BRPI0712183A2

BRPI0712183A2 - microesferas poliméricas e métodos de preparo de microesferas poliméricas

Info

Publication number: BRPI0712183A2
Application number: BRPI0712183-0A
Authority: BR
Inventors: Robin E Wright; Mahfuza B Ali; Jessica M Buchholz; Louis C Haddad; Linda K M Olson; Matthew T Scholz; Narina Y Stepanova; Michael J Svarovsky; Caroline M Ylitalo; Richard L Walter; Diane R Wolk; Yifan Zhang
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2006-06-08
Filing date: 2007-06-07
Publication date: 2012-01-17
Also published as: KR20090026758A; WO2007146722A1; EP2029640A4; JP5368300B2; KR101457712B1; CN101466745B; JP2009540063A; CN101466745A; EP2029640A1

Abstract

MICROESFERAS POLIMéRICAS E MéTODOS DE PREPARO DE MICROESFERAS POLIMéRICAS A presente invenção refere-se a microesferas poliméricas e a métodos de preparo de microesferas poliméricas. As microesferas poliméricas são hidrogéis reticulados ou hidrogéis secos. As microesferas poliméricas são formadas a partir de gotículas de uma composição precursora que são expostas à radiação. As gotículas são totalmente circundadas por uma fase de gás. A composição precursora contém um solvente polar e um material polimerizável miscível no solvente polar. O material polimerizável tem um número médio de grupos etilenicamente insaturados por molécula de monómero equivalente a pelo menos 1,2.

Description

"MICROESFERAS POLIMÉRICAS E MÉTODOS DE PREPARO DE MICROESFERAS POLIMÉRICAS"

Reivindicação de Prioridade

Este pedido reivindica a prioridade do pedido de patente U.S. N0 11/423048 deposi- tado em 8 de junho de 2006 e do pedido de patente provisório U.S. N0 60/941148 deposita- do em 31 de maio de 2007.

Campo Técnico

A presente descrição é direcionada a microesferas poliméricas e métodos de prepa- ro de microesferas poliméricas.

Antecedentes

Existem numerosas aplicações comerciais para microesferas poliméricas como, por exemplo, utilização biológica, utilização médica e utilização industrial. As aplicações para microesferas poliméricas continuam a aumentar e se expandir no escopo. Perdura uma necessidade por microesferas poliméricas com propriedades físicas, propriedades químicas exclusivas e versatilidade extra. Vários métodos são conhecidos para a prepara- ção de microesferas poliméricas. Na maioria dos métodos da presente invenção, as gotí- culas de materiais polimerizáveis são reagidas para formarem microesferas poliméricas que são essencialmente esféricas.

Por exemplo, os métodos de polimerização com emulsão são bem conhecidos para a produção de microesferas poliméricas. As gotículas de materiais polimerizáveis em uma emul- são de óleo ou água são reagidas para formarem as microesferas poliméricas. Embora estes métodos funcionem bem, as microesferas poliméricas resultantes são freqüentemente poro- sas. Adicionalmente, uma limpeza completa das microesferas poliméricas resultantes é muitas vezes necessária para remover os materiais não-polimerizáveis residuais como óleos e emul- sificantes. Em muitos casos, esta limpeza remove freqüentemente somente a contaminação da superfície, mas não remove óleos ou outros compostos que possam ficar aprisionados no interior das microesferas poliméricas. Embora os materiais polimerizáveis sejam muitas vezes aquecidos para iniciarem as reações de polimerização, a radiação pode também ser usada.

Em outro exemplo, as gotículas de um material polimerizável podem ser formadas a fim de que se permitam cair com a força da gravidade. As gotículas que caem podem ser submetidas à radiação para iniciar a polimerização. A polimerização ocorre à medida que as gotículas caem resultando na formação de microesferas poliméricas. Alternativamente, os materiais polimerizáveis podem ser submetidos à radiação antes da formação das gotículas, porém a polimerização continua conforme as gotículas caem resultando na formação de microesferas poliméricas.

Sumário da Invenção

São descritas as microesferas poliméricas e os métodos de preparo das microesferas poliméricas. As microesferas poliméricas contêm um hidrogel reticulado que opcionalmente po- de ser seco. As microesferas poliméricas, em algumas modalidades, podem conter um agente ativo. Ou seja, as microesferas poliméricas podem funcionar como um veículo para vários agen- tes ativos.

Em um primeiro aspecto, é fornecido um método de fabricação de uma microesfera polimérica. O método inclui a formação de uma composição precursora que contém (a) mais que 10 por cento, em peso, de solvente polar com base no peso total da composição pre- cursora e (b) material polimerizável que é miscível com o solvente polar. O material polimeri- zável tem um número médio de grupos etilenicamente insaturados por molécula de monô- mero equivalente a pelo menos 1,2. O método inclui, ainda, a formação de uma gotícula da composição precursora, sendo que a gotícula é totalmente circundada por uma fase de gás. A gotícula é exposta à radiação por um tempo suficiente para pelo menos parcialmente po- limerizar o material polimerizável e formar uma primeira microesfera polimérica dilatada.

Em um segundo aspecto, é fornecido um outro método para fabricação de uma mi- croesfera polimérica. O método inclui a formação de uma composição precursora que con- tém (a) mais de 10 por cento, em peso, até 85 por cento, em peso, de solvente polar com base no peso total da composição precursora e (b) 15 por cento, em peso, a menos que 90 por cento, em peso, de material polimerizável com base no peso total da composição pre- cursora. O material polimerizável é miscível com o solvente polar e tem um número médios de grupos etilenicamente insaturados por molécula de monômero equivalente a pelo menos 1,2. O material polimerizável inclui um poli(óxido de alquileno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil e com pelo menos 5 unidades de oxido de alquileno. O material polimerizável pode incluir também de 0 a menos de 20 por cento, em peso, de um monôme- ro aniônico com base no peso total do material polimerizável. O monômero aniônico contém um grupo etilenicamente insaturado em adição a um grupo ácido, um sal de um grupo ácido ou uma mistura desses materiais. O método inclui, ainda, a formação de uma gotícula da composição precursora, sendo que a gotícula é totalmente circundada por uma fase de gás.

A gotícula é exposta à radiação por um tempo suficiente para pelo menos parcialmente po- limerizar o material polimerizável e formar uma primeira microesfera polimérica dilatada.

Em um terceiro aspecto, é fornecido um artigo que inclui uma microesfera polimérica.

A microesfera polimérica tem uma razão de aspecto de no máximo 3:1 e é um produto da rea- ção de polimerização de radical livre de uma composição precursora que contém (a) mais que 10 por cento, em peso, a 85 por cento, em peso, de solvente polar com base no peso total da composição precursora e (b) 15 por cento, em peso, a menos do que 90 por cento, em peso, de material polimerizável com base no peso total da composição precursora. O material poli- merizável é miscível com o solvente pólar e tem um número médio de grupos etilenicamente insaturados por molécula de monômero equivalente a pelo menos 1,2. O material polimerizá- vel inclui um poli(óxido de alquileno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil e com pelo menos 5 unidades de óxido de alquileno. O material polimerizável pode incluir tam- bém de 0 a menos de 20 por cento, em peso, de um monômero aniônico com base no peso total do material polimerizável. O monômero aniônico contém um grupo etilenicamente insatu- rado em adição a um grupo ácido, um sal de um grupo ácido ou uma mistura desses materiais.

Em um quarto aspecto, é fornecido um artigo que inclui uma microesfera polimérica que contém um agente ativo. A microesfera polimérica tem uma razão de aspecto de no má- ximo 3:1 e inclui (a) um produto de reação de uma composição precursora que contém mate- rial polimerizável com um número médio de grupos etilenicamente insaturados por molécula de monômero equivalente a pelo menos 1,2 e (b) um agente ativo. O material polimerizável inclui um poli(óxido de alquileno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil e com pelo menos 5 unidades de óxido de alquileno. O material polimerizável pode incluir também de 0 a menos de 20 por cento, em peso, de um monômero aniônico com base no peso total do material polimerizável. O monômero aniônico contém um grupo etilenicamente insaturado em adição a um grupo ácido, um sal de um grupo ácido ou uma mistura desses materiais.

O sumário anterior da presente invenção não se destina a descrever cada uma das modalidades apresentadas ou todas as implementações da presente invenção. As seções Des- crição Detalhada e Exemplos que se seguem, exemplificam mais particularmente exemplificam essas modalidades.

Breve Descrição dos Desenhos

A invenção pode ser entendida mais completamente levando-se em consideração a descrição detalhada a seguir de diversas modalidades da invenção, em conjunto com os desenhos em anexo nos quais:

A figura 1 é uma interpretação esquemática de uma pluralidade de microesferas po- liméricas de acordo com a invenção, com uma das microesferas poliméricas ilustradas em corte transversal;

A figura 2 é um diagrama esquemático de uma primeira modalidade de um processo e equipamento para a produção de microesferas poliméricas;

A figura 3 é um diagrama esquemático de uma segunda modalidade de um processo e equipamento para a produção de microesferas poliméricas;

A figura 4 é uma micrografia óptica de uma pluralidade de microesferas poliméricas exemplificadoras em uma ampliação de 50 vezes;

A figura 5 é um micrógrafo óptico de uma pluralidade de outras microesferas poli- méricas exemplificadoras em uma ampliação de 200 vezes;

A figura 6A é um micrógrafo eletrônico de varredura ambiental de uma microesfe- ra polimérica dilatada exemplificadora em uma ampliação de 50 vezes; A figura 6A é um micrógrafo eletrônico de varredura ambiental de uma microesfe- ra polimérica seca exemplificadora em uma ampliação de 50 vezes; e

A figura 7 é um micrógrafo óptico (ampliação de 100 vezes) de uma microesfera exemplificadora que foi comprimida para mostrar uma um revestimento de prata sobre a superfície.

Descrição Detalhada da Invenção

Descrevem-se microesferas poliméricas e métodos de preparo das microesferas poliméricas. As microesferas poliméricas são hidrogéis reticulados ou hidrogéis secos. Para uso na presente invenção, o termo "hidrogel" refere-se a um material polimérico que é hidrofílico e que é ou dilatado ou capaz de ser dilatado com um solvente polar. O materi- al polimérico tipicamente se dilata mas não se dissolve quando colocado em contato com o solvente polar. Ou seja, o hidrogel é insolúvel no solvente polar. As microesferas polimé- ricas dilatadas podem ser secas para ser removido pelo menos parte do solvente polar. Em algumas modalidades, as microesferas poliméricas contêm também um agente ativo.

As microesferas poliméricas são formadas a partir de gotículas de uma composição precursora. Para uso na presente invenção, o termo "composição precursora" refere-se à mistura reagente que é submetida à radiação para formar as microesferas poliméricas. Ou seja, a composição precursora descreve a mistura de reação antes da polimerização. A composição precursora contém um solvente polar e o material polimerizável que é miscível com o solvente polar. A composição precursora pode incluir também outros aditivos opcio- nais como agentes de processamento, agentes ativos ou misturas dos mesmos. As gotícu- las da composição precursora são, típica e totalmente, circundadas por uma fase gasosa. Mediante exposição à radiação, o material polimerizável dentro da composição precursora é submetido a uma reação de polimerização de radical livre e as microesferas poliméricas são formadas. O produto de reação é um hidrogel que contém material polimerizado, o solvente polar e quaisquer aditivos opcionais.

Para uso na presente invenção, os termos "microesfera" e "microesfera polimérica" são usados de maneira intercambiável e referem-se a uma partícula que contém material polimérico, que tem uma superfície lisa e que tem uma razão de aspecto de no máximo 3:1, no máximo 2,5:1, no máximo 2:1, no máximo 1,5:1 ou 1:1. Ou seja, a razão de aspecto está na faixa de 3:1 a 1:1. A razão de aspecto refere-se à razão entre a dimensão mais longa da microesfera polimérica e a dimensão ortogonal para a dimensão mais longa. O formato da microesfera polimérica é muitas vezes esférico ou elíptico; Entretanto, o formato esférico ou elíptico pode ser achatado quando a microesfera polimérica é seca. Para uso na presente invenção, o termo "liso" refere-se a uma superfície que é isenta de descontinuidades e bor- das agudas. O formato de microesferas poliméricas preparadas a partir de gotículas não é o mesmo do formato de partículas preparadas por processos como moagem ou trituração, onde se resultam superfícies irregulares.

Afigura 1 é uma representação esquemática de uma microesfera polimérica 10 com uma superfície externa 12 e uma composição interna 15. A microesfera polimérica 10 é muitas vezes homogênea, sem qualquer interface discernível entre a superfície externa 12 e a com- posição interna 15, mesmo quando vista por um microscópio como um microscópio eletrônico de varredura ou um microscópio óptico. A microesfera polimérica seca permanece freqüente- mente homogênea e não contém poros ou canais internos como poros ou canais macroscópi- cos (isto é, maiores que 100 nm). Esta homogeneidade da microesfera polimérica e da micro- esfera polimérica seca refere-se às matrizes poliméricas que contêm o material polimerizado e o solvente polar. Se um agente ativo estiver presente, o agente ativo pode ou não ser distribu- ído homogeneamente por toda a microesfera polimérica. Adicionalmente, o agente ativo pode estar presente em uma fase separada das matrizes poliméricas.

Em geral, as microesferas poliméricas (especialmente com um agente ativo) não têm porosidade ou espaços vazios discerníveis quando vistas de um microscópio. Por e- xemplo, não existem poros discerníveis quando as microesferas poliméricas são vistas usando a microscopia eletrônica de varredura ambiental com ampliação de até 50 vezes (consulte figura 6A para uma microesfera polimérica dilatada exemplificadora). Muitas ve- zes não se pode ver poros discerníveis quando as microesferas poliméricas são vistas usando a microscopia eletrônica de varredura por emissão de campo com uma ampliação de até 50.000 vezes.

As microesferas poliméricas são formadas a partir de uma composição precursora que contém (i) um solvente polar e (ii) um material polimerizável que é miscível com o sol- vente polar. O material polimerizável contém pelo menos um monômero que é capaz de se polimerizar com radical livre e tem um número médio de grupos etilenicamente insaturados por molécula de monômero equivalente a pelo menos 1,2. Em algumas modalidades, outros aditivos opcionais como agentes de processamento, agentes ativos ou misturas dos mes- mos podem estar presentes na composição precursora. Caso esteja presente, estes aditivos opcionais podem tanto ser dissolvidos quanto dispersos na composição precursora.

Para uso na presente invenção, o termo "solvente polar" refere-se à água, um solvente orgânico miscível em água ou uma mistura desses materiais. Muito embora o solvente polar não seja reativo na composição precursora (isto é, o solvente polar não é um monômero), o solvente polar tipicamente dilata a microesfera polimérica resultante. Ou seja, o material polimerizável é polimerizado na presença do solvente polar para que a microesfera polimérica resultante seja dilatada com o solvente polar. As microesferas poliméricas dilatadas contêm pelo menos alguns dos solventes polares incluídos na composição precursora.

Qualquer água usada na composição precursora pode ser água de torneira, água de poço, água desionizada, água de nascente, água destilada, água estéril ou qualquer outro tipo de água adequado. Um solvente orgânico miscível em água refere-se a um solvente orgânico que é tipicamente capaz de se ligar ao hidrogênio e formar uma solução de fase única quando misturado com água. Por exemplo, uma solução de fase única existe quando o solvente orgâni- co miscível em água é misturado com água em uma quantidade equivalente a pelo menos 10 por cento, em peso, pelo menos 20 por cento, em peso, pelo menos 30 por cento, em peso, pelo menos 40 por cento, em peso, ou pelo menos 50 por cento, em peso, com base no peso total da solução. Embora seja de modo ideal um líquido à temperatura ambiente, o solvente orgânico miscível em água pode, também, ser um sólido com uma temperatura de fusão abaixo de cerca de 50°C. Os solventes orgânicos miscíveis em água adequados, que freqüentemente contêm grupos hidroxila ou óxi, incluem álcoois, polióis com um peso molecular médio ponderai de no máximo cerca de 300 g/mol, éteres e poliéteres com um peso molecular médio ponderai de no máximo cerca de 300 g/mol. Os solventes orgânicos miscíveis em água exemplificadores inclu- em, mas não se limitam a, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, etileno glicol, trietileno glicol, glicerol, polietileno glicol, propileno glicol, dipropileno glicol, polipropileno glicol, copolímeros de bloco e aleatórios de óxido de etileno e óxido de propileno, dimetoxitetraglicol, butoxitriglicol, trimetileno glicol trimetil éter, etileno glicol dimetil éter, etileno glicol monobutil éter, etileno glicol monoetil éter e misturas dos mesmos.

O solvente polar está freqüentemente presente em uma quantidade maior que 10 por cento, em peso, com base no peso total da composição precursora. Em algumas composições precursoras exemplificadoras, o solvente polar está presente em uma quantidade equivalente a pelo menos 15 por cento, em peso, pelo menos 20 por cento, em peso, pelo menos 25 por cento, em peso, pelo menos 30 por cento, em peso, pelo menos 40 por cento, em peso, ou pelo menos 50 por cento, em peso, com base no peso total da composição precursora. O sol- vente polar na composição precursora pode estar presente em uma quantidade de até 85 por cento, em peso, até 80 por cento, em peso, até 75 por cento, em peso, até 70 por cento, em peso, ou até 60 por cento, em peso, com base no peso total da composição precursora. Em algumas composições precursoras, o solvente polar está presente em uma quantidade maior que 10 a 85 por cento, em peso, maior que 10 a 80 por cento, em peso, 20 a 80 por cento, em peso, 30 a 80 por cento, em peso, ou 40 a 80 por cento, em peso, com base no peso total da composição precursora.

O material polimerizável é miscível com o solvente polar e não é separado em fase do solvente polar. Para uso na presente invenção com referência ao material polimerizável, o termo "miscível" significa que o material polimerizável é predominantemente solúvel no solvente polar ou compatível com o solvente polar. Entretanto, pode haver uma pequena quantidade do mate- rial polimerizável que não se dissolve no solvente polar. Por exemplo, o material polimerizável pode ter uma impureza que não se dissolve no solvente polar. Em geral, pelo menos 95 por cento em peso, pelo menos 97 por cento, em peso, pelo menos 98 por cento, em peso, pelo menos 99 por cento, em peso, pelo menos 99,5 por cento, em peso, pelo menos 99,8 por cento, em peso, ou pelo menos 99,9 por cento, em peso, do material polimerizável é solúvel no solven- te polar.

Para uso na presente invenção, o termo "material polimerizável" pode se referir a um monômero ou até a uma mistura de monômeros. Os termos "monômero" e "molécula de monômero" são usados de maneira intercambiável para se referirem a um composto que contém pelo menos um grupo polimerizável capaz de se polimerizar com radical livre. O grupo polimerizável é usualmente um grupo etilenicamente insaturado.

Em algumas modalidades, o material polimerizável inclui um monômero de uma estru- tura química única. Em outras modalidades, o material polimerizável inclui uma pluralidade de monômeros diferentes (isto é, há uma mistura de monômeros com estruturas químicas diferen- tes). Quando o material polimerizável inclui um monômero ou uma mistura de monômeros, o material polimerizável tem um número médio de grupos polimerizáveis (por exemplo, grupos etilenicamente insaturados) por molécula de monômero equivalente a pelo menos 1,2. O mate- rial polimerizável pode incluir, por exemplo, um único tipo de monômero que tem dois ou mais grupos polimerizáveis. Alternativamente, o material polimerizável pode incluir uma pluralidade de tipos diferentes de monômeros, de modo que o número médio de grupos polimerizáveis por molécula de monômero é equivalente a pelo menos 1,2. Em algumas modalidades, o número médio de grupos polimerizáveis por molécula de monômero é equivalente a pelo menos 1,3, pelo menos 1,4, pelo menos 1,5, pelo menos 1,6, pelo menos 1,7, pelo menos 1,8, pelo menos 1,9, pelo menos 2,0, pelo menos 2,1, pelo menos 2,2, pelo menos 2,3, pelo menos 2,4, pelo menos 2,5, pelo menos 2,6, pelo menos 2,7, pelo menos 2,8, pelo menos 2,9 ou pelo menos 3,0.

