação do anel heterociclico a outro grupamento. Qualquer átomo pode ser substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes. Os grupos

heterociclila podem incluir, por exemplo, e sem limitações, tetraidropiranila, piperidila (piperidino), piperazinila, morfolinila (morfolino), tiomorfolinila, pirrolinila, e pirrolidinila.

0 termo "heteroaromático" refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monociclico, biciclico, triciclico ou então policiclico que tem 1-4 heteroátomos no anel caso ele seja monociclico, 1-8 heteroátomos no anel caso ele seja biciclico, 1-10 heteroátomos no anel caso ele seja triciclico, sendo cada um deles selecionado

independentemente entre 0, N, e S (e seus monóxidos e dióxidos, por exemplo, N-0", S(0), SO2). Qualquer átomo pode ser substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes. Os anéis heteroaromáticos podem incluir, por exemplo, e sem limitações, piridinila, tiofenila (tienila), furila (furanila), imidazolila, indolila, isoquinolila, quinolila e pirrolila.

Os miméticos farmaceuticamente aceitáveis úteis nos compostos desta invenção incluem aqueles no quais R2 é selecionado no grupo de:

QH

N-N

HN^n HNL^n

StKNHi

R11

o:

o

•S

N-Q

OH

O-NH HN-Q

O

R

l> U

HN-HH

/^Rb Q'

rP

O N

Ol I ORc QRc QH

SC

I Iv ι i ,

KU ,N-Rc (

/V

h^ onde Ra é selecionado entre -CF3, -CH3,. fenila, e benzila, sendo os grupos fenila ou benzila substituídos opcionalmente com 1 a 3 grupos selecionados entre alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, tioalquila de Ci-C6, -CF3, halogênio, -0H, e -C00H;

Rb é selecionado entre -CF3, -CH3, -NH2, fenila, e benzila, sendo os grupos fenila ou benzila opcionalmente

substituídos com 1 a 3 grupos selecionados entre alquila de Ci-C6, alcóxi de C1-C6, tioalquila de C1-C6, -CF3, halogênio, -0H, e -COOH; e Rc é selecionado entre -CF3 e alquila de C1- C6.

Em algumas modalidades, as composições

farmacêuticas da invenção são líquidos à temperatura ambiente, isto é, cerca de 25 °C. Assim sendo, a presente invenção inclui ainda formas de dosagem que contêm as composições da invenção, por exemplo, cápsulas que contêm as composições da invenção.

Em algumas modalidades, o agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 0,1% e cerca de 30% em peso das composições farmacêuticas. Em algumas modalidades, o agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 10% e cerca de 25% em peso da composição; ou entre cerca de 10% e cerca de 20% em peso da composição. Em algumas modalidades, o agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade de cerca de 20% em peso da composição.

Em algumas modalidades, a invenção fornece formas de dosagem unitárias que contêm as composições da invenção.

O termo "formas de dosagem unitárias" refere-se a unidades fisicamente distintas apropriadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico apropriado. Assim sendo, as formulações em formas de dosagem unitárias da presente invenção incluem quaisquer formas usadas convencionalmente, incluindo cápsulas, géis, líquidos orais, e similares. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária é uma cápsula.

Como deve ser avaliado, as formas de dosagem unitárias da invenção podem fornecer qualquer quantidade conveniente do agente farmacológico ativo. Em algumas modalidades, a forma de dosagem contém, em base ponderai, o agente farmacológico em uma quantidade entre cerca de 0,1 mg e cerca de 250 mg, por exemplo, entre cerca de 0,5 mg e cerca de 200 mg; ou entre cerca de 1 mg a cerca de 150 mg; ou entre cerca de 25 mg e cerca de 125 mg; ou entre cerca de 75 mg e cerca de 125 mg. Em algumas modalidades, a forma de dosagem contém cerca de 10 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, ou cerca de 100 mg do agente farmacológico ativo. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma cápsula que contém cerca de 500 de uma composição da invenção, quando a composição contém 20% em peso do agente farmacológico.

Como deve ser avaliado, o agente farmacológico pode ser eficaz em uma ampla faixa de dosagens, e é administrado genericamente em uma quantidade

farmaceuticamente eficaz. Deve-se entender, entretanto, que a quantidade do composto realmente administrada usualmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o real composto administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.

Genericamente, as composições da invenção contêm o agente farmacológico dissolvido em um sistema de carreador ou excipiente liquido, como aqui descrito. As formulações líquidas da invenção têm melhores propriedades quanto à solubilidade, biodisponibilidade, e similares. Por exemplo, as formulações da invenção têm maior solubilidade e biodisponibilidade em comparação com, por exemplo, as formas cristalinas do composto da Fórmula I, ou seus sais. A maior biodisponibilidade associada às formulações líquidas da invenção tem inúmeras vantagens, incluindo a possibilidade de administração em dosagens mais baixas, diminuindo desta forma diminuindo as possibilidades de efeitos colaterais adversos e reduzindo a variabilidade entre indivíduos.

Como descrito acima, as composições farmacêuticas da invenção incluem um sistema de carreador ou excipiente que inclui um tensoativo, e um intensificador da biodisponibilidade. 0 tensoativo pode ser qualquer um entre uma ampla série de tensoativos e/ou auxiliares de solubilidade para sistemas de carreadores ou excipientes líquidos conhecidos nessas técnicas, ou combinações deles.

Em algumas modalidades, o tensoativo é selecionado

entre óleos de mamona polioxilados, por exemplo, óleo de mamona polioxilado 35; óleos de mamona hidrogenados polioxilados, por exemplo, óleo de mamona hidrogenado polioxilado 40; polissorbatos, por exemplo, polissorbato 80, e misturas deles. Em algumas modalidades preferidas, o tensoativo compreende ou consiste em óleo de mamona polioxilado 35.

Genericamente, o tensoativo está presente em uma quantidade entre cerca de 50% e cerca de 90% em peso da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o

tensoativo está presente em uma quantidade entre cerca de 50% e cerca de 80% em peso da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tensoativo está presente em uma quantidade entre cerca de 60% e cerca de 70% em peso da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o

tensoativo está presente em uma quantidade de cerca de 65% em peso da composição farmacêutica.

