TW200829549A - Liquid formulations of phospholipase enzyme inhibitors - Google Patents

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200829549 九、發明說明：

【号务明戶斤屬^_才支射斤与員支成]I 相關申請案的交叉引述 本申請案主張於2006年10月31日提申之美國臨時專利 5申請案案號60/855,570的利益，其係以其之整體於本文中被 併入以作為參考資料。 發明領域

本發明係針對磷脂酶酵素，例如細胞液PLA2，抑制劑 之液體配方，含有其等之組成物以及其等之製造方法。 10 【'mT才支4标】 發明背景 15 20 白三烯素和前列腺素是重要的發炎介體，其各以一種 不同的方式促進-種發炎反應的發展。白三烯素補充發炎 細胞’例如嗜中性白血球，至_個發炎的位置，促進二等 細胞的外渗以及織超氧化物和蛋白_釋放，其等損害 組織。白三烯《在氣喘患者_的過敏中扮演;;個㈣ 生理學上的角色{參見，如B.Samuels〇n等人，sd㈣， 237:1171-76 (1987))。前列腺素係藉由增加血流而提高發炎 以及因而白血球的滲人至發炎的位置。前列腺素也使被刺 激誘導的痛反應成為可能。 =腺素和白三稀素4安定的以及不被儲存於細胞 内’但疋侧激反應而自花生油酸被合成[w

Biochem. J.5 259:315-324 (1qq〇m ^ )]°刖列腺素係藉由Cox· 1

和COX-2酵素的作用而自花 ㈣由COX 由酉文產生。花生油酸也是導 5 200829549 致白三烯素的產生之有區別的酵素途徑之基質。 花生油酸，其被提供給此等2種有區別的發炎途徑，係 藉由磷脂酶A?酵素（在下文中PLA2)而自膜磷脂的sn-2位置 被釋放。被PLA2催化的反應據信代表脂質媒介的生合成以 5及發炎的前列腺素和白三稀素的產生之過程中的速率限定 步驟。當PLA?的磷脂基質是於sn_HA置中具有一個醚連接 的縮酸填脂醯膽驗(phosphotidyl choline)類時，產生的溶血 磷脂係為血小板活化因子（此後被稱為PAF)的立即前驅 物’另一種有效力的發炎的介體[S.I. Wasserman，Hospital 10 Practice，15:49-58 (1988)]。 多數的抗發炎療法已經集中在預防前列腺素或白三烯 素令其等不由此等有區別的途徑產生，但是不是其等之全 部。舉例而言··依普芬(ibuprofen)、阿斯匹靈，和引朵美洒 辛（indomethacin)全部都是NSAID，其係藉由C〇x_i/C〇x_2 15抑制作用而抑制前列腺素的產生，但是對於來自其他途徑 的化生/由酸之白二稀素的發炎的產生沒有效力。相反地， 齊留通(zileuton)只抑制花生油酸的轉化成白三烯素的途 徑’而不影響前列腺素的產生。此等廣泛使用的抗發炎劑 沒有一個影響PAF的產生。 2 0 結果p L A2的活性之直接抑制已經使人聯想到作為一種 治療劑之一種有用的機制，換言之，干擾發炎反應[參見， 如 J· Chang 等人，Biochem. Pharmacol·，36:2429-2436 (1987)] 〇 特徵在於依序且最後自細胞分泌的一種分泌訊息的存 6 200829549 在之一家族的pla2酵素已經被定序以及結構上被確定的。 此等分泌的PLA2具有大概14 kD的分子量以及含有7個雙硫 鍵，其等對於活性是必需的。此等PLA2係以大量存在於哺 乳動物的胰、蜂毒，以及各種各樣的蛇毒中。[參見，如於 5 Chang等人之參考文獻13-15,如上引證的；以及E.A. Dennis， Drug Devel· Res” 10:205-220 (1987)。]然而，胰的酵素據信 疋作為一種消化功能以及’就其本身而論，於發炎介體的 產生上應該不是重要的，其等之產生必須被嚴格地調控 的。 10 第一個人類非胰臟的PLA2之初級結構已經被決定。此 非胰臟的PLA2係被發現於血小板、滑液，和脾臟之内以及 也是一種分泌的酵素。此酵素是前面提及的家族之一個成 員。[見J.J· Seilhamer等人，J· Biol· Chem·，264:5335-5338 (1989); R· Μ· Kramer等人，J. Biol· Chem·，264:5768_5775 15 (1989)，以及 A· Kando等人 ’ Biochem· Biophys· Res· Comm·， 163:42-48 (1989)]。然而，此酵素於前列腺素、白三烯素和 PAF的合成上是重要的係令人懷疑的，因非胰臟的PLa2* 一種細胞外蛋白，其會是不易調控的，以及此等化合物之 生合成的途徑内接下來的酵素是細胞内蛋白。並且，有證 20據指出PLA2係藉由蛋白激酶C和G蛋白予以調控[R. Burch 和J. Axelrod，Pn Natl· Acad· Sci· U.S.A·，84:6374-6378 (1989)]，其專係為細胞液蛋白，其等必須作用於細胞内蛋 白。非胰臟的PLA2要作用於細胞液内會是不可能的，因高 還原潛力會還原雙硫鍵以及令酵素去活化。 7 200829549 一種小鼠的PLA2已經於小鼠的巨噬細胞細胞株内被鑑 定出，被定名為RAW 264.7。2 mols/min/mg的一種專一活 性’抵抗還原條件，係被報導為與大概6〇kD的分子結合。 然而’此蛋白未被純化為同質性(h〇m〇geneity)。[參見，c· c. 5 Leslie等人，Biochem. Biophys· Acta” 963:476-492 (1988)] 〇 如上引證的參考文獻之有關磷脂酶酵素，特別地pLA2，的 功能之資訊係被併入本文以作為參考資料。 一種細胞液磷脂酶A?阿伐（在下文中“cPLA2a，，)也已經 被鑑疋以及被選殖。參見，美國專利案案號5,322,776和 10 5,354,677，其等係以其等之整體被併入本文。此等專利的 酵素是一種細胞内的PL、酵素，係自其之天然來源被純化 或者否則係以純化的形式被產生，其係於細胞内地作用以 對發炎的刺激反應而產生花生油酸。 除數種磷脂酶酵素的鑑定之外，在特定的磷脂酶酵素 15的化學的抑制劑之鐘定上已經耗費許多努力，該抑制劑能 被使用來治療發炎的病況，特別地在前列腺素、白三烯素 和PAF的產±之抑制均是所欲的結果時。此等抑制劑係被揭 示，舉例而言··於美國專利案案號6,797,7〇8和美國專利申 請案案號11/442，199(於2006年5月26日提申）中，其之各個係 20以其等之整體被併入本文中以做為參考資料。 由於此等化合物作為藥學劑的重要性，可以看出用於 遞送該等化合物的有效配方，包括具有改良的生物可利用 率的那些，是很重要的，以及對於此等新配方有一種不間 斷的需求。 8 200829549 【發明内容】 發明概要 本發明提供藥學組成物，其等包含： a) —藥學有效量的一種具有式I之活性藥學劑：

I 或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中R，1，R2, R3, R4, R6, Xh X2, n!，n2，和113係如本文中說明的方式所定義；以及 b) —載體或賦形劑系統，其包含：一界面活性劑和一 10 種生物可利用率增強劑。 本發明亦提供藥學組成物，其包含： a) —藥學有效量的一種具有式II之活性藥學劑：

15 和其之一種藥學上可接受的鹽，其中R5, R6, R7, R8, X2, ηι， 9 200829549 n2, n3，和n5係如本文中說明的方式所定義；以及 b) —載體或賦形劑系統，其包含：一界面活性劑和一 種生物可利用率增強劑。 本發明進一步提供用於製備本發明的藥學組成物和劑 5 量形式的方法，以及該等方法的產物。 圖式簡單說明 第1圖係一個描繪一種如本發明的配方在不同的pH之 下的溶解剖繪的圖； 第2圖係一個描繪一種如本發明的配方之模擬的餵食 10 和禁食狀態媒介之中的溶解剖繪的圖。 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 本發明提供藥學組成物以及含有具有提高的生物可利 用率之該等組成物的單位劑量形式。 15 於一些實施例中，本發明提供一種藥學組成物，其包 含： a) —載體或賦形劑系統，其包含： i) 一界面活性劑，其包含以重量計該組成物的大約 50%至大約90% ; 20 ii) 一生物可利用率增強劑，其包含以重量計該組成物 的大約10%至大約30% ;以及 b) —藥學有效量的一種具有式I之活性藥學劑： 10 200829549