O número médio de grupos polimerizáveis por molécula é estipulado através da de- terminação da concentração molar relativa de cada molécula de monômero e sua funcionali- dade (número de grupos polimerizáveis) e pela determinação da média numérica da funciona- lidade. Por exemplo, um material polimerizável que contém X mol por cento de um primeiro monômero com η grupos polimerizáveis e (100-X) mol por cento de um segundo monômero com m grupos polimerizáveis tem um número médio de grupos polimerizáveis por molécula de monômero igual a [n(X) + m(100-X)]/100. Em outro exemplo, um material polimerizável que contém X mol por cento de um primeiro monômero com η grupos polimerizáveis, Y mol por cento de um segundo monômero com m grupos polimerizáveis e (1OO-X-Y) mol por cento de um terceiro monômero tendo q grupos polimerizáveis tem um número médio de grupos poli- merizáveis por molécula igual a [n(X) + m(Y) + q(100-X-Y)]/100.

O material polimerizável inclui pelo menos um monômero com dois ou mais grupos polimerizáveis. Do mesmo modo, um primeiro monômero com três ou mais grupos polimerizá- veis pode ser misturado com um segundo monômero com um grupo polimerizável ou com um segundo monômero com dois grupos polimerizáveis ou uma mistura desses materiais desde que a mistura contenha um número médio de grupos polimerizáveis por molécula de monôme- ro equivalente a pelo menos 1,2. Muitas vezes, um monômero com três ou mais grupos poli- merizáveis contém impurezas monoméricas com dois grupos polimerizáveis, um grupo poli- merizável ou uma mistura desses materiais.

A composição precursora contém geralmente de 15 a 90 por cento, em peso, de ma- terial polimerizável com base no peso total da composição precursora. Por exemplo, a compo- sição precursora contém pelo menos 15 por cento, em peso, pelo menos 20 por cento, em peso, pelo menos 25 por cento, em peso, pelo menos 30 por cento, em peso, pelo menos 40 por cento, em peso, ou pelo menos 50 por cento, em peso, de material polimerizável. A com- posição precursora pode incluir até 90 por cento, em peso, até 80 por cento, em peso, até 75 por cento, em peso, até 70 por cento, em peso, ou até 60 por cento, em peso, de material po- limerizável. Em algumas composições precursoras, a quantidade de material polimerizável está na faixa de 20 a 90 por cento, em peso, 30 a 90 por cento, em peso, 40 a 90 por cento, em peso, ou 40 a 80 por cento, em peso, com base no peso total da composição precursora.

O material polimerizável inclui freqüentemente um ou mais (met)acrilatos. Para uso na presente invenção, o termo "(met)acrilato" refere-se a um metacrilato, acrilato ou misturas desses materiais. O (met)acrilato contém um grupo de (met)acriloil. O termo "(met)acriloil" refere-se a um grupo monovalente de fórmula H2C=CRb-(CO)- onde Rb é hidrogênio ou metil e (CO) denota que o carbono é fixado ao oxigênio com uma ligação dupla. O grupo de (met)acriloil é o grupo polimerizável (isto é, o grupo etilenicamente insa- turado) do (met)acrilato que é capaz de se polimerizar com radical livre. Todos os materi- ais polimerizáveis podem ser (met)acrilatos ou podem incluir um ou mais (met)acrilatos em combinação com outros monômeros que tenham grupos etilenicamente insaturados.

Em muitas modalidades, o material polimerizável inclui um poli(óxido de alquileno (met)acrilato). Os termos poli(óxido de alquileno (met)acrilato), poli(alquileno glicol (met)acrilato), (met)acrilato alcoxilado e poli(met)acrilato alcoxilado podem ser usados de maneira intercambiável para se referirem a um (met)acrilato com pelo menos um grupo que contenha duas ou mais unidades de resíduo de óxido de alquileno (também chamada de unidades de óxido de alquileno). Existem freqüentemente pelo menos 5 unidades de resíduo de óxido de alquileno. A unidade de óxido de alquileno é um grupo divalente de fórmula - OR- onde R é um alquileno com até 10 átomos de carbono, até 8 átomos de carbono, até 6 átomos de carbono ou até 4 átomos de carbono. As unidades de óxido de alquileno são fre- qüentemente selecionadas a partir de unidades de óxido de etileno, unidades de óxido de propileno, unidades de butilenóxido ou misturas dos mesmos.

Na medida que o número médio de grupos etilenicamente insaturados (por exemplo, grupos de (met)acriloil) por molécula de monômero é equivalente a pelo menos 1,2, o material polimerizável pode incluir um único (met)acrilato ou uma mistura de (met)acrilatos. Para forne- cer um número médio de grupos de (met)acriloil por molécula de monômero equivalente a pelo menos 1,2, pelo menos alguns dos (met)acrilatos presentes no material polimerizável tem dois ou mais grupos de (met)acriloil por molécula de monômero. Por exemplo, o material poli- merizável pode conter um (met)acrilato com dois grupos de (met)acriloil por molécula de mo- nômero ou pode conter uma mistura de um (met)acrilato com dois grupos de (met)acriloil por molécula de monômero em combinação com um ou mais (met)acrilatos com um grupo de (met)acriloil por molécula de monômero. Em outro exemplo, o material polimerizável pode con- ter um (met)acrilato com três grupos de (met)acriloil por molécula de monômero ou pode con- ter uma mistura de um (met)acrilato com três grupos de (met)acriloil por molécula de monôme- ro em combinação com um ou mais (met)acrilatos com um grupo de (met)acriloil por molécula de monômero, dois grupos de (met)acriloil por molécula de monômero ou uma mistura desses materiais.

Os exemplos específicos de materiais polimerizáveis adequados com um grupo etile- nicamente insaturado por molécula de monômero incluem, mas não se limitam a, 2-hidróxi etila (met)acrilato, 2-hidróxi propila (met)acrilato, 3-hidróxi propila (met)acrilato, 4-hidróxi butila (met)acrilato, (met)acrilonitrila, (met)acrilamida, caprolactona (met)acrilato, poli(óxido de alqui- leno (met)acrilato) (por exemplo, poli(óxido de etileno (met)acrilato), poli(óxido de propileno (met)acrilato) e poli(óxido de etileno-co-óxido de propileno (met)acrilato)), alcóxi poli(óxido de alquileno (met)acrilato), ácido (met)acrílico, N-carboxietil (met)acrilato, tetrahidrofurfuril (met)acrilato, N-vinila pirrolidona, N-vinilcaprolactama, N-alquil(met)acrilamida (por exemplo, N-metil(met)acrilamida) e N,N-dialquil(met)acrilamida (por exemplo, N1N- dimetil(met)acrilamida).

Os materiais polimerizáveis adequados com dois grupos etilenicamente insatura- dos por molécula de monômero incluem, por exemplo, di(met)acrilatos alcoxilados. Exem- plos de di(met)acrilatos alcoxilados incluem, mas não se limitam a, poli(óxido de alquileno di(met)acrilatos) como poli(óxido de etileno di(met)acrilatos) e poli(óxido de propileno di(met)acrilatos); alcoxilado diol di(met)acrilatos como butano diol di(met)acrilatos etoxila- dos, butano diol di(met)acrilatos propoxilados e hexano diol di(met)acrilatos etoxilados; trimetilol propano di(met)acrilatos alcoxilados como trimetilol propano di(met)acrilato etoxi- lado e trimetilol propano di(met)acrilato propoxilado; e pentaeritritol di(met)acrilatos alcoxi- lados como pentaeritritol di(met)acrilato etoxilado e pentaeritritol di(met)acrilato propoxilado.

Exemplos de materiais polimerizáveis adequados com três grupos etilenicamente insaturados por molécula de monômero incluem, por exemplo, tri(met)acrilatos aícoxilados. Exemplos de tri(met)acrolatos alcoxilados incluem, mas não se limitam a, tri(met)acrilato de propano trimetilol alcoxilado como tri(met)acrilato de propano trimetilol etoxilado, tri(met)acrilato de propano trimetilol propoxilado e copolímero de óxido de etileno/óxido de propileno tri(met)acrilato de propano trimetilol; e pentaeritritol tri(met)acrilatos alcoxilados como pentaeritritol tri(met)acrilatos etoxilados.

Os materiais polimerizáveis adequados com pelo menos quatro grupos etilenica- mente insaturados por monômero incluem, por exemplo, tetra(met)acrilatos alcoxilados e penta(met)acrilatos alcoxilados. Exemplos de tetra(met)acrilatos alcoxilados incluem pentae- ritritol tetra(met)acrilatos alcoxilados como pentaeritritol tetra(met)acrilatos etoxilados.

Em algumas modalidades, o material polimerizável inclui um poli(óxido de alquileno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil por molécula de monômero. O poli(óxido de alquileno (met)acrilato) pode ser usado por si só ou em combinação com outros monômeros para fornecer uma média de pelo menos 1,2 grupos etilenicamente insaturados por molécula de monômero. A porção alcoxilada (isto é, a porção de poli(óxido de alquileno)) tem, freqüentemen- te, pelo menos 5 unidades de óxido de alquileno selecionadas das unidades de óxido de etileno, unidades de óxido de propileno, unidades de butilenóxido ou uma combinação das mesmas. Ou seja, cada mol do poli(óxido de alquileno (met)acrilato) contém pelo menos 5 moles de unidades de óxido de alquileno. A pluralidade de unidades de óxido de alquileno facilita a solubilidade do poli(óxido de alquileno (met)acrilato) no solvente polar. Alguns poli(óxido de alquileno (met)acrilatos) exemplificadores contêm pelo menos 6 unidades de óxido de alquileno, pelo me- nos 8 unidades de óxido de alquileno, pelo menos 10 unidades de óxido de alquileno, pelo me- nos 12 unidades de óxido de alquileno, pelo menos 15 unidades de óxido de alquileno, pelo menos 20 unidades de óxido de alquileno ou pelo menos 30 unidades de óxido de alquileno. O poli(óxido de alquileno (met)acrilato) pode conter cadeias de poli(óxido de alquileno) que são cadeias de homopolímero, cadeias de copolímero de bloco, cadeia de copolímero aleatório ou misturas das mesmas. Em algumas modalidades, as cadeias de poli(óxido de alquileno) são cadeias de poli(óxido de etileno).

Qualquer peso molecular deste poli(óxido de alquileno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil pode ser usado, contanto que as microesferas poliméricas possam ser formadas a partir da composição precursora. O peso molecular médio ponderai deste po- li(óxido de alquileno (met)acrilato) é muitas vezes no máximo 2000 g/mol, no máximo 1800 g/mol, no máximo 1600 g/mol, no máximo 1400 g/mol, no máximo 1200 g/mol ou no máximo 1000 g/mol. Em outras aplicações, entretanto, é desejável incluir um poli(óxido de alquileno (met)acrilato) no material polimerizável que tenha um peso molecular médio ponderai maior que 2000 g/mol.

A preparação de alguns poli(óxido de alquileno (met)acrilatos) exemplificadores com múltiplos grupos de (met)acriloil é descrita na patente U.S. N0 7.005.143 (Abuelyaman et al.) bem como nas patentes U.S. de N0 de publicação do pedido 2005/0215752 A1 (Popp et al.), 2006/0212011 A1 (Popp et al.) e 2006/0235141 A1 (Riegel et al.). Poli(óxido de alquileno (met)acrilatos) adequados com uma média de funcionalidade de (met)acriloil por molécula de monômero equivalente a pelo menos 2 e com pelo menos 5 unidades de óxido de alquileno estão comercialmente disponíveis, por exemplo, junta à Sartomer (Exton, PA, EUA) sob desig- nações comerciais de "SR9035" (triacrilato de trimetilol propano (15) etoxilado), "SR499" (triacri- lato de trimetilol propano (6) etoxilado), "SR502" (triacrilato de trimetilol propano (9) etoxilado), "SR415" (triacrilato de trimetilol propano (20) etoxilado) e "CD501" (triacrilato de trimetilol propa- no (6) propoxilado) e "CD9038" (bisfenol A diacrilato (30) etoxilado). O número entre parênteses refere-se ao número médio de unidades de óxido de alquileno por molécula de monômero. Ou- tros poli(óxido de alquileno (met)acrilatos) adequados incluem triacrilato de trimetilol propano polialcoxilado como os disponíveis comercialmente junto à BASF (Ludwigshafen, Alemanha) sob a designação comercial de "LAROMER" com pelo menos 30 unidades de óxido de alquileno.

Algumas composições precursoras exemplificadoras contêm um poli(óxido de alqui- leno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil por molécula de monômero, com pelo menos 5 unidades de óxido de etileno e com um peso molecular médio ponderai menor que 2000 g/mol. Este material polimerizável pode ser o único material polimerizável na composição precursora ou pode ser combinado com outros monômeros que sejam mis- cíveis no solvente polar. Se o poli(óxido de alquileno (met)acrilato) for o único monômero na composição precursora ou for combinado com outros monômeros, o material polimerizável tem uma funcionalidade média por molécula de monômero equivalente a pelo menos 1,2.

As composições precursoras exemplificadoras mais específicas contêm um poli(óxido de etileno) (met)acrilato com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil por molécula de monômero, com pelo menos 5 unidades de óxido de etileno e com um peso molecular médio ponderai me- nor que 2000 g/mol. Uma composição precursora exemplificadora ainda mais específica pode incluir um triacrilato de propano trimetilol etoxilado com um peso molecular médio ponderai me- nor que 2000 g/mol. Muitas vezes o triacrilato de propano trimetilol etoxilado contém impurezas com um grupo de (met)acriloil, dois grupos de (met)acriloil ou misturas dos mesmos. Por exem- plo, o comercialmente disponível "SR415" (triacrilato de trimetilol propano (20) etoxilado), muitas vezes tem uma funcionalidade média por molécula de monômero menor que 3 (quando analisa- da, a funcionalidade média por molécula de monômero foi de cerca de 2,5). Muito emboras im- purezas possam estar presentes, a funcionalidade média por molécula de monômero na com- posição precursora é equivalente a pelo menos 1,2.

Além do poli(óxido de alquileno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil por molécula de monômero, a composição precursora pode incluir outros monô- meros que são adicionados para conferir certas características à microesfera polimérica. Em alguns casos, a composição precursora pode conter um monômero aniônico. Para uso na presente invenção, o termo "monômero aniônico" refere-se a um monômero que contém um grupo etilenicamente insaturado em adição a um grupo ácido selecionado a partir de um ácido carboxílico (isto é, carbóxi) com grupo (-COOH) ou um sal do mesmo, um grupo ácido sulfôni- co (-SO3H) ou um sal do mesmo, um grupo sulfato (-SO4H) ou um sal do mesmo, um grupo de ácido fosfônico (-PO3H2) ou um sal do mesmo, um grupo fosfato (-OPO3H) ou um sal do mes- mo ou uma mistura do mesmo. Dependendo do pH da composição precursora, o monômero aniônico pode estar em um estado neutro (forma ácida) ou sob a forma de um sal (forma ani- ônica). Os contraíons da forma aniônica são muitas vezes selecionados a partir de metais ál- cali, metais alcalino-terrosos, íons de amônio ou um íon de amônio substituído com várias grupos alquila como um íon tetraalquil amônio.

Os monômeros aniônicos adequados com grupos carbóxi incluem, mas não se limi- tam a, ácido acrílico, ácido metacrílico e vários carbóxi alquila(met)acrilatos como 2- carboxietilacrilato, 2-carboxietilmetacrilato, 3-carboxipropilacrilato e 3-carboxipropilmetacrilato. Outros monômeros aniônicos adequados com grupos carbóxi incluem ácidos (met)acriloilamino como os descritos na patente U.S. N0 4.157.418 (Heilmann). Os ácidos (met)acriloilamino exemplificadores incluem, mas não se limitam a, N-acriloilglicina, ácido N- acriloilaspártico, N-acriloil-/?-alanina e ácido 2-acrilamidoglicólico. Monômeros aniônicos ade- quados com grupos ácido sulfônico incluem, mas não se limitam a, vários ácidos (met)acrilamidosulfônico como ácido N-acrilamidometanosulfônico, ácido 2- acrilamidoetanosulfônico, ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfônico e ácido 2-metacrilamido- 2-metilpropanosulfônico. Os monômeros aniônicos adequados com grupos ácido fosfônico incluem, mas não se limitam a,

ácidos (met)acrilamidoalquilfosfônico como ácido 2-acrilamidoetilfosfônico e ácido 3- metacrilamidopropilfosfônico. Os monômeros aniônicos adequados com grupos fosfato inclu- em fosfatos de alquileno glicol (met)acrilatos como fosfatos de etileno glicol (met)acrilato e fosfatos de propileno glicol (met)acrilato. Os sais de quaisquer um desses monômeros ácidos também podem ser usados.

O monômero aniônico* caso esteja presente, pode aumentar o grau de dilatação da microesfera polimérica. Ou seja, o grau de dilatação pode ser alterado freqüentemente pela va- riação da quantidade do monômero aniônico bem como a quantidade de outro monômero(s) hidrofílico(s) na composição precursora. O grau de dilatação é usualmente proporcional à quan- tidade total de solvente polar que pode ser sorvido pela microesfera polimérica. A quantidade do monômero aniônico é controlada de modo que o número médio de grupos etilenicamente insa- turados por molécula de monômero de material polimerizável é pelo menos 1,2. O monômero aniônico está freqüentemente presente em uma quantidade na faixa de O a menor de 20 por cento, em peso, com base no peso total do material polimerizável. Por exemplo, a composição precursora pode conter menos de 20 por cento, em peso, de monômero aniônico, menos de 15 por cento, em peso, de monômero aniônico, menos de 10 por cento, em peso, de monômero aniônico, menos de 5 por cento, em peso, de monômero aniônico, menos de 3 por cento, em peso, de monômero aniônico, menos de 2 por cento, em peso, de monômero aniônico, menos de 1 por cento, em peso, de monômero aniônico, menos de 0,5 por cento, em peso, de monô- mero aniônico, menos de 0,2 por cento, em peso, de monômero aniônico ou menos de 0,1 por cento, em peso, de monômero aniônico. Algumas composições precursoras não contêm um monômero aniônico. Os baixos teores ou ausência completa de monômero(s) aniônico(s) pode ser preferencial nas composições com certos agentes biologicamente ativos. Por exemplo, cer- tos agentes microbicidas catiônicos pode estar firmemente ligados dentro da microesfera para eluir conforme desejado.

Em outras modalidades, a composição precursora pode incluir um monômero catiôni- co. Para uso na presente invenção, o termo "monômero catiônico" refere-se a um monômero com um grupo etilenicamente insaturado bem como um grupo amino, um sal de um grupo amino ou uma mistura desses materiais. Por exemplo, o monômero catiônico pode ser amino (met)acrilato ou um amino (met)acrilamida. O grupo amino pode ser um grupo amino primário ou um sal do mesmo, um grupo amino secundário ou um sal do mesmo, um grupo amino ter- ciário ou um sal do mesmo ou um sal quaternário. Os monômeros catiônicos muitas vezes incluem um grupo amino terciário ou um sal do mesmo ou um sal aminado quaternário. De- pendendo do pH da composição precursora, alguns monômeros catiônicos podem estar em um estado neutro (forma básica) ou sob a forma de um sal (forma catiônica). Os contraíons da forma catiônica são muitas vezes selecionados a partir de haletos (por exemplo, brometos ou cloretos), sulfatos, sulfatos de alquila (por exemplo, metossulfato ou etossulfato), bem como vários ânions de carboxilato (por exemplo, acetato).

Os amino (met)acrilatos exemplificadores incluem N1N- dialquilaminoalquil(met)acrilatos e N-alquilaminoalquil(met)acrilatos como, por exemplo, N1N- dimetilaminoetilmetacrilato, N,N-dimetilaminoetilacrilato, Ν,Ν-dietilaminoetilmetacilato, N1N- dietilaminoetilacrilato, Ν,Ν-dimetilaminopropilmetacrilato, Ν,Ν-dimetilaminopropilacrilato, N- ter-butilaminopropilmetacrilato e N-ter-butilaminopropilacrilato.

As (met)acrilamidas de amino exemplificadores incluem, por exemplo, metacrilami- da de N-(3-amino propila), acrilamida de N-(3-amino propila), metacrilamida de N-[3- (dimetilamino)propil], metacrilamida de N-(3-imidazolilapropil), acrilamida de N-(3- imidazolilapropil), metacrilamida de N-(2-imidazolilaetil), metacrilamida de N-(1,1 -dimetil-3- imidazolilapropil), acrilamida de N-(1,1-dimetil-3-imidazolilapropil), acrilamida de N-(3- benzoimidazolilapropil) e metacrilamida de N-(3-benzoimidazolilapropil).