O intensificador de biodisponibilidade pode ser qualquer um entre uma ampla série de cotensoativos, diluentes, e/ou solventes conhecidos essas técnicas como sendo úteis em sistemas de carreadores ou excipientes, ou combinações deles. Em algumas modalidades, o

intensificador de biodisponibilidade é selecionado entre Labrasol®, caprilocaproil-polioxiglicerídeos monoglicerídeos de cadeia média, diglicerideos de cadeia média, triglicerideos do ácido caprilico, triglicerideos do ácido cáprico, polietilenoglicóis, propilenoglicol, carbonato de propileno, e misturas deles. Em algumas modalidades, o intensificador de biodisponibilidade compreende ou consiste em caprilocaproil-macrogol-glicerideos, por exemplo, caprilocaproil-macrogol-8-glicerídeos, tais como aqueles comercializados pela Gattefosse Corporation sob a denominação Labrasol®. Genericamente, o intensificador da

biodisponibilidade está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 30% em peso da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o intensificador de

biodisponibilidade está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 25% em peso da composição farmacêutica; ou entre cerca de 10% e cerca de 20% em peso da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o intensificador de biodisponibilidade está presente em uma quantidade de cerca de 15% em peso da composição farmacêutica. Deve-se entender que as porcentagens em peso

enunciadas para o tensoativo e intensificador de biodisponibilidade das composições aqui descritas são as porcentagens em peso que cada componente deve compreender de uma composição farmacêutica final, incluindo o agente farmacológico ativo, mas com relação a uma forma de dosagem unitária, ou qualquer cobertura superficial, tal como uma cápsula.

Como deve ser avaliado, alguns componentes das composições da invenção podem possuir múltiplas funções. Por exemplo, um dado componente pode atuar como um tensoativo e também como um intensificador de biodisponibilidade. Em alguns desses casos, a função de um dado componente pode ser considerada singular, muito embora suas propriedades permitam múltiplas funcionalidades.

Em algumas modalidades preferidas, o tensoativo inclui ou consiste em óleo de mamona polioxilado 35; e o intensificador de biodisponibilidade inclui ou consiste em Labrasol®. Em algumas dessas modalidades, o óleo de mamona polioxilado 35 está presente em uma quantidade entre cerca de 50% e cerca de 80% em peso da composição; e o Labrasol® está presente em uma quantidade entre cerca de 5% e cerca de 25% em peso da composição. De preferência, em tais

modalidades, o agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 10% e cerca de 25% em peso da composição.

A presente invenção fornece ainda processos para preparar uma composição farmacêutica que inclui:

a) um sistema de carreador ou excipiente que compreende:

i) um tensoativo que compreende entre cerca de 50% e cerca de 90% em peso da composição;

ii) um intensificador de biodisponibilidade que compreende entre cerca de 10% e cerca de 30% em peso da

composição; e

b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo que tem a Fórmula I ou II, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito;

os ditos processos compreendendo as etapas de: (1) misturar o tensoativo e o intensificador de biodisponibilidade para formar uma sua primeira solução homogênea;

(2) adicionar o agente farmacológico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável à primeira solução homogênea;

(3) misturar o agente farmacológico com a solução homogênea em uma temperatura suficiente para dissolver o agente farmacológico e formar uma segunda solução homogênea;

(4) opcionalmente, resfriar a segunda solução homogênea até a temperatura ambiente; e

(5) opcionalmente, filtrar a segunda solução homogênea para remover as partículas não-dissolvidas dela.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou Formula II tem a Fórmula III:

onde:

ni é 1 ou 2;

n2 é 1 ou 2 ;

n6 é 1 ou 2;

R5 é H ou CH3;

R6 é H ou alquila de Ci_6; e Rs é selecionado no grupo que consiste em H, -0H, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCH3, halogênio, -COCH3, -COOCH3, dimetil- amino, dietil-amino, e -CN;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em algumas outras modalidades, o composto da

Fórmula I é ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil-metil)-2-[2-({ [2- (triflúor-metil)-benzi1]sulfonil}-amino)-etil]-lH-indol-3- il}-propil)-benzóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em algumas modalidades, os processos da presente

invenção incluem ainda colocar pelo menos uma parte da segunda solução homogênea dentro de uma ou mais formas de dosagem unitárias, como aqui descrito.

Genericamente, é benéfico aquecer o tensoativo e o intensificador de biodisponibilidade sob agitação, para facilitar a misturação e dissolução dos materiais. Qualquer temperatura suficiente para facilitar a misturação e também dissolução é apropriada. Tipicamente, o tensoativo e o intensificador de biodisponibilidade podem ser aquecidos até uma temperatura de cerca de 75 0C a cerca de 90 0C sob agitação. Em algumas modalidades, a temperatura é mantida em 8 5 ± 5 °C.

Tipicamente, a agente farmacológico é adicionado é adicionado e misturado com a primeira solução que contém o tensoativo e o intensificador de biodisponibilidade enquanto a temperatura elevada (por exemplo, entre cerca de 75 0C e cerca de 90 °C) é mantida. Em algumas modalidades, a temperatura é mantida em 85 ± 5 0C durante a adição do agente farmacológico. Em algumas modalidades do processo da presente invenção, é vantajoso resfriar a segunda solução homogênea, por exemplo, até a temperatura ambiente, antes da transformação adicional, por exemplo, em formas de dosagem unitárias. Em alguns casos, é também vantajoso peneirar a segunda solução homogênea para remover quaisquer partículas não-dissolvidas indesejadas.

Genericamente, a segunda solução homogênea que contém o tensoativo, intensificador de biodisponibilidade e agente farmacológico é colocada dentro de formas de dosagem unitárias, como aqui descrito. Em algumas modalidades, as formas de dosagem unitárias são cápsulas.

Genericamente, a quantidade usada de tensoativo, intensificador de biodisponibilidade e agente farmacológico será determinada pelo número desejado de formas de dosagem unitárias. Como deve ser avaliado, os processos da invenção podem ser usados para preparar qualquer número conveniente de formas de dosagem unitárias.

Os versados nessas técnicas devem reconhecer facilmente que uma simples modificação das etapas delineadas acima, e as quantidades relativas de cada um dos componentes, resultarão na formação de um produto final com tamanho, resistência e composição desejados.

Conseqüentemente, o processo descrito acima pode ser usado para fabricar qualquer uma das composições farmacêuticas aqui descritas. Em algumas modalidades preferidas, os processos são usados para preparar composições farmacêuticas nas quais o agente farmacológico está presente em uma quantidade entre cerca de 0,1% e cerca de 30% em peso da composição; ou entre cerca de 0,1% e cerca de 20% em peso da composição.

