BRPI0614895A2 - composto ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, método para o tratamento de mycobacterium tuberculosis, e, processo para a preparação de um composto ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável - Google Patents

composto ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, método para o tratamento de mycobacterium tuberculosis, e, processo para a preparação de um composto ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável Download PDF

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BRPI0614895-6A
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Balachandra Shankar Bandodkar
Stefan Schmitt
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO OU UM SEU SAL OU UM éSTER HIDROLISáVEL IN VIVO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA O TRATAMENTO DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO OU UM SEU SAL OU éSTER HIDROLISáVEL lN VIVO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL. Compostos de fórmula (I) e seus sais ou ésteres hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis, úteis no tratamento de Mycobacterium tuberculosis (M.tb).

Description

"COMPOSTO OU UM SEU SAL OU UM ÉSTER HIDROLISÁVEL INVIVO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DEMYCOBA CTERIUM TUBERCULOSIS, E, PROCESSO PARA APREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO OU UM SEU SAL OU ÉSTERHIDROLISÁVEL IN VIVO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL"
A presente invenção refere-se a compostos químicos, a suaprodução, bem como a composições farmacêuticas contendo-os, bem como aseu uso em terapia, em particular da tuberculose.
A tuberculose é o único maior matador de doença infecciosa domundo que mata cerca de 2 milhões de pessoas todo ano. Alguém no mundo éinfectado com TB cada segundo e quase 1% da população mundial é infectadaultimamente com o bacilo TB e 5 a 10 % de pessoas que são infectadas comTB ficam doentes ou infecciosas em algum tempo durante seu tempo de vida.Verificou-se que os medicamentos em uso hoje em dia, há mais do que 40 anosatrás e desde então não tem havido maiores esforços de pesquisa farmacêuticapara verificar e desenvolver qualquer novo agente terapêutico. Há uma urgentenecessidade médica para combater esta doença com medicamentos que sejamrapidamente eficazes contra TB resistente bem como sensível a drogas.
A terapia de combinação para TB inclui quatro medicamentos,rifampicina, isoniazida, pirizinamida e etambutol, dados por uma duraçãomínima de seis meses. O uso de múltiplos medicamentos ajuda a prevenir oaparecimento de mutantes resistentes a medicamentos e seis meses detratamento ajuda a evitar recaída. Por outro lado, terapia de múltiplosmedicamentos e a duração prolongada da terapia são impedimentosimportantes para a complacência. Os programas de controle com o objetivode implementar "complacência" através de DOTS (Serviço de TerapiaDiretamente Observada) exerce uma enorme carga administrativa sobrequalquer tratamento. No momento, DOTS é disponível somente para 25% depacientes TB. WHO estima que mesmo uma redução para uma terapia de 4meses permitiria que DOTS alcançasse mais do que 50% dos pacientes comTB no mundo todo e, assim, teria uma vantagem direta nos programas decontrole de TB. Entre os quatro medicamentos anti TB, a rifampicinarepresenta um papel principal no encurtamento da duração da terapia para seismeses e a duração aumenta para 18 meses no caso de TB resistente arifampicina.
A Mycobacterium tuberculosis chiquimato cinase (MtSK) éessencial para o desenvolvimento da Mycobacterium tuberculosis (T. Parishet al, Microbiology, 2002, 148, 3069-3077). A MtSK é portanto, um alvopotencial para fins de pesquisa de medicamentos.
Verificou-se agora que certos derivados de pirazolona sãoúteis como inibidores da enzima MtSK.
Portanto, de acordo com a presente invenção, fornecemos umcomposto de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que G1 e G2 são independentemente selecionados de C ouN e o anel aromático compreendendo-os é ainda opcionalmente substituídopor um ou dois grupos C1-C6 alquila;
em que Gl e G2 são independentemente selecionados de C ouN e o anel aromático compreendendo-os é ainda opcionalmente substituídopor um ou dois grupos Ci_6 alquila;Y é Ο, N ou C=O;
Rl é H ou C 1-6 alquila;
R2 é H ou C1-6 alquila; C6-10 aril-C1-6 alquil-, C6-10 heteoaril-C1-6 alquil-, C1-6 alcóxi, C6-10 aril-C1-6 alcóxi-, C6-10heteoaril-C1-6 alcóxi-, ou -
N substituído por um ou dois Grupos Cm alquila;
R3 é H , C1-6 alquila, C6-10 aril-C1-6 alquil-, ou C6-10heteroaril-C1-6 alquil-, C1-6 alcóxi, C6-10 aril-C1-6 alcóxi-, C6-10heteoaril-C1-6 alcóxi-, ou -N substituído por um ou dois grupos Cm alquila;
R4 é H ou Ci.6 alquila, exceto onde Y for O ou C=O então R4está ausente;
R5 é C1-6 alquila, C5-10 arila, C5-10 heteroarila, C5-10 aril-C1-6alquil-, C5.,o Iieteroaril-Cw alquila, SO2-C5.10 arila ou SO2-C5.10 heteroarila,C=O-C5-I0 arila ou C=O-C5-I0 heteroarila; e quando Y for C=O entãoadicionalmente -NH-C5-I0 arila ou -NH-C5-I0 heteroarila, em que heteroarilacompreende 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de Ν,Ο, ou Se em que cada grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por 1-3grupos independentemente selecionados de Ci.6 alquila, Ci_6 alcóxi,difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, halogênio,hidróxi, NO2, amino, di-CM alquilamino, fenila ou CN; ou um seu sal ou ésterhidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável. Neste relatório o termo'alquila' quando usado sozinho ou como um sufixo inclui estruturas de cadeiareta ou ramificada e cíclicas. Estes grupos contêm até 6 átomos de carbono,tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, e isobutila, pentila,hexila e podem conter uma ou mais insaturações e um ou mais centros quirais.
O termo "halo" inclui fluoro, cloro, bromo e iodo, tal comopor exemplo fluoro, cloro e bromo; fluoro, cloro; fluoro; cloro; bromo.