Os sais quaternários monoméricos exemplificadores incluem, mas não se limitam a, sais de (met)acrilamido alquil trimetil amônio (por exemplo, cloreto de 3-(met)acrilamido propil trimetil amônio e cloreto de 3-acrilamidopropil trimetil amônio) e sais de (met)acril oxi alquil trime- til amônio (por exemplo, cloreto de 2-acrilóxi etil trimetil amônio, cloreto de 2-metacrilóxi etil tri- metil amônio, cloreto de 3-metacrilóxi-2-hidróxi propil trimetil amônio, cloreto de 3-acrilóxi-2- hidróxi propil trimetil amônio e 2-acrilóxi etil trimetil amônio sulfato de metila).

Outros sais aminados quaternários monoméricos incluem um grupo dimetilalqui- lamônio com o grupo alquila com 2 a 22 átomos de carbono ou 2 a 20 átomos de carbono.

Ou seja, o monômero inclui um grupo de fórmula -N(CH3)2(CnH2Pti)+ onde η é um número inteiro com um valor de 2 a 22. Os monômeros exemplíficadores incluem, mas não se limi- tam a, monômeros da seguinte fórmula

onde η é um número inteiro na faixa de 2 a 22. A síntese destes monômeros é descri- ta na patentes U.S. N0 5.437.932 (Ali et al.). Estes monômeros podem ser preparados, por exemplo, através da combinação de sal metacrilato de dimetil amino etila, acetona, 1- bromoalcano com 2 a 22 átomos de carbono e, opcionalmente, um antioxidante. A mistura resultante pode ser agitada por cerca de 16 horas a cerca de 35°C e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. O precipitado sólido brando resultante pode, então, ser isolado através da filtragem, lavado com acetato de etila frio e secado sob vácuo a 40°C.

Alguns monômeros catiônicos, como aqueles tendo um grupo amino quaternário, podem conferir propriedades microbicidas à microesfera polimérica. O monômero catiônico está freqüentemente presente em uma quantidade na faixa de O a menos de 50 por cento, em peso, com base no peso total do material polimerizável. Por exemplo, a composição pre- cursora pode conter até 40 por cento, em peso, até 30 por cento, em peso, até 20 por cento, em peso, até 15 por cento, em peso, ou até 10 por cento, em peso. A composição precurso- ra em alguns exemplos contém pelo menos 0,5 por cento, em peso, pelo menos 1 por cento, em peso, pelo menos 2 por cento, em peso ou pelo menos 5 por cento, em peso, de monô- mero catiônico. Algumas composições precursoras não contêm um monômero catiônico.

Alguns materiais polimerizáveis exemplíficadores contêm somente monômeros não- iônicos. Ou seja, o material polimerizável é substancialmente isento tanto de monômeros ani- ônicos como de monômeros catiônicos. Para uso na presente invenção com referência aos monômeros aniônicos ou catiônicos, "substancialmente isento" significa que o material polime- rizável contém menos de 1 por cento, em peso, menos de 0,5 por cento, em peso, menos de 0,2 por cento, em peso, ou menos de 0,1 por cento, em peso, de monômero aniônico ou mo- nômero catiônico com base no peso do material polimerizável.

Em algumas modalidades, as composições precursoras que contêm (a) mais de 10 por cento, em peso, para 85 por cento, em peso, de solvente polar com base no peso total da composição precursora e (b) 15 por cento, em peso, a menos que 90 por cento, em peso, de material polimerizável com base no peso total da composição precursora. O material polimeri- zável é miscível com o solvente polar e tem um número médios de grupos etilenicamente in- saturados por molécula de monômero equivalente a pelo menos 1,2. O material polimerizável inclui (i) um poli(óxido de alquileno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil e com pelo menos 5 unidades de óxido de alquileno. e (ii) 0 menos de 20 por cento em peso de monômero aniônico com base no peso total de material polimerizável na composição precur- sora, sendo que o monômero aniônico tem um grupo etilenicamente insaturado em adição a um grupo ácido, um sal de um grupo ácido ou uma mistura desses materiais.

Em adição ao solvente polar e ao material polimerizável, a composição precursora po- de incluir um ou mais aditivos opcionais como agentes de processamento, agentes ativos ou misturas dos mesmos. Quaisquer um destes aditivos opcionais podem ser dissolvidos ou dis- persos na composição precursora.

Para uso na presente invenção, o termo "agente de processamento" refere-se a um composto ou mistura de compostos que é adicionado primeiramente para alterar as característi- cas físicas ou químicas tanto da composição precursora como do material polimérico. Ou seja, o agente de processamento é adicionado com o propósito de alterar a composição precursora ou facilitar a formação do material polimérico. Se adicionado, o agente de processamento é tipica- mente adicionado à composição precursora. Estes agentes de processamento são, tipicamente, não considerados como agentes ativos.

Os agentes de processamento adequados incluem, mas não se limitam a, modifi- cadores de reologia como espessantes poliméricos (como goma, celulose, pectina e simila- res) ou espessantes inorgânicos (como argilas, géis de sílica e similares), tensoativos que modificam a tensão superficial, emulsificadores que estabilizam a composição precursora, solubilizadores que aumentam a solubilidade dos monômeros no solvente polar, iniciadores para facilitar a reação de polimerização do material polimerizável, agentes retardadores ou de transferência de cadeia, aglutinantes, dispersantes, fixadores, agentes espumantes, auxi- liadores de fluxo, estabilizadores de espuma, reforçadores de espuma, gelificantes, glossers, propelentes, ceras, compostos para deprimir o ponto de congelamento e/ou aumentar o pon- to de ebulição da composição precursora e plastificantes.

Qualquer agente de processamento opcional está tipicamente presente em uma quan- tidade de no máximo 20 por cento, em peso, no máximo 15 por cento, em peso, no máximo 10 por cento, em peso, no máximo 8 por cento, em peso, no máximo 6 por cento, em peso, no má- ximo 4 por cento, em peso, no máximo 2 por cento, em peso, no máximo 1 por cento, em peso, ou no máximo 0,5 por cento, em peso, com base no peso total da composição precursora.

Um agente de processamento exemplificador consiste em um iniciador. A maioria das composições precursoras inclui um iniciador para a reação de polimerização de radical livre. O iniciador pode ser um fotoiniciador, um iniciador térmico ou um par redox. O iniciador pode ser tanto solúvel na composição precursora como disperso na composição precursora.

Um exemplo de um fotoiniciador solúvel adequado consiste no 2-hidróxi-1-[4-(2- hidróxi etóxi)fenila]-2-metil-1-propanona, que é comercialmente disponíveis sob a designa- ção comercial de "IRGACURE 2959" junto à Ciba Specialty Chemicals (Tarrytown, NY1 EUA). Um exemplo de um fotoiniciador disperso adequado consiste no alfa, alfa-dimetóxi- alfa-fenilacetofenona, que é comercialmente disponível sob a designação comercial de "IRGACURE 651" junto à Ciba Specialty Chemicals. Outros fotoiniciadores adequados são os fotoiniciadores acrilamidoacetil, descritos na patente U.S. N0 5.506.279, que contêm um grupo polimerizável bem como um grupo que pode funcionar como iniciador. O iniciador não é usualmente um iniciador redox conforme usado em algumas composições polimerizáveis conhecidas na técnica. Tais iniciadores poderiam reagir com agentes bioativos, caso este- jam presentes.

Os iniciadores térmicos adequados incluem, por exemplo, compostos azo, peróxi- dos ou hidroperóxidos, persulfatos ou similares. Os compostos azo exemplificadores incluem 2,2'-azobis[2-(2-imidazolina-2-íla)propano] dicloridrato, 2,2'-azo bis(2-amidino propa- no)dicloridrato e 4,4'-azobis-(4-ácido cianopentanóico). Exemplos de iniciadores térmicos de composto azo comercialmente disponíveis incluem materiais disponível junto à DuPont Spe- cialty Chemical (Wilmington, DE, EUA) sob a designação comercial "VAZO" como "VAZO 44", "VAZO 56" e "VAZO 68". Os peróxidos e hidroperóxidos adequados incluem peróxido de acetila, hidroperóxido t-butila, hidroperóxido cumeno e ácido peroxiacético. Os persulfa- tos adequados incluem, por exemplo, persulfato de sódio e persulfato de amônio.

Em outros exemplos, o iniciador de radical livre é um par redox como persulfato de amônio ou de sódio e N,N,N',N'-tetrametila-1,2-diaminoetano; persulfato de sódio ou amônio e sulfato de amônio ferroso; peróxido de hidrogênio e sulfato de amônio ferroso; hidroperóxido de cumeno e Ν,Ν-dimetilanilina; ou similares.

Em algumas modalidades, a composição precursora inclui somente o material poli- merizável, o solvente polar e um iniciador como um fotoiniciador. Na maioria das modalidades, o iniciador está presente em uma quantidade igual a não mais que 4 por cento, em peso, no máximo 3 por cento, em peso, não mais que 2 por cento, em peso, não mais que 1 por cento, em peso, ou não mais que 0,5 por cento, em peso, com base no peso total da composição precursora.

A composição precursora pode incluir um ou mais agentes ativos opcionais. O a- gente ativo fornece algumas funcionalidades adicionadas à microesfera polimérica. A micro- esfera polimérica funciona como um veículo para o agente ativo. Caso esteja presente, os agentes ativos estão usualmente presentes em uma quantidade de no máximo 30 por cento, em peso, no máximo 25 por cento, em peso, no máximo 20 por cento, em peso, no máximo 15 por cento, em peso, no máximo 10 por cento, em peso, ou no máximo 5 por cento, em peso, com base no peso total da composição precursora.

Em algumas modalidades, o agente ativo pode migrar para dentro ou para fora da microesfera polimérica. Em outras modalidades, o agente ativo tende a ser estacionário e permanecer no interior da microesfera polimérica. Por exemplo, o tamanho molecular do agente ativo pode evitar a eluição ou a difusão do agente ativo para fora da microesfera. Em outro exemplo, o agente ativo pode ser fixado à microesfera com uma ligação covalen- te ou iônica. Os agentes ativos podem opcionalmente ter um ou mais grupos etilenicamen- te insaturados que podem reagir com outros grupos etilenicamente insaturados para se tornarem parte do material polimérico ou até se fixarem ao material polimérico na microes- fera.

Alguns agentes ativos são agentes biologicamente ativos. Para uso na presente in- venção, os termos "agente ativo biologicamente" e "agente bioativo" são usados de maneira íntercambiável e referem-se a um composto ou mistura de compostos que tem alguns efeitos conhecidos nos sistemas vivos como, por exemplo, uma bactéria ou outros microorganismos, plantas, peixe, inseto ou mamífero. O agente bioativo é adicionado com o propósito de afetar o sistema vivo como afetando o metabolismo do sistema vivo. Exemplos de agentes bioativos incluem, mas não se limitam a, medicamentos, herbicidas, inseticidas, agentes antimicrobia- nos, desinfetantes e agentes antissépticos, anestésicos locais, adstringentes, agentes fungici- das, agentes bactericidas, fatores de crescimento, vitaminas, extratos herbais, antioxidantes, esteróides ou outros agentes anti-inflamatórios, compostos que promovem a cicatrização de ferimentos, vasodilatadores, exfoliantes como alfa-hidróxi ácidos ou beta-hidróxi ácidos, enzi- mas, nutrientes, proteínas e carboidratos. Ainda, outros agentes bioativos incluem agentes para bronzeamento artificiais, acelerantes de bronzeamento, agentes suavizadores da pele, agentes para fortalecimento de pele, agentes anti-amarrotamento, agentes para reparo de pele, agentes inibidores de sebo, estimuladores de sebo, inibidores de protease, ingredientes anti-coceira, agentes para inibição de crescimento capilar, agentes para aceleração de cres- cimento capilar, sensibilizadores de pele, tratamentos anti-espinhas, agentes para depilação, removedores de cabelo, removedores de milho, removedores de calo, removedores de verru- ga, agentes protetores solar, repelentes de inseto, desodorantes e antitranspirantes, corantes capilares, agentes alvejantes e agentes anticaspas. Qualquer outro agente bioativo adequado conhecido na técnica pode ser usado.

Outros agentes ativos não são biologicamente ativos. Estes agentes ativos são adi- cionados para fornecer alguma funcionalidade não-biológica à microesfera polimérica. Ou se- ja, estes agentes ativos não são adicionados com o propósito de afetar um sistema vivo como afetar o metabolismo do sistema vivo. Os agentes ativos adequados, por exemplo, podem ser selecionados para alterar o odor, carga, cor, densidade, pH, osmolaridade, atividade de água, resistência iônica ou índice de refração da microesfera polimérica. O agente ativo pode ser selecionado também para fornecer um grupo ou composto reativo. Exemplos de agentes não- biologicamente ativos incluem emulsificantes ou tensoativos (incluindo tensoativos aniônicos, tensoativos catiônicos, tensoativos zwiterônicos, tensoativos não-iônicos e combinações dos mesmos), pigmentos, óxidos inorgânicos (como dióxido de silício, óxido de titânio, alumina e zircônia), fragrâncias como agentes de aromaterapia e perfumes, agentes absorventes de odor, umectantes, lubrificantes, corantes, agentes de coloração ou alvejamento, aromatizan- tes, agentes decorativos como brilho, emolientes, ácidos, bases, tampões, indicadores, sais solúveis, agentes quelantes e similares. Alguns umectantes líquidos à temperatura ambiente que são miscíveis com água (por exemplo, glicóis e outros polióis) nas quantidades usadas são considerados parte do solvente polar quando a composição percentual da microesfera polimérica dilatada ou da microesfera polimérica seca é calculada.

Em algumas modalidades, o agente ativo é um indicador. Qualquer substância química adequada pode ser usada para o indicador. O indicador pode detectar, por exem- plo, uma faixa de pH específica ou a presença de uma classe de compostos específica. A presença de algumas classes específicas de compostos pode resultar em uma alteração de cor. A ninidrina, por exemplo, pode ser usada para detectar a presença de uma proteína ou de um grupo amino. O indicador pode também ser um indicador de pH típico como azul metil ou fenolftaleína.

As nanopartículas de óxidos inorgânicos podem ser adicionadas às microesferas poliméricas para aumentar o índice de refração das microesferas. Por exemplo, as microes- feras poliméricas podem ser carregadas com nanopartículas de zircônia ou nanopartículas de óxido de titânio. As nanopartículas de zircônia podem ser preparadas usando os métodos da presente invenção descritos, por exemplo, na patente U.S. N0 6.376.590 (Kolb et al.) e publicação de patentes U.S. N0 2006/0148950A1 (Davidson et al.).

Qualquer um dos agentes ativos pode ter um grupo polimerizável. O uso de um grupo polimerizável no agente ativo pode ser usado para evitar a migração do agente ativo para fora da microesfera polimérica. Os monômeros catiônicos com um grupo etilenicamente insaturado bem como um grupo amino quaternário podem funcionar como um agente micro- bicida e podem ser incluídos no material polimerizável da composição precursora. O monô- mero catiônico é muitas vezes um (met)acrilato com um grupo amino quaternário.

Devido ao fato de que as microesferas poliméricas tipicamente têm grupos polime- rizáveis não-reagidos, as microesferas poliméricas podem ser reagidas após a formação com agentes ativos com grupos polimerizáveis. Por exemplo, um monômero catiônico com um grupo etilenicamente insaturado e um grupo amino quaternário pode ser reagido com as microesferas poliméricas com grupos etilenicamente insaturados não-reagidos. Uma mistura contendo as microesferas poliméricas, o monômero catiônico e um fotoiniciador pode ser exposto à radiação actínica para reagir o grupo etilenicamente insaturado do monômero catiônico com um grupo etilenicamente insaturado não-reagido da microesfera polimérica. O produto de reação é uma microesfera polimérica com grupos amino quaternários fixados.

O método de formação das microesferas poliméricas inclui o fornecimento de uma composição precursora e a formação de gotículas da composição precursora que são total- mente circundadas por uma fase de gás. O método inclui, ainda, a exposição de gotículas à radiação por um tempo suficiente para pelo menos parcialmente polimerizar o material poli- merizável na composição precursora e formar uma primeira microesfera polimérica dilatada. As gotículas podem cair sob a força da gravidade passado uma fonte de radiação ou podem ser sopradas para cima como um spray.

Qualquer uma das composições precursoras descritas acima pode ser usada no méto- do de formação de microesferas poliméricas. O material polimerizável incluído na composição precursora tem um número médios de grupos etilenicamente insaturados por molécula de mo- nômero equivalente a pelo menos 1,2. Em algumas modalidades, o material polimerizável inclui (i) um poli(óxido de alquileno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil e com pelo menos 5 unidades de oxido de alquileno. O material polimerizável pode, opcionalmente, incluir de 0 a 20 por cento, em peso, de um monômero aniônico com base no peso total do material polimerizável na composição precursora.

Mediante à exposição à radiação, o material polimerizável dentro da composição precursora é submetido a uma reação de polimerização de radical livre. Para uso na presen- te invenção, o termo "radiação" refere-se à radiação actínica (por exemplo, radiação com um comprimento de onda na região do espectro ultravioleta ou visível), partículas aceleradas (por exemplo, radiação por feixe de elétrons), térmica (por exemplo, radiação infravermelha ou por calor) ou similares. A radiação é freqüentemente uma radiação actínica ou com partí- culas aceleradas, porque estas fontes de energia tendem a fornecer bom controle sobre a iniciação e a taxa de polimerização. Adicionalmente, a radiação actínica e com partículas aceleradas podem ser usadas para cura em temperatura relativamente baixas. Tal fato evita a degradação dos componentes os quais podem ser sensíveis às temperaturas relativamen- te altas que podem ser exigidas para iniciar a reação de polimerização com a radiação tér- mica. Quaisquerfontes de radiação actínica que podem produzir energia na região desejada do espectro eletromagnético podem ser usadas. As fontes exemplificadoras de radiação actínica incluem lâmpadas de mercúrio, lâmpadas de xenônio, lâmpadas de arco de carbo- no, lâmpadas com filamentos de tungstênio, laseres, luz solar e similares.

A figura 2 é uma representação esquemática de um processo exemplificador para a produção de microesferas poliméricas. O processo 20 inclui um sistema de alimentação 30 e um sistema de polimerização 40. A composição precursora 50, que contém material polimeri- zável e solvente polar, é fornecida ao sistema de alimentação 30. O sistema de alimentação 30 passa a composição precursora 50 para o sistema de polimerização 40. Dentro do sistema de polimerização 40, o material polimerizável na composição precursora 50 é exposto à radia- ção e submete-se a uma reação de polimerização de radical livre para formar o material poli- mérico. Cada um do sistema de alimentação 30 e do sistema de polimerização 40 do proces- so 20 pode incluir vários elementos.

O sistema de alimentação 30 inclui um reservatório 32 com uma saída 34. O reser- vatório 32 pode ser um pote, vaso, tremonha, mangueira, funil ou outro elemento no qual um volume da composição precursora 50 possa ser derramado ou, de outro modo, adicionado.

O reservatório 32 pode ser de metal, plástico, vidro ou qualquer outro material adequado; De preferência, a composição precursora 50 não adere ou reage com o reservatório 32 e pode ser facilmente removida do reservatório 32. A saída 34 pode ser simples como uma abertura ou orifício no reservatório 32 ou pode ser um elemento separado, como um atomizador ultra- sônico. Na modalidade mostrada na figura 2, a saída 34 é simplesmente uma abertura no reservatório 32. A saída 34 facilita a formação de gotículas da composição precursora 50.

O sistema de polimerização 40 inclui uma fonte de radiação 42 e um dispositivo de proteção 44. O dispositivo de proteção 44 está freqüentemente presente para direcionar a radiação a partir da fonte 42 para o local desejado e para as pessoas ou os equipamentos que possam estar muito próximos. O sistema de polimerização 40, nesta modalidade, inclui, também um elemento de gerenciamento 46 que protege ou isola a composição precursora 50 (por exemplo, gotículas da composição precursora 50) de qualquer fluxo de ar em alta velocidade que possa ocorrer a partir da fonte de radiação 42. O elemento de gerenciamen- to 46 pode permitir controle do ambiente local onde a polimerização ocorre. Ou seja, o ele- mento de gerenciamento 46 pode ser usado para controlar a composição da fase de gás que circunda totalmente as gotículas de composição precursora 50 à medida que estas são expostas à fonte de radiação 42.