A presente invenção fornece também produtos, incluindo as composições farmacêuticas e formas de dosagem unitárias, fabricados pelos processos aqui descritos.

Como aqui utilizado, o termo "monoglicerídeo de cadeia média" refere-se a um monoacilglicerol que tem entre cerca de 8 e cerca de 18 átomos de carbono na cadeia acila.

Como aqui utilizado, o termo "diglicerídeo de cadeia média" refere-se a um diacilglicerol que tem, independentemente, entre cerca de 8 e cerca de 18 átomos de carbono.

Vários inúmeros excipientes, formas de dosagem, tensoativos, intensificadores de biodisponibilidade, adicionais, e similares que são apropriados para uso com relação às composições da invenção são conhecidos nessas técnicas e estão descritos, por exemplo, em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20- edição, Alfonoso R. Gennaro (editor), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000), que é aqui incorporado como referência em sua totalidade. EXEMPLOS

A. Preparação de Compostos da Fórmula I ou Fórmula II

Os compostos da Fórmula I ou Fórmula II podem ser preparados convenientemente a partir de matérias-primas disponíveis no mercado, compostos conhecidos na literatura, ou intermediários facilmente preparados, empregando métodos e procedimentos de síntese padronizados conhecidos pelos versados nessas técnicas. Os métodos e procedimentos de síntese padronizados para a preparação de moléculas orgânicas e transformações de grupos funcionais e manipulações podem ser obtidos facilmente na literatura científica relevante ou em livros-texto usuais neste campo técnico. Deve-se avaliar que, quando condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são fornecidas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que diferentemente assinalado. As condições ótimas das reações podem variar com os reagentes ou solventes específicos utilizados, mas os versados nessas técnicas conseguem determinar tais condições por procedimentos de otimização rotineiros. Os versados nessas técnicas devem reconhecer que a natureza e ordem das etapas de síntese apresentadas podem ser variadas com o propósito de otimizar a formação dos compostos da invenção.

A preparação de compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos protetores apropriados podem ser facilmente determinadas pelos versados nessas técnicas. A química de grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 4- Edição, Wiley & Sons, 2006, que é aqui incorporado como referência em sua totalidade. Os exemplos de compostos da Fórmula I ou Fórmula

II e os métodos para sintetizá-los podem ser encontrados nas patentes n— US 6.797.708; 6.891.065 e 6.984.735, e nos pedidos de patente n— US 10/930.534 (depositado em 31 de agosto de 2004), 10/948.004 (depositado em 23 de setembro de 2004), 10/989.840 (depositado em 16 de novembro de 2004), 11/014.657 (depositado em 16 de dezembro de 2004), 11/064.241 (depositado em 23 de fevereiro de 2005), 11/088.568 (depositado em 24 de março de 2005), 11/140.390 (depositado em 27 de maio de 2005), 11/207.072 (depositado em 18 de agosto de 2005), e 11/442.199 (depositado em 26 de maio de 2006) , sendo cada um destes documentos aqui incorporado em sua totalidade.

Os exemplos de compostos da Fórmula I e Fórmula II incluem, porém sem limitações:

Ácido 4- (2-{5-cloro-l-(difenil-metil)- 2- [2- ( { [2- (triflúor- metil)benzil]sulfonil}amino)etil]-1H- indol-3-il}etóxi)benzóico É i «Γ"Ύ πυ ^ o ^ η"λ)ΥΥ01 Ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil-metil) - 2- [2- ( { [2- (triflúor- metil)benzil]sulfonil}amino)etil]-IH- indol-3-yl}propil)benzóico HO F F /isssS ° cr "i^JYYci 4-{2-[2-[2- ( { [2-Ácido (benziIoxi)- benzil]-sulfonil}amino)etil] -5-cloro- 1-(difenil-metil)-lH-indol-3- il]etóxi}benzóico HO V/Vo V Cf * Λ r Ácido 4-{2-[5-cloro-l-(difenil-metil)- 2-(2-{[(2-hidróxi- benzil) sulfonil] amino}etil) -l/í-indol- 3-il]etóxi}benzóico ò /-OH Ácido 4-{2 -[5-cloro-2-(2 -{ [ (2,6- dibromo-benzil)sulfonil]amino}ethyl)- 1-(difenil-metil)-lH-indol-3- il]etóxi}benzóico ò ~C1 Ri/*0 Ácido 4- (2-{l-benzidril-5-cloro-2-[2- meti1-6-nitro-fenil-metanossulfonil- amino]-etil-lH-indol-3-il}-etóxi)- benzóico HO q 4 K? o cL Ácido 4-(2-{5-cloro-l-(difenil-metil) - 2-[2-({[2-flúor-6-(triflúor- metil)benzi1]sulfonil}amino) etil]-IH- indol-3-il}etóxi)benzóico F CI O /-OH 4-{3-[5-cloro-2-(2-{ [ (2,6-Ácido dibromo-benzil)sulfonil]amino}etil)-1- (difenil-metil) -líf-indol-3- il]propil}benzóico L 1 Vn--^N-nV Br ° O Ácido 4-{3-[5-cloro-2-(2~{[(2,6- dicloro-benzil)sulfonil]amino}etil)-1- (difenil-metil)-lH-indol-3- il]propil}benzóico Cl / HO ° Ácido 4- (3-{l-benzidril-5-cloro-2-[2- (2-metil-6-nitro-fenil- metanossulfonil-amino)-etil] -lH-indol- 3-il}-propil)-benzóico HO c° < Λ)υυ01 Ácido 4-[3- (5-cloro-l-(difenil-metil)- 2-{2- [ ( {2- [2- (triflúor- metil)feniljetil}sulfonil)amino]etil}- ltf-indol-3-il)propil]benzóico O H VO /-OH Ácido 4-{3-[5-cloro-l-(difenil-metil)- 2-(2- { [ (2-formil- benzil)sulfonil]amino}etil) -Itf-indo1- 3-il]propil}benzóico ^ Λ C! J^OH Ácido 4-(3-{5-cloro-l-(di fenil-metil)- 2-[2 - ( { [2-(morfolin-4-il- metil)benzi1]sulfonil}amino) etil]-Itf- indol-3-il}propil)benzóico r^n o H ^^Γ^ζ L Jl J^ C cT~0H Ácido 4-{3-[5-cloro-2-{2-[( {2- [(dietil- amino)metil]benzil}sulfonil)amino]etil }-l-(difenil-metil)-ltf-indol-3- il]propil}benzóico f^" «ι Π H I ^ss y^pdn ^ £ ^ Ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil-metil)- 2-[2-({[2-(hidróxi-metil)-benzil]- sulfonil}-amino)-etil]-lH-indol-3- il}propil)benzóico Q ^vnTi \ Jl /J^o HO f^^ L ci /-OH Ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil- metil) -2 - [2 - ( { [2- (piperazin-l-il- metil)-benzil]-sulfonil}- amino)etil]-lH-indol-3- i1}ρropi1)benzóico j^b JL/Λ V=/ HN^J L·^ Cl T /-QH Ácido 4-{3-[2-{2-[ ( {2-[ (4-acetil- piperazin-1- il)metil]benzil}sulfonil)amino]eti 1}-5-cloro-l-(difenil-metil)-IH- indol-3-il]propil}benzóico P N^v HO W C Ácido 4-[ 3-( 5-cloro-l-(difenil- metil) -2-{2- [ ( {2- [ (4-meti1- piperazin-l-il)-metil]- benzil}sulfonil)amino]etil}-IH- indol-3-il)propil]benzóico N ζ-y HO C>>o (Γ Ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil- metil)-2 - [2 - ( { [2-nitro-6- (triflúor-metil)-benzil]- sulfonil}amino)etil]-1H- indo1-3- il}propil)benzóico F x\ 01 Ácido 4-{3-[5-cloro-l-(difenil- metil)-2 - (2-{ [ (2-flúor-benzil)- sulfonil]-amino}-etil)-lff-indol-3- il]propil}benzóico f^ssfsJi O H ^^Γ'Ν===1' O Ácido 4-{3 - [2-(2-{ [ (bifenil-2-il- metil)-sulfonil]amino}eti1)-5- cloro-1-(difenil-metil)-lH-indol- 3-il]propil}benzóico HO Acido 4-{3-[5-cloro-l-(difenil- metil)-2- (2-{ [ (2-piridin-4-il- benzil)-sulfonil]-amino}etil)-IH- indol-3-il]propil}-benzóico N H° Vo ré*** \ Ácido 4-{3-[5-cloro-l-(difenil- metil)-2- (2-{ [(2-piridin-3-il- benzil)-sulfonil]-amino}etil)-IH- indol-3-.il] propil Jbenzóico HO Ov C Ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil- metil)-2-[2-({[2-(3-tienil)- benzil]-sulfonil}-amino)etil]-Iff- indol-3-il}propil)benzóico s J 01 0)-0H Ácido 4-{3-[5-cloro-2-[2-({ [2- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il) - benzil]-sulfonil}-amino)etil]-1- (difenil-metil) -lff-indol-3- il]propil}benzóico O \J-\tC Ácido 4-{3-[5-cloro-l-(difenil- metil)-2- (2 —{ [ (2-quinolin-5-il- benzil)-sulfonil]-amino}etil)-Iff- indol-3-il]propil}benzóico =N «j^ O^V0 / O^ \ r-i Ácido 4-{3-[5-cloro-2-{2-[({[4'- (dimetil-amino)bifenil-2-il] - metil}-sulfonil)-amino]etil}-1- (difenil-metil)-lH-indol-3- il]propil}benzóico αλΛη_ΝΗ O Ácido 4- [3 - (5-cloro-l-(difenil- metil )-2-{2- [ ( { [2'- (triflúor- metóxi)bifenil-2- yl]metil}sulfonil)amino]etil}-IH- -j >-> Hq _3_il) piro ρ il ] benzoico Vf hR O vo C tZIJ Ácido 4-{3-[5-cloro-2-[2-({[(2'- cianobifenil-2-il)-metil]- sulfonil}-amino)ethyl]-1-(difenil- metil)-lH-indol-3- il]propil}benzóico o 3-{4- [ (2-{5-cloro-l-(difenil- metil) -2- [2- ({ [2 (triflúor- metil)benzil] sulfonil}- amino)etil]-lH-indol-3- il}etil)sulfonil]fenil}propanóico CW°H f) vO S^ WlT 3-(4-{ [2-(5-cloro-l-(difenil- CW0H metil) -2-{2- [ ( {1- [2-(triflúor- (J metil)fenil] W etil}sulfonil)amino]etil}-IH- \ Ij indol-3- il)etil]sulfonil}fenil)propanóico p F I HN~x V-^^W'01 ^O-ZT j cPQ

Β. Preparação de Cápsula com Dose de 100 mg

Uma cápsula de dosagem unitária de 500 mg de acordo com a invenção, contendo uma dose de 100 mg de ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil-metil)-2-[2-({[2-(triflúor- metil)benzil]sulfonil}amino) -etil]-lH-indol-3- il}propil)benzóico foi preparada como descrito na Tabela 1. Tabela 1

Componente Composto % em peso da Composição Peso (mg) Tensoativo Óleo de mamona polioxilado 35 65 325 Intensificador de Biodisponibilidade Labrasol® 15 75 Agente Farmacológico Ácido 4—(3—{5— cloro-1-(difenil- metil) -2- [2- ( { [2- (triflúor-metil)- benzil]-sulfonil} - 20 100 amino)etil]-IH- indol-3- il}propil)benzóico

A composição farmacêutica descrita abaixo foi preparada por administração via uma cápsula como segue:

1. 18 g de óleo de mamona polioxilado 35 (Cremophor EL) e 6 g de Labrasol® foram colocados em um

misturador apropriado equipado para controle de temperatura.

2. O vaso foi aquecido até 85 ± 5 0C sob agitação até obter uma solução homogênea.

3. 6 g de ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil-metil)- 2-[2-({ [2 - (triflúor-metil)-benzil]-sulfonil}amino)etil]-IH-

indol-3-il}propil)benzóico foram adicionados lentamente à solução da Etapa 2. A mistura foi aquecida e misturada a 85 ± 5 0C até dissolver o composto e uma solução homogênea foi obtida.

4. A solução resultante foi então resfriada até

a temperatura ambiente sob agitação.

