BRPI0708411A2 - hidratantes e lubricantes aquasos e usos dos mesmos - Google Patents
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Abstract
HIDRATANTES E LUBRIFICANTES AQUOSOS E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a hidratantes e lubrificantes pessoais à base de água para aliviar secura vaginal. Essas composições são não-espermicidas, nem nocivas para espermatozóides e ávulos, além de, em várias concretizações, poderem imitar líquidos biológicos, aumentar a sobrevida e motilidade de espermatozóides, promover a união de espermatozóides a óvulos e/ou facilitar o processo de fertilização. Artigos relacionados, sistemas e métodos de preparação e uso das composições são também providos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HIDRATANTES E LUBRIFICANTES AQUOSOS E USOS DOS MESMOS ".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se, de modo geral, a composiçõesque visam promover a sobrevida in vivo e/ou in vitro de gametas, melhorar afunção de esperma, ovócitos, embriões, células e tecidos e aumentar o po-tencial de fertilização de espermatozóides e ovócitos, e a sistemas, artigos emétodos de preparação relacionados com estas composições.
Antecedentes da invenção
Dificuldades sexuais, caracterizadas por incapacidade total ouparcial de participar em um ou mais estágios do ato sexual, são um obstácu-locara casais que estão tentando a concepção (TTC). Uma das causas dadificuldade sexual é a falta de lubrificação vaginal. Quando não ocorre a se-creção na vagina do líquido fisiológico ou muco que realiza naturalmente alubrificação durante intercurso vaginal, o tecido vaginal pode tornar-se secoe irritado e causar desconforto, dor e, às vezes, sangramento. Fatores quecontribuem para essa condição incluem a natureza do relacionamento entreos parceiros, excitação e estimulação insuficientes, alterações hormonais eefeitos colaterais de certos medicamentos. A irritação proveniente de cremese espumas anticoncepcionais pode causar também secura, bem como re-ceio e ansiedade em relação ao sexo.
Algumas composições lubrificantes diferentes destinadas à se-cura vaginal são conhecidas na técnica. No entanto, a maior parte dos lubri-ficantes de venda livre (OTC) atualmente disponíveis, seja por sua concep-ção ou por coincidência, reduzem a viabilidade ou motilidade, ou ambos,espermática (18-22) e podem impedir também o contato entre o espermato-zóide e o óvulo. Lubrificantes comumente disponíveis, como a Geléia K-Y eVaselina, não são recomendáveis para casais que desejam conceber emvirtude de sua baixa solubilidade em água, consistência inadequada e, aci-ma de tudo, porque são espermicidas (18-22). Estes lubrificantes podemdanificar espermatozóides e ovócitos, diminuem a motilidade espermática eimpedem a união do espermatozóide e do óvulo, comprometendo, pelomesmo, o processo de fertilização.
Um componente de alguns lubrificantes vaginais disponíveis, oácido etileno diamino-tetracético (EDTA), adicionado para prolongar a vidaútil da composição, prejudica a viabilidade celular ao promover quelação eseqüestro de íons, essenciais para a função celular. Poli- e oligossacarídeos,incluídos em algumas soluções lubrificantes convencionais, inibem tambéma fertilização, interferindo com o reconhecimento do óvulo pelo espermato-zóide. Ademais, as composições lubrificantes disponíveis são tipicamentedesprovidas de agentes que favoreçam ou melhorem o processo de fertiliza-ção. Em resumo, muitas composições lubrificantes existentes são hostis pa-ra gametas e desfavorecem a fertilização; de acordo com o mesmo, existeuma necessidade de composições adequadas para casais que estão tentan-do a concepção.
Sumário da Invenção
São providas composições, métodos de preparação e várias a-plicações de meios, soluções, umidificantes e lubrificantes á base de água. Apresente invenção provê também artigos, sistemas e métodos de prepara-ção e uso das composições.
As composições à base de água compreendem uma soluçãoaquosa com pH tamponado e osmolalidade que se aproximam aos de fluidosbiológicos. Em uma concretização preferida, estas composições à base deágua são úteis como lubrificantes vaginais não-espermicidas que não agri-dem os espermatozóides, óvulos e/ou facilitam a fertilização. As soluções àbase de água podem compreender ainda agentes que mantêm a viabilidadede espermatozóides e células, agentes que reforçam a energia de esperma-tozóides e células, antioxidantes e removedores de oxigênio, agentes facili-tadores de fertilização e/ou agentes que facilitam o encaixe do embrião.
Em ainda outra característica, métodos e composições são pro-vidos para melhorar a reprodução humana e de outro animal, empregandomeios naturais ou artificiais. As composições podem ser utilizadas tambémassociadas a artigos e sistemas que facilitam a fertilização.
A presente invenção provê ainda composições, artigos, sistemase métodos de preparação e uso de composições que não são nocivas paracélulas, tecidos ou órgãos e/ou melhoram a viabilidade e/ou função destesdurante cultura, armazenamento, transporte e/ou uso in vivo ou in vitro.
Breve Descrição das Figuras
As figuras seguintes retratam certas concretizações ilustrativasda invenção, nas quais números de referência iguais referem-se a elementosiguais. Estas concretizações retratadas deverão ser entendidas como ilustra-tivas da invenção e não como alguma forma de limitação.
A Figura 1 é uma representação de preservativo lubrificada, cri-ada para ser posta sobre o pênis e ser utilizada por casais que estão tentan-do a concepção.
A Figura 2 é uma representação de preservativo lubrificada,concebida para ser inserida no interior da vagina e utilizada por casais queestão tentando a concepção.
Descrição detalhada da invenção
O êxito da fertilização, para casais que estão tentando a con-cepção, pode ser comprometido por acessórios sexuais não-naturais (lubrifi-cantes espermicidas), bem como por condições biológicas e/ou fisiológicasinerentes aos órgãos sexuais. Os espermatozóides encontram no sêmen pHbásico, às vezes tão básico quanto pH 7,8 - 8,2, enquanto que o pH na va-gina é tipicamente mais ácido, por exemplo, em torno de 4,5, um pH quefavorece a flora vaginal normal, porém é nociva para espermatozóides. An-tes de entrar no trato feminino, os espermatozóides estão armazenados nointerior da cauda do epidídimo em estado funcionalmente inativo, imóveis eincapazes de interagirem com óvulos (1-16). Na cauda do epidídimo, os es-permatozóides conservados são mantidos viáveis pela presença de íons,substratos energéticos e nutrientes em pH- e solução tonicamente equilibra-da. Esse ambiente contém alta concentração de íons de potássio, baixa deíons de sódio e muito baixa de íons bicarbonato (24).
Os espermatozóides inativos são transformados em células fun-cionais que fluem livremente e que são capazes de fertilizar óvulos em umasérie de etapas bioquímicas, auxiliados por alterações no meio biológico. Acapacitação de espermatozóides envolve a saída de colesterol de suasmembranas, sinalização cAMP-dependente (que requer íons bicarbonatoextracelulares) e a elevação do pH intracelular e de níveis de bicarbonatocom estimulação associada para produção de cAMP (que está ligado aocontrole da motilidade flagelar). Adicionalmente, a progesterona pode regulartambém alguns aspectos da capacitação e a diminuição dos níveis de íonsde potássio abaixo dos fisiológicos favorece também a capacitação (23). Acomposição do líquido oviductal e meio, indutor de capacitação, compreendealta concentração de vários íons (como sódio, cálcio e bicarbonato) e baixasconcentrações de outros (como potássio (17)). Em certas concretizações dainvenção, as composições incluem uma solução contendo sais balanceadospara melhorar a viabilidade, motilidade e/ou penetração mucosa espermáti-ca, após transferência para fêmea, visando aumentar as chances de fertili-zação.
Os espermatozóides capacitados penetram o cumulus oophorus(auxiliados por uma hialuronidase da superfície celular), entram em contatocom a zona pelúcida e sofrem reação acrossômica (que é cálcio-dependente). A adesão de espermatozóides à zona pelúcida resulta da liga-ção entre receptores de superfície e Iigantes nas células (como integrinas) ede processos de reconhecimento proteína-carboidrato. Depois de concluídaa reação acrossômica, os espermatozóides penetram a zona pelúcida, sub-seqüentemente, entrando em contato e fundindo-se à membrana plasmáticado óvulo, levando à fertilização. Além disso, a movimentação dos esperma-tozóides, durante esse processo, depende intensamente de energia, sendoauxiliada por substratos energéticos, como piruvato, Iactato e glicose. Emcertas concretizações da invenção, as composições incluem agentes de re-forço de energia para melhorar a viabilidade, mobilidade e penetração emmucosa dos espermatozóides.