或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： R係選自於式-(CH2)n-A，-(CH2)n-S-A，和-(CH2)n-Ο-A， 5 其中A係選自於以下部分： Η Η 其中 D是CrC6烷基，CVQ烷氧基，03<6環烷基，-CF3，或 -(CHD^CFs ; 10 B和C係分別地選自於：苯基，定基(pyridinyl)，u密 啶基，呋喃基，噻吩基或吡咯基基團，各個選擇性地被1至 3個，較佳1至2個，分別地選自於以下的取代基所取代：鹵 素，_CN，-CHO, -CF3, -OCF3, -OH，CrC6烷基，CVC6烷氧 基，-NH2，-N(CrC6 烷基）2，_NH(CrC6 烷基）， 15 -NH-C(0)-(CrC6烷基），和-NO〗，或一個含有1或2個選自於 Ο、N，和S的雜原子之5-或6-員雜環或是雜芳族環；或是 η是一個0至3的整數； 11 200829549 ηι是一個1至3的整數； n2是一個0至4的整數； η3是一個〇至3的整數； η4是一個〇至2的整數； X!係選自於一化學鍵，_S_，_〇_，_s(〇)_，_s(〇)2-，_ΝΗ_， -c=c-，

H {Cr~C6 烧基) N 一 « (CrG戚基） 及 V; 仏係選自於：cvc6烷基，CVC6氟素烷基，c3-c6環烷 基，四氫°底喃基，樟腦基，金剛基(adamantyl)，_CN，_N(C「C6 10烷基)2，苯基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，萘基 (napthyl) ’嗎福琳基，三哇基，π比唾基，σ底唆基，σ比洛咬基， 咪唑基，哌嗪基(piperizinyl)，硫唑啶基，硫嗎福啉基，四 唑基，吲嵘基，苯并噚唑基，苯并呋喃基，咪唑啶-2-亞硫 醯基，7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚酮-2-基 15 (7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-onyl)，苯并[1，2,5]噚二 唑基，2-噚-5-氮-雙環[2·2·1]庚烷基，六氫吡畊-2-酮基 (piperazin-2-only)和吨嘻基基團，各個選擇性地被1至3個， 較佳1至2個，分別地選自於以下的取代基所取代：鹵素， -CN，_CHO, -CF3, -OCF3,-ΟΗ，CrC6烷基，（^_(：6烷氧基， 20 -NH25 -N(CrC6^^)25 -NH(C!-C6^^)? 基)，·Ν02, -S02(CrC3烷基)，-S02NH2, -SC^NHfrCs烷基)， -SC^CVCs烷基)2, -COOH，-CH2-COOH，-CH2-NH(CrC6 12 200829549 烷基)，-CHrNCCVQ烷基)2, -CH2-NH2，吡啶基，2-曱基-噻 σ坐基’嗎福琳基’ 1-氣-2-甲基-丙基’ Ci_C6硫烧基’苯基(進 一步選擇性地被以下所取代，1或多（如，1-5, 1-4, 1-3，或 1-2)個鹵素），二烷基胺，-CN，或-OCF3)，苯甲基氧基，-(CVQ 5 烷基)C(0)CH3, -(CrC3烷基)OCH3, -C(0)NH2，或是

係選自於··_〇_，-CH2·，-S·，-SO-，-S02-，-NH-，-C(〇K

H (CrCMM (丫 1-C3烧編 N- Y，，ν： 0 0 Ί ^ >N、 HI ,N、 HI 儿 '(CVC3 焼基}—* <CrC3烷基卜 (<vc3 烷· 和 Ο R2是選自於苯基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基， 1〇 和吡咯基基團的一環狀部分，該環狀部分係被式 13 200829549 -(CH2)n4-C〇2H或一種藥學上可接受的酸仿效物(acid mimic) 或模擬物(mimetic)的1基團所取代；以及也選擇性地被1或2 個分別地選自於以下的額外的取代基所取代：_素，-CN， -CHO, -CF3, -OCF3, -OH，CVC6烧基，CrC6烧氧基，C「C6 5 硫烷基，-NH2，-N(CrC6 烷基）2，-NH(CrC6 烷基）， -NH-C^OHCVCs烷基），和_N02 ; R3係選自於·· Η，鹵素，-CN，-CHO, -CF3, -OCF3, -OH， Crc6烷基，（^-(：6烷氧基，CVC6硫烷基，-NH2，-N(CrC6烷 基)2, _NH(CrC6烧基)，-NH-CCOHCrQ烷基），和-N02 ; 10 R4係選自於·· Η，i 素，-CN，-CHO, -CF3, -OCF3, -OH， cvc6烷基，-C「C6烷氧基，CVC6硫烷基，-NH2，-NfrQ 烷基）2，-ΝΗ((ν〇：6烷基），-NH-C(0)-( CrC6烷基），-N02, -NH-C(0)-N(CrC3 烷基）2，-NH-C(0)-NH(CrC3 烷基）， -NH-C(0)-0-(CrC3烷基），-SCVCrC6烷基，_S-C3-C6環烷 15 基 ’ -S-CH2-C3-C6 環烧基，-S〇2_C3_C6 環烧基， -so2-ch2-c3-c6環烷基，C3-C6環烷基，-CH2-C3-C^烷基， -o-c3-c6環烷基，-o-ch2-c3-c6環烷基，苯基，苯甲基，苯 甲基氧基，嗎福琳基’ σ比洛燒基(pyrrolidino)，σ底咬基，旅 嗪基(piperizinyl)，呋喃基，噻吩基，咪唑基，四唑基，吡 20 啡基，σ比唑啉酮基(pyrazolonyl)，卩比唑基，噚唑基(oxaz〇iyi)， 和異噚唑基，此等R4基團的各個之環係各自選擇性地被！至 3個選自於以下群組的取代基所取代：函素，-CN，-CHO, -CF3, -OH，CrC6烷基，CrC6烷氧基，_NH2，-NCCVQ烷基)2, 烷基)，-NH-C^OHCi-C^烷基)，-N〇2，-S02(CrC3 14 200829549 烷基)，-SC^NHCQ-Q烷基)，-S02N(CrC3烷基)2，和-OCF3 ; 各R5分別地是Η或C1-3烷基；以及 116是11或Cw烷基。 於一些實施例中，本發明提供藥學組成物，其等包括： 5 a) —載體或賦形劑系統，其具有： i) 一界面活性劑，其包含以重量計該組成物的大約 50%至大約90% ; ii) 一生物可利用率增強劑，其包含以重量計該組成物 的大約10%至大約30% ;以及 10 b)—藥學有效量的一種具有式II之活性藥學劑：

或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： 〜是1或2 ; 15 Π2是 1 或 2 ; n3是1或2 ; n5是0、1 或2 ; X2是0，-CH2-或 so2; 各R5分別地是Η或Q_3烷基； 20 R6是Η或Cu烷基； 15 200829549 R7係選自於以下所構成的群組·· -OH，苯曱基氧基， -CH3, -CF3, _OCF3, Cm烷氧基，_ 素，-CHO, -COCCm烧基)， CC^OCu烧基），口查琳_5_基，3,5-二甲基異口夸峻，4-基，口塞吩 -3·基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，·Ch2_q，以及選擇性地被1 5至3個分別遴擇的R3〇基團所取代的苯基； R8係選自於以下所構成的群組：H，-OH，-NO〗，-CF3, -ocf3, Cu燒氧基，鹵素，_α)((^_3烷基)，-cckoCm烧基）， 喳琳-5-基，3,5-二甲基異噚唑_4_基，嘆吩_3_基，-CH2-Q， 和被1至3個分別地選擇的R%基團所取代的苯基； 0 Q 是 0H ， 二烷 基胺，