5. Cápsulas tamanho 0 foram então preenchidas com 0,500 g da solução acabada da Etapa 4, e as cápsulas foram seladas.

Quaisquer técnicas e aparelhos de encapsulação

podem ser usados. A cápsula resultante é uma cápsula de aproximadamente 500 mg, que distribui aproximadamente 100 mg do agente farmacológico. Outras doses e tamanhos de

cápsulas podem ser fabricados de acordo com os ensinamentos aqui descritos. Particularmente, os versados nessas técnicas devem reconhecer prontamente que formas de dosagem unitárias de 10, 25, 50, 75, 100 e 125 mg, e outras, podem ser fabricadas através de métodos similares. C. Teste de Dissolução Δ solubilidade do ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil-

metil)-2-[2 - ( { [2-(triflúor-metil)benzil]-

sulfonillamino)etil]-lH-indol-3-iljpropil)benzóico foi

medida à temperatura ambiente em água, ácido e condições básicas. A solubilidade intrínseca do ácido livre era abaixo do limite de detecção da HPLC de 31 ng/mL, enquanto que o ânion tinha uma solubilidade de 110 ng/mL.

O teste de dissolução foi realizado em cápsulas com concentração de 100 mg produzidas de acordo com o procedimento descrito acima. As cápsulas foram colocadas em 900 mL de soluções aquosas que têm pH 1 (HCl 0,1 N), pH 6,8 (tampão de fosfato de sódio 50 mM) e pH 4,5 (tampão de acetato de sódio) . A absorção em UV de cada solução foi medida em vários pontos no tempo (comprimento do percurso 1 mm, 237 nm) e a dissolução percentual foi calculada em comparação com uma resposta-padrão naquele comprimento de onda. Como ilustrado na Figura 1, a taxa de dissolução encontrada foi diminuindo à medida que o pH se aproximava de 7 .

O teste de dissolução foi então realizado em cápsulas com concentração de 100 mg produzidas de acordo com o procedimento descrito acima em Fluido Intestinal Simulado em Estado de Jejum (FSSIF: KH2PO4 0, 029 M, taurocolato de sódio 5 mM, lecitina 1,5 mM, KCl 0,22 M, pH ajustado para 6,8 com NaOH) e Fluido Intestinal Simulado em Estado Saciado (FeSSIF: ácido acético 0,144 Μ, taurocolato de sódio 15 mM, lecitina 4 mM, KCl 0,19 M, pH ajustado para 5,0 com NaOH) para simular as condições de saciado e jejum no intestino. Como ilustrado na Figura 2, não houve aumento apreciável na dissolução do meio saciado versus em jejum. D. Estudos de Exposição de Cães in vivo

Uma formulação contendo ácido 4-(3-{5-cloro-l- (difenil-metil)-2-[2-({[2-(triflúor- metil)benzil]sulfonillamino)etil]-lH-indol-3- il}propil)benzóico de acordo com a invenção foi estudada em cães em um estudo em estado saciado com gordura e jejum a aproximadamente 12 mg/kg. Para simular o estado saciado, três fêmeas da raça beagle foram alimentadas com uma dieta com alto teor de gordura por gavagem oral 30 minutos antes de receberem as cápsulas com dose de 100 mg descritas na Tabela 1 acima. Amostras de sangue foram retiradas em 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas. As cadelas foram então alimentadas com 2/3 da ração diária depois 4 horas da retirada do sangue. As amostras de sangue foram estocadas sobre gelo, centrifugadas a 5 °C, e o plasma foi coletado e estocado a -70 °C. As amostras de plasma foram analisadas por LC/MS/MS para determinar a quantidade de ácido 4-(3-{5- cloro-1-(difenil-metil)-2-[2-({[2-(triflúor- metil)benzil]sulfonillamino)etil]-lH-indol-3- il}propil)benzóico na amostra.

Para similar o estado jejuado, o procedimento acima foi repetido com as mesmas fêmeas de cães da raça que ficaram em jejum por uma noite inteira antes de receber a dose, e então alimentadas depois da retirada do sangue em 4 horas. Os resultados de ambos estudos em estado de saciedade e jejum estão resumidos na Tabela 2 (os resultados relatados são a média dos dados de três animais testados). Tabela 2

Formu f vTiax AUCinf AUC/ Cmax / Biodis AUC/ Cmax / lação (ng/ (ng Dose Dose ponibi Dose Dose raL) h/mL) lidade (%) Alimen tado/ Jej um Alime ntado / Je j um 3, 63 Jej um 0 19,045 1,619 3 0 6,4 8, 52 2,16 1,83 Ali- menta 6, 02 -do 4 38,874 3,37 0 518, 9 17, 73

Os dados de um estudo de edema na pata induzido

por carragenina em ratos (CPE) indicou que a exposição eficaz minima de ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil-metil)-2-[2- ( { [2 - (triflúor-metil) benzil] sulfonil }amino) etil] -1 Jí-indol-3- il}propil)benzóico era de 1.360 ng*hr/mL. Os dados na Tabela 2 indicam que a formulação de acordo com a presente invenção resulta em uma exposição de cerca de 14 vezes a exposição eficaz no estado de jejum e cerca de 28 vezes a exposição eficaz no estado saciado. Estas exposições se traduzem em bidisponibilidades percentuais de 8,5 e 17,7 em comparação com uma formulação IV (15% de ácido 4- (3-{5- cloro-1-(difenil-metil)-2- [2 - ( { [2-(triflúor- metil) benzil ] sulfonil} amino) etil ] -l/í-indol-3-

il}propil)benzóico, 10% de EtOH, 75% de Solutol HS-15,

diluída até 2 mg/mL com água esterilizada para injeção).

Todas publicações aqui mencionadas, incluindo, porém sem limitações, pedidos de patente, patentes, e outras referências são incorporadas como referência em sua totalidade.

Os materiais, métodos, e exemplos aqui apresentados pretendem ser exemplificativos e não pretendem limitar o âmbito da invenção.