A ligação de espermatozóides-zona pelúcida é mediada porZP3, um constituinte glicoprotéico da zona pelúcida, e envolve reconheci-mento e interação proteína-carboidrato. Por exemplo, os receptores de su-perfície de espermatozóides associam-se a oligossacarídeos O-ligados daproteína ZP3 na zona pelúcida. Dessa forma, a presença de oligo- e de po-lissacarídeos estranhos pode interferir com este reconhecimento, exercendoimpacto negativo pelo mesmo sobre o processo de fertilização. Em certasconcretizações da invenção, a composição é livre ou substancialmente livrede poli- e de oligossacarídeos, por exemplo, que interferem com o processode reconhecimento de proteína-carboidrato de espermatozóide-óvulo.
Além disso, uma das últimas etapas anteriores à fertilizaçãobem-sucedida é a ligação e fusão de espermatozóides que penetraram azona pelúcida com a membrana celular do óvulo. Certos conservantes, comoEDTA, podem interferir com o êxito de processos de fertilização pelo se-qüestro de íons favoráveis. Em certas concretizações da invenção, as com-posições compreendem agentes que melhoram a ligação de células esper-máticas com ovócitos e que são livres ou substancialmente livres de certosconservantes prejudiciais, como EDTA.
Ademais, certas proteínas da superfície celular, que são impor-tantes para ligação entre espermatozóide e óvulo, como integrinas, estãonaturalmente presentes em conformação inativa sobre as células e podem,por conseguinte, não se ligar a seus Iigantes até que ativadas por sinaliza-ção provinda do meio. Em certas concretizações da invenção, as composi-ções compreendem agentes que melhoram a ligação de células espermáti-cas com ovócitos por ativação de receptores de integrinas. A inclusão destesagentes em composições lubrificantes pode privilegiar ou ativar receptoresde superfície celular no espermatozóide e óvulo para que se liguem, intensi-ficando, pelo mesmo, o seu potencial de fertilização.
Já há alguns anos, o uso de inseminação artificial e de técnicasde reprodução assistida (ART) permitiu aos clínicos tratarem pessoas queapresentam condições que envolvem fertilidade. Estas técnicas beneficia-ram-se também de métodos para conservação de células, esperma, ovócitosou embriões a serem utilizados em datas e/ou locais diferentes. As etapas emétodos envolvidos, alguns dos quais são opcionais, incluem: coleta de cé-lulas, esperma, óvulo ou de embrião de seres humanos e/ou de outros ani-mais; lavagem das amostras coletadas (por exemplo, lavagem de sêmenpara isolar a fração rica em espermatozóide ou lavagem de óvulos); proces-samento subseqüente para obter células viáveis e funcionais; cultura de cé-lulas; fertilização in vitro para desenvolvimento de embriões; armazenamentode células ou embriões (em cultura prolongada, refrigerada ou em estadocriogênico) para uso posterior; reprocessamento anterior à transferência pa-ra fêmea; e transferência para fêmea para desenvolvimento de gravidez.Composições melhoradas para coleta de sêmen e de esperma que contives-sem agentes de preservação de viabilidade ou agentes que melhoram fertili-zação aumentariam, por exemplo, as chances de ligação espermatozóide-óvulo, melhorando, pelo mesmo, o potencial de fertilização. Similarmente, ouso de composições contendo agentes de preservação de viabilidade oufertilização e/ou outros agentes que melhoram funções em processamentoseminal e meio de isolação de espuma poderia também aumentar as chan-ces de ligação espermatozóide-óvulo, aumentando assim o potencial de fer-tilização. Similarmente, o uso de composições contendo agentes de preser-vação de viabilidade ou fertilização e outrõos agentes melhoram funções emmeio de fertilização in vitro poderiam também aumentar as chance de liga-ção espermatozóide-óvulo, aumentando assim o potencial de flertilização. Apresente invenção provê ainda composições que não são nocivas a células,espermatozóides, ovócitos, embriões, tecidos ou órgãos e que podem, alémdisso, melhorar a sua viabilidade e função durante cultura, armazenamento etransporte e durante uso in vivo e in vitro. Adicionalmente, são providascomposições a serem utilizadas em várias técnicas de inseminação artificiale de reprodução assistida em seres humanos e animais.
Adicionalmente, certas condições médicas e/ou físicas tornamaconselhável ou até mesmo necessário o uso de lubrificantes vaginais e/oucirúrgicos. Por exemplo, composições da invenção poderiam ser utilizadascomo parte de uma injeção para alívio de dor proveniente de osteoartrite.Alguns desses tratamentos são administrados em séries de injeções na arti-culação do joelho e, supostamente, complementam a viscosidade do fluidoarticular, lubrificando, pelo fluido, servindo de acolchoado para a articulaçãoe produzindo um efeito analgésico e melhorando potencialmente a viabilida-de de células da cartilagem. Alternativamente, composições da invençãopoderiam ser adaptadas para serem utilizadas durante cirurgia ocular (porexemplo, transplante de córnea, cirurgia de catarata, cirurgia de glaucoma ecirurgia para reparo de descolamento de retina), oferecendo efeitos Iubrifi-cantes e de melhora de viabilidade celular. Alternativamente, composiçõesda invenção poderiam ser incorporadas a estruturas de suporte de materialbiológico para crescimento de tecido, auxiliado pelos agentes de preserva-ção de viabilidade celular da presente invenção. Em uma outra concretiza-ção da invenção, são providas composições lubrificantes contendo agentesde preservação de viabilidade celular para uma variedade de usos médicos.
Uma das qualidades de lubrificantes que facilitam o processo defertilização é a de que eles não reduzem a viabilidade dos gametas. Umasegunda característica desejável é que a composição não exerça impactonegativo sobre a motilidade, penetração e/ou potencial de fertilização de es-permatozóides ou sobre o potencial de fertilização de ovócitos. Ademais, acomposição não deve ser nociva ao ovócito ou o embrião fertilizado. Taiscomposições são preferivelmente não-tóxicas ao ovócito e ao ensaio fertili-zado. As composições da invenção são particularmente úteis para uso ante-rior ou durante o coito.
A presente invenção provê uma variedade de composições quesão compatíveis com espermatozóides, ovócitos, embriões, células e tecidose que não-tóxicos. Adicionalmente, estas composições podem até mesmomelhorar a função e sobrevida de espermatozóides e ovócitos, bem como achance de êxito da fertilização. Por conseguinte, estas composições descri-tas são úteis para casais que estão tentando a concepção (quer naturalmen-te ou empregando qualquer uma entre uma variedade de técnicas de repro-dução assistida). A invenção provê composições, artigos, sistemas, métodosde preparação e uso para várias aplicações de meios, soluções, umidifican-tes e lubrificantes à base de água.
Conforme utilizado aqui, o termo "agentes de preservação deviabilidade", a não ser que especificado de outra forma, refere-se a agentesque não-tóxicos à célula, espermatozóide, ovócito, embrião ou tecido e quemantêm ou aumentam a sua viabilidade. Exemplos de agentes de preserva-ção de viabilidade incluem, mas não se limitam a, íons e sais naturais ousintéticos, como íons e sais de cálcio, sódio, potássio ou magnésio. Agenteou agentes de preservação de viabilidade incluem também outros íons, sais,pequenas moléculas, monóxido de carbono, dióxido de carbono, oxido nítri-co, nucleosídeos, nucleotídeos, açúcares, peptídeos, proteínas e equivalen-tes químicos, funcionais e/ou fisiológicos destes.
Conforme utilizado aqui, o termo "base lubrificante aquosa", anão ser que especificado de outra forma, refere-se a composições à base deágua contendo um agente lubrificante em solução aquosa de sais balancea-dos. Exemplos de agentes lubrificantes incluem, sem limitação, glicerol,HISPAGEL (poliacrilatos de glicerila), arabinogalactano, PCAGH (polissaca-rídeos contendo arabinose, galactose e/ou ácido hexurônico), dextrano, áci-- do poliacrílico, carbômero (homopolímeros de ácido acrílico com ligação cru-zada com um alil éter pentaeritritol, alil éter de sacarose ou alil éter de propi-leno), óxido de polietileno, Plurônico (copolímeros de óxido de etileno e oxi-do de propileno, por exemplo, Plurônico-127), metilcelulose, hidroximetilcelu-lose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol, propile-noglicol, hidroxipropil guar (2-hidroxipropil éter), óleos de plantas, metilpara-beno, proteínas, ácidos nucléicos, geléia de petróleo, combinações destesou outros agentes ou combinações equivalentes ou silimares em termosquímicos, funcionais ou fisiológicos.