Ιο係選自於以下所構成的群組zH’Cw烷基和-CCKCu 烧基）；以及 R3〇係選自於以下所構成的群組：二烷基胺，_CN，和 15 -OCF3 ； 但有條件是： i) 當各個R5是Η，R6是Η，115是〇，以及R8!h時，那 麼R7不能是氯； ii) 當各個 R5是 Η，R6*H，n5*〇，X2是 〇 或 _CH2_，以 20 及R8是Η時，那麼R7不能是CH3 ; iii) 當各個R5疋Η，以及心是^^夺，那麼1和1不能都 是氟； iv) 當各個R5是Η，R0是η，以及X2是〇時，那麼R?和 16 200829549 R8不能都是氣， V)當各個R5是Η，116是11，X2是Ο，以及118是>^02時， 那麼R?不能是氟；以及 vi)當各個R5是Η，R6是Η，X2是S02，以及118是11時， 5 那麼R7不能是氟或氯。 於一些實施例中，式I或式II的化合物具有式III :

和其之藥學上可接受的鹽，其中： 10 ni是 1 或2 ; 1^2是1或2 ; n6是1或2 ;

Rm或 ch3 ; 尺6是11或Cw烷基；以及 15 R8係選自於以下所構成的群組：H, -OH, -N02, -CF3, ocf3, -och3，鹵素，-coch3, -cooch3，二甲基胺，二乙 胺基，和-CN ; 或是其之一種藥學上可接受的鹽。 於一些另外的實施例中，式I或式II的化合物是 20 (4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-((2-三氟甲基苯基-甲烷)磺醯 17 200829549 基胺)-乙基]-1H-,嗓-3-基}-丙基)-苯甲酸），於本文中也被 提及為4-(3-{5_氯-1-(二苯基甲基)-2_[2-({[2-(三氟甲基）苯 甲基]石黃醯基}胺）乙基]-1//-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸，或是其 之一種藥學上可接受的鹽。 5 可以瞭解到，於Ri的定義中之CrC6氟素烷基基團可以 是具有任何數量的氟取代之1至6個碳原子的任何烷基基 團，包括，但不限於：-CF3，終止於1個三氟甲基基團的i 至6個碳原子之烷基鏈，_CF2CF3，等等。 如本文中所使用的’術語“雜環(heterocyclic)”或“雜環 10 基(heterocyclyl)”係提及一種飽和或部分不飽和的（非芳香 族）單環、雙環、三環或是其他的多環系統，設若單環其具 有1-4個環雜原子，設若雙環其具有1-8個環雜原子，或是 設若三環其具有1-10個環雜原子，該等雜原子的各個係分 別地選自於：0、N ’和S(以及其等之單和二氧化物，如， I5 N—〇-，S(0)，S〇2。1個環雜原子或是1個環碳能作為該雜環 的連接至另一個部分的點。任何原子能被，如，1或多個取 代基所取代。雜環基基團能包括，例如以及不限制於··四 氫哌喃基，六氫吡啶基(piperidyl)(哌啶并基(piperidino》， 六氫17比讲基’嗎福琳基（morpholinyl)(嗎福琳基 20 (morpholino))，硫嗎福琳基(thiomorpholinyl)，σ比略琳基， 和π比洛唆基。 術語“雜芳香族”係提及一種芳香族單環、雙環、三環， 或是其他的多環烴基團，設若單環其具有1-4個環雜原子， 設若雙環其具有1-8個環雜原子，或是設若三環其具有Μ〇 18 200829549 個環雜原子’该等雜原子的各個係分別地選自於：〇、N， 矛S(以及其等之單和二氧化物，如，N—s(q)，犯2)。任 何原子能被，如，1或多個取代基所取代。雜芳族環能包括， 例如以及不限制：翁基，硫苯齡塞吩基），吱喃基(furyl) (呋喃基(fumnyl))，咪唑基，吲哚基，異喳啉基，喹啉基和 吡咯基。 於本發明的化合物中有用的藥學上可接受的酸仿效物 或模擬物包括該等，其中I係選自於以下的群組：

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其中Ra係選自於：-CF3,-CH3，苯基，和苯曱基，伴隨苯基 或苯甲基基團係被選擇性地被1至3個選自於以下的基團所 5 取代：CrC6烷基，CVQ烷氧基，Q-C6硫烷基，-CF3，鹵 素，-OH，和-COOH ; Rb係選自於：-CF3, -CH3, -NH2，苯 基，和苯甲基，伴隨苯基或苯甲基基團係被選擇性地被1至 3個選自於以下的基團所取代·· CrC6烷基，0：1-〇6烷氧基， CrC6硫烷基，-CF3，鹵素，-OH，和-COOH ;以及Rc係選 10 自於-CF3和CVC6烷基。 於一些實施例中，本發明的藥學組成物在環境溫度 下，換言之，大約25°C，是液體的。因此，本發明進一步 包括含有本發明的組成物之劑量形式，例如，含有本發明 的組成物之膠囊。 15 於一些實施例中，活性藥學劑係以重量計藥學組成物 的大約0.1%至大約30%的一量存在。於一些實施例中，活 性藥學劑係以重量計組成物的大約10 %至大約2 5 %的一量 存在；或是以重量計組成物的大約10%至大約20%。於一些 20 200829549 實施例中，活性藥學劑係以 量存在。 重量計組成物的大㈣％的__ f 10 口口於一些貫把例中，本發明提供含有本發明的 早位劑$形式。術語“單_量形式”係提及合適作 域的主體和其他的哺乳動物之統-的劑量之實際:分離 的單位，各單位含有預計要產生所欲的治療_之一二定 數$的活性材料’連同_合適的藥學賦形劑。因此，本發 明的單位劑量形式配方包括任何方便使用的形式，包括膠 囊、减膠、口服液體，和類似物。於一些實施例中，單位 劑量形式是一膠囊。 如會被認可的，本發明的單位劑量形式能提供任何合 宜量的活性藥學劑。於一些實施例中，劑量形式含有，於 重里的基礎上’自大約〇·1 mg至大約250 mg的一量之藥學 劑’例如：自大約0·5 mg至大約200 mg ;或是自大約1 mg 15至大約150 mg ;或是自大約25 mg至大約125 mg ;或是自大 約75 mg至大約125 mg。於一些實施例中，劑量形式含有大 約10 mg，大約25 mg，大約50 mg，大約75 mg，或是大約 100 mg的藥學劑。於一些實施例中，劑量形式是含有大約 500 mg的本發明的一種組成物之一膠囊，其中該組成物含 20 有以重量計20%的藥學劑。 如會被認可的，藥學劑於一廣大的劑量範圍内可以是 有效的，以及一般係以一藥學有效量予以投藥。然而，可 以瞭解到，實際上被投藥的化合物的量通常會由一醫師， 依據相關的情況予以決定，包括：要被治療的病況，選擇 21 200829549 的投藥途徑，實際投藥的化合物，個體病人的年齡、體重 與反應，病人症狀的嚴重性，和類似物。 一般而言，本發明的組成物含有被溶解於一液體載體 或賦形劑系統中的活性藥學劑，如本文中所說明的。本發 5明的/夜體配方具有關於溶解度、生物可利用率和類似物之 改良的性質。舉例而言，本發明的液體配方相較於，舉例 而言，式I的化合物之結晶型，或是其之鹽類，具有增加的 溶解度和生物可利用率。與本發明的液體配方有關的增加 的生物可利用率具有許多的優點，包括允許較少劑量的投 10樂，藉此減少不利的副作用的機會以及降低個體的變化性。 如以上所說明的，本發明的藥學組成物包括一載體或 賦形劑系統，其包括一界面活性劑，和一種生物可利用率 增強劑。界面活性劑可以是本技藝中已知的廣泛種類的液 體載體或賦形劑系統之界面活性劑及/或助溶劑的任何一 15 種’或是其之組合。 於一些實施例中，界面活性劑係選自於：聚氧蓖麻油 (polyoxyl castor oils)，例如，聚氧35蓖麻油；聚氧氳化歡 麻油(polyoxyl hydrogenated castor oils)，例如，聚氧氫化 40 %麻油，聚山梨醇酯’例如，聚山梨醇g旨，以及其等 20 之混合物。於一些較佳的實施例中，界面活性劑包含或是 由聚氧35蓖麻油所組成。 一般而言，界面活性劑係以重量計藥學組成物的大約 50%至大約90%的一罝存在。於一些貫施例中，界面活性劑 係以重量計藥學組成物的大約50%至大約80%的一量存 22 200829549 在。於一些實施例中，界面活性劑係以重量計藥學組成物 的大约60%至大約70%的一量存在。於一些實施例中，界面 活性劑係以重量計藥學組成物的大約65%的一量存在。 生物可利用率增強劑可以是本技藝中已知的、於液體 5 載體或賦形劑系統中有用的廣泛種類的共界面活性劑、稀 釋劑，以及/或溶劑的任何一種，或是其之組合。於一些實 施例中’生物可利用率增強劑係選自於：Labrasol®，辛醯 己醯基聚氧甘油酯（caprylocaproyl polyoxyglyceride)，中鏈 單酸甘油酯，中鏈二酸甘油酯，辛酸的三酸甘油酯，癸酸 10 的三酸甘油酯，聚乙二醇，丙二醇，碳酸丙烯酯，以及其 等之混合物。於一些實施例中，生物可利用率增強劑包含 或疋由辛ii&己醯基聚乙二醇甘油g旨（Capryl〇Capr〇yl macrogol glycerides)所組成，例如，辛酿己酿基聚乙二醇 甘油酉曰（caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)，譬如以 15 Labrasol的名子由格帝佛塞(Gattefosse)股份有限公司販售 的那些。 一般而言，生物可利用率增強劑係以重量計藥學組成 物的大約10%至大約30%的一量存在。於一些實施例中，生 物可利用率增強劑係以重量計藥學組成物的大約1〇%至大 20約25%的一量存在；或是以重量計藥學組成物的大約1〇。/0至 大約20%。於一些實施例中，生物可利用率增強劑係以重 量計藥學組成物的大約15%的一量存在。 可以瞭解到，本文中揭示的組成物之界面活性劑和生 物可利用率增強劑所提到的重量百分比係為於一最終藥學 23 200829549 組成物會包含的各組分之重量百分比，包括活性藥學劑， 但是不關聯於一種單位劑量形式，或是任何表面覆蓋物， 例如一膠囊。 如會被明瞭的，本發明的組成物之一些組份可以擁有 5 多重功能。舉例而言，一假定的組份能作用為一界面活性 劑和一種生物可利用率增強劑2者。於一些此等情況中，一 假定的組份功能能被認為是單一的，即使其之性質可以允 許多重功能性。 於一些較佳的實施例中，界面活性劑包括或是由聚氧 10 35蓖麻油所組成；以及生物可利用率增強劑包括或是由