Claims (57)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: a) sistema de carreador ou excipiente compreendendo: i) um tensoativo que compreende entre cerca de 50% e cerca de 90% em peso da composição; ii) um intensificador de biodisponibilidade que compreende entre cerca de 10% e cerca de 30% em peso da composição; e b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo que tem a Fórmula I: <formula>formula see original document page 46</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde: R é selecionado entre as fórmulas -(CH2)n-A, (CH2)n-S-A, e -(CH2)n-O-A, onde A é selecionado entre os grupamentos: <formula>formula see original document page 46</formula> em que: D é alquila de Ci-C6, alcóxi de Ci-C6, ciclo- alquila de C3-C6, -CF3, ou - (CH2) 1-3-CF3; BeC são selecionados independentemente entre os grupos fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila ou pirrolila, cada um sendo opcionalmente substituído com 1 a3, de preferência 1 a 2, substituintes selecionados independentemente entre halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -0H, alquila de C1-C6, alcóxid de C1-C6, -NH2 , -NUlquiKC1- C6) 2, -NH (alquila de C1-C6), -NH-C (O) - (alquila de C1-C6), e - NO2, ou com um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre 0, N e S; ou η é um número inteiro entre 0 e 3; U1 é um número inteiro entre 1 e 3; n2 é um número inteiro entre 0 e 4; n3 é um número inteiro entre 0 e 3; n4 é um número inteiro entre 0 e 2; Xi é selecionado entre uma ligação química, -S-, -0-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C=C-, <formula>formula see original document page 47</formula> R1 é selecionado entre os grupos alquila de C1-C6, alquila de C1-C6 fluorada, ciclo-alquila de C3-C6, tetraidropiranila, canforila, adamantila, -CN, -N(alquila de C1-C6) 2, fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila, naftila, morfolinila, triazolila, pirazolila, piperidinila, pirrolidinila, imidazolila, piperizinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, tetrazolila, indolila, benzoxazolila, benzofuranila, imidazolidino-2-tionila, 7,7-dimetil- biciclo[2.2.1]heptan-2-onila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, 2- oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanila, piperazin-2-onila e pirrolila, sendo cada um opcionalmente substituído com 1 a 3, de preferência 1 a 2, substituintes selecionados independentemente entre halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3/ - OH, alquila de Cx- C6, alcóxi de Ci-Cg, — NHo , -N(alquila de C1-C6) 2, -NH (alquila de C1-C6), -NH-C (0)-(alquiIa de Cx-C6), - NO2, -SO2 (alquila de Cx-C3), -SO2NH2, -SO2NH (alquila de Cx-C3), -SO2N (alquila de C1-C3) 2, -C00H, -CH2-COOH, -CH2-NH (alqui Ia de Ci-C6) , -CH2-N (alquila de Ci-C6)2 , -CH2-NH2 , piridinila, 2- metil-tiazolila, morfolino, l-cloro-2-metil-propila, tioalquila de Cx-C6, fenila (opcionalmente substituída ainda com um ou mais (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, ou 1-2) halogênios), dialquil-amino, -CN ou -OCF3), benzilóxi, (alquil (C1-C3) )C(0)CH3, -(alqui 1 (C1-C3 )) OCH3, -C(O)NH2 , ou <formula>formula see original document page 48</formula> <formula>formula see original document page 49</formula> / X2 é selecionado entre -Ο-, -CH2-, -S-, -S0-, -SO2- , -NH-, -C(O)-, <formula>formula see original document page 49</formula> R2 é um grupamento anelar selecionado entre os grupos fenila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila, e pirrolila, sendo o grupamento anelar substituído com um grupo da fórmula -(CH2)n4-CO2H ou um mimético de ácido farmaceuticamente aceitável; e também opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes adicionais selecionados independentemente entre halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, - OH, alquila de C1-Cer alcóxi de C1-C6, tioalquila de Ci-C6, - NH2 , -N (alquila de Ci-C6) 2, -NH (alquila de Ci-C6), -NH-C(O)- (alquila de C1-C6) , e -NO2; R3 é selecionado entre H, halogênio, -CN, -CHO, - CF3, -OCF3, -0H, alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, tioalquila de C1-C6, -NH2 , -N (alquila de C1-C6) 2, -NH (alquila de C1-C6), -NH-C (0) - (alquila de C1-C6), e -NO2; R4 é selecionado entre H, halogênio, -CN, -CHO, - CF3, -OCF3, -0H, alquila de C1-C6, alcóxi de -C1-C6, tioalquila de C1-C6, -NH2 , -N (alquila de C1-C6) 2, -NH (alquila de C1-C6), -NH-C (υ) - (alquila de C1-C6), -NO2, -NH-C(O)- N (alquila de C1-C3) 2 , -NH-C (0)-NH (alquila de C1-C3), -NH- C (0)-O-(alquila de C1-C3), -S02-alquila de C1-C6, -S-ciclo- alquila de C3-C6, -S-CH2-ciclo-alquila de C3-C6, -S02-ciclo- alquila de C3-C6, -S02-CH2-ciclo-alquila de C3-C6, ciclo- alquila de C3-C6, -CH2-ciclo-alquila de C3-C6, -0-ciclo- alquila de C3-C6, -0-CH2-ciclo-alquila de C3-C6, fenila, benzila, benziloxi, morfolino, pirrolidino, piperidinila, piperizinila, furanila, tienila, imidazolila, tetrazolila, pirazinila, pirazolonila, pirazolila, oxazolila, e isoxazolila, sendo cada um destes grupos R4 substituído opcionalmente com 1 a 3 substituintes selecionados entre halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -0H, alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, -NH2 , -N (alquila de C1-C6) 2, -NH (alquila de C1-C6), - NH-C (0) - (alquila de C1-C6), -NO2, -SO2 (alquila de C1-C3), - SO2NH (alquila de C1-C3), -SO2N (alquila de C1-C3J2, e -OCF3; cada R5 é independentemente H ou alquila de Cl-3; e Rs é H ou alquila de Ci_6.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição é um liquido à temperatura ambiente.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 0,1% e cerca de 30% em peso da composição.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 10% e cerca de 25% em peso da composição.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo é selecionado no grupo que consiste em óleos de mamona polioxilados, óleos de mamona hidrogenados polioxilados, polissorbatos, e misturas deles.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação, 1, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo é selecionado no grupo que consiste em óleo de mamona polioxilado 35, óleo de mamona hidrogenado polioxilado 40, polissorbato 80, e misturas deles.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação, 1, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo é selecionado no grupo que consiste em óleo de mamona polioxilado 35.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação, 1, caracterizada pelo fato de que o dito intensificador de biodisponibilidade é selecionado no grupo que consiste em Labrasol®, caprilocaproil- polioxiglicerideos, monoglicerídeos de cadeia média, diglicerideos de cadeia média, triglicerídeos do ácido caprilico, triglicerídeos do ácido cáprico, polietilenoglicóis, propilenoglicol, carbonato de propileno, e misturas deles.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito intensificador de biodisponibilidade compreende Labrasol®.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: i) o tensoativo é selecionado no grupo que consiste em óleo de mamona políoxilado 35, óleo de mamona hidrogenado polioxilado 40, polissorbato 80, e misturas deles; e ii) o intensificador de biodisponibilidade é selecionado no grupo que consiste em Labrasol®, um caprilocaproil-polioxiglicerídeo, um monoglícerideo de cadeia média, um diglicerídeo de cadeia média, um triglicerídeo do ácido caprilico, um triglicerídeo do ácido cáprico, polietilenoglicol, propilenoglicol, carbonato de propileno, e misturas deles.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo compreende óleo de mamona polioxilado 35; e o dito intensificador de biodisponibilidade compreende Labrasol®.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito sistema de carreador ou excipiente compreende: i) óleo de mamona polioxilado 35 em uma quantidade entre cerca de 50% e cerca de 80% em peso da composição; e ii) Labrasol® em uma quantidade entre cerca de10% e cerca de 25% em peso da composição.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o dito agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 10% e cerca de 25% em peso da composição.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: a) um sistema de carreador ou excipiente que compreende: i) um tensoativo que compreende entre cerca de 50% e cerca de 90% em peso da composição; ii) um intensificador de biodisponibilidade que compreende entre cerca de 10% e cerca de 30% em peso da composição; e b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo que tem a Fórmula II: <formula>formula see original document page 54</formula> ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, onde: Πχ é 1 ou 2 ; n2 é 1 ou 2; n3 é 1 ou 2; n5 é 0, 1 ou 2 ; X2 é O, -CH2- ou SO2; cada R5 é independentemente H ou alquila de C1-3; R6 é H ou alquila de C1-6; R7 é selecionado no qrupo que consiste em -OH, benziloxi, -CH3, -CF3, -OCF3, alcóxi de C1-3, halogênio, -CHO, -CO(alquila de C1-3) , -CO (O-alquila de Ci_3) , quinolin-5-ila, 3, 5-dimetil-isoxazol-4-ila, tiofen-3-ila, piridin-4-ila, piridin-3-ila, -CH2-Q, e fenila substituída opcionalmente com um a três grupos R30 selecionados independentemente; Ra é selecionado no grupo que consiste em H, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, alcóxi de Ci_3, halogênio, -CO (alquila de C1-3), -CO (O-alquila de C1-3) , quinolin-5-ila, 3,5-dimetil- isoxazol-4-ila, tiofen-3-ila, -CH2-Q, e fenila substituída com um a três grupos R30 selecionados independentemente; <formula>formula see original document page 55</formula> R20 é selecionado no grupo que consiste em H, alquila de Ci_3 e -CO(alquila de C1-3) / e R30 é selecionado no grupo que consiste em dialquil-amino, -CN, e -OCF3; desde que: i) quando cada R5 é H, R1; é H, n5 é 0, e R8 é H, então R7 não pode ser cloro; ii) quando cada R5 é H, R6 é H, n5 é 0, X2 é O ou - CH2-, e R8 é H, então R7 não pode ser CH3; iii) quando cada R5 é H, e Re é H, então R7 e Ra não podem ser ambos flúor; iv) quando cada R5 é H, R6 é H, e X2 é 0, então R7 e R8 não podem ser ambos cloro; v) quando cada R5 é H, R6 é H, X2 é 0, e R8 é NO2, então R7 não pode ser flúor; e vi) quando cada R5 é H, R6 é H, X2 é SO2, e R8 é H, então R7 não pode ser flúor ou cloro.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula II tem a Fórmula III: <formula>formula see original document page 56</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde: rii é 1 ou 2 ; ri2 é 1 ou 2 ; η6 é 1 ou 2; R5 é H ou CH3; Rô é H ou alquila de Ci~6; e Re é selecionado no grupo que consiste em H, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCH3, halogênio, -COCH3, -COOCH3, dimetil- amino, dietil-amino, e -CN;