Conforme utilizado aqui, o termo "soluções de sais balancea-dos", a não ser que especificado de outra forma, refere-se a soluções aquo-sas com pH e osmolalidade biologicamente adequados. Exemplos de agen-tes de tamponamento de pH incluem, mas não se limitam a, sais de fosfatos,boratos, citratos, ascorbatos, carbonatos, bicarbonatos, TRIS (trihidroximetil-aminometano), HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanossulfônico),ou uma mistura destes. Exemplos de agentes osmoticamente ativos, úteispara equilibrar a osmolalidade de uma composição, incluem, entre outros,íons de sódio, íons de potássio, íons de cloreto, íons de bicarbonato, glicose,sacarose, peptídeos, proteínas, uma combinação destes ou outros agentesequivalentes ou silimares em termos químicos, funcionais ou fisiológicos.
Conforme utilizado aqui, o termo "função fisiológica melhorada",a não ser que especificado de outra forma, refere-se à melhora no potencialde célula, espermatozóide, ovócito, embrião ou de tecido para executar asua função natural. Exemplos de função fisiológica melhorada incluem, entreoutros, aumento do potencial do espermatozóide para fertilizar, aumento dopotencial do ovócito de ser fertilizado, aumento do potencial do embrião dese desenvolver e aumento do potencial de um embrião fertilizado de se en-caixar na parede uterina.
Conforme utilizado aqui, o termo "ativação de espermatozóides",a não ser que especificado de outra forma, refere-se ao processo de conver-são de espermatozóides imóveis, funcionalmente inativos para um estadoem que sejam capazes de fertilização. Exemplos de processos de ativação- de espermatozóides incluem, aqui, diminuição da imobilização de esperma-tozóides e indução ou melhora da capacitação de espermatozóides. Exem-plos de agentes de ativação de espermatozóides incluem, entre outros, íons(como bicarbonato, sódio, cálcio, magnésio e manganês), sais, hialuronidase(como PH-20), albumina, lipoproteína de alta densidade, progesterona, pep-tídeos, nucleosídeos, nucleotídeos, AMP cíclico, pequenas moléculas, prote-ínas, anticorpos, quimiocina, cítocinas, prostaglandinas, cafeína, aspirina,monóxido de carbono, dióxido de carbono, óxido nítrico, uma combinaçãodestes ou outros agentes ou combinações equivalentes ou silimares em ter-mos químicos, funcionais ou fisiológicos.
Conforme utilizado aqui, o termo "agente de reforço de energia",a não ser que especificado de outra forma, refere-se a substâncias naturaisou sintéticas que fornecem substratos energéticos para célula, espermato-zóide, ovócito, embrião ou tecido. Exemplos de agentes de reforço de ener-gia incluem, mas não se limitam a, adenosina trifosfato (ATP), piruvato, gli-cose, lactose, outros açúcares, lactato, glicerolfosforilcolina, outros lipídeos,carnitina, aminoácidos, peptídeos, proteínas, uma combinação destes ououtros agentes ou combinações equivalentes ou silimares em termos quími-cos, funcionais ou fisiológicos.Conforme utilizado aqui, o termo "removedor", a não ser que es-pecificado de outra forma, refere-se a substâncias naturais ou sintéticas quereagem com radicais livres e/ou impedem radicais livres de causar dano aoácido desoxirribonucléico (DNA), ácido ribonucléico (RNA)1 peptídeos, prote-ínas ou a membrana, organelas, estrutura e/ou função de células, esperma-tozóides, ovócitos, embriões e/ou tecido. Exemplos de removedores incluem,entre, vitamina E, Vitamina C, niacina, riboflavina, niacinamida, glutationa,NADH, outros antioxidantes, uma combinação destes ou outros agentes oucombinações equivalentes ou silimares em termos químicos, funcionais oufisiológicos.
Conforme utilizado aqui, o termo "facilitador de fertilização", anão ser que especificado de outra forma, refere-se a substâncias naturais ousintéticas que facilitam o processo de fertilização ou que removem um oumais agentes que podem comprometer o processo de fertilização. A título deexemplo, os facilitadores de fertilização podem atuar aumentando o potenci-al de interação entre receptores de superfície de espermatozóides e óvulo eligantes. Exemplos de facilitadores de fertilização incluem, entre mas não selimitam, íons (como magnésio, manganês, bicarbonato e zinco), hialuronida-se (como PH-20), albumina, lipoproteína de alta densidade, progesterona,pantenol, cafeína, L-carnitina, AMP cíclico, aspirina, ativadores da proteínaCD9, ativadores de receptores de superfície (como ativadores integrinas),uma combinação destes ou outros agentes ou combinações equivalentes ousilimares em termos químicos, funcionais ou fisiológicos.
O termo "tecido reprodutor", a não ser que especificado de outraforma, refere-se a tecidos humanos ou de outro animal, envolvidos no pro-cesso de reprodução. Exemplos de tecido reprodutor incluem, sem se limitara estes, tecido mucoso, da vagina, útero, uretra e do pênis, e a pele em tor-no do tecido vaginal e peniano, entre outros.
O termo "órgão", a não ser que especificado de outra forma, re-fere-se a qualquer tipo de órgão humano ou de outro animal. Exemplos deórgãos incluem, sem se limitar a estes, órgãos reprodutores (como vagina,pênis, útero, ovário), rim, coração, pele, pulmão e fígado, entre outros.O termo "células", a não ser que especificado de outra forma,refere-se a qualquer tipo de célula humana ou de outro animal. Exemplos decélulas incluem, sem se limitar a estes, espermatozóides, ovócitos e célulasembrionárias, entre outros.
As composições e artigos podem ser preparados e/ou produzi-dos por qualquer método, incluindo a combinação dos ingredientes ativosnas quantidades e concentrações apropriadas. Outros agentes ativos ou ina-tivos adequados podem ser opcionalmente acrescentados. O peso absolutode um determinado agente incluído em uma composição pode variar bastan-te. As composições são, de preferência, estéreis, e um método preferido deesterilização é a passagem através de filtro de 0,2 mícron.
I. Composições lubrificantes e umidificantes e aplicações
A invenção é parcialmente resultante do achado inesperado pe-los autores de que o uso de agentes de preservação de viabilidade e/ou defertilização e de outros agentes que intensificam função fisiológica, presen-tes em lubrificantes e umidificantes, melhora a viabilidade de células e teci-dos biológicos, bem como melhora a função dos mesmos. Por exemplo,quando espermatozóides são incubados em vários tampões por 30 minutose analisados, em seguida, quanto à viabilidade, empregando um ensaioFACS (conforme descrito no Exemplo 3), os autores constataram (Tabela 1)que não há quase perda em termos de viabilidade dos espermatozóides in-cubados com lubrificantes que incluem íons divalentes, como agentes depreservação de viabilidade (Composição 1, Composição 2 e Composição 3),em comparação a lubrificantes que não os contêm (como geléia K-Y, umlubrificante reconhecidamente espermicida (18-22)). Um resultado aindamais surpreendente foi o achado pelos autores de que, até mesmo compa-rado a um lubrificante não-espermicida à disposição no mercado (como Pre-Seed), a adição de íons divalentes, como agentes de preservação de viabili-dade em composições lubrificantes, aumenta a viabilidade de espermatozói-des. Lubrificantes à base de qualquer um de vários outros agentes lubrifican-tes, incluindo glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol, em combinação comagentes de preservação de viabilidade, forneceram resultados silimares.Tabela 1
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Em certas concretizações, as composições da invenção estãolivres ou substancialmente livres de certos cónservantes e tampões que afe-tam a viabilidade ou função de células, espermatozóides, ovócitos, embriõesou de tecidos, são não-espermicidas e compreendem um ou mais dos se-guintes: agentes de preservação de viabilidade, uma base lubrificante aquo-sa, agentes de ativação de espermatozóides, agentes de reforço de energia,removedores, facilitadores de fertilização, cónservantes que não afetam aviabilidade ou função celular, agentes protetores que reduzem a perda deviabilidade de células, tecidos ou de órgãos armazenados, outros agentesfarmaceuticamente úteis e agentes que melhoram a implantação de embri-ões. Uma composição substancialmente livre de uma substância possui umaquantidade menor daquela substância do que a que causa efeito deletériomensurável. Esta quantidade é, tipicamente, inferior a 0,1%, inferior a 0,01%ou até mesmo inferior a 0,001 % da substância.