A fonte de radiação 42 pode ser uma fonte de radiação única ou uma pluralidade de fontes de radiação que são iguais ou diferentes. A fonte de radiação 42 fornece energia como radiação infravermelha, radiação visível, radiação ultravioleta, radiação por feixe de elétrons, radiação de microondas ou radiação de freqüência de rádio. A fonte de energia particular usada dependerá da composição precursora 50 particular. As fontes de radiação não-ionizante adequadas incluem fontes pulsadas e contínuas e podem ser fontes de faixa estreita e de faixa larga como fontes monocromáticas. As fontes de radiação não-ionizante exemplificadoras incluem, mas não se limitam a, lâmpadas de mercúrio (como versões de alta, média e baixa pressão bem como suas versões aditivas ou dopadas), lâmpadas fluo- rescentes, lâmpadas germicidas, lâmpadas de haleto de metal, lâmpadas de halogênio, diodos emissores de luz, laseres, lâmpadas excimer, lâmpadas de xenônio pulsado, lâm- padas de tungstênio e lâmpadas incadescentes. As fontes de radiação infravermelha e as fontes de radiação de microondas podem ser usadas, bem como as fontes de radiação ionizante como feixes de elétrons. Uma combinação de fontes de radiação pode, também, ser usada.

Em alguns métodos exemplificadores, a radiação eletromagnética com um compri- mento de onda na faixa de 100 a 1000 nanômetros, 100 a 800 nanômetros ou 100 a 700 nanômetros pode ser usada. Em alguns métodos, a radiação ultravioleta com um compri- mento de onda na faixa de 100 a 400 nanômetros ou 200 a 400 nanômetros pode ser usa- da. A radiação ultravioleta com comprimentos de onda abaixo 200 nm de fontes excimer, por exemplo, pode ser usada. Em muitas modalidades, a fonte de radiação 42 é uma fonte ul- travioleta de alta radiância, como uma lâmpada de mercúrio de pressão média de pelo me- nos 40 W/cm (100 W/polegada). As lâmpadas de baixa radiância, incluindo as lâmpadas de mercúrio de baixa pressão como lâmpadas germicidas, também podem ser usadas.

O dispositivo de proteção 44 pode ser de qualquer formato e material adequado pa- ra inibir a radiação da fonte 42 do contato de pessoas ou equipamentos muito próximos. Os dispositivos de proteção 44 são bem conhecidos na técnica de radiação.

O elemento de gerenciamento 46, se presente, pode ser de qualquer material e formato adequado para isolar ou proteger a queda ou o fluxo da composição precursora 50 após a fonte de radiação 42. Na maioria dos processos, o elemento de gerenciamento 46 é transparente ou pelo menos parcialmente transparente para a radiação da fonte 42. Um exemplo de elemento 46 é um tubo de quartzo através do qual as gotículas da composição precursora 50 passam.

Durante a produção de microesferas 10, a composição precursora 50 é distribuída (por exemplo, derramada) no reservatório 32, por exemplo, através de um topo aberto e é expelida através da saída 34 para formar as gotículas. Devido às propriedades dinâmicas naturais do fluido, a composição precursora 50 forma as gotículas antes de cair ou à medida que cai (por exemplo, quedas livres) através do sistema de polimerização 40, em particular, através do elemento de gerenciamento 46 após a fonte de radiação 42.

O tamanho da gotícula é muitas vezes controlado para ter um diâmetro na faixa de 500 a 3000 micrômetros. O tamanho da gotícula pode ser ajustado pela alteração da saída 34, a viscosidade da composição precursora 50 ou ambas. A composição precursora 50 passa atra- vés do sistema de polimerização 40 afetada geralmente somente pelas forças naturais como gravidade e opcionalmente correntes de ar, correntes convectivas térmicas, tensão superficial ou similares. Em algumas modalidades, vapor de gás ascendente pode ser usado para retardar a queda da composição precursora 50 através do sistema de polimerização 40. A duração da composição precursora 50 dentro do sistema de polimerização 40 ou o tempo de exposição da composição precursora 50 à radiação é geralmente não mais que 10 segundos, não mais que 5 segundos, não mais que 3 segundos, não mais que 2,5 segundos, não mais que 2 segundos, não mais que 1 segundo ou não mais que 0,5 segundo. As gotículas da composição precursora 50 são totalmente circundadas por uma fa- se de gás. Tipicamente, a atmosfera através da qual a composição precursora 50 cai é o ar ambiente, entretanto, outras atmosferas gasosas como uma atmosfera inerte pode ser usa- da. As atmosferas inertes adequadas podem incluir, por exemplo, argônio, hélio, nitrogênio ou misturas dos mesmos. A partir do sistema de polimerização 40, obtém-se microesferas poliméricas dilatadas 10. Há uma distância mínima da saída 34 para a fonte de radiação 42 requerida quando a composição depende da força de tensão superficial para gerar gotículas provenientes do fluxo de líquido que cai. Esta instabilidade de fluxo é bem conhecida na técnica.

A figura 3 é uma ilustração esquemática de outro método exemplificador para a produção de microesferas poliméricas. Na maioria das formas básicas, o processo 120 inclui um sistema de alimentação 130 e um sistema de polimerização 140. A composição precursora 50, conforme descrito acima, é fornecida ao sistema de alimentação 130, que passa através deste para o sistema de polimerização 140. Depois que as gotículas da composição precursora 50 passam através do sistema de polimerização 140, obtém-se microesferas poliméricas dilatadas e homogêneas. Cada um do sistema de alimentação 130 e do sistema de polimerização 140 do processo 120 inclui vários elementos.

O sistema de alimentação 130, que pode ser similar ao sistema de alimentação 30, inclui um reservatório 132 com uma saída 134. Conectado à saída 134, fica uma cabeça de aspersão como um atomizador ultra-sônico 136, que cria pequenas gotículas (por exemplo, cerca de 10 a 500 micrômetros em diâmetro) da composição precursora 50. O tamanho da gotícula depende do atomizador usado, da viscosidade da composição precursora e de ou- tros fatores. Uma bomba 135 opcional é mostrada, a qual pode facilitar o movimento da composição precursora 50 para o atomizador 136.

O sistema de polimerização 140 pode ser similar ao sistema 40 descrito acima, do- tado de uma fonte de radiação 142 e de um dispositivo de proteção 144. Neste exemplo ilustrado, o dispositivo de proteção 144 funciona também como um elemento de gerencia- mento para direcionar a composição 50 através do sistema de polimerização 140.

Durante a produção de microesferas 10, a composição precursora 50 é fornecida a partir do reservatório 132 através da saída 134 e é, então, pressurizada pela bomba 135. A composição 50 é expelida por meios mecânicos, como um atomizador 136. O atomizador 136 forma uma aspersão de gotículas que caem através do sistema de polimerização 140 na atmosfera ambiente. As gotículas tipicamente têm um diâmetro na faixa de 10 micrôme- tros a 500 micrômetros. As microesferas poliméricas são formadas a partir das gotículas de uma composição precursora 50.

Quaisquer outros meios de formação de gotículas podem ser usados. Outros meios de formação de gotícula adequados incluem, por exemplo, "misters", "foggers", aspersores de alto volume e baixa pressão, secadores de aspersão e vários tipos de cabeçotes de as- persão incluindo atomizadores ultra-sônicos e geradores de gotículas piezoelétricos.

O processo descrito acima ilustra a composição precursora 50 caindo verticalmente de um reservatório através de um sistema de polimerização. Uma outra configuração do processo alternativa pode ter a composição precursora 50 sendo expelida, por exemplo, horizontalmente de um reservatório, de modo que a trajetória da composição precursora 50 antes e/ou através do sistema de polimerização inclua um vetor horizontal.

Para um determinado método de formação de gotícula, o tamanho de partícula po- de ser amplo ou estreito. As distribuições de tamanho de partícula estreita podem ser mono- dispersas ou quase monodispersas. Como exemplo, quando se usa a atomização ultra- sônica para gerar as gotículas líquidas, um diâmetro médio de aproximadamente 50 micrô- metros pode ser obtido mas a distribuição de tamanho da microesfera pode ficar na faixa de cerca de 1 micrômetro a cerca de 100 micrômetros. Outras técnicas para a formação de gotícula fornecerão diferentes distribuições de tamanho de microesfera. Para as aplicações em que uma distribuição de tamanho estreita de microesferas é desejada, os métodos para formação de gotículas mais controlada podem ser usados ou podem ser feitas triagens adi- cionais posteriores ao processo para estreitar a distribuição de tamanho, tal como é conhe- cido pelos elementos versados na técnica.

As microesferas poliméricas são formadas sujeitando as gotículas da composição pre- cursora à radiação resultando na polimerização de radical livre do material polimerizável. Diante do fato de que a composição precursora inclui solvente polar em adição ao material polimerizá- vel, as microesferas poliméricas são dilatadas com o solvente polar. A microesfera polimérica pode ser descrita como uma microesfera dilatada, uma microesfera de hidrogel, uma microesfe- ra polimérica dilatada com solvente ou uma microesfera polimérica dilatada. Todos estes termos podem ser usados de maneira intercambiável na presente invenção.

O material polimérico na microesfera polimérica dilatada é reticulado pòrém pode conter grupos reativos ou polimerizáveis não-reagidos. Os grupos polimerizáveis não- reagidos tipicamente incluem grupos etilenicamente insaturados capazes de causar reações de radical livre adicionais. Outros tipos de grupos polimerizáveis como grupos hidroxila ou grupos amino podem estar presentes a fim de que sejam capazes de executar reações de condensação ou reações de substituição nucleofílicas.

As microesferas poliméricas dilatadas geralmente incluem 15 por cento, em peso, a menos que 90 por cento, em peso, de material polimérico com base no peso da microesfera polimérica dilatada. Se o material polimérico for menos que 15 por cento, em peso, da mi- croesfera polimérica dilatada, não haverá material polimérico suficiente presente para formar uma microesfera com bom formato. Se o material polimérico for 90 por cento, em peso, ou mais da microesfera polimérica dilatada, a habilidade de uma microesfera polimérica seca para sorver uma sorveira pode ser indesejavelmente baixa.

Em algumas microesferas poliméricas dilatadas exemplificadoras, pelo menos 15 por cento, em peso, pelo menos 20 por cento, em peso, pelo menos 25 por cento, em peso, pelo menos 30 por cento, em peso, pelo menos 40 por cento, em peso, ou pelo menos 50 por cento, em peso, das microesferas poliméricas dilatadas são material polimérico. Até 85 por cento, em peso, até 80 por cento, em peso, ou até 70 por cento, em peso, das microes- feras poliméricas dilatadas são material polimérico. Por exemplo, as microesferas poliméri- cas dilatadas podem conter de 15 a 85 por cento, em peso, de 20 a 80 por cento, em peso, de 30 a 80 por cento, em peso, ou de 40 a 80 por cento, em peso, de material polimérico.

A quantidade de solvente polar dentro das microesferas poliméricas dilatadas está mui- tas vezes na faixa de mais que 10 por cento, em peso, a 85 por cento, em peso, da microesfera polimérica dilatada. Se a quantidade de solvente polar for maior que 85 por cento, em peso, não haverá material polimérico suficiente presente para formar uma microesfera com bom formato. Se a quantidade de solvente polar não for maior que 10 por cento, em peso, da microesfera po- limérica dilatada, a habilidade da microesfera polimérica seca para sorver líquidos adicionais pode ser indesejavelmente baixa. Qualquer solvente polar incluído na microesfera polimérica dilatada é usualmente não ligados de modo covalente à matriz. Em algumas microesferas poli- méricas dilatadas exemplificadoras, pelo menos 15 por cento, em peso, pelo menos 20 por cen- to, em peso, pelo menos 25 por cento, em peso, pelo menos 30 por cento, em peso, ou pelo menos 40 por cento, em peso, das microesferas poliméricas dilatadas são solventes polares. Até 85 por cento, em peso, até 80 por cento, em peso, até 70 por cento, em peso, até 60 por cento, em peso, ou até 50 por cento, em peso, das microesferas poliméricas dilatadas são sol- ventes polares.

Em algumas modalidades, as microesferas poliméricas dilatadas podem conter também um agente ativo. Estes agentes ativos podem estar presentes na composição precursora usada para preparar a microesfera polimérica dilatada. Alternativamente, as microesferas poliméricas dilatadas podem ser secas e dilatadas uma segunda vez com um sorbato. Ou seja, a microesfera polimérica seca pode sorver o sorbato para formar uma segunda microesfera polimérica dilatada. O sorbato inclui freqüentemente um agente ativo.

O agente ativo pode ser agente ativo biologicamente, um agente ativo não-biologicamente ou uma mistura desses materiais. Os agentes ativos adequados são descritos acima.

Quando incluídos na composição precursora, os agentes ativos são de preferência estáveis e/ou resistentes à radiação usada para polimerizar o material. Os agentes ativos que não são estáveis ou resistentes à radiação podem ser melhores se adicionados após a formação da microesfera polimérica (isto é, a microesfera polimérica pode ser seca e, então, exposta a um sorbato que inclui o agente ativo). Ao contrário dos agentes ativos que muitas vezes podem ser adicionados tanto à composição precursora como após a formação da microesfera polimérica, os agentes de processamento são, tipicamente, incluídos somente na composição precursora.

A quantidade do agente ativo pode estar na faixa de 0 a 30 por cento, em peso, com base no peso da microesfera polimérica dilatada. Em algumas microesferas poliméricas dilatadas exemplificadoras, a quantidade do agente ativo é no máximo 20 por cento, em pe- so, no máximo 15 por cento, em peso, no máximo 10 por cento, em peso, no máximo 5 por cento, em peso, no máximo 3 por cento, em peso, ou no máximo 1 por cento, em peso, da microesfera polimérica dilatada.

Algumas das microesferas poliméricas dilatadas exemplificadoras contêm 15 por cento, em peso, a menos que 90 por cento, em peso, de material polimérico, mais que 10 por cento, em peso, a 85 por cento, em peso, de solvente polar e de 0 a 30 por cento, em peso, de agente ativo com base no peso total das microesferas poliméricas dilatadas.

As microesferas poliméricas dilatadas são usualmente homogêneas e não contêm poros internos ou canais internos discerníveis. As matrizes poliméricas, que incluem o solven- te polar e o material polimérico, estão usualmente presentes como uma fase única na microes- fera polimérica dilatada, sem contorno discernível entre o solvente e o material polimérico. Se um agente ativo estiver presente, entretanto, o agente ativo pode ou não ser distribuído ho- mogeneamente por toda a microesfera polimérica. Adicionalmente, o agente ativo pode estar presente em uma fase separada das matrizes poliméricas.

Em geral, as microesferas poliméricas (especialmente sem um agente ativo) não têm porosidade ou espaços vazios discerníveis quando visualizadas sob um microscópio como um microscópio eletrônico de varredura ambiental com ampliação de até 50 vezes (consulte figura 6A). As microesferas poliméricas muitas vezes não têm porosidade ou es- paços vazios discerníveis quando são vistas usando a microscopia eletrônica de varredura por emissão de campo com uma ampliação de até 50.000 vezes.

As microesferas poliméricas dilatadas que são preparadas sem o uso de compo- nentes opacos a fim de que dispersem a luz, podem ser límpidas ou transparentes, com pouca ou nenhuma opacidade ou nebulosidade. Em algumas modalidades, as microesfe- ras poliméricas dilatadas límpidas são preferenciais. Em outras modalidades, a claridade não é necessária e os vários componentes que podem afetar a aparência das microesfe- ras poliméricas podem ser adicionados.

O termo "transparente" usado como referência às microesferas poliméricas, significa que as microesferas não dispersam a luz visível em uma quantidade que possa ser visualmente detectada. Em algumas modalidades, o ar pode ser arrastado nas microesferas poliméricas, o que pode criar opacidade nos contornos da fase; entretanto, isto não sugere uma separação de fases do material polimérico no solvente polar. As composições são consideradas transparentes se pelo menos 85 por cento de luz com um comprimento de onda de 550 nanômetros for trans- mitido através de um filme da composição precursora curada com uma espessura de 1 mm.

Estes filmes podem ser moldados sobre o vidro ou substratos não-interferentes. Em algumas modalidades, pelo menos 88 por cento, pelo menos 90 por cento, pelo menos 95 por cento de luz com um comprimento de onda de 550 nanômetros for transmitido através deste filme.

A neblina ou a opacidade pode ser caracterizada usando um medidor de neblina, como um medidor de neblina BYK-Gardner Hazegard Plus, que tem uma fonte de luz de faixa larga. A transmitância através deste mesmo filme preparado a partir da composição precursora é pelo menos 85 por cento, pelo menos 88 por cento, pelo menos 90 por cento ou pelo menos 95 por cento com neblina sendo menor que 10 por cento, menor que 8 por cento, menor que 5 por cento ou menor que 3 por cento. A nebulosidade, em muitas mo- dalidades, é indicativa da separação de fases.

As microesferas podem ser rígidas ou elastoméricas e podem ou não ser facilmente comprimidas (por exemplo, friável). Um conteúdo mais alto de material polimérico tende a aumentar o módulo e a resistência à compressão da microesfera polimérica dilatada. Uma quantidade maior de reticulação alcançada pelo uso de uma composição precursora com uma funcionalidade média mais alta também tende a aumentar o módulo e a resistência à compressão das microesferas poliméricas. A funcionalidade média refere-se ao número mé- dio de grupos polimerizáveis (grupos etilenicamente insaturados) por molécula de monômero.

As microesferas poliméricas podem ter uma ampla variedade de tamanhos. O diâme- tro das microesferas depende do método exato usado para gerar as gotículas de líquido da composição precursora antes da cura por radiação e pode situar-se na faixa de menos que um micrômetro a milhares de micrômetros. Os diâmetros de microesfera especialmente ade- quados situam-se na faixa de 1 a cerca de 5000 micrômetros, na faixa de 1 a 1000 micrôme- tros, na faixa de 10 a 1000 micrômetros ou na faixa de 100 a 1000 micrômetros.

Em algumas modalidades das microesferas poliméricas e dos métodos da presente invenção de produção de microesferas poliméricas, pelo menos uma porção do solvente polar pode ser removida da primeira microesfera polimérica dilatada para formar uma microesfera seca. O termo "microesfera seca" e "microesfera polimérica seca" são usados de maneira in- tercambiável na presente invenção. A microesfera seca pode, então, ser colocada em contato com um sorbato por um tempo suficiente para que a microesfera seca sorva pelo menos uma porção do sorbato. Ou seja, uma primeira microesfera polimérica dilatada pode ser seca para formar uma microesfera polimérica seca que possa, então, ser colocada em contato com um sorbato para formar uma segunda microesfera polimérica dilatada. O sorbato pode conter pelo menos um agente ativo. Em adição ao agente ativo, o sorbato pode incluir um fluido como um líquido ou um fluido supercrítico. Alguns sorbatos exemplificadores incluem um agente ativo mais um solvente polar. Para uso na presente invenção, o termo "sorver" refere-se à adsorção, absorção ou uma combinação das mesmas. Da mesma forma, o termo "sorção" refere-se à adsorção, absorção ou uma combinação das mesmas. A sorção pode ser um processo químico (isto é, ocorrência de uma reação química), um processo físico (isto é, sem a ocorrência de reação química) ou ambos. O termo "sorbato" refere-se a uma composição que pode ser sorvida por microesferas poliméricas como microesferas poliméricas secas.