Referências a "arila" incluem grupos carbocíclicos aromáticosde até 10 átomos de carbono, por exemplo, de até 6 átomos de carbono.Exemplos incluem grupos naftila e fenila."Heteroarila" refere-se a grupos heterocíclicos que têm umcaráter aromático e compreendem até 10 átomos no anel. Estes incluem anéisarila monocíclicos ou bicíclicos contendo 5 a 10 átomos no anel, dos quais 1,2, 3 ou 4 átomos do anel são escolhidos de nitrogênio, enxofre e oxigênio.
Exemplos de tais anéis incluem pirrolila, furanila, tienila, tiazolila,isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila,tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila,benzifuranila, benzitieno, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila,benzitiazolila, indazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzitriazolila,quinolinila, isoquinolinila e naftiridinila. Exemplos de grupos heterocíclicosconvenientes incluem tienila, piridila, e quinolinila.
O termo "aralquila" refere-se a grupos alquila substituídos porarila de até 16 átomos de carbono, tais como de até 10 ou 8 átomos decarbono, em particular fenetila ou benzila, mais particularmente gruposbenzila.
O termo "heteroaralquila" refere-se a grupos alquila de até 6átomos de carbono ligados a um componente heteroarila de até 10 átomos noanel.
Convenientemente (tomados juntos ou cada umindependentemente),
Gl éN;
G2éC;
Y é Ν; Y é O; Y é C=O;
Rl éH;
R2 é H ; Cm alquila tal como etila ou metila;
R3 é H ou Ci.4 alquila, aralquila de até 12 átomos de carbonotal como fenetila ou benzila;
R4 é H;
R5 é SO2-C5-I0 arila ou SO2-C5-Io heteroarila, cada umaopcionalmente substituída por até 3 substituintes independentementeselecionado de Cm alquila, Cm alcóxi, difluorometila, trifluorometila,difluorometóxi, trifluorometóxi, halogênio, hidróxi ou NO2.
Mais convenientemente (tomados juntos ou cada umindependentemente),
G1 é N;
G2 é C;
Y é N ou C=O; R1 éH;
R2 é etila ou metila, in particular metila;
R3 é etila ou metila, in particular aralquila de até 10 átomos decarbono tal como fenetila ou benzila;
R4 é H;
R5 é S02-fenila, S02-naftila, ou S02-tienila, cada umaopcionalmente substituída por até 3 substituintes independentementeselecionados de metila, etila, propila, i-propila, i-butila, metóxi, di-fluorometila, difluorometóxi, cloro, flúor, bromo, hidróxi ou NO2.
Compostos particulares da invenção (tomados juntos ou cadaum independentemente) são:
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3 -piridinil] -3 -metóxi.
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3 -piridinil] -4-metóxi.
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3-piridinil]-4-(trifluorometóxi).
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3-piridinila].
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3-piridinil]-3-fluoro.Benzenossulfonamida, 3-bromo-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-1 H-pirazol-l-il)-3 -piridinila].
Benzenossulfonamida, 3-cloro-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-1H-pirazol-l-il)-3-pirídinil]-4-fluoro.
Benzenossulfonamida,pirazol-l-il)-3 -piridinil] -3 -nitro.
Benzenossulfonamida,pirazol-l-il)-3-piridinil]-4-propila.
Benzenossulfonamida,pirazol-l-il)-3-piridinil]-2,3,4-trifluoro.
Benzenossulfonamida,pirazol-l-il)-3 -piridinil] -3 -metila.
Benzenossulfonamida, 3-cloro-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-1H-pirazol-1 -il)-3-piridinila].
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3 -piridinil] -2-metila.
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3 -piridinil] -4-(l-metiletila).
Benzenossulfonamida, 4-(difluorometóxi)-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5 -oxo-1 H-pirazol-1 -il)-3 -piridinila].
Benzenossulfonamida, 3-(difluorometóxi)-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-οχο-1 H-pirazol-1 -il)-3-piridinila].
Benzenossulfonamida, 4-cloro-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-1 H-pirazol-1 -il)-3 -piridinila].
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-IH-pirazol-l-il)-3-piridinil]-3-(trifluorometila).
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3-piridinil]-4-metóxi-2-nitro.
2-Naftalenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-1H-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-N-[6-(2,5 -diidro-3 -metil-5 -oxo-1H-pirazol-l-il)-3 -piridinila].
1 -Naftalenossulfonamida, N- [6-(2,5 -diidro-3 -metil-5 -oxo-1H-pirazol-l-il)-3 -piridinila].
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-1 -il)-3 -piridinil]-3,5-dimetila.
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3 -piridinil] -3,5 -dimetila.
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3-piridinil]-3-(trifluorometóxi).
Benzenossulfonamida, 4-bromo-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-1 H-pirazol-1 -il)-3 -piridinila].
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3 -piridinil] -2,4-difluoro.
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3-piridinil]-4-(l,l-dimetiletila).
8-Quinolinossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3 -piridinila].
Benzenossulfonamida, 3,4-dicloro-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-1 H-pirazol-1 -il)-3 -piridinila].
3-Tiofenossulfonamida, 2,5-dicloro-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5 -oxo-1 H-pirazol-1 -il)-3-piridinila].
Benzenossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3 -piridinil] -3,5 -difluoro.
Benzenossulfonamida, 3,5-dicloro-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-1 H-pirazol-1 -il)-3 -piridinila].
Benzenometanossulfonamida, N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-1 H-pirazol-l-il)-3 -piridinila].
Benzenossulfonamida, 3,5-dicloro-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-1 H-pirazol-1 -il)-3-piridinil]-2-hidróxi.Benzenossulfonamida,2-bromo-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-1 H-pirazol-l-il)-3 -piridinila].
Benzenossulfonamida,2,4-dicloro-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-1 H-pirazol-1 -il)-3 -piridinila].