Em certas concretizações, são providas composições à base deágua, compreendendo um ou mais agentes de preservação de viabilidadeem base lubrificante aquosa. A composição possui, de preferência, pH, os-molalidade e/ou viscosidade em intervalo adequado para manutenção oumelhora da viabilidade e/ou motilidade espermática. Em certas concretiza-ções, as composições da invenção compreendem ainda um ou mais agentesque intensificam a função fisiológica, por exemplo, agentes de ativação deespermatozóides, agentes de reforço de energia, removedores, facilitadoresde fertilização, facilitadores de implantação de embriões ou qualquer combi-nação destes.Em uma outra característica, a invenção provê uma composiçãoà base de água compreendendo um ou mais agentes que intensificam a fun-ção fisiológica de espermatozóides em base lubrificante aquosa. As compo-sições possuem, de preferência, pH, osmolalidade e/ou viscosidade em in-tervalo adequado para manutenção ou melhora da viabilidade e/ou motilida-de espermática. Em certas concretizações, os agentes que intensificam afunção fisiológica incluem um ou mais entre: agentes de ativação de esper-matozóides, agentes de reforço de energia, removedores, facilitadores defertilização ou uma combinação destes. Em certas concretizações, estascomposições compreendem ainda um ou mais agentes de preservação deviabilidade.
Em certas concretizações, são providas composições livres ousubstancialmente livres de certos conservantes e/ou tampões que reduzema viabilidade e/ou função de células, espermatozóides, ovócitos, embriõesou de tecidos. Exemplos destes conservantes incluem, entre outros, EDTA,peptídeo RGD cíclico e certos tipos de proteínas, glicoproteínas, açúcaresou oligo- e polissacarídeos que inibem a interação célula-célula e célula-matriz, tais como reconhecimento espermatozóide-óvulo e penetração. Des-sa forma, em certas concretizações, a composição é livre ou substancial-mente livre de EDTA. Em certas concretizações, a composição é livre ousubstancialmente livre de glicoproteínas, açúcares ou oligo e/ou polissacarí-deos que inibem a interação célula-célula e célula-matriz, como reconheci-mento espermatozóide-óvulo e penetração. A composição da invenção pos-sui, de preferência, pH, osmolalidade e/ou viscosidade em intervalo adequa-do para manutenção ou melhora da viabilidade e/ou motilidade espermática.Em certas concretizações, as composições compreendem ainda um ou maisagentes de preservação de viabilidade e/ou agentes que intensificam a fun-ção fisiológica (por exemplo, agentes de ativação de espermatozóides, a-gentes de reforço de energia, removedores, facilitadores de fertilização, ouuma mistura destes).
Em certas concretizações, a base lubrificante aquosa pode serconforme descrita acima, por exemplo, uma solução aquosa de sais com pHe osmolalidade balanceados, e compreende, de preferência, um ou mais dosseguintes componentes: glicerol, HISPAGEL, dextrano, ácido poliacrílico,carbômero, oxido de polietileno, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipro-pilmetilcelulose, polietilenoglicol, propilenoglicol, PLURÔNICO-127, proteí-nas, ácidos nucléicos ou geléia de petróleo, ou qualquer combinação destes.Em certas concretizações, a base lubrificante aquosa compreende propile-noglicol, glicerol, ou uma mistura destes. A composição compreende entre1% e 99,999% de água, de preferência, entre 75% e 99,99% de água e, omais preferível, entre 95% e 99,9% de água. Em certas concretizações, o pHda composição varia entre 5,0 e 9,0, de preferência, entre 7,0 e 8,5, maispreferivelmente entre 7,2 e 8,0 ou entre 7,8 e 8,2; por exemplo, em torno de7,35; a osmolalidade é entre 200 e 700 mOsm/kg, de preferência, entre 250e 500 mOsm/kg, mais preferivelmente entre 290 e 360 ou entre 300 e 400- mOsm/kg e, o mais preferível, em torno de 320 mOsm/kg; e a viscosidade,expressa em relação à viscosidade de uma solução de sais balanceados,como solução salina de tampão fosfato (PBS), é entre 1,0 e 5,0, de prefe-rência, entre 1,0 e 3,5 e, o mais preferível, entre 1,0 e 2,5. Agentes adequa-dos de tamponamento de pH incluem sais de fosfato, sais de borato, sais decitrato, sais de ascorbato, sais de carbonato, sais de bicarbonato, ou umacombinação destes. Outros agentes de tamponamento, como TRIS, PIPES(ácido piperazina-1,4-bis(2-etanossulfônico)), HEPES e similares podem seradicionados a estas soluções. Em certas concretizações, hidróxido de sódioé acrescentado para ajustar o pH. Em certas concretizações, os osmólitoscompreendem íons de sódio, íons de potássio, inositol, betaína, sorbitol,peptídeos ou glutamina. Em certas concretizações, a concentração de íonsde potássio é baixa, por exemplo, entre 0,001 micromolar (μΜ) e 12,5 mili-molar (mM), de preferência entre 0,1 μΜ e 10 mM e, o mais preferível, entre10 μΜ e 5 mM.
Em certas concretizações, o agente de preservação de viabilida-de é iônico, como íons de cálcio ou de magnésio. Em outras concretizações,o agente preferido de preservação de viabilidade é selecionado entre monó-xido de carbono, dióxido de carbono, óxido nítrico ou uma mistura destes.Em certas concretizações, a composição compreende um ou mais agentesde preservação de viabilidade em concentração entre 0,001 micromolar (μΜ)e 1 molar (M), de preferência entre 0,01 milimolar (mM) e 10 mM e, o maispreferível, entre 10 mM e 5 mM.
Em certas concretizações, o agente de ativação de espermato-zóides é iônico, como íons de cálcio, magnésio, manganês ou bicarbonato,ou uma combinação destes. Em uma outra característica, a composiçãocompreende um ou mais agentes de ativação de espermatozóides, providos,por exemplo, em concentração entre 0,001 micromolar (μΜ) e 1 molar (M),de preferência entre 0,01 μΜ e 50 mM e, o mais preferível, entre 1 μΜ e 30mM. Em certas concretizações, o agente de ativação de espermatozóides éo íon cálcio, provido, por exemplo, em concentração entre 10 μΜ e 10 mM e,de preferência, entre 500 μΜ e 5 mM. Em certas outras concretizações, oagente de ativação de espermatozóides é o íon magnésio, provido, por e-xemplo, em concentração entre 10 μΜ e 10 mM e, de preferência, entre 500μΜ e 5 mM. Em certas outras concretizações, o agente de ativação de es-permatozóides é o íon bicarbonato, provido, por exemplo, em concentraçãoentre 100 μΜ e 50 mM e, de preferência, entre 10 mM e 30 mM. Em certasoutras concretizações, o agente de ativação de espermatozóides é AMP cí-clico, cafeína, ácido acetilsalicílico (aspirina), monóxido de carbono ou umamistura destes. Em certas destas concretizações, o agente de ativação deespermatozóides é cafeína. Em ainda outras concretizações, o agente deativação de espermatozóides é selecionado entre hialuronidase (tal comoP—20), albumina, lipoproteína de alta densidade, progesterona ou uma mis-tura destes.
Em certas concentrações, o agente de reforço de energia é piru-vato, Iactato ou uma mistura destes, providos, por exemplo, em concentra-ção entre 0,0001 μΜ e 100 mM, de preferência entre 0,01 μΜ e 10 mM e, omais preferível, entre 1 μΜ e 1 mM.
Em certas concretizações, o removedor é vitamina E, VitaminaC, niacina, riboflavina, niacinamida ou uma mistura destes; a concentraçãoprovida entre 0,0001 μΜ e 100 mM, de preferência entre 0,01 μΜ e 10 mMe, o mais preferível, entre 1 μΜ e 1 mM.
Em certas concretizações, o facilitador preferido de fertilização éescolhido entre íons de magnésio, íons de manganês, íons de bicarbonato,hialuronidase, progesterona, pantenol, cafeína, L-carnitina, AMP cíclico ouuma mistura destes. Em uma concretização relacionada, a concentração dofacilitador de fertilização é entre 0,0001 μM e 100 mM, de preferência entre0,01 μΜ e 10 mM e, o mais preferível, entre 1 μΜ e 2 mM.
Em certas concretizações, as composições da invenção são li-vres ou substancialmente livres de conservantes que reduzem a viabilidadeou função de qualquer um entre: células, espermatozóides, ovócitos, embri-ões ou tecidos. Exemplos destes agentes incluem, entre outros, EDTA, pep-tídeo RGD cíclico e certos tipos de glicoproteínas , açúcares ou oligossaca-rídeos que inibem a interação célula-célula e célula-matriz. Em certas con-cretizações, a composição é livre ou substancialmente livre de EDTA. Emcertas concretizações, os conservantes não desejados são certas glicoprote-ínas, açúcares ou oligossacarídeos que inibem a interação célula-célula ecélula-matriz.
Em certas concretizações, as composições da invenção contêmconservantes que não reduzem a viabilidade ou função de qualquer um en-tre células, espermatozóides, ovócitos, embriões ou tecidos. Exemplos deconservantes que não reduzem a viabilidade ou função de células, esperma-tozóides, ovócitos, embriões ou tecidos incluem, mas não se limitam a, ácidobórico, ácido ascórbico, borato de sódio, métilparabeno ou uma combinaçãodestes; o conservante é provido em concentração entre 0,00001% e 10%, depreferência, entre 0,0001% e 5% e, o mais preferível, entre 0,001% e 1%.