Mais especificamente, é fornecido um método para fabricação de uma microesfera polimérica que inclua um agente ativo. O método inclui a formação de uma composição pre- cursora que contém (a) um solvente polar e (b) um material polímerizável que é miscível com o solvente polar. O material polímerizável é capaz de se polimerizar com radical livre e tem um número médio de grupos etilenicamente insaturados por molécula de monômero maior que 1,2. O método inclui, ainda, a formação de uma gotícula da composição precurso- ra, sendo que a gotícula é totalmente circundada por uma fase de gás. A gotícula é exposta à radiação por um tempo suficiente para pelo menos parcialmente polimerizar o material polímerizável e formar uma primeira microesfera polimérica dilatada. O método inclui, ainda, a remoção de pelo menos uma porção do solvente polar da primeira microesfera polimérica dilatada para formar uma microesfera seca. A microesfera seca é, então, colocada em con- tato com um sorbato por um tempo suficiente para que a microesfera seca sorva pelo menos uma porção do sorbato e forme uma segunda microesfera polimérica dilatada. O sorbato contém, tipicamente, um agente ativo. O agente ativo pode ser agente ativo biologicamente, um agente ativo não-biologicamente ou uma mistura desses materiais.

O método freqüentemente inclui a formação de uma composição precursora que con- tém (a) mais de 10 por cento, em peso, para 85 por cento, em peso, de solvente polar com base no peso total da composição precursora e (b) 15 por cento, em peso, a menos que 90 por cento, em peso, de material polímerizável com base no peso total da composição precur- sora. O material polímerizável é miscível com o solvente polar. O material polímerizável é ca- paz de se polimerizar com radical livre e tem um número médio de grupos etilenicamente insa- turados por molécula de monômero equivalente a pelo menos 1,2. O material polímerizável inclui um poli(óxido de alquileno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil e com pelo menos 5 unidades de óxido de alquileno. O material polímerizável pode incluir também de 0 a menos que 20 por cento, em peso, de um monômero aniônico. O monômero aniônico con- tém um grupo etilenicamente insaturado em adição a um grupo ácido, um sal de um grupo ácido ou uma mistura desses materiais. A gotícula é exposta à radiação por um tempo sufici- ente para pelo menos parcialmente polimerizar o material polímerizável e formar uma primeira microesfera polimérica dilatada. O método inclui, ainda, a remoção de pelo menos uma porção do solvente polar da primeira microesfera dilatada para formar uma microesfera seca. A mi- croesfera seca é, então, colocada em contato com um sorbato por um tempo suficiente para que a microesfera seca sorva pelo menos uma porção do sorbato e forme uma segunda mi- croesfera polimérica dilatada. O sorbato contém, tipicamente, um agente ativo. O agente ativo pode ser agente ativo biologicamente, um agente ativo não-biologicamente ou uma mistura desses materiais.

A quantidade de solvente polar removido da primeira microesfera polimérica dilatada para formar uma microesfera seca pode ser qualquer quantidade desejada. A microesfera seca contém muitas vezes pelo menos uma pequena quantidade de solvente polar restante no mate- rial polimérico. Adicionalmente, se a microesfera seca for colocada em contato com um sorbato para sorver um agente ativo nas ou sobre as microesferas poliméricas, a quantidade de solvente polar presente na microesfera seca será em geral não mais que 25 por cento, em peso, com base no peso da microesfera polimérica seca. A quantidade de solvente polar na microesfera seca pode ser menor que 20 por cento, em peso, menor que 15 por cento, em peso, menor que 10 por cento, em peso, menor que 5 por cento, em peso, menor que 2 por cento, em peso, ou menor que 1 por cento, em peso, do peso da microesfera polimérica seca. Em geral, quanto mais solvente é removido da primeira microesfera dilatada, maior é a quantidade de sorbato que pode ser sorvida pela microesfera seca.

A primeira microesfera polimérica dilatada se encolhe quando o solvente polar é re- movido e pode assemelhar-se a esferas ou elipsóides achatadas ou murchas; algumas micro- esferas poliméricas secas podem ter uma seção transversal oval ou elíptica. O formato em seção transversal da microesfera polimérica seca dependerá do formato em seção transversal da primeira microesfera polimérica dilatada. A quantidade de encolhimento depende do volu- me de solvente polar inicialmente presente na primeira microesfera polimérica dilatada e da extensão no qual ele fora removido pela secagem.

A microesfera polimérica seca (especialmente na ausência de um agente ativo) permanece geralmente homogênea e não contém poros ou canais internos macroscópicos (isto é, maiores que 100 nm). Em geral, as microesferas poliméricas não têm porosidade ou espaços vazios discerníveis quando vistas sob um microscópio. Por exemplo, não existem poros discerníveis quando as microesferas poliméricas são vistas usando a microscopia eletrônica de varredura ambiental com ampliação de até 50 vezes (consulte figura 6B). Al- gumas microesferas poliméricas não têm poros discerníveis quando visualizadas usando a microscopia eletrônica de varredura por emissão de campo com uma ampliação de até 50.000 vezes. A microesfera seca pode ter módulo alto, alta resistência à compressão ou uma combinação das mesmas. Estas propriedades podem ser similares ou maiores que as propriedades da microesfera polimérica dilatada.

Uma microesfera polimérica dilatada pode ser seca (isto é, a microesfera dilatada po- de ter pelo menos uma porção do solvente polar removido) por qualquer um dos vários méto- dos que incluem o aquecimento em um forno convencional, como um forno de convecção, aquecimento em um forno microondas, secagem a ar, secagem por congelamento ou seca- gem a vácuo. O método mais eficiente para a secagem de uma determinada composição de microesfera depende da identidade e da quantidade do solvente polar presente na microesfe- ra polimérica dilatada bem como da estabilidade de calor dos componentes na microesfera como os agentes bioativos. Quando a água está presente, os métodos de secagem preferen- ciais incluem fornos convencionais como fornos de convecção, fornos de microondas, fornos a vácuo e a secagem por congelamento. Para a água, as temperaturas adequadas para a seca- gem em pressão atmosférica estão freqüentemente próximas ou excedendo os 100°C. Em alguns casos pode ser desejável aquecer a microesfera seca a temperaturas mais elevadas.

Isto pode otimizar a resistência da microesfera através da condensação ou de outras reações químicas. Por exemplo, as microesferas podem ser aquecidas a mais que 140°C, mais que 160°C ou mesmo mais que 180°C. As microesferas poliméricas não se coalescem quando secadas para formar, por exemplo, um filme ou uma lâmina. Ao invés disso, as microesferas secas tendem a permanecer como partículas separadas.

A microesfera seca pode ser pronta e novamente dilatada, por exemplo, através da impregnação com um sorbato, voltando a seu estado dilatado que pode se aproximar ao tamanho original. Tipicamente, o volume de sorbato que pode ser sorvido pela microesfera seca para formar uma segunda microesfera polimérica dilatada é quase igual ao volume de solvente polar e de outros componentes não-polimerizados removidos da primeira microes- fera polimérica dilatada durante o processo de secagem. Nos casos em que o solvente polar presente na composição precursora e na primeira microesfera dilatada resultante for diferen- te do solvente no sorbato usado para dilatar a microesfera uma segunda vez (por exemplo, dilatar uma microesfera seca), a microesfera polimérica seca pode se dilatar muito pouco ou pode se dilatar além de suas dimensões originais, conforme polimerizadas.

As microesferas secas podem ser carregadas com um agente ativo, especialmente a- queles que sejam sensíveis ao calor ou à radiação encontrados durante a formação da microes- fera polimérica dilatada como medicamentos, fármacos, inseticidas, herbicidas, corantes, fra- grâncias ou misturas dos mesmos. Para fornecer uma microesfera com um agente ativo, a mi- croesfera seca é colocada em contato com um sorbato que contém o agente ativo. Se o agente ativo não for um líquido, o sorbato tipicamente contém, também, um fluido como um solvente polar ou um fluido supercrítico (por exemplo, dióxido de carbono). O sorbato pode ser uma solu- ção, suspensão ou dispersão. Em muitas modalidades, o sorbato é uma solução. A microesfera seca tipicamente sorve pelo menos uma porção do sorbato. A exposição da microesfera seca ao sorbato resultados na impregnação da microesfera polimérica com um agente ativo.

O sorbato muitas vezes inclui o agente ativo e um líquido como um solvente polar. A sorção do líquido causa muitas vezes a dilatação da microesfera polimérica. O líquido faci- lita tipicamente o transporte do agente ativo para o interior da microesfera. O líquido irá transportar freqüentemente o agente ativo por toda a microesfera para formar uma microes- fera homogênea. Em algumas modalidades, entretanto, o agente ativo pode permanecer sobre a superfície da microesfera ou pode haver um gradiente do agente ativo por toda a microesfera polimérica com uma concentração mais alta sobre a superfície. Por exemplo, o tamanho do agente ativo (por exemplo, o tamanho molecular) bem como o a composição do solvente polar podem afetar a migração (por exemplo, difusão) do agente ativo no interior da microesfera seca.

As microesferas poliméricas secas podem freqüentemente sorver uma quantidade de sorbato equivalente a pelo menos 10 por cento, em peso, pelo menos 20 por cento, em peso, pelo menos 40 por cento, em peso, pelo menos 50 por cento, em peso, pelo menos 60 por cento, em peso, pelo menos 80 por cento, em peso, pelo menos 100 por cento, em peso, pelo menos 120 por cento, em peso, pelo menos 140 por cento, em peso, pelo me- nos 160 por cento, em peso, pelo menos 180 por cento, em peso, ou pelo menos 200 por cento, em peso, com base no peso das microesferas poliméricas secas. O aumento de peso é tipicamente menor que 300 por cento, em peso, menor que 275 por cento, em pe- so, ou menor que 250 por cento, em peso, com base no peso da microesferas poliméricas secas.

As microesferas poliméricas podem ser um veículo para um agente ativo, que pos- sa estar presente em pelo menos uma porção do interior da microesfera ou em pelo menos uma porção da superfície da microesfera. O agente ativo pode ser incluído na composição precursora usada para formar a microesfera polimérica. Alternativamente, o agente ativo pode ser sorvido por uma microesfera polimérica que tenha sido pelo menos parcialmente secada. As microesferas poliméricas podem fornecer o transporte controlado por difusão tanto para o interior como a partir do volume. Ou seja, em muitas modalidades, o agente ativo pode se difundir para o interior da microesfera polimérica, se difuso para fora da micro- esfera polimérica ou ambos. A taxa de difusão deve ser controlável, por exemplo, pela varia- ção do material polimérico e da densidade de reticulação, pela variação do solvente polar, pela variação da solubilidade do agente ativo no solvente polar e pela variação do peso mo- lecular do agente ativo. A difusão pode ocorrer por um período de várias horas, vários dias, várias semanas ou vários meses.

Em algumas aplicações, pode ser desejável que a microesfera polimérica contendo o agente ativo esteja em uma estado seco. Após a adição do agente ativo pela exposição da microesfera seca ao sorbato para formar uma segunda microesfera polimérica dilatada que contém o agente ativo, a segunda microesfera polimérica dilatada pode ser secada novamen- te. Quando esta microesfera polimérica seca é exposta à umidade, o agente ativo pode se difundir a partir da microesfera polimérica. O agente ativo pode permanecer inativo na micro- esfera até a exposição à umidade. Ou seja, o agente ativo pode ser armazenado dentro da microesfera polimérica seca até que a microesfera seja exposta à umidade. Isto pode evitar o desperdício ou perda do agente ativo quando não for necessário e pode otimizar a estabilida- de de muito agentes ativos sensíveis à umidade que podem se degradar através da hidrólise, oxidação ou outros mecanismos. As aplicações potenciais que levam vantagem na absorção ou liberação controlada por difusão do agente ativo incluem, por exemplo, aplicação de medi- camentos, tratamento de ferimentos e proteção fungicida e bactericida de liberação sustenta- da, agentes para desodorização de ambientes, inseticidas liberados de forma tempestiva e atrativos liberados de forma tempestiva para animais maiores como peixes ou mamíferos.

Como coberturas para ferimentos, as microesferas poliméricas podem ser carrega- das com vários agentes ativos que forneçam uma função terapêutica. As coberturas para fe- rimentos que contêm estes agentes ativos podem reduzir ou eliminar a infecção do ferimento. Além disso, estas coberturas para ferimentos podem acelerar a taxa de cura de ferimentos quando os agentes ativos terapêuticos como fármacos antiinflamatórios, fatores de crescimen- to, ácidos alfa-hidróxi, inibidores de enzimas como inibidores de metaloproteinase de matriz (MMP), ativadores de enzima, vasodilatadores, agentes quimiotáxicos, agentes hemostáticos (por exemplo, trombina), agentes microbicidas, anti-histamínicos, antitoxinas, anestésicos, analgésicos, vitaminas, nutrientes ou combinações são adicionados às microesferas poliméri- cas. Quando usadas em coberturas para ferimentos, as microesferas poliméricas são, tipica- mente, secadas antes de serem usadas em ferimentos altamente exsudados porém podem ser usadas dilatadas para adicionar umidade a ferimentos secos.

Em algumas modalidades, as microesferas poliméricas dilatadas podem ser usadas para aplicar agentes antimicrobianos tanto ao tecido do mamífero como em outro ambiente fora das microesferas poliméricas. Alguns agentes antimicrobianos exemplificadores que podem ser adicionados às microesferas poliméricas incluem o iodo e suas várias formas complexadas, que são comumente denominadas iodóforos. Os iodóforos são complexos de iodo elementar ou triiodeto com certos veículos. Estes iodóforos funcionam não somente aumentando a solubilidade do iodo mas reduzindo o teor de iodo molecular livre na solução e fornecendo um tipo de reservatório de liberação sustentada de iodo. Os iodóforos podem ser formados usando veículos poliméricos como polivinil pirrolidona (PVP); copolímeros de N-vinila Iactamas com outros monômeros insaturados como, mas não se limitando a, acrila- tos e acrilamidas; vários poliéter glicóis (PEGs) incluindo tensoativos contendo poliéter como nonilfenoletoxilatos e similares; álcoois polivinil; ácidos policarboxílicos como ácido poliacríli- co; poliacrilamidas; e polissacarídeos como dextrose. Outros iodóforos adequados incluem os complexos de tensoativo de óxido de amina-triiodide protonado descritos na patente U.S. N0 4.597.975 (Woodward et al.). Em algumas aplicações, o iodóforo é povidona-iodo. Isto pode ser obtida comercialmente como povidona-iodo USP, que é um complexo de K30 poli- vinil pirrolidona e iodeto em que o iodo disponível está presente em cerca de 9 por cento em peso a cerca de 12 por cento, em peso.

Em algumas modalidades, várias combinações de agentes antimicrobianos podem ser usadas na composição precursora ou no sorbato. Quaisquer outros agentes antimicrobi- anos conhecidos que sejam compatíveis com as composições precursoras ou com os hidro- géis resultantes podem ser usados. Isto incluem, mas não se limitam a, sais de clorexidina como gluconato clorexidina (CHG), paraclorometaxilenol (PCMX), triclosan, hexaclorofeno, monoésteres de ácido graxo e monoéteres de glicerina e de propileno glicol como monolau- rato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monocaprato de glicerol, monolaurato de propile- no glicol, monocaprilato de propileno glicol, monocaprato de propileno glicol, fenóis, tensoa- tivos e polímeros que incluem um hidrófobo (C12-C22) e um grupo de amônio quaternário ou um grupo de amina terciário protonado, compostos quaternários contendo amina como silanos quaternários e aminas poliquaternárias como polihexametileno biguanida, compostos contendo prata como prata, sais de prata como cloreto de prata, óxido de prata e sulfadiazi- na de prata, metil- parabeno, etil-parabeno, propil-parabeno, butil-parabeno, octenidina, 2- bromo-2-nitropropano-1,3 diol ou misturas dos mesmos. Outros agentes antimicrobianos são descritos, por exemplo, nas publicações de pedido de patente U.S. N0 2006/0052452 (S- cholz), 2006/0051385 (SchoIz) e 2006/0051384 (Scholz).

Adicionalmente, as microesferas poliméricas podem ser usadas para concentrar vá- rios materiais como contaminantes ou toxinas. Por exemplo, as microesferas poliméricas podem ser usadas para remover contaminantes dos sistema aquáticos ou de ecossistemas. Através da incorporação de várias funcionalidades no material polimérico como agentes quelantes, pode ser possível remover metais pesados, contaminantes radioativos e similares.

As microesferas contêm freqüentemente grupos etilenicamente insaturados não- reagidos. Estes grupos etilenicamente insaturados podem ser reagidos com outros monô- meros, como monômeros em uma composição de revestimento. As microesferas podem ser polimerizadas formando o revestimento final. Adicionalmente, algumas microesferas poliméricas têm outros grupos funcionais que podem ainda ser reagidos. Por exemplo, alguns dos poli(óxido de alquileno (met)acrilatos) incluídos na composição precursora têm grupos hidróxi que podem se submeter a várias reações de substituição ou reações de condensação nucleofílicas.

As aplicações para cuidados pessoais e cosméticas exemplificadoras, para as quais as composições de microesfera podem ser usadas incluem, mas não se limitam a, produtos para cuidados de ferimentos como coberturas para ferimentos absorventes e tamponamento de ferimento para absorver os exsudatos em excesso; bandagens de pri- meiros socorros, compressas frias/quentes, produtos para bebês, como xampus, loções, pós e cremes para bebês; preparações para banho, óleos, tabletes e sais de banho, ba- nhos de espuma, fragrâncias de banho e cápsulas de banho; preparações para maquia- gem dos olhos, como lápis de sombrancelha, delineadores, sombras para os olhos, loções para os olhos, removedores e máscaras de maquiagem para os olhos; preparações para fragrância, como colônia e águas de colônia, pós e sachés; preparações não-colorantes para cabelos, como condicionadores para cabelos, fixador para cabelos, pranchas alisado- ras capilares, ondulações permanentes, cremes para enxágüe, xampus, tônicos, banda- gens e outros auxiliares do penteado; cosméticos de cor; preparações para tingimento capilar como corantes de cabelo, tonalizadores para cabelos, xampus para cabelos, as- persores para coloração capilar, clareadores capilar e descolorantes capilar; preparações para maquiagem como pós faciais, bases, pinturas de adornos corporais e para as pernas, batons, bases para maquiagem, fixadores de maquiagem e de ruge; preparações para manicures como revestimentos de base e sub-revestimentos, amaçiantes de cutícula, cremes e loções para as unhas, extensores de unha, esmaltes e esmaltados para unhas, removedores de esmalte e de esmaltado para unhas; produtos de higiene bucal como den- tifrícios e enxaguatórios bucal; produtos de limpeza pessoal, como sabonetes e detergen- tes, desodorantes, artigos para higiene feminina e para duchas; preparações de barbea- mento ou depilação como loções pós-barba, amaçiantes de barba, talcos em pó para ho- mem, cremes para barbear, sabão para barbeamento ou depilação e loções pré- barbeamento ou depilação; preparações para tratamento de pele como preparações para limpeza, antissépticos para pele, depilatórios, cremes de limpeza para face e pescoço, cremes de limpeza para corpo e mãos, pó e aspersores para os pés, umectantes, prepa- rações noturnas, máscaras de pomada e refrescantes para pele; e preparações para bron- zeamento como cremes para bronzeamento, géis e loções e preparações para bronzea- mento.

Em algumas aplicações, a microesfera polimérica contém um indicador que pode detectar a presença ou ausência de outro composto de interesse. O indicador pode ser adicionado às microesferas poliméricas secas usando um sorbato que contenha o indica- dor e um fluido opcional como um solvente polar (por exemplo, água, dimetil formamida ou similares). As microesferas podem ser colocadas em contato com amostras que conte- nham potencialmente o composto a ser detectado. O indicador pode, então, mudar de cor se a amostra contiver o composto a ser detectado. Se o indicador não migrar para fora da microesfera quando exposto à amostra, a microesfera pode mudar de cor. Se o indicador não migrar para fora da microesfera quando exposto à amostra, a mesma pode mudar de cor.