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula I é ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil-metil)-2-[2- ({ [2-(triflúor-metil)benzil] sulfonil}amino)etil]-IH-indo1-3- il}propil)benzóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a dita composição é um liquido à temperatura ambiente.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o dito agente farmacológico ativo está presente em uma guantidade entre cerca de 0,1% e cerca de 30% em peso da composição.

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o dito agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 10% e cerca de 25% em peso da composição.

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo é selecionado no grupo que consiste em óleos de mamona polioxilados, óleos de mamona hidrogenados polioxilados, polissorbatos, e misturas deles.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo é selecionado no grupo que consiste em óleo de mamona polioxilado 35, óleo de mamona hidrogenado polioxilado 40, polissorbato 80, e misturas deles.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo compreende óleo de mamona polioxilado 35.

23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o dito intensificador de biodisponibilidade é selecionado no grupo que consiste em Labrasol®, caprilocaproil- polioxiglicerideos, monoglicerideos de cadeia média, diglicerideos de cadeia média, triglicerideos do ácido caprilico, triglicerideos do ácido cáprico, polietilenoglicóis, propilenoglicol, carbonato de propileno, e misturas deles.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o dito intensificador de biodisponibilidade compreende Labrasol®.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que: i) o tensoativo é selecionado no grupo que consiste em óleo de mamona polioxilado 35, óleo de mamona hidrogenado polioxilado 40, polissorbato 80, e misturas deles; e ii) o intensificador de biodisponibilidade é selecionado no grupo que consiste em Labrasol®, um caprilocaproil-polioxiglicerideo, um monoglicerideo de cadeia média, um diglicerideo de cadeia média, um triglicerideo do ácido caprilico, um triglicerideo do ácido cáprico, polietilenoglicol, propilenoglicol, carbonato de propileno, e misturas deles.

26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo compreende óleo de mamona polioxilado 35; e o dito intensificador de biodisponibilidade compreende Labrasol®.

27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito sistema de carreador ou excipiente compreende: i) óleo de mamona polioxilado 35 em uma quantidade entre cerca de 50% e cerca de 80% em peso da composição; e ii) Labrasol® em uma quantidade entre cerca de 10% e cerca de 25% em peso da composição.

28. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 27.

29. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma cápsula.

30. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o agente farmacológico ativo está presente na forma de dosagem em uma quantidade entre cerca de 0,1 mg e cerca de 250 mg.

31. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o agente farmacológico ativo está presente na forma de dosagem em uma quantidade entre cerca de 0,5 mg e cerca de 200 mg.

32. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o agente farmacológico ativo está presente na dita forma de dosagem em uma quantidade entre cerca de 1 mg e cerca de 150 mg.

33. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o agente farmacológico ativo está presente na dita forma de dosagem em uma quantidade entre cerca de 25 mg e cerca de 125 mg.

34. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o agente farmacológico ativo está presente na dita forma de dosagem em uma quantidade entre cerca de 75 mg e cerca de 125 mg.