Em certas concretizações, as composições da invenção contêmum ou mais outros agentes farmaceuticamente úteis, incluindo, sem se limi-tar a estes, agentes antipruriginosos, agentes anestésicos, agentes estrogê-nicos, agentes antibióticos, agentes antivirais, agentes antifúngicos, esterói-des, fármacos terapêuticos, veículos de liberação de fármaco e outros, eincluindo combinações destes. Penicilina, estreptomicina, gentamicina, oumisturas destas, são antibióticos preferidos.Em certas concretizações, as composições da invenção contêmum ou mais agentes que intensificam o potencial de implantação de embri-ões, incluindo, entre outros, hialuronan.
Em certas concretizações, as composições da invenção nãomancham, não são irritativas, são transparentes, inodoras, sem conservan-tes não desejados e/ou são não-espermicidas.
Em várias concretizações, as composições da invenção estãoem forma de solução, gel, espuma, creme, geléia, supositório, ducha, filme,filme dissolvível ou formas silimares. Adicionalmente, as composições po-dem ser acondicionadas em um recipiente, por exemplo, um recipiente Ia-crado e/ou recipiente, como aplicadores pré-envasados de uso único, tubos,ampolas, pacotes, frasco-ampolas, frascos (por exemplo, frascos dispensa-dores, frascos flexíveis, etc.), jarras, bisnagas, sacolas ou bolsas. Em certas... concretizações, há um aplicador para que o contato com a pele seja mínimo,limitando, dessa forma, contaminação por microorganismos nocivos, comolevedura, bactérias e vírus. Em certas concretizações, a composição podeser acondicionada em um kit contendo um tubo da composição lubrificante eum dispositivo para facilitar a aplicação à vagina. Em uma outra característi-ca, o kit pode compreender um ou mais tubos da composição lubrificante eoutros itens, incluindo, entre outros, folheto de instrução, pílulas de vitamina,monitores de fertilidade, nutracêuticos e itens silimares.
Em certas concretizações, as composições objeto são utilizadascomo umidificantes e lubrificantes de tecidos em seres humanos e em outrosanimais. Em certas concretizações, as composições são úteis como Iubrifi-cantes e umidificantes vaginais. Em certas concretizações, os lubrificantesprovidos são não espermicidas, não agridem espermatozóides, ovócitos eembriões. Em certas concretizações, as composições lubrificantes providasaumentam o potencial de fertilização de espermatozóides e ovócitos. Emcertas concretizações, as composições lubrificantes providas aumentam opotencial de implantação de embrião fertilizado.
Em certas concretizações, os lubrificantes e umidificantes sãoutilizados durante o coito, em várias técnicas de reprodução assistida, comoART1 e/ou em vários outros procedimentos médicos e diagnósticos em sereshumanos e em outros animais.
Em certas concretizações, composições da invenção podem seradministradas ou inseridas na vagina antes ou durante o coito. A composi-ção pode ser administrada ou inserida também na vagina antes ou duranteinseminação artificial, ou antes ou durante um procedimento de fertilização invitro. Em certas concretizações, a composição pode ser aplicada ou adminis-trada a um pênis antes ou durante coito, ou antes ou durante um procedi-mento de fertilização in vitro ou inseminação artificial. Exemplos incluem,entre outros, aplicação ou administração da composição, durante coleta desêmen ou esperma, a um pênis antes de ejaculação de sêmen ou espermaem vaso coletor, ou coleta de sêmen ou esperam em vaso coletor contendoa composição. Em certas concretizações, a composição pode ser adicionadaao vaso coletor de sêmen ou esperma antes, durante ou subseqüentementeà coleta de esperma.
Em certas concretizações, as composições são utilizadas pararevestir, lubrificar e umedecer tecidos. Em outras concretizações, as compo-sições são utilizadas para revestir, Iubrificar e umedecer superfícies e/ouartigos, tais como preservativo Iubrificadas para o pênis, em que a composi-ção é utilizada, e para Iubrificar a parte interna, a externa e as duas superfí-cies de umo preservativo. Da mesma forma, a composição pode ser utilizadacomo lubrificante para dispositivo médico ou mão antes ou durante procedi-mentos médicos ou de reprodução.
Em certas concretizações, os métodos e composições da inven-ção são utilizados no preparo de cremes, géis, umidificantes e lubrificantesdermatológicos para aliviar secura e irritação.
Em certas concretizações, são providas composições lubrifican-tes a serem utilizadas em parto de crianças.
Em certas concretizações, as composições da invenção são uti-lizadas para coleta, transporte ou armazenamento de várias amostras bioló-gicas, como, entre sem limitação, de líquido cerebroespinhal, células de bi-ópsia, tecido de biópsia, cistos, tumores, saliva, fezes, swab bucal, tecido,células, sangue, líquidos ou uma mistura destes. Em certas concretizações,as composições da invenção preservam a viabilidade do material biológicocoletado. Da mesma forma, as composições da invenção podem ser utiliza-das para meios de cultura ou de proliferação, imediatamente após coleta deamostras biológicas. As composições da invenção podem ser utilizadas, i-gualmente, como meio de cultura ou de proliferação de amostras biológicas,imediatamente após o seu armazenamento em temperatura controlada, porexemplo, em estado aquecido, refrigerado, congelado ou vitrificado.
Em certas concretizações, composições da invenção são utiliza-das para coleta, transporte ou armazenamento de flora microbiológica (co-mo, entre outras, bactérias, fungos, vírus, etc.), proveniente de amostrasbiológicas, como, entre outras, de líquido cerebroespinhal, células de bióp-sia, tecido de biópsia, cistos, tumores, saliva, fezes, swab bucal, tecido, célu-las, sangue, líquidos ou uma mistura destes. Por exemplo, as composiçõesda invenção podem preservar a viabilidade de microfloras coletadas. Damesma forma as composições da invenção são úteis como meio de culturaou de proliferação de microfloras, imediatamente após coleta de amostrasbiológicas. Além disso, as composições da invenção são úteis igualmentecomo meio de cultura ou de proliferação de microfloras, imediatamente apósseu armazenamento em estado refrigerado, congelado ou vitrificado. Porexemplo, as microfloras coletadas com as composições são utilizadas para,entre sem limitação, desenvolvimento de ensaios, pequenas moléculas, a -gentes terapêuticos, identificações por método de ensaio biológico automati-zado, rápido e preciso, etc.
Em certas concretizações, composições da invenção são utiliza-das para coleta, transporte ou armazenamento de vários órgãos biológicoscomo, entre outros, vagina, pênis, rim, pulmão, coração, fígado, osso, pele eórgãos silimares. Em certas destas concretizações, as composições da in-venção preservam a viabilidade dos órgãos coletados. Em certas destasconcretizações, as composições da invenção preservam a função fisiológicados órgãos coletados. Por exemplo, as composições da invenção podemmelhorar a função de um órgão após transplante, reduzindo a taxa de rejei-ção. Em certas destas concretizações, as composições da invenção são Ci-teis como meio de cultura ou de proliferação imediatamente após a coleta deórgãos. Em certas concretizações, as composições da invenção são úteiscomo meio de cultura ou de proliferação de órgãos imediatamente após oseu armazenamento em temperatura controlada, temperatura ambiente, es-tado refrigerado, congelado ou vitrificado. Em certas concretizações, ascomposições da invenção são úteis como soluções para transporte de ór-gãos. Por exemplo, composições da invenção podem melhorar a viabilidadee/ou função fisiológica de órgãos durante a cultura, durante o armazenamen-to, transporte e durante uso in vivo e in vitro.
Em certas concretizações, composições da invenção são utiliza-das durante tratamentos médicos de feridas, erupções cutâneas, queimadu-ras, equimoses, transplantes ou de outras condições apropriadas.
- As composições e artigos da invenção podem ser preparadose/ou produzidos por qualquer método adequado, incluindo a combinação dosingredientes ativos nas quantidades e concentrações apropriadas, em umrecipiente, e sua mistura. Se necessário, as misturas são aquecidas ou res-friadas para auxiliar a solvatação dos ingredientes. As composições são, depreferência, estéreis, e o método mais preferido de esterilização é a passa-gem através de um filtro de 0,2 mícron. Em uma outra característica, ascomposições da invenção possuem também alto grau de transparência, depreferência, turbidez inferior a aproximadamente 2, conforme medida comprocedimentos turbidimétricos convencionais, conhecidos na técnica.
II. Composições de meios e aplicações
A invenção provê ainda composições a serem utilizadas comomeios, bem como métodos relacionados de uso.