Em um exemplo específico, as microesferas poliméricas podem ser carregadas com um indicador como ninidrina que é capaz de detectar a presença de materiais contendo ami- no. As microesferas poliméricas secas, que são muitas vezes límpidas e sem cor, podem ser carregadas com ninidrina para formar uma microesfera polimérica de cor amarela. Um sorbato que contenha ninidrina bem como um solvente polar pode ser usado para adicionar o agente ativo à microesfera polimérica. Mediante o contato da microesfera polimérica contendo ninidri- na com um material contendo amino, a ninidrina muda de uma coloração amarela para uma coloração púrpura vivida. Dependendo das taxas relativas de difusão da ninidrina e dos mate- riais contendo amino, a microesfera pode mudar de cor de amarelo para púrpura ou a ninidrina pode migrar para fora da microesfera e alterar a cor de uma amostra contendo amino. Por exemplo, materiais pequenos contendo amino podem se difundir no interior das microesferas poliméricas e mudar a cor das microesferas de amarelo para púrpura. Entretanto, as proteínas relativamente grandes não podem se difundir no interior das microesferas poliméricas tão fa- cilmente como a ninidrina pode migrar para fora das microesferas. A cor da amostra que con- tém a proteína pode mudar para uma cor púrpura ao passo que as microesferas podem não mudar para uma cor púrpura. Em alguns outros exemplos que contêm uma mistura de materi- ais contendo amino, tanto as microesferas poliméricas como a amostra contendo amino po- dem mudar para uma cor púrpura.

As microesferas poliméricas carregadas com corantes podem ser usadas como indicadores de saturação. As microesferas poliméricas contendo corantes podem ser se- cadas. Quando as microesferas secas são colocadas em contato com água, o corante po- de se difundir para fora da microesfera polimérica e alterar a cor da água. Alternativamen- te, os corantes podem ser incorporados para que sejam incolores na ausência de água mas tornem-se coloridos quando a água é sorvida para o interior da microesfera. Por e- xemplo, certos indicadores de pH como fenoftaleína, são incolores quando secos mas se tornam coloridos quando molhados.

As menções anteriores descrevem a invenção em termos de modalidades previstas pelos inventores, para as quais havia a disponibilidade de uma descrição capacitadora, não obstante que modificações irrelevantes da invenção, embora que ainda não previstas no presente, possam contudo representar seus equivalentes.

Exemplos

A invenção é descrita adicionalmente nos exemplos ilustrativos seguintes, nos quais todas as partes e porcentagens são expressas em peso exceto onde indicado em con- trário.

Todos os organismos usados no teste de produção foram obtidos a partir de Ameri- can Type Culture Collection, Manassas, VA, EUA.

Método de Teste da Zona de Inibicão

Teste da Candida albicans: A Candida albicans (ATCC 90028) foi cultivada de um dia para o outro em um caldo de dextrose (SD) DIFCO Sabouraud disponível junto à Voigt Global Distribution, Inc. (Lawrence, KS, EUA). As células foram diluídas a uma concentração de aproximadamente 1 χ 10^6 unidades formadoras de colônia (CFU) por milímetro (mL) na Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS) da EMD Biosciences (Darmstadt, Alemanha) usando um Padrão de Turvação de Equivalência McFarIand de 0,5. Um campo de fungo foi preparado imergindo-se um aplicador de algodão esterilizado na suspensão da célula e o esfregando na superfície seca de uma placa de ágar DIFCO SD em três direções diferentes.

O meio de ágar foi obtido a partir da Voigt Global Distribution, Inc. As três microesferas de cada amostra de microesfera foram colocadas sobre uma placa inoculada e pressionadas firmemente contra o ágar com um fórceps esterilizado para assegurar o contato completo com o ágar. As placas foram incubadas a 28°C ± 1°C durante 24 horas. A área sob e cir- cundante às cápsulas foi examinada buscando-se pelo crescimento fúngico e o diâmetro da zona de inibição foi registrado.

Teste do Aspergillus niger. Uma suspensão de 1 χ 10^5 esporas de Aspergillus niger (ATCC 16404) em PBS foi aplicada a uma placa de ágar de dextrose de batata (PDA) DIFCO usando um espalhador esterilizado. A placa de ágar foi obtida a partir da Voigt Global Distribu- tion, Inc. Uma microesfera de cada amostra de microesfera foi colocada sobre uma placa ino- culada e pressionada firmemente contra o ágar com um fórceps esterilizado para assegurar o contato completo com o ágar. As placas foram incubadas a 28°C ± 1 °C durante 7 dias. A área sob e circundante às cápsulas foi, então, examinada buscando-se pelo crescimento fúngico e o diâmetro da zona de inibição foi registrado.

Teste do Staphylococcus aureus (ATCC 6538) gram-positivo: Uma suspensão inó- cula foi preparada contendo uma concentração de aproximadamente 1 χ 10^8 unidades for- madoras de colônia (CFU) por milímetro (mL) em PBS usando um Padrão de Turvação de Equivalência McFarland de 0,5. Um campo de bactérias foi preparado imergindo-se um apli- cador de algodão esterilizado na suspensão da célula e o esfregando na superfície seca de uma placa Mueller Hilton Il em três direções diferentes. A placa foi obtido a partir da Tekno- va (Hollister, CA, EUA). As três microesferas de cada amostra de microesfera foram coloca- das sobre uma placa inoculada e pressionadas firmemente contra o ágar com um fórceps esterilizado para assegurar o contato completo com o ágar. As placas foram incubadas a 28°C ± 1°C durante 24 horas. A área sob e circundante às cápsulas foi examinada pelo crescimento bacteriano e o diâmetro da zona de inibição foi registrado.

Teste do Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), gram-negativo: Uma suspensão inócula foi preparada contendo uma concentração de aproximadamente 1 χ 10^8 unidades formadoras de colônia (CFU) por milímetro (mL) em PBS usando um Padrão de Turvação de Equivalência McFarIand de 0,5. Um campo de bactérias foi preparado imergindo-se um apli- cador de algodão esterilizado na suspensão da célula e o esfregando na superfície seca de uma placa Mueller Hilton Il em três direções diferentes. A placa foi obtido a partir da Tekno- va (Hollister, CA, EUA). As três microesferas de cada amostra de microesfera foram coloca- das sobre uma placa inoculada e pressionadas firmemente contra o ágar com um fórceps esterilizado para assegurar o contato completo com o ágar. As placas foram incubadas a 28°C ± 1°C durante 24 horas. A área sob e circundante às cápsulas foi examinada pelo crescimento bacteriano e o diâmetro da zona de inibição foi registrado.

Teste do Caldo Líquido de Inibição do Crescimento Fúnqica

Para cada agente fungicida testado, dois frascos contendo 50 mL de caldo de ex- trato de malte DIFCO foram inoculados com aproximadamente 105 esporas de Aspergillus niger (ATCC 16404). Dez microesferas foram adicionadas a cada frasco e as amostras foram incubadas a 28°C ± 1°C durante 7 dias no escuro em um agitador (até que o cres- cimento visível fosse observado no frasco de controle). No sétimo dia, os frascos de amos- tra foram fotografados. A biomassa fúngica, recuperada através da filtragem dos conteú- dos do frasco, foi pesada tanto imediatamente após a coleta como após a secagem por 4 horas.

ASTM E 2149 - 01: Método de Teste Padrão para Determinar a Atividade Microbi- cida de Agentes Microbicidas Imobilizados sob Condições de Contato Dinâmico.

Este método envolveu a inoculação de uma solução tampão com uma cultura de cé- lulas bacterianas de um dia para o outro. A solução tampão foi de 0,3 mM KH2PCM da EM Science (Gibbstown, NJ, EUA). As células bacterianas foram tanto Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) como Staphylococcus aureus (ATCC 6538). A concentração final da bactérias no tampão foi de 1x106 CFUs/mL. Dez microesferas de hidrogel de cada amostra foram testa- das por 50 mL de tampão. As amostras foram incubadas com agitação constante durante 24 horas a 28°C ± 1 °C. Após 24 horas, os microorganismos sobreviventes foram colocados em placas e contados usando as Placas de Contagem Aeróbica (AC) 3M PETRIFILM, que estão disponíveis junto à 3M (Saint Paul, MN, EUA). As placas AC 3M PETRIFILM foram incubadas por 48 horas a 35°C ± 1°C. Os cálculos de redução percentual de bactérias das amostras tra- tadas versus não-tratadas foram feitos.

Exemplo 1: Processo de Formação de Microesferas Básico

As microesferas foram produzidas em equipamentos, conforme ilustrado na figura 2. A referência é feita a vários elementos da figura 2, os números de referência são indica- dos nos parênteses.

Uma composição precursora homogênea (50) foi preparada através da mistura de 40 gramas de triacrilato de propano trimetilol etoxilado (TMPTA) de 20 mol (SR415 da Sartomer, Exeter, PA1 EUA), 60 gramas de água desionizada (Dl) e 0,8 gramas de fotoiniciador (IRGACURE 2959 da Ciba Specialty Chemicals, Tarrytown, NY, EUA). A funcionalidade média do TMPTA etoxilado usado nesta exemplo e em todos exemplos subseqüentes foi determinada a partir dos dados de HPLC que mostram que o monômero teve 53,6 por cento, em peso, de acrilato trifuncional (52,5 mol por cento), 45,3 por cento, em peso, de acrilato difuncional (46,5 mol por cento) e 1,0 por cento, em peso, de acrilato monofuncional (1,1 mol por cento). Usando estas informações e presumindo uma média de etoxilação de 20 mol para cada espécie, a fun- cionalidade média foi calculada sendo cerca de 2,5. A composição precursora (50) foi derrama- da em um funil (32) de modo que a composição precursora (50) saísse do funil (32) através de um orifício (34) com 2,0 mm de diâmetro. A composição precursora (50) caiu ao longo do eixo vertical de um tubo de quartzo (46) com 51 mm de diâmetro e 0,91 metro de comprimento, que se estende através de uma zona de exposição UV definida por um escudo de luz (44) e um irra- diador (disponível junto à Fusion UV Systems, Gaithersburg, MD, EUA) de 96 W/cm (240 W/polegada))equipado com um bulbo (42) em forma de Ή" com 25 cm de comprimento acopla- do a um refletor traseiro integrado (44) de modo que a orientação do bulbo ficasse paralela à composição precursora (50) que cai. Abaixo do irradiador (40), foram obtidas as microesferas poliméricas (10). Todo o processo foi executado sob condições ambientes.

As microesferas poliméricas límpidas de fluxo livre (10) tiveram uma aparência Ius- trosa sem sinal ou porosidade visível. As microesferas ficaram na faixa de diâmetro de apro- ximadamente 1 mm a 4 mm. As microesferas (10) foram coletadas em uma bolsa plástica fixada à base do tubo de quartzo (46). A produtividade foi essencialmente quantitativa. As microesferas eram elásticas porém poderiam ser comprimidas e descobriu-se que tinham uma composição homogênea por toda sua compensação. Um micrógrafo óptico de microes- feras típicas é mostrado na figura 4.

Exemplo 2: Microesferas Poliméricas que compreende uma Mescla de Acrilatos

O processo do Exemplo 1 foi repetido usando uma composição precursora de 5 gramas de SR415, 5 gramas de acrilato de tetraidrofurfurila (SR285 da Sartomer), 0,2 gramas de IRGACURE 2959 e 30 g de água desionizada (Dl). A funcionalidade média cal- culada dos monômeros foi de 1,2. As microesferas formadas foram comparável em apa- rência e tamanho àquelas do exemplo 1.

Exemplo 3: Impregnação de Microesferas Poliméricas com um Soluto Solúvel em Água

Uma amostra (5 gramas) de microesferas preparada conforme descrito no exemplo 1 foi colocada em um frasco e secada em um forno a 100°C durante 2 horas. Quando seca, foi registrada uma perda de peso resultante 60 por cento em peso, que correspondeu à per- da quantitativa da água presente nas microesferas originais. As microesferas secas apare- ceram como esferas murchas mas não apresentaram sinal de porosidade.

As microesferas secas foram cobertas com uma solução aquosa de vermelho metil. Dentro de uma hora, a maior parte da solução foi absorvida pelas microesferas poliméricas. As microesferas de cor vermelha foram, então, filtradas e enxaguadas com água Dl.

Exemplo 4: Preparação de Microesferas Poliméricas com um Diâmetro Médio Menor O processo do exemplo 1 foi repetido, exceto pelo fato de que a composição pre- cursora saiu do funil através de uma ponta da micropipeta com um diâmetro interno de 0,75 mm. A altura do líquido no funil foi mantida em um nível constante para manter um fluxo estável de composição precursora através do orifício de saída. O diâmetro de micro- esfera médio foi de cerca de 700 micrômetros.

Exemplo 5: Microesferas Condutivas

O processo do exemplo 1 foi repetido usando uma composição precursora con- tendo uma solução com (+)- 5 por cento de glicose em peso em água Dl. A glicose é um açúcar redutor conhecido. As microesferas resultantes foram enxaguadas com água Dl fresca e, então, um pequeno número de microesferas (isto é, uma espátula coberta) foi colocado no interior de uma solução de 10%, em peso, de nitrato de prata em água. Tanto o nitrato de prata como a glicose (+)- estão disponíveis junto à Sigma-Aldrich Chemical Co. (Saint Louis, MO, EUA). A superfície das microesferas escurecidas como íons de prata foi reduzida para metal de prata sobre a superfície das microesferas. Uma medição de resistência elétrica mostrou que as microesferas foram muito mais condutivas do que as microesferas que antecederam o tratamento de prata. Mediante à compressão de uma microesfera, observou-se que a prata foi localizada próxima à superfície (pela aparência de cor mais escura) e não penetrou na região interior do volume; consulte figura 7. Nota-se que este micrógrafo mostra, também, a natureza não-porosa da porção interior da micro- esfera polimérica.

Exemplo 6: Preparação de uma Microesfera com Atividade Fisiológica As microesferas foram produzidas seguindo o processo do exemplo 1 no qual a á- gua Dl foi substituída por uma solução de H2O2 de 3 por cento, em peso. Enquanto não se testou as microesferas resultantes, esperou-se que as microesferas mostrassem atividade fisiológica.

Exemplo 7: Migração de uma Espécie das Microesferas Poliméricas Uma ponta de espátula de microesferas de cor vermelha do exemplo 3 foi colocada em um frasco contendo várias gramas de água Dl. Dentro de poucos minutos, havia evidên- cias de coloração vermelha se difundindo na fase aquosa do volume.

Exemplo 8: Uso de um Bocal de Atomização ultra-Sônica

Este exemplo foi preparado de acordo com o esquema mostrado na figura 3. Um bocal de atomização operando a 120 kHz (Sono-Tek Corp., Milton, NY, EUA) foi usado para gerar uma aspersão de um SR415 de 40 por cento, em peso, em solução de água contendo 1 por cento, em peso, de IRGACURE 2959. A funcionalidade média dos monômeros foi de 2,5. A composição precursora foi aspergida no interior de um tubo de quartzo com 76 mm de diâmetro onde foi exposta à saída de um irradiador HP-6 da Fusion UV Systems (Gaithersburg, MD, EUA) com um bulbo "H" de 15 cm de comprimento. As microesferas formadas foram coletadas como um pó fino nas paredes de uma bolsa plástica localizada na extremidade de saída do tubo de quartzo. As microesferas produzidas tiveram um diâmetro máximo de cerca de 0,05 mm. As microesferas poliméricas resultantes são mostradas na figura 5, que é uma microscopia eletrô- nica de varredura por emissão de campo de uma pluralidade de microesferas poliméricas e- xemplificadoras em uma ampliação de 50.000 vezes.

Exemplo 9: Preparação de uma Microesfera Polimérica com Alto índice de Refracão

O exemplo 1 foi repetido com exceção da substituição de água Dl por uma solução de zircônia estabilizada com ítrio com 44,5 por cento, em peso. As microesferas resultantes tiveram uma aparência translúcida e contiveram 27 por cento, em peso, de ZrO2 que foi do- pado com ítrio. A solução foi preparada usando o método hidrotérmico descrito no exemplo 6 da publicação do pedido de patente U.S. N0 2006/0148950 A1 (Davidson et al.).

Exemplo 10: Produção e Secagem das Microesferas

As microesferas foram preparadas conforme descrito no exemplo 1 (microesferas grandes) e 8 (microesferas pequenas). As microesferas foram, então, secadas por 1,5 horas a 70°C. As microesferas secas foram usadas nos exemplos de 11 a 17 conforme descrito abaixo. Para os exemplos de 11 a 13, tanto as microesferas grandes como as pequenas foram testadas. Para os exemplos de 14 a 17, as microesferas grandes foram testadas.

Exemplo 11: Absorção de lodo a partir de uma Solução de lodo Povidona no Inte- rior das Microesferas

Uma solução de iodo povidona foi preparada pela combinação de 10 partes, em peso, de iodo povidona com 90 partes, em peso, de água. A iodo povidona, que é um com- posto de homopolímero 1-etenil-2-pirrolidona com iodo, pode ser usada como um antissépti- co. A iodo povidona está disponível junto à Prudue Frederick Company (Stamford, CT, EUA) sob a designação comercial de BETADINE e é, também, disponível junto à Sigma-Aldrich Co. (Saint Louis, MO, EUA). Uma parte em peso das microesferas secas do exemplo 10 foi colocada em uma jarra de vidro junto com duas partes em peso da solução de iodo povido- na. Permitiu-se que as microesferas absorvessem a solução por 2 horas à temperatura am- biente, resultando na mudança de cor para vermelho. Subseqüentemente, as microesferas foram removidas da solução, enxaguadas com água Dl e secadas no ar. As amostras foram, então, transferidas para um frasco de vidro limpo e terminadas. Estas microesferas foram, então, avaliadas contra Candida albicans usando o método de zona de inibição. O diâmetro da zona de inibição ficou na faixa de 6 mm para uma microesfera pequena e 16 mm para uma microesfera grande.

Exemplo 12: Absorção de Miconazol no Interior das Microesferas

Uma solução saturada de miconazol foi preparada pela adição de aproximadamente 1 parte, em peso, de nitrato de miconazol para 99 partes de água. O nitrato de miconazol, que é 1-[2-(2,4-dicloro fenila)-2-[(2,4-dicloro fenila) metóxi]etil]imidazol, pode ser usado como um agente fungicida e pode ser obtida a partir de Sigma-Aldrich Chemical Co., Saint Louis, MO, EUA. Após 3 dias de agitação suave, o excesso de miconazol não-dissolvido foi removido através da centrifugação da solução durante 15 minutos a 2900 vezes a força da gravidade. O sobrenadante foi, então, passado através de um filtro para seringa de 0,22 mícron, que é dis- ponível comercialmente junto à Whatman (Middlesex, Reino Unido). Uma parte em peso das microesferas secas do exemplo 10 foi colocada em uma jarra de vidro junto com duas partes em peso da solução de miconazol. Permitiu-se que as microesferas absorvessem a solução por 2 horas à temperatura ambiente. Subseqüentemente, as microesferas foram removidas da solução, enxaguadas com água Dl e secadas no ar. As amostras foram, então, transferidas para um frasco de vidro limpo e terminadas. As microesferas tratadas com miconazol foram avaliadas contra a Candida albicans usando o método de teste da zona de inibição. O diâme- tro da zona de inibição ficou na faixa de 9 mm para microesferas pequenas e 13 mm para mi- croesferas grandes.

Exemplo 13: Absorção de Econazol no Interiordas Microesferas

Uma solução saturada de econazol foi preparada pela adição de aproximadamente 1 parte, em peso, de econazol para 99 partes, em peso, de água. O econazol, que é 1-[2-[(4- clorofenila)metóxi]-2-(2,4-dicloro fenila)-etil]imidazol, pode ser usado como um agente fungicida e é disponível comercialmente junto à Sigma-Aldrich Chemical Co. (Saint Louis, MO, EUA). A- pós 3 dias de agitação suave, o excesso de econazol não-dissolvido foi removido através da centrifugação da solução durante 15 minutos a 2900 vezes a força da gravidade. O sobrenadan- te foi, então, passado através de um filtro para seringa de 0,22 mícron. Uma parte em peso das microesferas secas do exemplo 10 foi colocada em uma jarra de vidro junto com duas partes em peso da solução de econazol. Permitiu-se que as microesferas absorvessem a solução por 2 horas à temperatura ambiente. Subseqüentemente, as microesferas foram removidas da solu- ção, enxaguadas com água Dl e secadas no ar. As amostras foram, então, transferidas para um frasco de vidro limpo e terminadas. As microesferas tratadas com econazol foram avaliadas con- tra a Candida albicans usando método de teste da zona de inibição. O diâmetro da zona de ini- bição ficou na faixa de 7 mm para microesferas pequenas e 16 mm para microesferas grandes.