Labrasol®所組成。於一些此等實施例中，聚氧35蓖麻油是 以重量計組成物的大約50%至大約80%的一量存在；以及 Labrasol®是以重量計組成物的大約5%至大約25%的一量存 在。較佳地，於此等實施例中，活性藥學劑係以重量計組 15 成物的大約10%至大約25%的一量存在。 本發明進一步提供用於製備一種藥學組成物的方法， 該藥學組成物包括： a) —載體或賦形劑系統，其包含： i) 一界面活性劑，其包含以重量計該組成物的大約 20 50%至大約90% ; ii) 一生物可利用率增強劑，其包含以重量計該組成物 的大約10%至大約30%;以及 b) —藥學有效量的一種具有式I或II之活性藥學劑，或 是其之一種藥學上可接受的鹽，如本文中所說明的； 24 200829549 該等方法包含以下步驟： (1) 混合該界面活性劑和該生物可利用率增強劑以形 成其之一第一種均質溶液； (2) 添加該藥學劑或是其之一種藥學上可接受的鹽至 5 該第一種均質溶液； (3) 在足夠以溶解該藥學劑且形成一第二種均質溶液 的一溫度下混合該藥學劑和該均質溶液； (4) 選擇性地冷卻該第二種均質溶液至環境溫度；以及 (5) 選擇性地過濾該第二種均質溶液以從該處移除未 10 被溶解的粒子。 於一些實施例中，式I或式II的化合物具有式III:

其中： 15 Πι是 1 或2 ; 112是1或2 ; 116是1或2 ; R5 是Η或 CH3 ; R6是Η或Ci_6烷基；以及 20 R8係選自於以下所構成的群組·· H，-OH，-N02, -CF3, 25 200829549 -OCF3, -OCH3，鹵素，-COCH3, -COOCH3，二甲基胺，二 乙胺基’和-CN， 或是其之一種藥學上可接受的鹽。 於一些另外的實施例中，式I的化合物是4_(3-{5-氯 5 -1-(二苯基甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)苯甲基]磺醯基}胺）乙 基]-1从吲嗓-3-基}丙基）苯甲酸或是其之一種藥學上可接 受的鹽。 於一些實施例中，本發明的方法進一步包括放置該第 二種均質溶液的至少一部份至1或多個單位劑量形式之 10 内，如本文中所說明的。 一般而言，當混合的時候加熱界面活性劑和生物可利 用率增強劑是有益的，以促進材料的混合和溶解。足夠促 進混合和溶解的任何溫度均是合適的。典型地，界面活性 劑和生物可利用率增強劑，當混合的時候，能被加熱至大 15 約75°C至大約9(TC的一溫度。於一些實施例中，溫度係被 維持在85 +Λ 5°C。 典型地，藥學劑係被添加至，以及被混合以，含有界 面活性劑和生物可利用率增強劑的第一溶液内，同時提高 的溫度(如，自大約75°C至大約90°C)，是被維持的。於一些 20 實施例中，在藥學劑的添加的期間中溫度係被維持在85 +"5〇C。 於本發明的方法之一些實施例中，在進一步的加工， 例如，成單位劑量形式之前，冷卻該第二種均質溶液，如， 至環境溫度是有利的。於一些例子中，過篩該第二種均質 26 200829549 溶液以移除任何非所欲的未被溶解的粒子也可以是有利 的。 一般而言，含有界面活性劑，生物可利用率增強劑和 藥學劑的该第二種均質溶液係被放置於單位劑量形式之 5内，如本文中所說明的。於一些實施例中，單位劑量形式 是膠囊。 八 一般而言，被使用的界面活性劑，生物可利用率增強 劑和藥學劑的量將會由所欲的單位劑量形式的數目來決 定。如會被明瞭的，本發明的方法能被使用來製備任何^； 10 宜數目的單位劑量形式。 本技藝中具有技術的那些人將容易地承認以上概迷的 步驟’以及各組份的相對量之簡單的修飾會導致具有所欲 的尺寸、效力和組成之一終產物的形成。於是，以上所2 明的程序能被使用來製造本文中所說明的任何藥學j 15物。於-些實施例中，該等方法係被使用來製備以下 學組成物：活性藥學劑係以重量•成物的大·1%至、 約30%的-量存在；或以重量計故成物的大約〇1%至0大， 20%。 約 本發明亦提供產物，其等包括由本文中所說明的 2〇 所製造的藥學組成物以及單位劑量形式。 4 如本文中所使用的，術語“中鏈單酸甘油酯，，係提及於 醯鏈(acyl chain)内具有大約8至大約丨8個碳原子的—單、 4匕甘油（monoacylglycerol)。 如本文中所使用的，“一中鏈二酸甘油酯，，係提及於 27 200829549 鏈内分別地具有大約8至大約18個碳原子的一個二醯甘油 (diacylglycerol) 〇 與本發明的組成物有關之合適於使用的額外的許多各 種各樣的賦形劑、劑量形式、界面活性劑、生物可利用率 5增強劑和類似物是本技藝中已知的以及係被說明於，舉例 而吞· Remington: The Science and Practice of Pharmacy 5 第 20版，Alfonoso R· Gennaro (ed·)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD (2000)，其係以其之整體被併入本 文以作為參考資料。 10 實施例 A·式I或式II的化合物的製備 式I或式II的化合物能藉由使用本技藝中具有技術的那 些人已知的標準的合成方法和程序而方便地由商業上可得 的起始材料，文獻中已知的化合物，或是容易製備的中間 15物予以製備。有機分子的製備以及官能基轉換和操作之標 準的合成方法和程序能容易地自相關的科學文獻或是本領 域中的標準教科書中被得到。可以瞭解到典型的或較佳的 方法條件(換言之，反應溫度、時間、反應物的莫耳比、溶 劑、壓力，等等)係被提供，其他的方法條件亦能被使用， 20除非以其他方式陳述。最佳的反應條件可以隨著被使用的 特定反應物或溶劑而變化，但是本技藝中具有技術的一個 人能藉由例行的最佳化程序而決定此等條件。本技藝中且 有技術的那些人會承認提出的合成的步驟之本質與順柯 以為了最佳化本發明的化合物之配方的目的而變化。 28 200829549 化合物的製備可能涉及各種各樣的化學基團之保護 (protection)和去保護(deprotection)。保護和去保護的需要， 以及適當的保護基的選擇能容易地由本技藝中具有技術的 一個人決定。保護基的化學性質能，舉例而言，於Greene， 5 等人 ’ h Ogaw/c ，第 4版，Wiley & Sons，2006，中被找到，其係以其之整體被併入本文以作 為參考資料。 式I或式II的化合物以及合成其等之方法之實例能於以 下中找到：美國專利案案號6,797,708; 6,891，065和6,984,735 10 以及美國專利申請案案號1〇/930,534(於2004年8月31曰提 申），10/948,004(於2004年9 月 23 日提申），10/989,840(於2004 年11月16曰提申），11/〇14,657(於2004年12月16曰提申）， 11/064,241(於2005年2月 23 日提中），11/088,568(於2005年3 月24曰提申），11/140,390(於2005年3月27日提申）， 15 11/207,072(於2005年8月 18 日提中）與 11/442，199(於2006年5 月26日提申），其等之各個係以其等之整體被併入本文以作 為參考資料。 式I與式II的化合物之實例包括，但不限於：