Em certas concretizações, as composições de meios são utiliza-das como meios de cultura e/ou de proliferação, para esperma, ovócito, em-brião, células ou tecidos, durante a sua cultura ou proliferação in vitro, com-preendendo agente ou agentes de preservação de viabilidade, em base desolução de sais balanceados. A composição da invenção possui, de prefe-rência, pH, osmolalidade e/ou viscosidade compatíveis com cultura de célu-las. Em certas concretizações, as composições da invenção compreendemainda um ou mais agentes que intensificam a função fisiológica, por exem-plo, agentes de ativação de espermatozóides, agentes de reforço de energi-a, removedores, facilitadores de fertilização ou uma mistura destes. Em cer-
tas concretizações, composições da invenção são livres ou substancialmen-te livres de certos conservantes e tampões que reduzem a viabilidade oufunção de células, espermatozóides, ovócitos, embriões ou tecidos. Exem-plos destes conservantes incluem, entre outros, EDTA, peptídeo RGD cíclicoe certos tipos de glicoproteínas, açúcares ou oligossacarídeos que inibem ainteração célula-célula e célula-matriz.
Em certas concretizações, as composições de meios da inven-ção são utilizadas como meios de cultura e de proliferação para espermato-zóides, ovócitos, embriões, células ou tecidos durante a sua cultura ou proli-feração in vitro, e compreendem um ou mais agentes que aprimoram a fun-ção fisiológica em solução de sais balanceados. As composições de meiosda invenção possuem, de preferência, pH, osmolalidade e viscosidade, ade-quados para a manutenção e crescimento de células e/ou de tecidos. Emcertas concretizações, os agentes que intensificam a função fisiológica po-dem ser agentes de ativação de espermatozóides, agentes de reforço deenergia, removedores, facilitadores de fertilização ou uma combinação des-tes. Em certas concretizações, as composições de meios da invenção com-preendem ainda um ou mais agentes de preservação de viabilidade. Em cer-tas concretizações, composições da invenção são livres ou substancialmen-te livres de certos conservantes ou tampões que reduzem a viabilidade oufunção de células, espermatozóides, ovócitos, embriões ou tecidos. Exem-plos destes conservantes incluem, entre outros, EDTA, peptídeo RGD cíclicoe certos tipos de glicoproteínas, açúcares ou oligossacarídeos que inibem ainteração célula-célula e célula-matriz.
Em certas concretizações, base de solução de sais balanceadosde uma composição de meios pode incluir, sem limitação, Meio de DulbeccoModificado de Iscove (IMDM), Meio de Eagle de Meio de Dulbecco (DMEM),meio do Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (como RPMI 1640), saistamponados de Tyrode1 meio de coleta de Ovócitos, TALP, HTF, CZB1 T6,F12 de Ham, sais tamponados de Earle, BWW1 MTF de Earle, KSOM1 SOF1PBS e similares. Estas e outras soluções de sais balanceados são bem-conhecidas na técnica e muitas estão à disposição no mercado (por exem-pio, fornecidas por ATCC1 Fisher Scientific1 Invitrogen1 VitroLife1 etc.). Ade-mais, outros agentes de tamponamento, como TRIS, PIPES e HEPES po-dem ser adicionados a estas soluções. Adicionalmente, certos outros agen-tes, como soro, albumina, gelatina, vitaminas, minerais, aminoácidos, nucle-otídeos, sacarose, trehalose, etanol, DMSO1 hidroxipropilmetilcelulose po-dem ser adicionados também às soluções tamponadas de sais. A composi-ção compreende entre 50% e 99,999% de solução de sais balanceados, depreferência, entre 75% e 99,99% de solução de sais balanceados e, o maispreferível, entre 95% e 99,9% de solução de sais balanceados. Em certasconcretizações, o pH da composição varia entre 5,0 e 9,0, de preferência,entre 7,0 e 8,5, preferivelmente, entre 7,8 e 8,2 e, preferivelmente, em tornode 7,35; a osmolalidade é entre 200 e 700 mOsm/kg, de preferência, entre250 e 500 mOsm/kg, mais preferivelmente, entre 300 e 350 mOsm/kg e, omais preferível, em torno de 320 mOsm/kg; e a viscosidade, expressa emrelação à viscosidade de uma solução de sais balanceados, tal como solu-ção salina de tampão fosfato (PBS), é entre 1,0 e 5,0, de preferência, entre1,0 e 2,5 e, o mais preferível, entre 1,0 e 1,2. Em certas concretizações, a-gentes adequados de tamponamento de pH incluem sais de fosfato, sais deborato, sais de citrato, sais de ascorbato, sais de carbonato, sais de bicarbo-nato, ou uma mistura destes. Hidróxido de sódio pode ser adicionado paraajustar o pH. Em certas concretizações, os osmólitos compreendem íons desódio, íons de potássio, inositol, betaína, sorbitol, peptídeos ou glutamina.
Em certas concretizações, a concentração de íons de potássio do osmólito ébaixa, por exemplo, entre 0,001 micromolar (μΜ) e 12,5 milimolar (mM), depreferência entre 0,1 μΜ e 10 mM e, o mais preferível, entre 10 μΜ e 5 mM.
Em certas concretizações, o agente de preservação de viabilida-de é iônico, por exemplo, íons de cálcio ou de magnésio. Em outras concre-tizações, a composição do meio compreende um ou mais agentes de pre-servação de viabilidade. Em certas concretizações, o agente de preservaçãode viabilidade é provido em concentração entre 0,001 micromolar (μΜ) e 1molar (M), de preferência entre 0,01 milimolar (mM) e 10 mM e, o mais pre-ferível, entre 10 mM e 5 mM. Em outras concretizações, o agente preferidode preservação de viabilidade é selecionado entre monóxido de carbono,dióxido de carbono, oxido nítrico ou uma mistura destes.
Em certas concretizações, o agente preferido de ativação de es-permatozóides é iônico, e os íons preferidos são de cálcio, magnésio, man-ganês ou bicarbonato. Em uma característica relacionada, a composição domeio compreende um ou mais agentes de ativação de espermatozóides. Emuma outra característica, a concentração provida de agente de ativação deespermatozóides é entre 0,001 micromolar (μΜ) e 1 molar (M), de preferên-cia entre 0,01 μΜ e 50 mM e, o mais preferível, entre 1 μΜ e 30 mM. Emuma outra característica, o agente preferido de ativação de espermatozóidesé o íon cálcio e a concentração provida de cálcio é entre. 10 μΜ e 10 mM e,de preferência, entre 500 μΜ e 5 mM. Em uma outra característica, o agentepreferido de ativação de espermatozóides é o íon magnésio, e a concentra-ção provida de magnésio é entre 10 μΜ e 10 mM e, de preferência, entre500 μΜ e 5 mM. Em uma outra característica, o agente mais preferido deativação de espermatozóides é o íon bicarbonato e a concentração providade íon bicarbonato é entre 100 μΜ e 50 mM e, de preferência, entre 10 mMe 30 mM. Em outras concretizações, o agente de ativação de espermatozói-des é AMP cíclico, cafeína, aspirina, monóxido de carbono ou uma misturadestes. Em concretizações relacionadas, o agente preferido de ativação deespermatozóides é cafeína. Em uma outra característica, o agente preferidode ativação de espermatozóides é selecionado entre hialuronidase (comoP—20), albumina, lipoproteína de alta densidade, progesterona ou uma mis-tura destes.
Em certas concentrações, o agente preferido de reforço de e-nergia é ATP, frutose, glicose, piruvato, lactose, Iactato ou uma mistura des-tes. Em concretizações relacionadas, a concentração do agente de reforçode energia é entre 0,0001 μΜ e 1M, de preferência, entre 0,01 μΜ e 100 mMe, o mais preferível, entre 1 μΜ e 25 mM.
Em certas concretizações, o removedor preferido é vitamina E,Vitamina C, niacina, riboflavina, niacinamida ou uma mistura destes. Emconcretizações relacionadas, a concentração é entre 0,0001 μΜ e 100 mM,de preferência, entre 0,01 μΜ e 10 mM e, o mais preferível, entre 0,01 μΜ e1 mM.
Em certas concretizações, o facilitador de fertilização é selecio-nado entre íons de magnésio, íons de manganês, íons de bicarbonato, hialu-ronidase, progesterona, pantenol, cafeína, L-carnitina, AMP cíclico ou umamistura destes. Em concretizações relacionadas, a concentração do facilita-dor de fertilização é entre 0,0001 μΜ e 100 mM, de preferência entre 0,01μΜ e 10 mM e, o mais preferível, entre 1 μΜ e 2 mM.