Benzenossulfonamida,5-bromo-N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3-piridinil]-2-metóxi.
Benzenossulfonamida,N- [6-(2,5 -diidro-3 -metil-5 -oxo-1H-pirazol-l-il)-3 -piridinil] -3,4-dimetila.
Benzenossulfonamida,N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3-piridinil]-2,5-dimetóxi.
N-[6-(4-Benzil-3-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-l-il)piridin-3 -il] -3 -nitrobenzenossulfonamida.
N-[6-(4-Benzil-3-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]-4-fluorobenzenossulfonamida.
Benzenossulfonamida,N-[6-[2,5-diidro-3-metil-5-oxo-4-(fenilmetil)-1 H-pirazol-1 -il] -3 -piridinil] -4-propila.
Benzenossulfonamida,3-cloro-N-[6-[2,5-diidro-3-metil-5-oxo-4-(fenilmetil) 1 H-pirazol-1 -il] -3 -piridinila].
Benzenossulfonamida,N-[6-[2,5-diidro-3-metil-5-oxo-4-(fenilraetil)-lH-pirazol-il]-3-piridinil]-4-(l,l-dimetiletila).
l-Naftalenossulfonamida,N- [6- [2,5 -diidro-3 -metil-5 -oxo-4-(fenilmetil)-1 H-pirazol-1 -il] -3 -piridinila].
Benzenossulfonamida,3 -cloro-N- [6- [2,5 -diidro-3 -metil-5 -oxo-4-(fenilmetil)-lH-pirazol-l-il]-3-piridinil]-4-fluoro.
3-fluoro-N-[6-(3-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]benzamida.
4-terc-butil-N-[6-(3-metil-5-oxo-2,5-diidro- lH-pirazol-1-il)piridin-3-il]benzamida.
4-fluoro-N-[6-(3-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]benzamida.
4-ciano-N-[6-(3-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]benzamida.
3 -ciano-N- [6-(3 -metil-5 -oxo-2,5 -diidro-1 H-pirazol-l-il)piridin-3-il]benzamida.
N-[6-(3-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]-4-(trifluorometil)benzamida.
N-[6-(3-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]-4-(trifluorometóxi)benzamida.
4-(dimetilamino)-N- [6-(3 -metil-5 -oxo-2,5 -diidro-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il]benzamida.
2-metóxi-N-[6-(3-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]benzamida.
4-metil-N-[6-(3-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]benzamida.
N- [6-(3 -metil-5 -oxo-2,5 -diidro-1 H-pirazol-l-il)piridin-3 -il]tiofeno-2-carboxamida.
2-fluoro-N- [6-(3 -metil-5 -oxo-2,5 -diidro-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il]benzamida.
3 -(dimetilamino)-N- [6-(3 -metil-5 -oxo-2,5 -diidro-1 H-pirazol-1il)piridin-3 -il]benzamida.
N-[6-(3-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]benzamida.
Benzamida, 3 -ciano-N- [6- [2,5-diidro-3 -metil-5-oxo-^(fenilmetil)-1 H-pirazol-1 -il] -3 -piridinila].
Benzamida, 4-ciano-N-[6-[2,5-diidro-3-metil-5-oxo-'(fenilmetil)-1 H-pirazol-1 -il] -3 -piridinila].
2-{6-[2-(4-aminofenil)etóxi]piridazin-3-il}-5-metil-l,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ilmetóxi)piridazin-3-il]-5-metil-l,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
2-{6-[(4-metoxibenzil)óxi]piridazin-3-il}-5-metil-l,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
5-metil-2-(6- {[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridazin-3-il)-1,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
2- { 6- [(3-aminobenzil)óxi]piridazin-3 -il} -5-metil-l,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
5 -metil-2-(6- {[4-(trifluorometil)benzil]óxi} piridazin-3 -il)-l,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
5 -metil-2-(6- {[3 -(trifluorometil)benzil] óxi} piridazin-3 -il)-l ,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
2-{6-[(4-fluorobenzil)óxi]piridazin-3-il}-5-metil-l,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
2-[6-(benzilóxi)piridazin-3-il]-5-metil-l,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
2-[6-(l, 1' -bifenil-4-ilmetóxi)piridazin-3 -il]- 5 -metil-1,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
5-metil-2-{6-[(4-metilbenzil)óxi]piridazin-3-il}-l,2-diidro-3Hpirazol-3-ona.
2-{6-[(2,4-diclorobenzil)óxi]piridazin-3-il}-5-metil-l,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
2- { 6- [(2,5 -dimetilbenzil)óxi]piridazin-3 -il} -5-metil-l,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
5 -metil-2- { 6- [(3 -metilbenzil)óxi]piridazin-3 -il} -l,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
2-{ 6-[(3 -clorobenzil)óxi]piridazin-3 -il} - 5-metil-l,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
2-[6-(2-furilmetóxi)piridazin-3-il]-5-metil-l,2-diidro-3H-pirazol-3-ona.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados doscompostos de fórmula (I) incluem sais de adição de ácido, tais comometanossulfonato, fumarato, cloridreto, bromidreto, citrato, maletado e saisformados com ácido fosfórico e sulfurico. Em outro aspecto, sais adequadossão sais de base, tais como sal de metal alcalino, por exemplo, sódio, um salde metal alcalino terroso, por exemplo cálcio ou magnésio, um sal de aminaorgânica, por exemplo, trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibenzilamina, Ν,Ν-dibenziletilamina ou aminoácidos por exemplo lisina. Pode haver mais do que um cátion ou ânion,dependendo do número de funções carregadas e da valência dos cátions ouânions. Um sal farmaceuticamente aceitável preferido é um sal de sódio.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto de fórmula (I)contendo grupo carbóxi ou hidróxi é, por exemplo, um ésterfarmaceuticamente aceitável, que é hidrolisado no corpo humano ou animalpara produzir o ácido ou álcool precursor.
Esteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxiincluem alquil ésteres, tais como C1-6 alquil ésteres por exemplo, etil ésteres,C1-6alcoximetil ésteres por exemplo metoximetila, C1-6alcanoiloximetilésteres, por exemplo pivaloiloximetila, ftalidil ésteres, C3-C8cicloalcóxi-carbonilóxi C1-C6alquil ésteres, por exemplo 1-cicloexilcarboniloxietila; 1,3-dioxolen-2-onilmetil ésteres por exemplo 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetila; eC1-6alcoxicarboniloxietil ésteres por exemplo 1-metoxicarboniloxietil epodem ser formados em qualquer grupo carbóxi dos compostos destainvenção.
Ésteres de compostos de fórmula (I) farmaceuticamenteaceitáveis adequados são éster hidrolisável in vivo de um composto defórmula (I) contendo um grupo hidróxi e incluindo ésteres inorgânicos taiscomo ésteres de fosfato e α-aciloxialquil éteres e compostos relacionados,que, como resultado da hidrólise in vivo do éster, decompõem-se parafornecer o grupo hidróxi precursor. Exemplos de éteres a-aciloxialquilaincluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropioniloximetóxi. Uma seleção degrupos formadores de éster hidrolisáveis in vivo para hidróxi incluemalcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla substituída e fenilacetila,alcoxicarbonila (para fornecer ésteres de carbonato de alquila),dialquilcarbamoíla e (N-dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (para fornecercarbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila.
Ésteres que não são hidrolisáveis in vivo são úteis comointermediários na produção dos compostos de fórmula (I) e, portanto, estesformam mais um aspecto da invenção.
Os compostos de fórmula (I) são adequadamente preparadoscomo segue:
(i) onde Y for N,
reagindo-se um composto de fórmula (II)
em que R1, R25 R3, R4, Gi e G2 são como definidos em relação
à fórmula (I), com um composto de fórmula (III)
R5-S02-Z (III)
em que R5 é como definido em relação à fórmula (I), eem que Z é um grupo de partida (tais como cloro, bromo, iodo,O-alquila, O-arila, O-heteroarila), sob condições apropriadas de reação;
(ii) onde Y for N, reagindo-se um composto de fórmula IIcomo definido acima, com um composto de fórmula (IV)R5-CO-Z (IV)
em que R5 é como definido em relação à fórmula (I)5 eem que Z é um grupo de partida (tal como hidróxi ou Cl), sobcondições apropriadas de reação;
(iü) Y é O, reagindo-se um composto de fórmula (V)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R15 R2, R3, Gi e G2 são como definidos em relação àfórmula (I),
em que Z é um grupo de partida (tal como cloro, bromo, iodo,O-alquila, O-arila, O-heteroarila), com um composto de fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R5 é como definido em relação à fórmula (I)
e em seguida se desejado ou necessário convertendo-sequalquer grupo substituinte em outro grupo substituinte como definido.
Qualquer grupo de partida conveniente Z pode ser usado.
Exemplos de tais grupos são fornecidos em livros didáticos dequímica padrão, tais como "Organic Chemistry" by Jonathan Clayden et al,publicado por Oxford University Press (3a. Edição, 2005). Eles incluemhidróxi e halogênio tais como cloro ou bromo.
Os compostos de fórmula (I) são adequadamente preparadoscomo segue:
(i) Em que Y é N, reação de compostos de fórmula (II) emque R1 , R2, R3, R4, Gi e G2 são como definidos em relação à fórmula (I), comcloreto de sulfonila (R5SO2Cl), em que R5 é como definido na fórmula (I),pode ser realizada na presença de uma base e solvente adequados emtemperatura varando de 0°C à temperatura ambiente. Exemplos de basesadequadas incluem piridina, trietilamina, diisopropil etil amina. Em particularpiridina é usada, Solventes adequados incluem solventes clorados tais comoclorofórmio e diclorometano, ou éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano. Em particular diclorometano é usado. A temperatura de reação podeser realizada entre 0°C e a temperatura ambiente, preferivelmente a 0°C.
(ii) Em que Y é N, reação de compostos de fórmula (II) emque R1, R2, R3, R4, G1 e G2 são como definidos em relação à fórmula (I), comácido (R5CO2H), em que R5 é como definido na fórmula (I), pode serrealizada na presença de um reagente de acoplamento adequado e uma baseem um solvente em temperatura variando de 0°C à temperatura ambiente.Exemplos de acoplamento adequados incluem dicicloexilcarbodiimida(DCC), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) e 2-(7-Aza-1 H-benzotriazol-1 -ila)-1,1,3,3 -tetrametilurânio hexafluorofosfato(HATU). Muitíssimo preferivelmente EDCI é usado. Bases incluem piridina,trietilamina, diisopropil etil amina e A-Dimetilaminopiridina (DMAP).Muitíssimo preferivelmente DMAP é usada. Solventes adequados incluemsolventes clorados tais como clorofórmio e diclorometano, ou éteres taiscomo tetraidrofurano, 1,4-dioxano. Preferivelmente diclorometano é usado. Atemperatura da reação pode ser realizada entre 0°C e temperatura ambiente.
Preferivelmente em temperatura ambiente.
(iii) Y é O, reagindo-se um composto de fórmula (V) emque R1, R2, R3, G1 e G2 são como definidos em relação à fórmula (I), comR5OH, em que R5 é como definido em relação à fórmula (I), pode serrealizada na presença de uma base adequada em um solvente em temperaturavariando de temperatura ambiente à temperatura de refluxo. Exemplos debases adequadas incluem alcóxidos metálicos tais como aqueles de césio,potássio, lítio ou sódio. Muitíssimo preferivelmente terc-butóxido de potássioé usado. Solventes adequados incluem éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, glima e diglima. Preferivelmente tetraidrofurano é usado. Atemperatura de reação pode ser realizada entre 10°C e 120°C, Preferivelmenteat 70°C.
Os compostos de fórmula (II) etc. são compostos conhecidosou podem ser preparados de compostos conhecidos por métodosconvencionais da literatura.