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35 200829549 4_{3-[5-氯 _2-(2-{[(3-氯-6-氟-2-甲基苯曱 基)磺醯基]胺}乙基)-1-(二苯基曱基)-177-σ弓丨嗓-3-基]丙基}苯甲酸 4-(3-{5-氯-1-(二苯基甲基)-2-[2-({[2-硝 基-6_(三氟甲基）苯甲基]磺醯基}胺）乙 基]-1从吲哚_3-基}丙基)苯甲酸 V〇· Or\ 6 ci (Λ〇η 4-{3-[5-氯-1-(二苯基甲基)-2-(2-{[(2-氟 /ΓΛ 苯甲基)磺醯基]胺}乙基)-1从吲哚-3-基] 丙基}苯甲酸 Ο α 〇^ΟΗ 4-{3-[2-(2-{[(聯苯基-2-基甲基)石黃酿基] ^ Η9 胺}乙基)-5-氯-1-(二苯基甲基)_1//~〇引口朶 /Λ 3-基]丙基}苯甲酸 &足 〇H'NHCrc， °^〇 36 200829549 / %

37 200829549 %: 4-{3-[5-氯-1-(二苯基甲基)-2-(2-{[(2_ 喳 琳-5-基苯甲基)石黃酿基]胺}乙基引 磉-3-基]丙基}苯甲酸 0-^3,0 ； 0 Η、Ν^ν^γ"γα °^o 4-{3-[5-氣-2-{2-[({[4，-(二甲基胺)聯苯基 -2-基]曱基}磺醯基)胺]乙基}-1_(二苯基 甲基)-1从吲哚各基]丙基}苯甲酸 〇 4-[3-(5-氯小(二苯基甲基)-2-{2_[({[2’-(三 F\ F HO 氟甲氧)聯苯基-2-基]甲基}石黃S篮基)胺]乙 基}-1从吲哚-3-基)丙基]苯甲酸 〇VN_A-tercl °^O 4-{3-[5-氯-2-[2-({[(2^ 鼠基聯苯基-2·基） 厂Λ \ 甲基]石黃驢基}胺）乙基]-1-(二苯基甲 /^Λοη 基)-17/-吲嵘-3-基]丙基}苯曱酸 °VN^Cra °^o 38 200829549

Β· 100 mg劑量膠囊的製備 依照本發明一種500 mg單位劑量膠囊，其含有一 100 mg劑量的4·(3-{5-氯-1-(二苯基甲基)-2_[2-({[2-(三氟甲基) 5 苯曱基]磺醯基}胺）乙基]-1//-吲哚-3-基}丙基）苯甲酸，係如 表1中說明的方式予以製備。 39 200829549 表1 組份 化合物 組成物的 Wt% 重量 (mg) 界面活性劑 聚氧35蓖麻油 65 325 生物可利用率 增強劑 Labrasol® 15 75 藥學劑 km%)苯甲基]石黃酿基}胺乙 基]_1从吲哚_3-基}丙基)苯甲酸J 20 100 以上所說明的藥學組成物係以如下的方式被製備以供 用於經由一膠囊之投藥： !· 18 g的聚氧35蓖麻油（氫化蓖麻油聚氧乙烯 (Cremophor EL))和6 g的Labraso^^、被放置於一個有溫度 控制能力之適當的混合器皿之内。 2·该裔服係被加熱至85+/-5°C，伴隨混合，直到得到 一均質溶液為止。 3· ό g的 4-(3-{5-氯-1-(二苯基甲基)_2_[2_({[2-(三氟曱 基）苯甲基]磺醯基}胺）乙基]-1乐吲嵘-3-基}丙基）苯甲酸係 被緩慢地添加至步驟2的溶液中。混合物係在85 +Λ 5。(3下被 加熱且被混合直到化合物被溶解為止以及得到一均質溶 液0 15 4·形成的溶液繼而伴隨混合被冷卻至室溫。 5·尺碼#0膠囊接而以〇·5〇〇 g的來自步驟4的完成的溶 液予以填滿，以及膠囊被密封。 任何合適的封裝技術和裝置可以被使用。形成的膠囊 是一個大概500 mg膠囊，其遞送大概100 mg的藥學劑。其 20他合適的劑量和膠囊尺寸能依照本文中的揭示予以製造。 40 200829549 特別地，本技藝中具有技術的那些人會容易地承認10, 25，50, 75, 100和125 mg單位劑量形式，以及其他的，能 經由相似的方法予以製造。 C.溶解測試 5 4-(3-{5-氯+(二苯基甲基)-2_[2·({[2-(三氟甲基）苯曱 基]續醯基}胺）乙基卜弓卜朶冬基丨丙基）苯甲酸的溶解度 係於水、酸和鹼性條件下在室溫下予以測量。游離酸的固 有溶解度係低於HPLC之31 ng/mL的彳貞測限度，反之陰離子 具有110 ng/mL的溶解度。 10 溶解測試係用依據以上所說明的程序產生的100 mg效 力之膠囊予以執行。膠囊係被放置於具有pH 1 (0·1 N HC1)、pH 6·8 (50 mM磷酸鈉緩衝液)和pH 4.5 (mM醋酸鈉 緩衝液）之900 mL的水溶液之内。各溶液的UV吸收係在各 種各樣的時間點予以測量（1 mm路徑長度，237 nm)以及溶 15 解百分比係與該波長之標準反應相比較而予以計算。如第1 圖中所顯示的，發現溶解的速率在pH接近7時下降。 溶解測試接而用依據以上所說明的程序產生的1〇〇 mg 效力之膠囊於禁食狀態模擬的腸液(Fasted State Simulated Intestinal Fluid) (FSSIF: 0.029 M KH2P〇4，5 mM牛磺膽酸 20 鈉，1.5 mM卵磷脂，0.22 MKCl，pH以NaOH予以調整至6.8) 以及儘食狀態模擬的液（Fed State Simulated Intestinal Fluid)(FeSSIF: 0.144 M乙酸，15 mM牛磺膽酸鈉，4 mM卵 磷脂，0.19 M KC1，pH以NaOH予以調整至5·0)内執行以模 擬腸子中的银食和禁食狀況。如第2圖中所顯示的，於模擬 41 200829549 的餵食相對禁食媒介中沒有可以察覺到的溶解之增加。 D·活體内狗暴鉻研究（in vivo dog exposure studies) 一種含有如本發明的4-(3-{5-氯-1-(二苯基甲基）-2-[2-({[2-(三氟甲基）苯曱基]石黃醯基}胺）乙基吲嵘_3_基} 5丙基）苯甲酸之配方係於高脂肪-餵食/禁食研究中、以大概 12 mg/kg於狗體内予以研究。為了模擬餵食狀態，3隻雌性 小獵犬係在以如以上的表1中所說明的100 mg劑量膠囊給 藥的30分4里之，藉由口部強飼予以假食一高脂肪飲食。 血液樣本係在0, 0.5，1，2, 3, 4, 6, 8，12和24小時被抽出。狗 10接而在4小時的抽血之後被餵食的每日實物配給量的2/3。 血液樣本被儲存於冰上，於5°c下離心，以及血漿被收集且 儲存於-70°C。血漿樣本係藉由LC/MS/MS予以分析以決定 樣本中4-(3-{5-氯-1-(二苯基甲基)_2-[2-({[2-(三氟甲基）苯 曱基]石黃醢基}胺）乙基]-1//_吲〇朶_3-基}丙基)苯甲酸的量。 15 為了模擬禁食的狀態，以上的程序係以相同的3隻雌 性小獵犬予以重複，其等在給藥之前被禁食隔夜，接而在4 小時的抽血之後被餵食。餵食和禁食2者的研究之結果係被 總結於表2中（報告的結果是來自3隻測試動物的數據之平 均）。 配方 Cmax (ng/mL) AUCinf (ng hr/mL) AUC/劑量 cmax/劑量 生物可 利用率％ 餵食/禁食 AUC/劑量 傲食/禁食 劑量 禁食的 3630 19045 1619 306.4 8.52 2.16 1.83 餵食的 6024 38874 3370 518.9 17.73 42 200829549 來自大鼠角叉菜-誘導的角爪水腫(carrageenan-induced paw edema)(CPE)研究之數據指出4-(3]孓氯小(二苯基甲 基)-2-[2-({[2-(三氣甲基）苯曱基]績醯基}胺）乙基w从吲嗓 3基}丙基）本曱S夂之表小的有效暴露efficaci〇us exposure)是1360 ng*hr/m卜表2中的數據顯示出如本發明的 配方導致禁食的Μ之大m4倍的纽暴露，以及於餵食 狀態大約28倍的有效暴露之一暴露。此等暴露轉變成8 5和 Γ 10 15 20 Π.7的生物可利用率百分比，當相較於_鑛配方時(15% 4 (3 {5氯1 (―苯基甲基)_2 [2_({[2_(三氟甲基)苯曱基]石备