Em uma outra característica, a composição do meio da invençãoé livre ou substancialmente livre de conservantes que afetam a viabilidadeou função de células, espermatozóides, ovócitos, embriões ou tecidos. E-xemplos destes conservantes não-desejados incluem, entre outros, EDTA ecertos tipos de glicoproteínas , açúcares ou oligossacarídeos que inibem ainteração célula-célula e célula-matriz. Em concretizações relacionadas, oconservante não desejado é EDTA. Em outras concretizações relacionadas,os conservantes não desejados são certas glicoproteínas, açúcares ou oli-gossacarídeos que inibem a interação célula-célula e célula-matriz.
Em uma outra característica, a composição de meios da inven-ção contém um ou mais conservantes que não afetam a viabilidade ou fun-ção de células, espermatozóides, ovócitos, embriões ou tecidos. Exemplosde conservantes que não afetam a viabilidade ou função de células, esper-matozóides, ovócitos, embriões ou tecidos incluem, sem limitações, ácidobórico, ácido ascórbico, borato de sódio, metilparabeno ou uma combinaçãodestes. Em certas concretizações relacionadas, a concentração do conser-vante desejado é entre 0,00001% e 10%, de preferência, entre 0,0001% e5% e, o mais preferível, entre 0,001% e 1%.
Em outras concretizações, a composição do meio da invençãocontém um ou mais outros agentes farmaceuticamente úteis, incluindo, semlimitação, agentes antipruriginosos, agentes anestésicos, agentes estrogêni-cos, agentes antibióticos, agentes antivirais, agentes antifúngicos, esterói-des, fármacos terapêuticos, veículos de liberação de fármaco e outros, eincluindo combinações destes. Penicilina, estreptomicina, gentamicina, oumisturas destas, são antibióticos preferidos.
Em certos concretizações, as composições de meios da inven-ção podem conter outros agentes que intensificam o potencial de implanta-ção de embriões, incluindo, entre outros, hialuronan.
Em certos outros aspectos, a composição do meio da invençãoestá em forma de solução, pó, gel, espuma, creme, geléia ou formas silima-res. Adicionalmente, as composições podem ser acondicionadas em frascospré-envasados estéreis, aplicadores, tubos e outros recipientes. Em certasconcretizações relacionadas, a composição é provida em concentração maisalta de forma que a diluição com um ou mais diluentes, como água, é reali-zada antes de seu uso em uma aplicação.
Em outras características, a composição pode ser embalada emum kit. Em uma concretização relacionada, o kit pode compreender múltiplosdestes tubos. Em um outro aspecto, o kit pode conter outros itens como,sem limitação, folheto de instrução e itens silimares.
Em certos aspectos preferidos, as composições de meios provi-das são não-espermicidas, não agridem espermatozóides, ovócitos e embri-ões. Em uma concretização relacionada, as composições de meios providasaumentam o potencial de fertilização de espermatozóides e de ovócitos. Emuma concretização relacionada, as composições de meios providas aumen-tam o potencial de implantação de embrião fertilizado.
Em outras concretizações, as composições de meios da inven-ção podem ser utilizadas como meio para várias etapas e métodos duranteinseminação artificial ou técnicas de reprodução assistida (ART) ou para tra-tamento de condições envolvendo fertilidade em seres humanos e outrosanimais in vitro. Exemplos desses procedimentos incluem, entre outros, cole-ta de esperma, lavagem de esperma, proliferação de espermatozóides, cole-ta de ovócito, lavagem de ovócito, fertilização in vitro e procedimentos silima-res. Por exemplo, as composições da invenção são utilizadas como meiopara lavagem de esperma, ovócito, embrião, células ou tecidos. Em umaoutra destas concretizações, as composições são utilizadas durante o isola-mento de espermatozóides móveis de uma amostra. Em uma outra concreti-zação, os métodos e composições providos são úteis para melhorar intera-ções espermatozóide-óvulo, aumentando, pelo mesmo, a chance de fertili-zação, in vivo e in vitro. Em uma outra destas concretizações, são providosmétodos e composições para melhorar o processo de fertilização in vitro,inseminação artificial ou outros tratamentos relacionados com fertilidade.
Em certas concretizações, as composições de meios da inven-ção são utilizadas como meio de lavagem em várias etapas de inseminaçãoartificial ou técnicas de reprodução assistida (ART) ou para tratamento decondições envolvendo fertilidade em seres humanos e outros animais in vi-tro. Exemplos desses procedimentos incluem, entre outros, coleta de esper-ma, lavagem de esperma, proliferação de espermatozóides, coleta de ovóci-to, lavagem de ovócito, fertilização in vitro e procedimentos silimares. Porexemplo, as composições da invenção são utilizadas como meio para lava-gem de esperma, ovócito, embrião, células ou tecidos. Em certas outrasconcretizações, as composições são utilizadas para ou durante o isolamentode espermatozóides móveis de uma amostra. Em outras concretizações, osmétodos e composições providos são úteis para melhorar interações esper-matozóide-óvulo, aumentando, pelo mesmo, a chance de fertilização, in vivoe in vitro. Em uma outra concretização, são providos métodos e composi-ções para melhorar o processo de fertilização in vitro, inseminação artificialou outros tratamentos relacionados com fertilidade
Em outras concretizações, as composições de meios da inven-ção são utilizadas in vitro como meio de cultura ou de proliferação para de-senvolvimento de células especializadas, como embriões e células-tronco,com melhora na ligação célula-célula, como ligação espermatozóide-óvulo.
Em uma outra concretização, são providos métodos e composi-ções de meios para desenvolvimento de células especializadas, como em-briões e células-tronco, com melhora na ligação célula-célula, como ligaçãoespermatozóide-óvulo.
Em outras concretizações, são providos métodos para aumentara sobrevida de espermatozóides, ovócito, embrião, células, tecido, os quaisincluem o contato dos mesmos com uma composição de meio da invenção.
Em certas outras concretizações, são providos métodos para preservaçãoda função de espermatozóides, óvulos e células, para redução da perda defunção de espermatozóides (e óvulo, ovócito e função celular) e dano a es-permatozóides, óvulo, ovócito e célula. Em outras concretizações, são provi-dos métodos para melhorar a função de espermatozóides e células. Em umaoutra concretização, é provido um meio para armazenamento de espermato-zóides, ovócito, embrião ou células.
Em certas concretizações, as composições de meios da inven-ção são utilizadas para coleta de várias amostras biológicas, como, sem Iimi-tação, de líquido cerebroespinhal, células de biópsia, tecido de biópsia, cis-tos, tumores, saliva, fezes, swab bucal, tecido, células, sangue, líquidos ouuma mistura destes. Em certas destas concretizações, as composições dainvenção preservam a viabilidade do material biológico coletado. Em outrasconcretizações, as composições da invenção são úteis como meios de cultu-ra ou de proliferação, imediatamente após coleta de amostras biológicas. Emoutras destas concretizações, as composições da invenção são úteis comomeio de cultura ou de proliferação de amostras biológicas, imediatamenteapós o seu armazenamento em temperatura controlada, por exemplo, emestado aquecido, refrigerado, congelado ou vitrificado.
Em certas concretizações, as composições de meios da inven-ção são utilizadas para coleta de várias floras microbiológicas (como, entreoutras, de bactérias, fungos, vírus, etc.), provenientes de amostras biológi-cas, como, sem limitação, de líquido cerebroespinhal, células de biópsia,tecido de biópsia, cistos, tumores, saliva, fezes, swab bucal, tecido, células,sangue, líquidos ou uma mistura destes. Em certas destas concretizações,as composições da invenção podem preservar a viabilidade das microflorascoletadas. Em outras concretizações, as composições da invenção são úteiscomo meio de cultura ou de proliferação das microfloras, imediatamente a-pós coleta de amostras biológicas. Em certas destas concretizações, ascomposições da invenção são úteis como meio de cultura ou de proliferaçãodas microfloras de amostras biológicas, imediatamente após seu armaze-namento em temperatura controlada, estado aquecido, refrigerado, congela-do ou vitrificado. Em outras concretizações, as microfloras coletadas com ascomposições de meios da invenção são utilizadas para, sem limitação, de-senvolvimento de ensaios, pequenas moléculas, agentes terapêuticos, iden-tificações por método de ensaio biológico automatizado, rápido e preciso,etc.
Em certas características, as composições e artigos da invençãopodem ser preparados e/ou produzidos por qualquer método, incluindo acombinação dos ingredientes ativos nas quantidades e concentrações apro-priadas, em um recipiente, e sua mistura. Se necessário, as misturas sãoaquecidas ou resfriadas para auxiliar a solvatação dos ingredientes. Em cer-tas concretizações, as composições são estéreis e um método preferido deesterilização é a passagem através de um filtro de 0,2 mícron. Em certasconcretizações, as composições da invenção possuem também alto grau detransparência, de preferência, turbidez inferior a aproximadamente 2, con-forme medida com procedimentos turbidimétricos convencionais, conhecidosna técnica.