De acordo com mais um aspecto da invenção, é provido umcomposto de fórmula (I) como definido aqui ou um seu sal ou ésterhiodrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método detratamento do corpo humano ou animal por terapia. Em particular, oscompostos são usados em métodos de tratamento de M.tb.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção, éprovido um método de tratamento para M.Tb para inibir MtSK, quecompreende administrar a dito humano ou animal uma quantidade eficaz deum composto de fórmula (I), ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivofarmaceuticamente aceitável.
A invenção também fornece uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de fórmula (I) como aqui definido, ou um seusal ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, em combinaçãocom um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
As composições da invenção podem ser em uma formaadequada para uso oral (por exemplo, como tabletes, pastilhas, cápsulas durasou macias, aquosas ou oleosas suspensões, emulsões, pós ou grânulosdispersáveis, xaropes e elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes,pomadas, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), paraadministração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ouum aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo comoum pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo,como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa,subcutânea ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal).
As composições da invenção podem ser obtidas porprocedimentos convencionais usando-se excipientes farmacêuticosconvencionais bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadaspara uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agente(s) colorante(s),adoçante(s), aromatizante(s) e/ou preservativo(s).
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para umaformulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais comolactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentesde granulação e desintegração, tais como amido de milho ou ácido algênico;agentes de aglutinação, tais como amido; agentes de lubrificação, tais comoestearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes preservativos taiscomo etil ou propil p-hidroxibenzoato e antioxidantes, tais como ácidoascórbico. As formulações de tablete podem ser não revestidas ou revestidas,para modificar sua desintegração e a subseqüente absorção do ingredienteativo dentro do trato gastrintestinal, ou para melhorar sua estabilidade e/ouaparência, num ou noutro caso, usando-se agentes e procedimentos derevestimento convencionais bem conhecidos na técnica.
As composições para uso oral podem ser na forma de cápsulasde gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluentesólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim,ou como cápsulas de gelatina macias, em que o ingrediente ativo é misturadocom água ou um óleo, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleode oliva.
As suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativoem forma de pó finamente dividido, junto com um ou mais agentes desuspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose,hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, gomatragacanto e goma arábica; agentes dispersantes ou umectantes, tais comolecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidosgraxos (por exemplo, estearato de polioxietileno), ou produtos decondensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, porexemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido deetileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal comopolioxietileno sorbitol monooleato ou produtos de condensação de óxido deetileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo,heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal comopolioxietileno sorbitol monooleato, ou produtos de condensação de óxido deetileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol,por exemplo, polietileno sorbitano monooleato. As suspensões aquosaspodem também conter um ou mais preservativos (tais como etil ou propil p-hidroxibenzoato, anti-oxidantes (tais como ácido ascórbico), agentescolorantes, agentes aromatizantes e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose,sacarina ou aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-seo ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo deoliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal comoparafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agenteespessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou cetil álcool. Agentesadoçantes tais como aqueles expostos acima e agentes aromatizantes podemser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estascomposições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante, talcomo ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis para preparação de uma suspensãoaquosa, pela adição de água, geralmente contêm o ingrediente ativo junto comum agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou maispreservativos. Agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes desuspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientesadicionais tais como agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes podemtambém estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também serna forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, talcomo, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes.
Agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomasnaturalmente ocorrentes, tais como goma arábica ou goma tragacanto,fosfáticos naturalmente ocorrentes, tais como soja, lecitina, ésteres ou ésteresparciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo,monooleato de sorbitano) e produtos de condensação de ditos ésteres parciaiscom óxido de etileno, tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. Asemulsões podem também conter agentes adoçantes, aromatizantes epreservativos.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarosee podem também conter um demulcente, preservativo, aromatizante e/ouagente colorante.
As composições farmacêuticas podem também ser na forma deuma suspensão aquosa ou oleosa injetável, que pode ser formulada de acordocom procedimentos conhecidos, usando-se um ou mais dos agentesdispersantes ou umectantes e agentes de suspensão apropriados, que forammencionados acima. Uma preparação injetável estéril pode também ser umasolução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não-tóxicoparenteralmente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol.
As formulações de supositório podem ser preparadasmisturando-se o ingrediente ativo com um excipientes não-irritativoadequado, que é sólido em temperaturas ordinárias, porém líquido natemperatura retal e, portanto, derrete-se no reto para liberar o medicamento.Excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietilenoglicóis.
As formulações tópicas, tais como cremes, pomadas, géis esoluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidasformulando-se um ingrediente ativo com um carreador ou diluenteconvencional, topicamente aceitável, usando-se procedimento convencionalbem conhecido na técnica.
As composições para administração por insuflação podem serna forma de um pó finamente dividido, contendo partículas de diâmetromédio de, por exemplo, 30 μ ou muito menores, o próprio pó compreendendoingrediente ativo sozinho ou diluído com um ou mais carreadoresfisiologicamente aceitáveis, tais como lactose. O pó para insuflação é entãoconvenientemente retido em uma cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mgde ingrediente ativo para uso com um dispositivo turbo-inalador, tal como éusado para insuflação do agente conhecido cromoglicato de sódio.
As composições para administração por inalação podem ser naforma de um aerossol pressurizado convencional, disposto para ministrar oingrediente ativo como um aerossol contendo sólido finamente dividido ougotículas líquidas. Propelentes de aerossol convencionais, tais comohidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e odispositivo aerossol é convenientemente disposto para ministrar umaquantidade medida de ingrediente ativo.