醢基}胺）乙基]-則卜朶_3_基}丙基)笨甲酸，⑽Et〇L 75%聚乙二醇硬脂酸酿_15 (驗。1 HS七），以無菌水予以 稀釋至2 mg/mL用於注射）。 本文中提及的全部刊物，包括，但不限於：專利 為參=料和其他參考資料，係以其等之整體被併入以作 用，：=!現的材料、方法’和實例係打算作為闡釋之 不名人限制本發明的範脅。 【圖式簡單說明】 下的種如本發㈣-在不同的阳之 弟2圖係一個把絡 ^ 和禁食狀態媒介之中的溶解::：的配方之模擬的饒食 【主要元件符號說明】 (無） 43

Claims (1)

1. 200829549 十、申請專利範圍： 1. 一種藥學組成物，其包含： a) —載體或賦形劑系統，其包含： i) 一界面活性劑，其包含以重量計該組成物的大約 50%至大約90% ; ii) 一生物可利用率增強劑，其包含以重量計該組成 物的大約10%至大約30%;以及 b) —藥學有效量的一種具有式I之活性藥學劑：

   10 或是其之一種藥學上可接受的鹽形式，其中： R 係選自於式-(CH2)n-A，-(CH2)n_S-A，和 -(CH2)n-0_A，其中A係選自於以下部分：

   个 其中 D是CrC6烷基，CrC6烷氧基，03<6環烷基，-CF3， 或-(CHJm-CFs ; 44 200829549 B和C係分別地選自於：苯基，吡啶基(pyridinyl)， 嘧咬基’咬喃基，嘍吩基，和吡咯基基團，各個選擇性 地被1至3個分別地選自於以下的取代基所取代：鹵素， -CN，-CHO, -CF3, -〇CF3, -OH，CrC6烧基，CrC6烧氧 5 基，_NH2，_N(CrC6 烷基）2，NHCQ-Cs 烷基）， -NH-C(0)-(Ci-C6燒基)，-N〇2 ’或是一個含有1或2個選自 於Ο、N ’和S的雜原子之5_或6_員雜環或雜芳族環； η是一個0至3的整數； m是一個1至3的整數； 10 n2是一個0至4的整數； n3是一個0至3的整數； η4是一個0至2的整數； Χι係選自於一化學鍵，-S-，_〇-，-S(O)-，_S(0)2-， -NH-, -〇C-，

   (丫 "__丨丨丨,•一"…"一》 15 山係選自於：CrC6烷基，CVC6氟素烷基，C3-C6 環烷基，四氫哌喃基，樟腦基，金剛基(adamantyl)，-CN， -N(Ci-C6烧基)2 ’苯基’ 0比。定基(pyridinyl)，嘴11定基，咬 喃基’ σ塞吩基’秦基’嗎福琳基’三σ坐基，。比σ坐基，旅 20 σ定基，啦咯12定基，哺唾基，略嗓基(piperizinyl)，硫唾咬 基，硫嗎福啉基，四唑基，吲哚基，苯并噚唑基，苯并 45 200829549 峡喃基，味唾。定-2-亞硫酸基，7,7-二曱基-雙壤[2.2.1]庚 酮-2-基(7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-onyl)，苯并 [1，2,5]噚二唑基，2-噚-5-氮-雙環[2.2.1]庚烷基，六氫吡 啡-2-酉同基(piperazin-2-only)和η比洛基基團，各個選擇性 地被1至3個分別地選自於以下的取代基所取代：齒素， _CN，_CHO, -CF3, -OCF3, -OH，CrC6烷基，CrC6烷氧 基，-NH2，-Ν(〇ν〇6 烷基）2，-NH(CrC6 烷基）， -NH-C(0)-(CrC6 烷基），-N02，-SCMCVQ 烷基）， -S02NH2，-S02NH(CrC3 烷基），_S02N(CrC3 烷基）2, _COOH， -CH2-COOH， -C^-NHCCrCe 烷基）， 烧基)2，_CH2-NH2，11 比咬基(pyridinyl)，2-甲基-噻唑基，嗎福啉基，1-氯-2-甲基-丙基，CrC6硫烷 基，苯基(進一步選擇性地被1或多個鹵素，二烧基胺， •CN，或-OCF3所取代），苯甲基氧基，_(Cl_c3烷 基)c(o)ch3, -(crc3烷基)och3, -c(o)nh2 ’或是

   46 200829549 X2係選自於：-〇-，-CH2·，-S-，-s〇-，-S〇2、-NH-， -C(0)_， 丫 (cv〇Mm iCrC^m N-- HI 爲 HI 麗錄 和 丫