35. Processo para preparar uma composição farmacêutica caracterizado pelo fato de que compreende: a) um sistema de carreador ou excipiente que compreende: i) um tensoativo que compreende entre cerca de 50% e cerca de 90% em peso da composição; 5 ii) um intensificador de biodisponibilidade que compreende entre cerca de 10% e cerca de 30% em peso da composição; e b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente farmacológico ativo que tem a Fórmula II: <formula>formula see original document page 60</formula> ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, onde: n1 é 1 ou 2; n2 é 1 ou 2 ; n3 é 1 ou 2; n5 é 0, 1 ou 2; X2 é 0, -CH2- ou SO2; cada R5 é independentemente H ou alquila de Ci_3; R6 é H ou alquila de Ci-6; R7 é selecionado no grupo que consiste em -0H, benziloxi, -CH3, -CF3, -OCF3, alcóxi de Ci-3, halogênio, -CH0, -CO (alquila de Ci_3) , -CO (0-alquiIa de Cx_3) , quinolin-5-ila, .3,5-dimetil-isoxazol-4-ila, tiofen-3-ila, piridin-4-ila, piridin-3-ila, -CH2-Q, e fenila substituída opcionalmente com um a três grupos R30 selecionados independentemente; R8 é selecionado no grupo que consiste em H, -0H, -NO2, -CF3, -OCF3, alcóxi de Ci_3, halogênio, -C0(alquila de Ci-3) , -CO (0-alquila de Ci^3), quinolin-5-ila, 3,5-dimetil- isoxazol-4-ila, tiofen-3-ila, -CH2-Q, e fenila substituída com um a três grupos R30 selecionados independentemente; Q is 0H, dialquil-ammo, ou<formula>formula see original document page 61</formula> ou <formula>formula see original document page 61</formula> R20 é selecionado no grupo que consiste em H, alquila de Ci_3 e -C0(alquila de Ci_3) ; e R30 é selecionado no grupo que consiste em dialquil-amino, -CN, e -OCF3; desde que: i) quando cada R5 é H, R6 é H, n5 é 0, e R8 é H, então R7 não pode ser cloro; ii) quando cada R5 é H, R6 é H, n5 é 0, X2 é 0 ou - CH2-, e R8 é H, então R7 não pode ser CH3; iü) quando cada R5 é H, e R6 é H, então R7 e R8 não podem ser ambos flúor; iv) quando cada R5 é H, R6 é H, e X2 é O, então R7 e R8 não podem ser ambos cloro; v) quando cada R5 é então R7 não pode ser flúor; e v) quando cada R5 é H, R6 é H, X2 é 0, e R8 é NO2, vi) quando cada R5 é H, R6 é H, X2 é SO2, e R8 é H, então R7 não pode ser flúor ou cloro; o dito processo compreendendo: (1) misturar o tensoativo e o intensificador de biodisponibilidade para formar uma sua primeira solução homogênea; (2) adicionar o agente farmacológico ã primeira solução homogênea; e (3) misturar o agente farmacológico com a solução homogênea em uma temperatura suficiente para dissolver o agente farmacológico e formar uma segunda solução homogênea.

36. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a etapa (1) compreende ainda aquecer o tensoativo e o intensificador de biodisponibilidade até uma temperatura suficiente para formar a primeira solução homogênea.

37. Processo, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a dita misturação do primeiro auxiliar de solubilização, do segundo auxiliar de solubilização, e diluente é realizada em uma temperatura entre cerca de 75 0C e cerca de 90 °C.

38. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a misturação do agente farmacológico ativo na etapa (3) é realizada em uma temperatura entre cerca de 75 0C e cerca de 90 °C.

39. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de resfriar a segunda solução homogênea até a temperatura ambiente.

40. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de filtrar a segunda solução homogênea.

41. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende ainda colocar pelo menos uma parte da dita segunda solução homogênea dentro de uma ou mais formas de dosagem unitárias.

42. Processo, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a dita forma de dosagem é uma cápsula.

43. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o agente farmacológico ativo da Fórmula II tem a Fórmula III: <formula>formula see original document page 63</formula> ou em seu sal farmaceuticamente aceitável, onde: ni é 1 ou 2; Ti2 é 1 ou 2 ; n6 é 1 ou 2; R5 é H ou CH3; R6 é H ou aIquiIa de Ci_6; e Rs é selecionado no grupo que consiste em H, -0H, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCH3, halogênio, -COCH3, -COOCH3, dimetil- amino, dietil-amino, e -CN;

44. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula II é ácido 4-(3-{5-cloro-l-(difenil-metil)-2-[2-({ [2-(triflúor- metil)benzil]sulfonil}amino)etil]-lH-indol-3- il}propil)benzóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

45. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o dito agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 0,1% e cerca de 30% em peso da composição.

46. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é selecionado no grupo que consiste em óleo de mamona polioxilado 35, óleo de mamona hidrogenado polioxilado 40, polissorbato 80, e misturas deles.

47. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o tensoativo compreende óleo de mamona polioxilado 35.

48. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o intensif icador de biodisponibilidade é selecionado no grupo que consiste em Labrasol®, um caprilocaproil-polioxiglicerídeo, um monoglicerideo de cadeia média, um diglicerideo de cadeia média, um triglicerideo do ácido caprilico, um triglicerideo do ácido cáprico, um polietilenoglicol, propilenoglicol, carbonato de propileno, e misturas deles.

49. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o intensif icador de biodisponibilidade compreende Labrasol®

50. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que: i) o tensoativo é selecionado no grupo que consiste em óleo de mamona polioxilado 35, óleo de mamona hidrogenado polioxilado 40, polissorbato 80, e misturas deles; e ii) o intensificador de biodisponibilidade é selecionado no grupo que consiste em Labrasol®, um capriiocaproii-poiioxigiicerideo, um monoglicerideo de cadeia média, um diglicerideo de cadeia média, um triglicerideo do ácido caprilico, um triglicerideo do ácido cáprico, polietilenoglicol, propilenoglicol, carbonato de propileno, e misturas deles.

51. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o tensoativo compreende óleo de mamona polioxilado 35, e o intensificador de biodisponibilidade compreende Labrasol®.

52. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 0,1 mg e cerca de 250 mg.

53. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 0,5 mg e cerca de 200 mg.

54. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 1 mg e cerca de 150 mg.

55. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 25 mg e cerca de 125 mg.

56. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o agente farmacológico ativo está presente em uma quantidade entre cerca de 75 mg e cerca de 125 mg.

57 . Produto caracterizado pelo fato de ser fabricado pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 56.