Para mais informação sobre Formulação, o leitor é reportadoao Capítulo 25.2 do Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com umou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagemnecessariamente variará, dependendo do hospedeiro tratado e da via particularde administração. Por exemplo, uma formulação destinada paraadministração oral a humanos geralmente conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 2g de agente ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente deexcipientes, que pode variar de cerca de 5 a cerca de 98 % em peso dacomposição total. A formas unitárias de dosagem geralmente conterão cercade 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para mais informaçõessobre Vias de Administração e Regimes de Dosagem, o leitor é reportado aoCapítulo 25.3 do Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (CorwinHansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
O tamanho da dose é para fins terapêuticos ou profiláticos deum composto de Fórmula I variará naturalmente de acordo com a natureza eseveridade das condições, a idade e sexo do animal ou paciente e via deadministração, de acordo com princípios de medicina bem conhecidos. Comomencionado acima, os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento dedoenças ou condições médicas, que são devidas, sozinhas ou em parte, aosefeitos da farnesilação de ratos.
Em uso um composto de fórmula I, para fins terapêuticos ouprofiláticos, geralmente será administrado de modo que uma dose diária, nafaixa de, por exemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, seja recebidaem doses divididas. Em geral, doses menores serão administradas quantouma via parenteral for empregada. Assim, por exemplo, para administraçãointravenosa, uma dose na faixa de, por exemplo, 0,5 mg 0,5 mg a 30 mg porkg de peso corporal serão geralmente usada. Similarmente, paraadministração por inalação, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,5 mg a 25mg por peso corporal será usada. A administração oral é entretanto preferida.
Materiais e Métodos:
Purificação de Proteína
A proteína de Mycobacterium tuberculosis Chiquimato Cinase(MtSK) foi preparada de acordo com o protocolo exposto em J.S. Oliveira etal, Protein Expression and Purification, 2001, 22, 430-435.
A codificação genética para Mycobacterium tuberculosischiquimato cinase (MtSK)-aroK, Rv 2539C) foi clonada em plasmídeopET15b de modo que o rótulo de histidina foi introduzido no término-M,seguido por um sítio de clivagem de trombina (rótulo 20 amino ácido N-terminal). Células E.coli BL21(DE3) transformadas com este plasmídeoforam cultivadas em calda Luria a 37°C, até que o DE600 alcançasse 0,6. Aexpressão de MtSK foi induzida adicionando-se 1 mM de IPTG, seguido porincubação durante a noite a 20°C. As células foram lisadas por sonicação e aMtSK rotulada-His, presente na fração citosólica, foi purificada usando-secoluna de afinidade de íon metálico (ácido Ni-ácido nitriloacético (NTA)obtido da QIAGEN). A proteína purificada foi tratada com trombina erepurificada usando-se a coluna de afinidade. A proteína era 95% pura apósrepurificação.
Ensaio de Enzima
A atividade de Mycobacterium tuberculosis chiquimato cinase(MtSK) foi medida em um formato de ensaio acoplado, em que ADP formadoapós a formação de chiquimato fosfato através da hidrólise de ATP foidetectada usando-se piruvato cinase (PK) e lactato deidrogenase (LDH). Aoxidação de NADH em NAD durante a atividade PK-LDH foi monitorada a340 nm. A mistura de ensaio continha 100 mM Tris.Cl, pH 7.5, 100 mMNaCl, 5 mM MgCl2, 0.001% p/v Brij 35, 0.2 mM ATP, 0.4 mM Ácidochiquímico, 1 mM fosfoenolpiruvato, 0.15 mM NADH, 2 U/ml de PK-LDH e200 ng/ml de Proteína MtSK em 100 microlitros. O ensaio foi realizado emtemperatura ambiente em placas de microtítulo de meia área de 96 poços(Corning Inc.) e DE340 nm foi medido usando-se espectrofotômetroSpectramax (Molecular Devices Inc.). A leitura inicial tomada a 0 minutos e aleitura final no término de 60 minutos. A diferença entre O DE3440 nm iniciale final foi usada para calcular a atividade. Quanto testados no ensaio deenzima acima, todos os compostos exemplificados têm uma IC50 menor doque 20 μΜ.
A invenção será agora ilustrada mas não limitada porreferência aos seguintes Exemplos.
Exemplo 1
N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-ila)-3-piridinil]-3-metoxibenzenossulfonamida
Etapa A: cloridreto de 2-hidrazino-5-nitropiridinahidrato de hidrazina (3,15 g, 3,07 ml, 63,07 mmol) à suspensão de 2-cloro-5-nitopiridina (5 g, 31,53 mmol). A suspensão transformou-se em uma soluçãode cor verde. Dentro de alguns minutos, um precipitado colorido verdecomeçou aparecendo. A mistura foi agitada por 2 h em temperaturaambiente. O sólido foi filtrado com bomba in vácuo, lavado com etanol esecado in vácuo para propiciar o composto do título como um sólido coloridoverde brilhante (5,5 g, 91%).
MS (ES+): 154; 1H RMN (DMSOd6, ppm): δ 4,70 (br s, 3H),6,80 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
Etapa B : l,2-diidro-5-metil-2-(5-nitro-2-piridinila)-3H-pirazol-3-ona
Em um tubo reator de microondas CEM de 80 ml, acetoacetatode etila (4,56 g, 4,4 ml, 35,03 mmol) foi adicionado à suspensão de cloridreto
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi adicionadode 2-hidrazino-5-nitropiridina (4,5 g, 23,61 mmol) em etanol (25 ml). Amistura foi agitada em TA por 15 minutos e então submetida a microondas(150 W) a 150°C por 45 minutos. Um precipitado cristalino amarelo foiobservado na mistura de reação. Ele foi então esfriado em banho de gelo,cristais foram filtrados, lavados com etanol frio e secados in vácuo parapropiciar o composto do título como um sólido cristalino amarelo (3,8 g,73%).
MS (ES+): 220,1; 1H RMN (DMSOd6, δ ppm): δ 2,20 (s, 3H),5,19 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 9,21 (s, 1H), 12,38 (br s, 1H).