Exemplo 14: Absorção de Zinco Omadina no Interior das Microesferas

A solução de ZINCO OMADINA foi preparada pela combinação de 5 partes, em peso, de ZINCO OMADINA e 95 partes, em peso, de água. O nome ZINCO OMADINA é a designação comercial atribuída a um complexo de zinco de piritiona que é encontrada co- mercialmente junto à Arch Biocides (Cheshire, CT, EUA). Este material é agente microbi- cida com amplo espectro tipicamente usado como um fungicida-algicida. O pó é 97 por cento em peso de zinco piritiona ativo. Uma parte em peso das microesferas secas do e- xemplo 10 foi colocada em uma jarra de vidro junto com 2 partes, em peso, da mistura de ZINCO OMADINA. Permitiu-se que as microesferas absorvessem a solução por 2 horas à temperatura ambiente, durante uma ação de balanço do pulso para impedir o assentamen- to do ZINCO OMADINA. Subseqüentemente, as microesferas foram removidas da solu- ção, enxaguadas com água Dl e secadas no ar. As microesferas resultantes se tornaram brancas indicando a presença de pó de ZINCO OMADINA dentro das microesferas. As amostras foram, então, transferidas para um frasco de vidro limpo e terminadas. As micro- esferas tratadas com ZINCO OMADINA foram avaliadas usando os testes de zona de ini- bição e de inibição do crescimento do caldo líquido. O diâmetro da zona de inibição contra a CandJda albicans e contra o Aspergillus niger foram respectivamente 22 mm e 35 mm. Para o Iteste de inibição do crescimento do caldo líquido contra o Aspergillus niger, o peso após a -filtragem foi de 1,05 gramas e o peso tanto após a filtragem como após a secagem foi de 0,95 gramas. Isto se compara com o papel filtro com um peso após a filtragem de 0,91 gramas e um peso tanto após a filtragem como após a secagem de 0,76 gramas. O controle do crescimento teve um peso de 2,91 gramas após a filtragem e um peso de 2,80 gramas tanto após a filtragem como após a secagem.

Exemplo 15: Absorção de Omacide Ipbc no Interior das Microesferas

Duas soluções contendo OMACIDE IPBC (disponível junto à Arch Chemicals, Che- shire, CT, EUA) foram preparadas. OMACIDE é uma designação comercial de Arch Chemi- cals e IPBC é um fungicida à base de butilcarbonato de iodopropila. A primeira solução foi de uma parte, em peso, de OMACIDE IPBC100 (contendo 97 por cento em peso de IPBC ativo) combinado com 20 partes, em peso, de isopropanol. A segunda solução foi de uma parte, eim peso, de OMACIDE IPBC40 (contendo 40 por cento em peso de IPBC ativo em solução} combinado com 16 partes, em peso, de isopropanol. Uma parte em peso das mi- croesferas secas do exemplo 10 foi colocada em uma jarra de vidro junto com 2 partes em peso de cada solução de OMACIDE. Permitiu-se que as microesferas absorvessem a solu- ção por 2 horas à temperatura ambiente. Subseqüentemente, as microesferas foram remo- vidas da solução, enxaguadas com água Dl e secadas no ar. As amostras foram, então, transferidas para um frasco de vidro limpo e terminadas. As microesferas tratadas com cada OMACIDE foram avaliadas usando os testes de zona de inibição e de inibição do crescimen- to do caldo líquido. Os diâmetros da zona de inibição contra a Candida albicans para o OMACIDE IPBC100 e para o OMACIDE IPBC40 foram 26 mm e 22 mm, respectivamente. A zona de inibição contra o Aspergillus niger não pôde ser medida porque nenhuma zona de crescimento cobriu completamente a placa de ágar. Para o teste de inibição do crescimento do caldo líquido de Aspergillus niger contra as microesferas tratadas com OMACIDE IPBC40,, o peso após a filtragem foi de 0,88 gramas e o peso tanto após a filtragem como após a secagem foi de 0,69 gramas. Isto se compara com o papel filtro com um peso após a filtragem de 0,91 gramas e um peso tanto após a filtragem como após a secagem de 0,76 gramas. O controle do crescimento teve um peso de 2,91 gramas após a filtragem e um pe- so de 2,80 gramas tanto após a filtragem como após a secagem.

Exemplo 16: Absorção de Triclosan no Interiordas Microesferas Uma solução de Triclosan foi preparada pela combinação de 0,5 partes, em peso, de Triclosan com 10 partes, em peso, de álcool isopropílico. O Triclosan tem a fórmula química 2,4,4'-tricloro-2'-hidróxi difenila éter e é disponível comercialmente junto à Ciba Speeialty Chemicals (Tarrytown, NY, EUA). A solução foi agitada até que o Triclosan fosse completamente dissolvido. Uma parte em peso das microesferas secas do exemplo 10 foi colocada em uma jarra de vidro junto com 3 partes, em peso, de cada solução de Triclo- san. Permitiu-se que as microesferas absorvessem a solução por 2 horas à temperatura ambiente. Posteriormente, as microesferas foram filtradas para fora da solução, enxagua- das com água Dl, brevemente secadas em uma toalha de papel e, então, transferidas para um frasco de vidro limpo e terminadas. As microesferas tratadas com Triclosan foram ava- liadas usando os testes de zona de inibição e de inibição do crescimento do caldo líquido. O diâmetro da zona de inibição contra a Candida albicans foi de 3 mm. Não houve zona de inibição contra o Aspergillus niger. Para o teste de inibição do crescimento do caldo líquido contra o Aspergillus niger, o peso após a filtragem foi de 1,40 gramas e o peso tanto após a filtragem como após a secagem foi de 1,30 gramas. Isto se compara com o papel filtro com um peso após a filtragem de 0,91 gramas e um peso tanto após a filtragem como a- pós a secagem de 0,76 gramas. O controle do crescimento teve um peso de 2,91 gramas após a filtragem e um peso de 2,80 gramas tanto após a filtragem como após a secagem.

Exemplo 17: Absorção de Ácido Sórbico no Interior das Microesferas Uma parte, em peso, de ácido sórbico foi combinada com 9 partes, em peso, de ál- cool isopropílico e misturadas para se dissolverem. O ácido sórbico é disponível comercial- mente junto à Sigma-Aldrich Co, (St. Louis, MO, EUA) e muitas vezes é usado como con- servante de alimento para inibir o crescimento de bolores, leveduras e fungos. O ácido sór- bico se dissolveu no álcool isopropílico após 1 hora de mistura com uma barra de agitação magnética. Duas partes, em peso, da solução de ácido sórbico foram combinadas com 1 parte, em peso, de microesferas secas grandes do exemplo 10 e deixadas em absorção por 2 horas. As microesferas foram estendidas e enxaguadas com água destilada O peso final das microesferas aumentou 58 por cento em peso. As microesferas foram colocadas em um frasco de vidro e terminadas. As microesferas foram avaliadas usando os testes de zona de inibição e de inibição do crescimento do caldo líquido. Não houve zona de inibição contra a Candida albicans. O diâmetro da zona de inibição contra o Aspergillus niger foi de 7 mm. Para o teste de inibição do crescimento do caldo líquido contra o Aspergillus niger, o peso após a filtragem foi de 3,11 gramas e o peso tanto após a filtragem como após a secagem foi de 2,80 gramas. Isto se compara com o papel filtro com um peso após a filtragem de 0,91 gramas e um peso tanto após a filtragem como após a secagem de 0,76 gramas. O controle do crescimento teve um peso de 2,91 gramas após a filtragem e um peso de 2,80 gramas tanto após a filtragem como após a secagem.

Exemplo 18: Liberação Prolongada de Miconazol e de Econazol das Microesferas

As microesferas dos exemplos 12 e 13 acima foram examinadas pela liberação do ativo dependente do tempo. Após a medição da zona de inibição para as microesferas, as mesmas microesferas foram transferidas para umas placas de ágar recentemente inocula- das e incubadas durante 24 horas. Naquele momento, a zona de inibição foi medida nova- mente como a zona do dia 2 e as microesferas foram transferido novamente para uma nova placa. Este processo foi repetido em uma base diária por uma semana ou até que não fosse detectada nenhuma zona. Para microesferas pequenas que foram tratadas com econazol (exemplo 13 acima), a zona de inibição desceu de 7 mm no dia 1 para zero no dia 5. Para microesferas grandes, que foram tratadas com econazol (exemplo 13 acima), a zona de ini- bição desceu de 16 mm no dia 1 para 12 mm no dia 7. Para microesferas pequenas tratadas com miconazol (exemplo 12 acima), a zona de inibição desceu de 9 mm no dia 1 para zero no dia 5. Para microesferas grandes tratadas com miconazol (exemplo 12 acima), a zona de inibição desceu de 13 mm no dia 1 para 11 no dia 7.

Exemplo 19: Produção e Secagem das Microesferas

As microesferas poliméricas foram preparadas conforme descrito no exemplo 1. As microesferas foram secadas por 2 horas a 60°C. Após a secagem, a microesferas aparenta- ram ser menores em tamanho e tiveram uma perda de peso de cerca de 60 por cento de seu peso original, o que corresponde à quantidade de solvente polar originalmente presente nas microesferas. As microesferas secas foram usadas em vários exemplos descritos abaixo.

Exemplo 20: Absorção ao Longo do Tempo

Dez microesferas secas do exemplo 19 foram pesadas e, então, submergidas em água Dl por vários períodos de tempo específicos. As microesferas foram removidas da água após o período de tempo designado ter passado e pesadas para determinar a quan- tidade de água absorvida nas microesferas durante o período de tempo. A porcentagem do ganho de peso foi de cerca de 175 por cento em 30 minutos e cerca de 190 por cento em 120 minutos. O procedimento foi repetido com isopropanol no lugar da água Dl. A por- centagem do ganho de peso foi de cerca de 20 por cento em 30 minutos e cerca de 25 por cento em 120 minutos. O ganho de peso é baseado no peso das microesferas secas.

Exemplo 21: Absorção de Óxido de Prata no Interior das Microesferas

Uma solução contendo óxido de prata foi preparada pela combinação de 5 partes, em peso, de carbonato de amônio, disponível comercialmente junto à Sigma-Aldrich Chemical Company (St. Louis, MO, EUA), com 95 partes, em peso, de água e misturando-se até que o sal fosse dissolvido. Uma parte, em peso, de óxido de prata (AgO), disponível comercialmente junto à Alfa Aesar (Ward Hill1 MA, EUA) foi adicionada a esta solução. A mistura foi agitada a 60°C por uma hora até que o óxido de prata fosse dissolvido resultando em uma solução transparente límpida contendo íons de prata.

Uma parte em peso das microesferas secas do exemplo 19 foi colocada em uma jarra de vidro junto com 3 partes, em peso, de cada solução de óxido de prata. Dentro de um minuto, as microesferas começaram a desenvolver um cor cinza indicando a precipitação da prata den- tro das microesferas. Permitiu-se que as microesferas absorvessem a solução por 2 horas à temperatura ambiente, resultando na mudança de cor para cinza escuro. Posteriormente, as microesferas foram filtradas para fora da solução, enxaguadas com água Dl, brevemente seca- das em uma toalha de papel e, então, transferidas para um frasco de vidro limpo e terminadas.

As microesferas tratadas com óxido de prata foram avaliadas usando método de teste da zona de inibição. O diâmetro da zona de inibição contra Staphylococcus aureus foi de 9 mm e o diâ- metro da zona de inibição contra Pseudomonas aeruginosa foi de 8 mm.

Exemplo 22: Absorção de Bronopol (2-Bromo-2-Nitropropano-1,3-DioO no Interior das Microesferas

Uma solução de Bronopol foi preparada pela combinação de 1 parte, em peso, de Bronopol (Designação comercial MYACIDE AS PLUS), disponível comercialmente junto à BASF (Alemanha), com 5 partes, em peso, de álcool isopropílico. O Bronopol pode funcionar como um agente microbicida. A solução foi agitada até que fosse bem dissolvida. Uma parte em peso das microesferas secas do exemplo 19 foi colocada em uma jarra de vidro junto com 3 partes, em peso, de cada solução de Bronopol. Permitiu-se que as microesferas ab- sorvessem a solução por 2 horas à temperatura ambiente. Posteriormente, as microesferas foram filtradas para fora da solução, enxaguadas com água Dl, brevemente secadas em uma toalha de papel e, então, transferidas para um frasco de vidro limpo e terminadas. As microesferas foram avaliadas usando método de teste da zona de inibição. O diâmetro da zona de inibição contra Staphylococcus aureus foi de 34 mm e o diâmetro da zona de inibi- ção contra Pseudomonas aeruginosa foi de 36 mm.

Exemplo 23: Absorção de Biocidas de Amina Quaternária no Interior das Microesferas

Duas soluções de biocidas de amina quaternária (por exemplo, pesticidas agricultu- rais) foram preparadas pela combinação de 1 parte, em peso, de BARDAC 208M ou de BARDAC 205M, que são ambos disponíveis comercialmente junto à Lonza Group, Ltd. (Va- iais, Suíça), com 2 partes, em peso, de álcool isopropílico. O BARDAC 208M e 205M são mesclas de cadeias idênticas de composto de amônio quaternário e de cloreto de dimetil benzil amônio de alquila, com BARDAC 208M tendo 50% mais ativos do que o BARDAC 205M. As soluções foram agitadas até que fossem bem dissolvidas. Uma parte em peso das microesferas secas do exemplo 19 foi colocada em uma jarra de vidro junto com 3 partes, em peso, de cada solução. Permitiu-se que as microesferas absorvessem a solução por 2 horas à temperatura ambiente. Posteriormente, as microesferas foram filtradas para fora da solução, enxaguadas com água D1, brevemente secadas em uma toalha de papel e, então, transferidas para um frasco de vidro limpo e terminadas. As microesferas tratadas foram avaliadas usando método de teste da zona de inibição. O diâmetro da zona de inibição con- tra o Staphylococcus aureus foi de 21 mm para o BARDAC 208M e de 19 mm para o BARDAC 205M. Não houve zona de inibição contra o Pseudomonas aeruginosa para o BARDAC 208M enquanto o diâmetro da zona de inibição foi de 3 mm para o BARDAC 205M.

Exemplo 24: Absorção de Phmb (Poli Hexametileno Biquanida) no Interior das Mi- croesferas

Uma parte em peso das microesferas secas do exemplo 19 foi colocada em uma jarra de vidro junto com 3 partes, em peso, tanto de COSMOCIL CQ como de VANTOCIL P. Tanto o COSMOCIL CQ como o VANTOCIL P são disponíveis comercialmente junto à Arch Chemicals, Inc. (Norwalk, CT, EUA). Estes materiais são quimicamente similares aos agen- tes bactericídas exceto pelo fato de que o COSMOCIL detém uma aprovação FDA e é tipi- camente usado para aplicações em pele humana, enquanto o VANTOCIL tem registro de EPA e é tipicamente usado para aplicações industriais. Permitiu-se que as microesferas ab- sorvessem a solução por 2 horas à temperatura ambiente. Posteriormente, as microesferas foram filtradas para fora da solução, enxaguadas com água Dl1 brevemente secadas em uma toalha de papel e, então, transferidas para um frasco de vidro limpo e terminadas. As microesferas tratadas foram avaliadas usando método de teste da zona de inibição. O diâ- metro da zona de inibição contra o Staphylococcus aureus foi de 16 mm para o COSMOCIL CQ e de 18 mm para o VANTOCIL Ρ. O diâmetro da zona de inibição contra O Pseudomo- nas aeruginosa foi de 8 mm tanto para o COSMOCIL CQ como para o VANTOCIL P.

Exemplo 25: Absorção de Triclosan no Interior das Microesferas

Uma solução de Triclosan foi preparada pela combinação de 0,5 partes, em peso, de Triclosan com 10 partes, em peso, de álcool isopropílico. O Triclosan, que está disponível junto à Ciba Specialty Chemicals (Tarrytown, NY, EUA), é o 5-cloro-2-(2,4-diclorofenóxi)fenol e é usado como um agente bactericida e como um agente fungicida. A solução foi agitada até que o Triclosan fosse completamente dissolvido. Uma parte em peso das microesferas secas do exemplo 19 foi colocada em uma jarra de vidro junto com 3 partes, em peso, de cada solução de Triclosan. Permitiu-se que as microesferas absorvessem a solução por 2 horas à temperatura ambiente. Posteriormente, as microesferas foram filtradas para fora da solução, enxaguadas com água Dl, brevemente secadas em uma toalha de papel e, então, transferidas para um frasco de vidro limpo e terminadas. As microesferas tratadas foram avaliadas usando método de teste da zona de inibição. O diâmetro da zona de inibição con- tra Staphylococcus aureus foi de 27 mm e o diâmetro da zona de inibição contra Pseudo- monas aeruginosa.

Exemplo 26: Absorção de Au no Interior das Microesferas

A solução de cloreto de ouro foi preparada pela dissolução de 1 parte, em peso, de clo- reto de ouro em 99 partes, em peso, de água Dl. O cloreto de ouro pode ser obtido a partir de Sigma-Aldrich (Saint Louis, MO, EUA). O pó de cloreto de ouro se dissolveu rapidamente na água resultando em uma solução transparente e límpida. Um grama desta solução foi adiciona- do a 0,5 gramas de microesferas secas do exemplo 19. Após 15 minutos, as microesferas se tornaram amarelas enquanto a solução circundante permaneceu límpida e transparente. Isto indica que o ouro foi reduzido dentro das microesferas. Após duas horas, a maior parte da solu- ção foi absorvida e as microesferas foram filtradas para fora da solução, enxaguadas com água Dl1 brevemente secadas em toalha de papel e pesadas. O peso total das microesferas foi de 1,28 gramas indicando um aumento de peso total de 156 por cento em peso. As microesferas absorveram efetivamente e concentraram íons metálicos da solução.

Exemplo 27: Liberação Prolongada de Bromopol. Bardac 205M e Vantocil P

As microesferas dos exemplos 22, 23 e 24 acima foram examinadas pela difusão do a - tivo dependente do tempo. Após a medição da zona de inibição, as mesmas microesferas foram transferidas para umas placas de ágar recentemente inoculadas e incubadas durante 24 horas. Naquele momento, a zona de inibição foi medida novamente como a zona do dia 2 e as micro- esferas foram transferido novamente para uma nova placa. Este processo foi repetido em uma base diária até que não fosse detectada nenhuma zona. A zona de inibição contra o Staphylo- coccus aureus desceu de 38 mm para zero em 5 dias e a zona de inibição contra o Pseudomo- nas aeruginosa desceu de 40 mm para zero em 5 dias para as microesferas tratadas com Bro- mopol. A zona de inibição contra o Staphylococcus aureus desceu de 21 mm para 10 mm em cerca de 30 dias para as microesferas tratadas com Barbac 205M. Esta zona de inibição per- maneceu constante por quase cerca de 110 dias, até o momento que o experimento foi inter- rompido. A zona de inibição contra o Pseudomonas aeruginosa permaneceu em cerca de 3 mm por 21 dias e, então, desceu para zero no dia 22 para o Bardac 205M. A zona de inibição contra o Staphylococcus aureus desceu de 19 mm para 6 mm em cerca de 30 dias para microesferas tratadas com Vantocil P e permaneceu constante em 6 mm por mais 32 dias e, então, diminuiu para zero em 68 dias. A zona de inibição contra o Pseudomonas aeruginosa desceu de 9 mm para 3 mm em cerca de 5 dias e permaneceu constante em 3 mm por mais 21 dias e, então, diminuiu para zero em 22 dias para o Vantocil P.

Exemplo 28: Adsorção de lodo

As microesferas preparadas conforme descrito no exemplo 10 foram pesadas em um tubo de centrifugação plástico de 50 mL e lavadas três vezes através do enchimento do tubo quase completo de água e agitando-o por pelo menos 10 minutos. As microesferas secas pesando 4,27 gramas obtiveram 15 mL de volume de leito quando dilatadas com á- gua. Isto corresponde a um volume de microesfera de 0,284 gramas/mL ou 3,51 mL/gram. Uma amostra de 5 mL das microesferas (1,42 gramas) foi misturada com 10 ml_ de 100 mM I-3 (solução de 100 mM de iodo e 200 mM de Kl) e, então, diluída para 40 mL com água. Permitiu-se que esta amostra fosse agitada lentamente por cinco horas. Após este tempo, essencialmente todo o iodo (cor púrpura) foi adsorvido pelas microesferas. A capacidade calculada foi de 0,39 gramas de iodo/grama de microesfera.