   (GrC3 旎基)-(〒rC3·基） ；N, o O R2是選自於苯基，定基，嘴咬基，吱喃基，嚷吩 5 基和σ比洛基基團的一環狀部分，該環狀部分係被式 -(CH2)n4_C〇2H或是一種藥學上可接受的酸仿效物（acid mimic)或模擬物(mimetic)的1基團所取代；以及也選擇 性地被1或2個分別地選自於以下的額外的取代基所取 10 代：鹵素，-CN，-CHO, -CF3, -OCF3, -OH，Q-Q烧基， CrC6烷氧基，CVC6硫烷基，-NH2, -N(crc6烷基）2, -NH(CrC6烷基)，-NH-C(0)-( CrC6烷基），和-NO】； R3係選自於：Η，鹵素，-CN，-CHO, -CF3, -OCF3, -ΟΗ， CrC6烷基，CrC6烷氧基，CVC6硫烷基，_NH2， 烧基)2，-NH(Ci_C6炫基），-NH-C(0)-( C1-C6烧基）’和 -N〇2， R4係選自於·· Η，i 素，-CN，-CHO, -CF3, -OCF3, -OH， CrC6炫基，CrC6烧氧基，Q-C6硫烷基，-ΝΗ2，-Ν((^-ί：6 47 15 200829549 烷基)2, -ΝΗ(〇ν(：6烷基)，-NH-C(〇H CrC6烷基)，-N02, -NH-C(0)-N(CrC3 烷基）2，-NH-C(0)-NH(CrC3 烷基）， -NH-CXCO-CKCVCs烷基），-SCVCVQ烷基，-S-C3-C6環 烷基，-S-CH2-C3-C6 環烷基，-S02-C3-C6 環烷基， 5 _S〇2-CH2_C3-C6環烷基，c3-c6環烷基，-CH2-C3-C6環烷 基，-0-C3-C6環烷基，-〇-CH2-C3-C6環烷基，苯基，苯 曱基’苯甲基氧基，嗎福琳基，u比略烧基(pyrrolidino)， °辰啶基，旅嗪基(piperizinyl)，呋喃基，嘴吩基，咪唑基， 四口坐基’。比啡基，σ比嗤琳_基(Pyraz〇l〇nyl)，。比^坐基， 10 哼唑基(oxazolyl)，和異噚唑基，此等&基團的各個之環 係各自選擇性地被1至3個選自於以下群組之取代基所 取代：鹵素，-CN，-CHO, -CF3, -OH，CVC6烷基， 烧氧基，-NH2，_N(CVC6 烷基）2，-NH(CrC6 烷基）， -丽-C(0HCi-C6 烧基），-N02，-S02(CrC3 燒基）， 15 -s〇2NH(CrC3烧基)，-S02N(CrC3烧基)2，和-〇CF3 ; 各R5分別地是Η或C1-3烷基；以及 以6是Η或是Cu烧基。 2·如申請專利範圍第丨項之藥學組成物，其中該組成物在 環境溫度下是一液體。 20 3·如申晴專利範圍第1項之藥學組成物，其中該活性藥學 劑係以以重量計該組成物的大約〇 ·丨％至大約3 〇 %的— 量存在。 4·如申请專利範圍第1項之藥學組成物，其中該活性藥學 劑係以的出現以的一量自大約1〇%至大約25%以該組成 48 200829549 物的重量計。 5·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該界面活性 劑係遥自於以下所構成的群組：聚氧蓖麻油（P〇ly〇Xyl castor oils) ’ 聚氧氫化蓖麻油（p〇iy〇Xyi hydrogenated 5 castor oils)，聚山梨醇酯，以及其等之混合物。 6·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該界面活性 劑係選自於以下所構成的群組：聚氧35蓖麻油，聚氧氫 化40蓖麻油，聚山梨醇酯8〇，以及其等之混合物。 7·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該界面活性 1〇 劑包含聚氧35蓖麻油。 8·如申晴專利範圍第1項之藥學組成物，其中該生物可利 用率增強劑係選自於以下所構成的群組：Labrasol®，辛 酉赃己基氧甘油醋（capryl〇capr〇yl polyoxyglyceHde)，中鏈單酸甘油酯，中鏈二酸甘油酯， 15 辛酸的三酸甘油酯，癸酸的三酸甘油酯，聚乙二醇，丙 二醇，碳酸丙烯酯，以及其等之混合物。 9·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該生物可利 用率增強劑包含Labrasol® 〇 1〇·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中： 20 丨）該界面活性劑係選自於以下所構成的群組：聚 氧35蓖麻油’聚氧氫化40蓖麻油，聚山梨醇g旨8〇，以及 其等之混合物；以及 ii)該生物可利用率增強劑係選自於以下所構成的 群組：Labrasol®，一辛醯己醯基聚氧甘油酯，一中鏈單 49 200829549 酸甘油醋，一中鍵二酸甘油酯，辛酸的一個三酸甘油 酯，癸酸的一個三酸甘油酯，一聚乙二醇，丙二醇，碳 酸丙烯酯，以及其等之混合物。 11. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該界面活性 5 劑包含聚氧35蓖麻油；以及該生物可利用率增強劑包含 Labrasol® 〇 12. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該載體或賦 形劑系統包含： i) 以重量計該組成物的大約50%至大約80%的一 10 量之聚氧35蓖麻油；以及 ii) 以重量計該組成物的大約10%至大約25%的一 量之Labrasol®。 13. 如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中該活性藥學 劑係以以重量計該組成物的大約10%至大約25%的一量 15 存在。 14. 一種藥學組成物，其包含： a) —載體或賦形劑系統，其包含： i) 一界面活性劑，其包含以重量計該組成物的大 約50%至大約90% ; 20 ii) 一生物可利用率增強劑，其包含以重量計該組 成物的大約10%至大約30%;以及 b) —藥學有效量的一種具有式II之活性藥學劑： 50 200829549

   或是其之一種藥學上可接受的鹽形式，其中： ηι是1或2 ; 5 n2是1或2 ; n3是1或2 ; 〜是〇、1或2 ; X2是0，-CH2-或 so2; 各R5分別地是Η或Ci_3烷基； 10 R6是Η或是Ci_6烷基； R7係選自於以下所構成的群組：-〇H，苯甲基氧基， -CH3, -CF3, -OCF3, C!_3烧氧基，鹵素，-CHO, -COCCu 烷基)，-CCKOCw烷基），喳啉-5-基，3,5-二甲基異噚唑-4-基，σ塞吩-3·基’ σ比π定-4-基’ °比°定-3-基’ ’以及 15 選擇性地被1至3個分別選擇的R3〇基團所取代的苯基； R8係選自於以下所構成的群組：H，-OH，-N02, -CF3, -OCF3, Cu烧氧基，鹵素，-COCCu烧基），-CCKOCm烧 基）’ u奎嚇► -5 -基’ 3，5 -二甲基異5嗤-4-基’ σ塞吩-3 -基’ -CH2-Q，和被1至3個分別地選擇的R3〇基團所取代的苯 20 基； 51 200829549 Q 是 OH ， 二 烷基胺 ， , /""Λ Ν Ο 或-Ν Ν—R20 ν_/ . ? R20係選自於以下所構成的群組：Η，Cw烷基，和 -CCKCw烷基）；以及 5 R3G係選自於以下所構成的群組：二烷基胺，-CN和 -ocf3 ； 但有條件是： i)當各個R5是Η，116是11，n5是0，以及118是11時， 那麼R7不能是氯； 10 ii)當各個R5是Η，116是11，n5是0，X2是Ο或-CH2-， 以及R8是Η時，那麼R7不能是CH3 ; iii) 當各個R5是Η，以及116是11時，那麼117和尺8不能 都是氣， iv) 當各個R5是Η，R6是Η，以及X2是Ο時，那麼R7 15 和R8不能都是氣； ν)當各個R5是Η，116是11，X2是Ο，以及R8*N02 時，那麼r7不能是氟；以及 vi)當各個R5是Η，116是11，X2是S02，以及118是11 時，那麼化不能是氟或氯。 20 15.如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中式II的化合 物具有式III : 52 200829549

   或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： 1^是1或2 ; 5 n2是1或2; W是1或2 ; 是 Η或 CH3 ; R6是Η或Ci_6烷基；以及 R8係選自於以下所構成的群組：H，-OH，-N02, -CF3, 10 -OCF3, -OCH3，鹵素，-COCH3, -COOCH3，二曱基胺， —乙胺基’和-CN。 16. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中式I的化合 物是4-(3-{5-氯-1·(二苯基甲基)-2-[2-({[2_(三氟曱基）苯 甲基]磺醯基}胺）乙基]-1//-吲哚_3-基}丙基）苯甲酸或是 15 其之一種藥學上可接受的鹽。 17. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該組成物在 環境溫度下是一液體。 18·如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該活性藥學 劑係以以重量計該組成物的大約0.1%至大約30%的一 20 量存在。 53 200829549 19. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該活性藥學 劑係以以重量計該組成物的大約10 %至大約2 5 %的一量 存在。 20. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該界面活性 5 劑係選自於以下所構成的群組：聚氧蓖麻油，聚氧氫化 蓖麻油，聚山梨醇酯，以及其等之混合物。 21. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該界面活性 劑係選自於以下所構成的群組：聚氧35蓖麻油，聚氧氫 化40蓖麻油，聚山梨醇酯80，以及其等之混合物。 10 22.如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該界面活性 劑包含聚氧35蓖麻油。 23. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該生物可利 用率增強劑係選自於以下所構成的群組：Labrasol®，辛 酉篮己酿基聚氧甘油酯，中鍵單酸甘油S旨，中鍵二酸甘油 15 酯，辛酸的三酸甘油酯，癸酸的三酸甘油酯，聚乙二醇， 丙二醇，碳酸丙烯酯，以及其等之混合物。 24. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該生物可利 用率增強劑包含Labrasol®。 25. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中·· 20 i)該界面活性劑係選自於以下所構成的群組：聚 氧35蓖麻油，聚氧氫化40蓖麻油，聚山梨醇酯80，與其 等之混合物；以及 ii)該生物可利用率增強劑係選自於以下所構成的 群組：Labrasol®，一辛醯己驢基聚氧甘油醋，一中鏈單 54 200829549 酸甘油醋，一中鍵二酸甘油醋，辛酸的一個三酸甘油 酯，癸酸的一個三酸甘油酯，一聚乙二醇，丙二醇，碳 酸丙浠酯，與其等之混合物。 26. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該界面活性 5 劑包含聚氧35蓖麻油；以及該生物可利用率增強劑包含 Labrasol® ° 27. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該載體或賦 形劑系統包含： i) 以重量計該組成物的大約50%至大約80%的一 10 量之聚氧35蓖麻油；以及 ii) 以重量計該組成物的大約10%至大約25%的一 量之Labrasol®。 28. —種藥學劑量形式，其包含如申請專利範圍第14-27項 中任一項之組成物。 15 29.如申請專利範圍第28項之藥學劑量形式，其中該劑量形 式係一膠囊。 30.如申請專利範圍第28項之藥學劑量形式，其中該活性藥 學劑係以自大約0.1 mg至大約250 mg的一量存在於該 劑量形式之内。 20 31.如申請專利範圍第28項之藥學劑量形式，其中該活性藥 學劑係以自大約0.5 mg至大約200 mg的一量存在於該 劑量形式之内。 32.如申請專利範圍第28項之藥學劑量形式，其中該活性藥 學劑係以自大約1 mg至大約150 mg的一量存在於該劑 55 200829549 量形式之内。 33.如申請專利範圍第28項之藥學劑量形式，其中該活性藥 學劑係以自大約25 mg至大約125 mg的一量存在於該劑 量形式之内。 5 34.如申請專利範圍第28項之藥學劑量形式，其中該活性藥 學劑係以自大約75 mg至大約125 mg的一量存在於該劑 量形式之内。 35. —種用於製備一藥學組成物的方法，該藥學組成物包 含： 10 a) —載體或賦形劑系統，其包含： i) 一界面活性劑，其包含以重量計該組成物的大 約50%至大約90% ; ii) 一生物可利用率增強劑，其包含以重量計該組 成物的大約10%至大約30%;以及 15 b) —藥學有效量的一種具有式II之活性藥學劑··