Etapa C: 2-(5-amino-2-piridinila)-l,2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona
<formula>formula see original document page 24</formula>
A suspensão do intermediário da etapa B (3,0 g, 13,64mmol) em metanol (30 ml) contendo ácido acético glacial (3 ml) e 10%Pd-C (0,5 g) foi hidrogenada sob 2,812 kg/cm2 de H2 por 2,5 h. Amistura de reação foi filtrada através de leito de Celite® para removerPd-C. Oleito de Celite® foi totalmente lavado com metanol contendo 5%de ácido acético. Os filtrados foram combinados e o solvente foievaporado sob vácuo. A massa xaroposa residual foi suspensa emacetato de etila (20 ml) e diluída com hexano (100 ml). Uma suspensãode sólido colorido amarelo cristalino foi obtida. Ela foi agitada por 10min e o sólido foi filtrado, lavado com hexano e secado in vácuo parapropiciar o composto desejado como sólido cristalino colorido amareloesverdeado (2,3 g, 89%).
MS (ES+): 190,1; 1H RMN (DMSO-Cl6, ppm): δ 2,12 (s, 3H),5,21 (s, 1H), 5,38 (br s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 12,00(br s, 1H).Etapa D: N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-ila)-3-piridinil]-3-metoxibenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em um tubo de reator de 10 ml foi adicionada piridina (1 ml) àsolução de 2-(5-amino-2-piridinila)-l,2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona (0,19g, 1 mmol) em 2 ml de diclorometano. A mistura foi esfriada a 0°C. Amistura fria, cloreto de 3-metoxibenzenossulfonila (0,21 g, 1 mmol) foiadicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada a O0C por 32 h. Foientão diluída com diclorometano (20 ml) e foi lavada com 10% de ácidoclorídrico (2 χ 10 ml), água (2 χ 10 ml) e salmoura (10 ml). Os extratosforam secados (Na2SO4) e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foidissolvido em metanol (5 ml). À solução, 10% de solução de hidróxido desódio (2 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite. Elafoi então diluída com água (10 ml) e acidificada com ácido acético glacial. Osólido precipitado foi filtrado in vácuo, lavado com água fria e secado sobvácuo. O sólido bruto foi suspenso em acetato de etila (10 ml) e sonicado poralguns minutos. Filtrado, lavado com acetato de etila e secado in vácuo parapropiciar o composto do título como um sólido colorido marrom claro (62%).
MS (ES+): 361,1; 1HRMN (DMSO-d6, ppm): δ 2,1 (s, 3H),3,75 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,05 (s,1H), 8,3 (d, 1H), 10,35 (s, 1H), 11,95 (s, 1H).
Os compostos expostos abaixo foram preparados da mesmamaneira que no Exemplo 1, utilizando-se os apropriados materiais de partida.
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>
Exemplo 46
4-metil-N-[6-(3-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-l-ila)piridin-3-il] benzamida
O intermediário da etapa C do Exemplo 1 acima foi usadoaqui.
Etapa D: N-[6-(2,5-diidro-3-metil-5-oxo-lH-pirazol-l-il)-3-piridinil]-4-metil benzamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em um tubo de reator térmico, ácido 4-metilbenzócio (0,13 g,1,0 mmol) EDCI.HC1 (0,23 g, 1,2 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,15 g, 1,2mmol) foram misturados juntos em diclorometano (5 ml). A mistura foiagitada por 30 minutos para propiciar uma solução transparente. À soluçãoagitada, o intermediário da etapa C (0,19 g, 1 mmol) foi adicionado e amistura de reação foi agitada por 15 h. O sólido precipitado foi filtrado invácuo e lavado com diclorometano frio. O sólido bruto foi suspenso emacetato de etila (10 ml) e sonicado por alguns minutos. Filtrado, lavado comacetato de etila e secado in vácuo para propiciar o composto do título comoum sólido não totalmente branco (0,11 g, 36%).
1H RMN: (DMSOd6, δ ppm): 2,15 (s, 3H), 2,40 (s, 3H),5,09*, 5,55* (br s, IH), 7,35 (d, 2H), 7,70-7,88*, 8,15-8,50* (m, 2H), 7,91(d,2H), 8,85 (s, IH), 10,40 (br s, IH), 12,00 (br s, IH). (* rotâmeros)
MS (ES+) 308,1
Os compostos expostos abaixo foram preparados da mesmamaneira que no Exemplo 46, utilizando-se os apropriados materiais departida.
<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><formula>formula see original document page 36</formula><table>table see original document page 37</column></row><table>
Exemplo 62
1,2-diidro-5-metil-2-{6-[[4-(trifluorometóxi)fenil]metóxi]-3-piridazinil} -3H-pirazol-3 -ona
<formula>formula see original document page 37</formula>
Etapa A: etil éster do ácido (3Z)-3-[(6-cloro-3-piridazinil)hidrazono] -butanóico
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, acetoacetato deetila (3,25 g, 3,15 ml, 24,90 mmol) foi adicionado à suspensão agitada de 3-cloro-6-hidrazinopiridazina (3 g, 20,75 mmol) em etanol (25 ml). A misturatornou-se muito espessa e difícil de agitar após alguns minutos. Ela foimantida em TA por 1 h. A suspensão espessa foi diluída com etanol esfriado(20ml) e filtrada na bomba. O sólido foi lavado com etanol esfriado (20 ml) esecado in vácuo para propiciar o composto do título como um sólido cristalinomarrom amarelado (3,00 g, 56%). Colheita adicional (0,5 g) pôde serrecuperada do filtrado após concentração em pequeno volume.
1H RMN (CDCl3): δ 1,30 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,38 (s,2Η), 4,22 (q, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,80 (br s, 1H).
Etapa B: 2-(6-cloro-3-piridazinila)-l,2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, KOiBu (1,13 g,10,11 mmol) foi adicionado em um único lote à solução do intermediário daEtapa A (2,18 g, 8,43 mmol) em etanol (25 ml). A solução amarelaimediatamente tornou-se verde escuro e um precipitado verdeescuro começou a aparecer. A mistura de reação foi agitada em TA por3 h. O solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi absorvido emágua (25 ml) e extraído com éter (30 ml). A camada aquosa foi esfriada eacidificada com ácido acético glacial. Um precipitado cor de camurça foiobservado. Ele foi filtrado na bomba e lavado com água fria. Secado invácuo para propiciar o composto do título como um sólido cor de camurça(1,78 g, 93%).