Um segundo experimento foi feito no qual as microesferas foram lavadas três vezes pela agitação em água (100 mL de água a cerca de 10 mL de microesferas) por uma hora e, então, agitadas em 100 mL de metanol e, então, 100 mL de água. Um volume de leito de 2 mL destas microesferas encharcou com pelo menos 10 mL do iodo na solução de 100 mM Γ 3. Isto corresponde a 0,67 gramas de iodo por grama de microesferas.

Exemplo 29: Microesferas Aromatizadas

As microesferas secas do exemplo 19 foram combinadas com óleo de maçã aromati- zado pela combinação de 1 parte, em peso, de microesferas poliméricas com 2 partes, em peso, de óleo aromatizado e permitiu-se que as microesferas absorvessem o óleo por 2 horas. O óleo é vendido como "Applejack and Peel", Home Fragrance Oil1 disponível junto à Tsumura Interna- tional, Secaucus, NJ, EUA. As microesferas dilatadas foram colocadas em uma placa de vidro. O ar em torno das microesferas ficou com fragrância de maçã por 2 meses.

Exemplo 30 a 34: Microesferas Preparadas usando Monômeros Catiônicos

As microesferas poliméricas foram preparada conforme descrito no exemplo 1 ex- ceto pelo fato de que a composição precursora foi alterada conforme indicado na tabela 1. Os vários componentes da composição precursora foram agitados juntos em uma jarra de âmbar até que fosse dissolvido o monômero microbicida.

DMAEMA-C8Br foi formado no interior do frasco de reação de fundo redondo com três pescoços adaptado com um agitador mecânico, uma sonda de temperatura e um con- densador. O frasco de reação foi carregado com 234 partes de metacrilato de dimetil amino etila, 617 partes de acetona, 500 partes de 1-bromooctano e 0,5 partes de antioxidante BHT. A mistura foi agitada durante 24 horas a 35°C. Neste momento, a mistura de reação foi res- friada até a temperatura ambiente e uma solução límpida levemente amarela foi obtida. A solução foi transferida para um frasco de fundo redondo e a acetona foi removida pela eva- poração rotativa sob vácuo a 40°C. Os sólidos resultantes foram lavados com acetato de etila frio e secados sob vácuo a 40°C. O DMAEMA-C10 Br e o DMAEMA-C12 Br foram forma- dos usando o procedimento similar no qual o 1-bromooctano foi substituído por 1- bromodecano e 1-bromododecano, respectivamente.

O 3-(acriloamidopropil)trimetil cloreto de amônio foi obtido a partir de Tokyo Kasei Kogyo Limited (Japão). Ageflex FA-1Q80MC foi obtido a partir de Ciba Specialty Company.

Tabela 1: Microesferas com Monômero Microbicida <table>table see original document page 49</column></row><table>

A funcionalidade média para os monômeros foi de 2,0 para os exemplos 30 e 31, 2,1 para o exemplo 32, 1,9 para o exemplo 33 e 1,8 para o exemplo 34.

As microesferas de hidrogel resultantes foram avaliadas pelo desempenho micro- bicida usando tanto o método de teste de zona de inibição como o método de teste ASTM E2149-01. Os resultados são mostrados na tabela 2.

Tabela 2: Resultados do Desempenho Microbicida para os Exemplos de 32 a 36

<table>table see original document page 49</column></row><table>

Exemplos de 35 a 45: A reação de Microesferas Poliméricas com Monômeros Cati- ônicos (Solvente de Propileno Glicol)

As microesferas foram preparadas conforme descrito no exemplo 19. As microesfe- ras foram reagidas com vários monômeros catiônicos. Os exemplos de 35 a 43 incluíram o uso de monômeros catiônicos de fórmula

<formula>formula see original document page 49</formula>

onde η foi igual a 4, 6, 8, 10, 12, 16, 18 ou 20.

Cada um destes monômeros catiônicos foi preparado usando um processo simi- lar. Um frasco de reação de fundo redondo com três pescoços foi adaptado com um agita- dor mecânico, uma sonda de temperatura e um condensador. O frasco de reação foi car- regado com 234 partes, em peso, de metacrilato de dimetil amino etila, 617 partes, em peso, de acetona, 500 partes, em peso, de 1-bromoalcano e 0,5 partes, em peso, de anti- oxidante BHT. A mistura foi agitada durante 24 horas a 35°C. Neste momento, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e uma solução límpida levemente ama- rela foi obtida. A solução foi transferida para um frasco de fundo redondo e a acetona foi removida pela evaporação rotativa sob vácuo a 40°C. Os sólidos resultantes foram lava- dos com acetato de etila frio e secados sob vácuo a 40°C. Os 1-bromoalcanos usados tiveram 4, 6, 8, 10, 12, 16, 18, 20 ou 22 átomos de carbono.

Dois outros monômeros catiônicos comercialmente disponíveis foram usados para preparar os exemplos 44 e 45. (3-Acrilamidopropil) trimetil cloreto de amônio é disponível comercialmente junto à Tokyo Kasei Kogyo Limited (Japão) e o Ageflex FA-1Q80MC é Ν,Ν-acrilato de dimetil amino etila metil cloreto é disponível comercialmente junto à Ciba Specialty Chemicals (Tarrytown, NY, EUA).

Cada exemplo foi preparado pela formação de uma solução de monômero catiônico conforme mostrado na tabela 3. Todos os ingredientes mostrados na tabela 3 para cada exemplo foram misturados em uma jarra âmbar. As misturas resultantes foram agitadas até que o monômero catiônico (que é tipicamente um pó sólido) fosse dissolvido.

Tabela 3: Soluções de Monômero Catiônico em Propileno Glicol

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As soluções de monômero descritas na tabela 3 (2 gramas de cada solução) foram combinadas com 1 grama de microesferas secas cada e deixadas em contato com as micro- esferas durante duas horas. As microesferas foram filtradas e enxaguadas, então pesadas para determinar a quantidade de solução de monômero sorvida no interior das microesferas.

O percentual do ganho de peso das microesferas é mostrado na tabela 4. As microesferas foram colocadas em um tambor de alumínio raso e foram pós-curadas passando-as duas ve- zes sob um bulbo de Hg de média pressão em um processador de UV em esteira transporta- dora. A energia UVA total foi de 354 mJ/cm2.

As microesferas tratadas com as soluções de monômeros catiônicas foram avalia- das pelo desempenho microbicida usando tanto o método de teste de zona de inibição como o método de teste ASTM E2149-01. Os resultados do desempenho microbicida são mostra- dos na tabela 4. Os resultados sugerem que os monômeros de tamanho médio (DMAEMA- C12 e DMAEMA-C16) proporcionam melhor desempenho microbicida.

Tabela 4: Resultados do Desempenho Microbicida

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Exemplo de 46 a 53: A reação de Microesferas Poliméricas com Monômeros Ca nicos (Solvente de Álcool Isopropílico)

As microesferas foram preparadas conforme descrito no exemplo 19. As microesfe- ras foram reagidas com vários monômeros catiônicos. Todos os ingredientes mostrados na tabela 5 para cada exemplo foram misturados em uma jarra âmbar. As misturas resultantes foram agitadas até que o monômero catiônico (que é tipicamente um pó sólido) fosse dissolvi- do. Os vários monômeros contendo DMAEMA são os mesmos que os descritos para os e- xemplos de 35 a 43. O Ageflex FA-1Q80MC para o exemplo 52 é cloreto de metil N,N-acrilato de dimetil amino etila, que é disponível comercialmente junto à Ciba Specialty Chemicals (Tar- rytown, NY1 EUA). O monômero catiônico MP-8275 para o exemplo 53 é Ν,Ν-acrilato de dime- til amino etila metossulfato (40% em água), que é disponível comercialmente junto à ABCR GmbH e Co. KG (Karlsruhe, Alemanha). Não houve nenhum álcool isopropílico nestas amostras.

Tabela 5. Soluções de monômero catiônico em álcool isopropílico

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As soluções de monômero descritas na tabela 5 (4 gramas de cada solução) fo- ram combinadas com 2 gramas de microesferas secas cada e deixadas em contato com as microesferas por 4 horas uma gaveta escura para evitar a cura prematura sob luz visí- vel. As microesferas foram filtradas e enxaguadas, então pesadas para determinar a quan- tidade de solução de monômero absorvida pelas microesferas conforme mostrado na tabe- la 6. As microesferas foram colocadas em um tambor de alumínio raso e pós-curadas u- sando um processador de UV em esteira transportadora em dois passes. A energia UVA total foi de 445 mJ/cm2.

As microesferas de hidrogel resultantes foram avaliadas pelo desempenho micro- bicida usando tanto o método de teste de zona de inibição como o método de teste ASTM E2149-01. Os resultados foram apresentados abaixo na tabela 6.

Os dados na tabela 6 mostram um aumento no peso de absorção da microesferas sobre os dados na tabela 4. Tal fato pode ter ocorrido devido ao uso de álcool isopropílico em vez do propileno glicol como o solvente de monômero. Além disso, as últimas duas amostras na tabela 6 mostram o peso de absorção muito mais alto. Isto se deve ao uso da água como solvente. Muito embora o volume total absorvido não seja muito diferente, o ganho de peso é significativamente maior com água do que com álcool isopropílico devido a sua densidade mais alta.

O desempenho microbicida para os monômeros de tamanho médio (DMAEMA-C12 e DMAEMA-C16) é melhor conforme visto no exemplo anterior.

Tabela 6: Resultados do Desempenho Microbicida

<table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table>

Exemplo de 54 a 63: Adição de Umectantes

As microesferas de hidrogel foram produzidas de acordo com o exemplo 1, a partir de composições precursoras homogêneas contendo os componentes mostrados na tabela 7. O SR415 é (triacrilato de trimetilol propano (20) etoxilado) com 100 por cento de sólidos disponível comercialmente junto à Sartomer (Exton, PA). A funcionalidade média do monô- mero foi de 2,5. Vários umectantes foram adicionados às microesferas poliméricas quando elas foram formadas.

Os exemplos de 54 a 56 continham vários teores de COLAMOIST 200 e os exemplos de 57 a 59 continham vários teores de COLAMOIST 300P. O COLAMOIST 200 e o COLAMOIST 300P são ambos disponíveis comercialmente junto à Colonial Chemical, Inc. (Sou- th Pittsburg, TN, EUA). O COLAMOIST 200 é o cloreto de hidróxi propil-bis-hidroxietildiamônio com 73,1 por cento de sólidos e o COLAMOIST 300P é um material polimérico contendo múlti- plos íon de amônio quaternário com 69,4 por cento de sólidos. Este material polimérico são (clo- retos de poli(hidróxi propila tetra(2-hidróxi propila)etilenodiamônio)). Os exemplos de 60 a 62 continham vários teores de Iactato de sódio. O Iactato de sódio foi obtido a partir de Purac Ame- rica (Lincolnshire, IL1 EUA). Não foi adicionado umectante ao exemplo 63, que é o controle.

Tabela 7 Composições Precursoras para os Exemplos de 56 a 65

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As microesferas foram testadas pela atividade de água usando um medidor de ativida- de aquática modelo Aqua Lab CX-2 disponível junto à Decagon Devices, Inc. (Pullman, WA, EUA). O instrumento foi calibrado inicialmente com uma solução de NaCI saturada, seguido de uma operação usando uma amostra de água desionizada. A atividade da solução de NaCI satu- rada precisou ser próxima a 0,753, enquanto a atividade de água Dl pura de 0,99 a 1,00.

Aproximadamente 1,0 grama de microesferas foi pesado diretamente nos copos de amostragem de atividade descartáveis (copo circular com diâmetro de aproximadamente 2,5 cm (1"), de profundidade aproximada de 0,6 cm (%")). A massa exata foi registrada. A amos- tra foi imediatamente carregada no medidor de atividade e operada até que as leituras ficas- sem estabilizadas e a máquina indicou o fim da operação quando duas medições de Aw fo- ram inferiores a 0,001 separadamente A temperatura foi medida pelo medidor de atividade e registrada na conclusão da operação. A atividade de água diminui significativamente à me- dida que o nível de umectante aumenta.

Tabela 8 Atividade de água de Microesferas de Hidroqel com Diferentes Umectantes

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Exemplo 64: Ninidrina Contendo Microesfera de Hidroael

As microesferas secas (0,95 gramas), preparadas conforme descrito no exemplo 19, foram colocadas em contato com 1 por cento, em peso, de solução aquosa de ninidrina (3 mL) à temperatura ambiente durante 24 horas. A ninidrina está disponível junto à Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl, EUA). Após a exposição à solução de ninidrina, as microesferas foram enxaguadas com água e etanol e, então, secadas em ar por 4 horas. As microesferas secas contendo ninidrina foram mantidas em frascos fechados para uso futuro.

Uma primeira amostra das microesferas contendo ninidrina foi colocada em contato com albumina de buminato e uma segunda amostra das microesferas contendo ninidrina foi colocada em contato com uma solução de sumo de carne de porco. A albumina buminato (25 por cento, em peso) foi obtido a partir de Baxter Healthcare Co. A solução do sumo da carne de porco foi preparada pela extração de cerca de 16 gramas de carne de porco fresca com 20 mL de água por 16 horas; a mistura resultante foi filtrada. A proteína total do sumo de carne foi medida de acordo com o teste Pierce e ficou na faixa de aproximadamente 17 mg/m L a 37 mg/mL.

Para expor as microesferas contendo ninidrina a estas duas amostras, seis micro- esferas contendo ninidrina (cerca de 100 mg) foram adicionadas em dois frascos separados (4 mL). Em seguida, adicionou-se 1 mL de sumo de carne de porco ao primeiro frasco e 1 mL de solução aquosa de proteína de albumina de buminato ao segundo frasco. Em cerca de 40 minutos, ambos os frascos começaram a se tornar azul e eventualmente se tornaram púrpura. No frasco com o sumo da carne de porco, as microesferas ficaram púrpura, mas o a cor do sumo da carne de porco permaneceu inalterada. Entretanto, no frasco com albumi- na buminato, a solução se tornou púrpura enquanto as microesferas não mostraram cor púrpura.

A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas. Entretan- to, ficará aparente para um elemento versado na técnica que muitas variações e modifica- ções podem ser feitas atendo-se ao espírito e ao escopo da invenção.

Claims

1. Método de fabricação de uma microesfera polimérica, sendo que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: o fornecimento de uma composição precursora que compreende: a) mais de 10 por cento, em peso, de solvente polar com base no peso total da composição precursora; e b) um material polimerizável que pode se polimerizar com radical livre e com um número médio de grupos etilenicamente insaturados por molécula de monômero equivalente a pelo menos 1,2, sendo que o material polimerizável é miscível com o solvente polar; a formação de uma gotícula da composição precursora, sendo que a gotícula é to- talmente circundada por uma fase de gás. e a exposição da gotícula à radiação por um tempo suficiente para, pelo menos par- cialmente, polimerizar o material polimerizável e formar uma primeira microesfera polimérica dilatada.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o material polimerizável compreende um poli(óxido de alquileno) (met)acrilato) com um núme- ro médio de grupos de (met)acriloil por molécula de monômero equivalente a pelo menos 2.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o poli(óxido de alquileno (met)acrilato) tem um peso molecular médio ponderai de no máximo 2000 g/mol.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende adicionalmente: a remoção de pelo menos uma porção do solvente polar da primeira microesfera dilatada para formar uma microesfera seca.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição precursora compreende adicionalmente um agente ativo.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente ativo compreende um agente bioativo.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição precursora compreende, ainda, um fotoiniciador e a radiação compreende radi- ação actínica.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende adicionalmente: a remoção de pelo menos uma porção do solvente polar da primeira microesfera dilatada para formar uma microesfera seca. e o contato da microesfera seca com um sorbato por um tempo suficiente para que a microesfera seca sorva pelo menos uma porção do sorbato e forme uma segunda microesfera polimérica dilatada, sendo que o sorbato compreende pelo menos um agente ativo.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende adicionalmente a secagem da segunda microesfera polimérica dilatada.

10. Método de preparação de um artigo que compreende uma microesfera polimé- rica, sendo que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: o fornecimento de uma composição precursora que compreende: a) mais de 10 por cento, em peso, a 85 por cento, em peso, de solvente polar com base no peso total da composição precursora; e b) 15 por cento, em peso, a menos que 90 por cento, em peso, do material polime- rizável com base no peso total da composição precursora, sendo que o material polimerizá- vel pode se polimerizar com radical livre e tem um número médio de grupos etilenicamente insaturados por molécula de monômero equivalente a pelo menos 1,2, sendo que o material polimerizável é miscível no solvente polar e compreende i) um poli(óxido de alquileno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de funcionali- dade de (met)acriloil e com pelo menos 5 unidades de óxido de alquileno. e ii) 0 a menos de 20 por cento, em peso, de monômero aniônico com base no peso total de material polimerizável na composição precursora, sendo que o monômero aniônico compreende um grupo etilenicamente insaturado em adição a um grupo ácido, um sal de um grupo ácido ou uma mistura desses materiais. a formação de uma gotícula da composição precursora, sendo que a gotícula é to- talmente circundada por uma fase de gás; e a exposição da gotícula à radiação por um tempo suficiente para, pelo menos par- cialmente, polimerizar o material polimerizável e formar uma primeira microesfera dilatada.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende adicionalmente: a remoção de pelo menos uma porção do solvente polar da primeira microesfera di- latada para formar uma microesfera seca.

12. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que composição precursora compreende menos de 1 por cento, em peso, de monômero aniônico com base no peso do material polimerizável.

13. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o poli(óxido de alquileno (met)acrilato) tem um peso molecular médio ponderai de menos de -2000 g/mol.

14. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição precursora compreende adicionalmente um agente ativo.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente ativo compreende um agente bioativo.

16. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição precursora compreende adicionalmente um fotoiniciador e a radiação com- preende radiação actínica.

17. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende adicionalmente: a remoção de pelo menos uma porção do solvente polar da primeira microesfera di- latada para formar uma microesfera seca. e o contato da microesfera seca com um sorbato por um tempo suficiente para que a microesfera seca sorva pelo menos uma porção do sorbato e forme uma segunda microes- fera polimérica dilatada, sendo que o sorbato compreende pelo menos um agente ativo.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente ativo compreende um grupo etilenicamente insaturado e um fotoiniciador, sendo que o método compreende adicionalmente a exposição da segunda microesfera polimérica dilatada à radiação actínica.

19. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende adicionalmente a secagem da segunda microesfera polimérica dila- tada.

20. Artigo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma microesfera poli- mérica que compreende um produto de reação da polimerização de radical livre de uma composição precursora que compreende: a) mais de 10 por cento, em peso, a no máximo 85 por cento, em peso, de solvente polar com base no peso total da composição precursora; e b) 15 por cento, em peso, a menos que 90 por cento, em peso, do material polime- rizável com base no peso total da composição precursora, sendo que o material polimerizá- vel é capaz de se polimerizar com radical livre e tem um número médio de grupos etilenica- mente insaturados por molécula de monômero equivalente a pelo menos 1,2, sendo que o material polimerizável é miscível no solvente polar e compreende i) um poli(óxido de alquileno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil e com pelo menos 5 unidades de óxido de alquileno. e ii) 0 a menos de 20 por cento, em peso, de monômero aniônico com base no peso total de material polimerizável na composição precursora, sendo que o monômero aniônico compreende um grupo etilenicamente insaturado em adição a um grupo ácido, um sal de um grupo ácido ou uma mistura desses materiais.

21. Artigo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma microesfera poli- mérica que compreende: a) um produto de reação da polimerização de radical livre de uma composição pre- cursora que compreende material polimerizável sendo capaz de se polimerizar com radical livre e tendo um número médio de grupos etilenicamente insaturados por molécula de mo- nômero equivalente a pelo menos 1,2, sendo que o material polimerizável compreende: i) um poli(óxido de alquileno (met)acrilato) com pelo menos 2 grupos de (met)acriloil e com pelo menos 5 unidades de óxido de alquileno. ii) 0 a menos de 20 por cento, em peso, de monômero aniônico com base no peso total de material polimerizável na composição precursora, sendo que o monômero aniônico compreende um grupo etilenicamente insaturado em adição a um grupo ácido, um sal de um grupo ácido ou uma mistura desses materiais, e b) um agente ativo.