   或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： ηι是1或2 ; 20 n2是 1 或2 ; 56 200829549 113是1或2 ; n5是0、1或是2 ; X2是0，-CH2-或 so2; 各R5分別地是Η或CN3烷基； 5 R6是Η或Cw烷基； R7係選自於以下所構成的群組：-OH，苯甲基氧基， -CH3, -CF3, -OCF3, Cm烧氧基，鹵素，一CHO, -CCHCm 烷基)，-CCKOCw烷基），喳啉-5-基，3,5-二甲基異哼唑-4-基’ σ塞吩基’ ϋ比σ定-4-基’ 比唆-3-基’ -CH2-Q ’以及 10 選擇性地被1至3個分別選擇的R3〇基團所取代的苯基； R8係選自於以下所構成的群組：H，-OH，_N02, -CF3, OCF3, Cu烧氧基，鹵素，-CCKCu烧基），-CCKOCu烧 基），喳啉_5_基，3,5-二甲基異哼唑-4-基，噻吩-3-基， _CH2-Q，和被1至3個分別地選擇的R3〇基團所取代的苯 15 基； Q 是 OH ， 二 烷基胺 ， —Ν Ο 或一h/ \N—R2〇 \_/ . R20係選自於以下所構成的群組：Η，Ci_3烷基和 -CCKCm烷基）；以及 20 R3G係選自於以下所構成的群組：二烷基胺，-CN和 _OCF3 ; 但有條件是： i)當各個R5是Η，116是11，n5是0，以及R8是Η時， 57 200829549 那麼R7不能是氯； ii) 當各個R5是Η，116是11，n5是0，X2是Ο或-CH2-， 以及R8是Η時，那麼R7不能是CH3 ; iii) 當各個R5是Η，以及R6是Η時，那麼117和118不能 5 都是氟； iv) 當各個R5是Η，116是11，以及X2是Ο時，那麼R7 和118不能都是氯； v) 當各個R5是Η，R6是Η，X2是Ο，以及118是从)2 時，那麼R7不能是氟；以及 10 vi)當各個R5是Η，R6是Η，X2是S02，以及118是11 時，那麼117不能是氟或氯； 該方法包含： (1)混合該界面活性劑和該生物可利用率增強劑以 形成其之一第一種均質溶液； 15 (2)添加該藥學劑至該第一種均質溶液；以及 (3)在足夠以溶解該藥學劑且形成一第二種均質溶 液的一溫度下混合該藥學劑和該均質溶液。 36. 如申請專利範圍第35項之方法，其中步驟（1)進一步包含 加熱該界面活性劑和生物可利用率增強劑至足夠形成 20 該第一種均質溶液的一溫度。 37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該第一助溶劑、第 二助溶劑，和稀釋劑的該混合係在自大約75QC至大約90 °(：的一溫度下予以執行。 38. 如申請專利範圍第35項之方法，其中步驟(3)中之該藥學 58 200829549 活性劑的該混合係在自大約75t：至大約90°C的一溫度 下予以執行。 39.如申請專利範圍第35項之方法，其進一步包含冷卻該第 二種均質溶液至環境溫度的步驟。 5 40.如申請專利範圍第35項之方法，其進一步包含過濾該第 二種均質溶液的步驟。 41.如申請專利範圍第35項之方法，其進一步包含放置該第 二種均質溶液的至少一部份至1或多個單位劑量形式之 内。 10 42.如申請專利範圍第41項之方法，其中該單位劑量形式是 一膠囊。 43.如申請專利範圍第35項之方法，其中式II的活性藥學劑 具有式III:

   或是其之一種藥學上可接受的鹽，其中： 以是！或2 ; 112是1或2 ; 116是1或2 ; 20 R5是Η 或 CH3 ; 59 200829549 R6是Η或Ci_6烷基；以及 R8係選自於以下所構成的群組：H，-OH，-N02, -CF3, -OCF3, -OCH3，鹵素，-COCH3, -cooch3，二曱基胺， 二乙胺基，和-CN。 5 44.如申請專利範圍第35項之方法，其中式II的化合物是 4-(3-{5-氯小(二苯基甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基）苯甲基] 磺醯基}胺）乙基]-1丑-吲哚-3-基}丙基）苯甲酸或是其之 一種藥學上可接受的鹽。 45. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該活性藥學劑係以 10 以重量計該組成物的大約0.1%至大約30%的一量存在。 46. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該界面活性劑係選 自於以下所構成的群組：聚氧35蓖麻油，聚氧氫化40蓖 麻油，聚山梨醇酯80，以及其等之混合物。 47. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該界面活性劑包含 15 聚氧35蓖麻油。 48. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該生物可利用率增 強劑係選自於以下所構成的群組：Labrasol®，一辛醯己 醯基聚氧甘油酯，一中鍵單酸甘油酯，一中鍵二酸甘油 酯，辛酸的一個三酸甘油酯，癸酸的一個三酸甘油醋， 20 一聚乙二醇，丙二醇，碳酸丙烯酯，以及其等之混合物。 49. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該生物可利用率增 強劑包含Labrasol®。 50. 如申請專利範圍第35項之方法，其中·· i)該界面活性劑係選自於以下所構成的群組：聚 60 200829549 氧35蓖麻油，聚氧氳化40蓖麻油，聚山梨醇酯80，與其 等之混合物；以及 ii)該生物可利用率增強劑係選自於以下所構成的 群組：Labrasol®，一辛酸己Si基聚氧甘油酯，一中鏈單 5 酸甘油酯，一中鏈二酸甘油酯，辛酸的一個三酸甘油 酉旨，癸酸的一個三酸甘油酯，一聚乙二醇，丙二醇，碳 酸丙浠酯，與其等之混合物。 51. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該界面活性劑包含 聚氧35蓖麻油以及該生物可利用率增強劑包含 10 Labrasol ⑧。 52. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該活性藥學劑係以 自大約0.1 mg至大約250 mg的一量存在。 53. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該活性藥學劑係以 自大約0.5 mg至大約200 mg的一量存在。 15 54.如申請專利範圍第35項之方法，其中該活性藥學劑係以 自大約1 mg至大約150 mg的一量存在。 55. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該活性藥學劑係以 自大約25 mg至大約125 mg的一量存在。 56. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該活性藥學劑係以 20 自大約75 mg至大約125 mg的一量存在。 57. —種產物，其係藉由如申請專利範圍第35-56項中任一 項之方法予以製造。 61