IHRMN (DMSO-Cl6, ppm): 5 2,20 (s, 3H), 5,18 (s, 1H),7,98 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 12,55 (br s, 1H).
Etapa C: l,2-diidro-5-metil-2-{6-[[4-(trifluorometóxi)fenil]metóxi]-3-piridazinil}-3H-pirazol-3-ona
Em um tubo de reator térmico de 20 ml, intermediário daEtapa B (0,15 g, 0,71 mmol), 4-(trifluorometóxi)benzenometanol (0,55 g,0,29 mmol), KOtBu (0,32 g, 0,29 mmol) foram misturados em THF seco (10ml) e a mistura foi refluxada por 15 h. A mistura de reação foi então diluídacom água (20 ml) e extraída com éter (3 χ 20ml). A camada aquosa foi entãoacidificada com ácido acético glacial. O sólido precipitado foi filtrado invácuo, lavado com água e secado. O sólido bruto (-0,25 g) foi purificado porcromatografia sobre coluna de gel de sílica empregando-se 3 % de metanolem diclorometano como eluente, seguido por recristalização por metanol parapropiciar o composto do título como um sólido cristalino branco (0,09 g,35%).
1H RMN (DMSOd6, δ ppm): 2,19 (s, 3H), 5,15 (s, IH),5,65 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,53 (d, IH), 7,62 (d, 2H), 8,64 (d, IH), 12,38(br s, 1H)
Os compostos expostos abaixo foram preparados da mesmamaneira que no Exemplo 62, utilizando-se os apropriados materiais departida.
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Claims (9)

1. Composto ou um seu sal ou um éster hidrolisável in vivofarmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I):<formula>formula see original document page 42</formula>em que G1 e G2 são independentemente selecionados de C ouN e o anel aromático compreendendo-os é ainda opcionalmente substituídopor um ou dois Grupos C1-6 alquila,Y é O, N ou C-O,Rl é H ou C1-6 alquila,R2 é H ou C1-6 alquila; C6-10 aril-C1-6 alquil-, C6-10 heteoaril-C1-6 alquil-, C1-6 alcóxi, C6-10 aril-C1-6 alcóxi-, C6-10 heteoaril-C1-6 alcóxi-, ou -N substituído por um ou dois grupos Cm alquila;R3 é H, C1-6 alquila, C1-56 aril-C1-6 alquil-, ou C6-10 heteroaril-C1-6alquil-, C1-6 alcóxi, C6-10 aril-C1-6 alcóxi-, C6-10 heteoaril-C1-6 alcóxi-, ou -Nsubstituído por um ou dois grupos C1-4 alquila;R4 é H ou c1-6 alquila, exceto onde Y for O ou C=O então R4está ausente,R5 é C1-6 alquila, C5-10 arila, C5-10 heteroarila, C5-10 aril-C1-6alquil-, C5-10 heteroaril-C1-6 alquila, S02-C5-10 arila ou SO2-C5-10 heteroarila,C=O-C5-10 arila ou C=O-C5-10 heteroarila,e quando Y for C=O então adicionalmente -NH-C5-10 arila ou -NH-C5-10 heteroarila, em que heteroarila compreende 1-3 heteroátomosindependentemente selecionados de Ν, O ou S e em que cada grupo arila ouheteroarila é opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentementeselecionados de C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, difluorometila, trifluorometila,difluorometóxi, trifluorometóxi, halogênio, hidróxi, NO2, amino, di-C1-6alquilamino, fenila ou CN.
2. Composto ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivofarmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de Y ser N e R5 ser C(=0)-C5-10 arila ou C(=0)-C5-10 heteroarila.
3. Composto ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivofarmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de Y ser N e R5 ser S02-C5-10 arila ou S02-C5-10 heteroarilaopcionalmente substituída.
4. Composto ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivofarmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de Y ser O e R5 ser C6-C10 arila-C1-C4 alquila ou C6-C10 heteroaril-C1-C4 alquila- opcionalmente substituída.
5. Composto ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivofarmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R2 ser C1-C4 alquila.
6. Composto ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivofarmaceuticamente aceitável, de fórmula (I) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método detratamento do corpo humano ou animal por terapia.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto de fórmula (I) como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 5, ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivofarmaceuticamente aceitável, em combinação com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável.
8. Método para o tratamento de Mycobacterium tuberculosis,caracterizado pelo fato de compreender administrar a um humano ou animaluma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal ou éster hidrolisável invivo farmaceuticamente aceitável.
9. Processo para a preparação de um composto ou um seu salou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável, de fórmula (I)como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, compreendendo:(i) onde Y for N,caracterizado pelo fato de reagir um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 44</formula> em que R1, R25 R3, R4, Gi e G2 são como definidos em relaçãoà fórmula (I), com um composto de fórmula (III)N-Nvri 1)=g2Ri(Π)R5-S02-Z (III)10em que R5 é como definido em relação à fórmula (I), eem que Z é um grupo de partida, sob condições apropriadas dereação; ou(ii) onde Y for C=O, reagir um composto de fórmula II comodefinido acima, com um composto de fórmula (IV)R5-CO-Z (IV)15em que R5 é como definido em relação à fórmula (I), eem que Z é um grupo de partida, sob condições apropriadas dereação; ou(iii) Y for O, reagir um composto de fórmula (V)R1ζ(V)em que R15 R2, R3, Gi e G2 são como definidos em relação àfórmula (I),em que Z é um grupo de partida, com um composto de fórmula(VI)R5-OH (VI) em que R5 é como definido em relação à fórmula (I), sobcondições apropriadas de reação;e em seguida, se desejado ou necessário, converter qualquergrupo substituinte em outro grupo substituinte como definido.
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