Em certas concretizações, as composições da invenção podemser úteis para coleta de vários órgãos biológicos como, entre outros, vagina,pênis, rim, pulmão, coração, fígado, osso, pele e órgãos silimares, ou umamistura destes. Em certas destas concretizações, as composições da inven-ção preservam a viabilidade dos órgãos coletados. Em outras concretiza-ções relacionadas, as composições da invenção preservam a função fisioló-gica dos órgãos coletados. Por exemplo, as composições da invenção po-dem aprimorar a função de um órgão após transplante, reduzindo a taxa derejeição. Em outras concretizações, as composições da invenção são úteiscomo meio de cultura ou de proliferação imediatamente após a coleta deórgãos. Em certas destas concretizações, as composições da invenção sãoúteis como meio de cultura ou de proliferação de órgãos imediatamente apóso seu armazenamento em temperatura controlada, temperatura ambiente,estado refrigerado, congelado ou vitrificado. Em outras concretizações rela-cionadas, as composições da invenção são úteis como soluções para trans-porte de órgãos. Em certas concretizações, as composições da invençãopodem melhorar a viabilidade e/ou função fisiológica de órgãos durante acultura, durante o armazenamento, transporte e durante uso in vivo e in vitro.Em certas concretizações, a amostra é obtida de um animal, como um serhumano, bovino, canino, eqüino, suíno, ovino, ave, roedor ou de espéciesraras ou exóticas, ou é artificialmente gerada.
Em outras concretizações, as composições da invenção são uti-j Iizadas para tratamentos médicos como, entre outros, de feridas, erupçõescutâneas, queimaduras, equimoses, transplantes ou de condições silimares.
III. Composições de meios de armazenamento e aplicações
Em certas concretizações, uma composição da invenção é utili-zada como meio de armazenamento para preservação de esperma, ovócito,embrião, células ou tecidos, durante o seu armazenamento em temperaturacontrolada, estado aquecido, refrigerado, congelado ou vitrificado, compre-endendo um ou mais agentes de preservação de viabilidade, em base desolução de armazenamento. A composição da invenção possui, de preferên-cia, pH, osmolalidade e viscosidade em intervalo adequado para manuten-ção ou melhora da função celular. Em certos aspectos, a composição dainvenção compreende agentes que aprimoram a função fisiológica. Em cer-tas destas concretizações, os agentes que melhoram a função fisiológicacompreendem agentes de ativação de espermatozóides, agentes de reforçode energia, removedores, facilitadores de fertilização ou uma mistura destes.Em certas concretizações, composições da invenção são livres ou substan-cialmente livres de certos conservantes e tampões que afetam a viabilidadeou função de células, espermatozóides, ovócitos, embriões ou tecidos. E-xemplos destes conservantes incluem, entre outros, EDTA1 peptídeo RGD30 cíclico e certos tipos de glicoproteínas, açúcares ou oligossacarídeos queinibem a interação célula-célula e célula-matriz.
Em certos outros aspectos, a composição da invenção pode serutilizada como meio de armazenamento para preservação de espermatozói-des, ovócitos, embriões, células ou tecidos durante seu armazenamento emtemperatura controlada, estado aquecido, refrigerado, congelado ou vitrifica-do, compreendendo um ou mais daqueles que aprimoram a função fisiológi-ca em base de solução de armazenamento. As composições da invençãopossuem, de preferência, pH, osmolalidade e viscosidade em intervalo ade-quado para preservação de células ou tecidos. Em outras concretizações, osagentes que aprimoram a função fisiológica compreendem agentes de ativa-ção de espermatozóides, agentes de reforço de energia, removedores, facili-tadores de fertilização ou uma mistura destes. Em uma outra concretização,as composições da invenção compreendem ainda agentes de preservaçãode viabilidade. Em outras concretizações, as composições providas são li-vres ou substancialmente livres de certos conservantes ou tampões que afe-tam a viabilidade ou função de células, espermatozóides, ovócitos, embriõesou tecidos. Exemplos destes conservantes incluem, entre outros, EDTA,peptídeo RGD cíclico e certos tipos de glicoproteínas, açúcares ou oligossa-carídeos que inibem a interação célula-célula e célula-matriz.
Em certas concretizações, base de solução de armazenamentocompreende uma solução de sais balanceados que inclui, entre outros,IMDM, DMEM, meio RPMI, sais tamponados de Tyrode, TALP, HTF, CZB,T6, F12 de Ham, sais tamponados de Earle, BWW, MTF de Earle, KSOM,SOF, PBS e similares. A composição de cada uma destas soluções de saisbalanceados é bem-conhecida na técnica e muitas estão à disposição nomercado (por exemplo, fornecidas por ATCC, Fisher Scientific, Invitrogen,VitroLifej etc.). Em uma outra concretização, agentes de tamponamento,como TRIS, PIPES e HEPES podem ser adicionados ainda a estas solu-ções. Adicionalmente, certos outros agentes, como Trehalose, DMSO, eta-nol, outros álcoois, glicerol, etilenoglicol, propilenoglicol, hidroxipropilmetilce-lulose, soro, albumina, gelatina, vitaminas, minerais, aminoácidos, nucleotí-deos, sacarose, outros açúcares e agentes silimares podem ser adicionadostambém às soluções de sais balanceados. A composição compreende entre50% e 99,999% de solução de sais balanceados, de preferência, entre 75%e 99,99% de solução de sais balanceados e, o mais preferível, entre 80% e93% de solução de sais balanceados. Em certas concretizações, o pH prefe-rido da composição varia entre 5,0 e 9,0, de preferência, entre 7,0 e 8,5, pre-ferivelmente, entre 7,8 e 8,2 e, preferivelmente, em torno de 7,35; a osmola-Iidade preferida é entre 200 e 700 mOsm/kg, de preferência, entre 250 e 500mOsm/kg, mais preferivelmente, entre 300 e 350 mOsm/kg e, o mais preferí-vel, em torno de 320 mOsm/kg; e a viscosidade preferida, expressa em rela-ção à viscosidade de uma solução de sais balanceados, como solução sali-na de tampão fosfato (PBS), é entre 1,0 e 5,0, de preferência, entre 1,0 e 4,0e, o mais preferível, entre 1,0 e 3,0. Em certas concretizações relacionadas,agentes de tamponamento de pH incluem sais de fosfato, sais de borato,sais de citrato, sais de ascorbato, sais de carbonato, sais de bicarbonato, ouuma mistura destes. Hidróxido de sódio é adicionado, de preferência, paraajustar o pH. Em certas concretizações relacionadas, os osmólitos compre-endem íons de sódio, íons de potássio, inositol, betaína, sorbitol, peptídeosou glutamina. Em certas destas concretizações, a concentração de íons depotássio do osmólito é baixa, por exemplo, entre 0,001 micromolar (μΜ) e12,5 milimolar (mM), de preferência entre 0,1 μΜ e 10 mM e, o mais preferí-vel, entre 10 μΜ e 5 mM.
Em certas concretizações, o agente preferido de preservação deviabilidade é iônico, e os íons preferíveis são os de cálcio ou de magnésio.
Em certas concretizações, a composição compreende um ou mais agentesde preservação de viabilidade. Em certas destas concretizações, a concen-tração provida do agente de preservação de viabilidade é entre 0,001 mi-cromolar (μΜ) e 1 molar (M), de preferência entre 0,01 milimolar (mM) e 10mM e, o mais preferível, entre 0,1 mM e 5 mM. Em certas outras concretiza-ções, o agente preferido de preservação de viabilidade é selecionado entremonóxido de carbono, dióxido de carbono, oxido nítrico ou uma mistura destes.
Em certas concretizações, o agente preferido de ativação de es-permatozóides é iônico, e os íons preferidos são de cálcio, magnésio, man-ganês ou bicarbonato. Em certas destas concretizações, a composição domeio compreende um ou mais agentes de ativação de espermatozóides. Emcertas destas concretizações, a concentração provida de agente de ativaçãode espermatozóides é entre 0,001 micromolar (μΜ) e 1 molar (M)1 de prefe-rência entre 0,01 μΜ e 50 mM e, o mais preferível, entre 1 μΜ e 30 mM. Emcertas concretizações, o agente preferido de ativação de espermatozóides éo íon cálcio e a concentração provida de cálcio é entre 10 μΜ e 10 mM e, depreferência, entre 500 μΜ e 5 mM. Em outra destas concretizações, o agen-te preferido de ativação de espermatozóides é o íon magnésio, e a concen-tração provida de magnésio é entre 10 μΜ e 10 mM e, de preferência, entre500 μΜ e 5 mM. Em ainda outra destas concretizações, o agente preferidode ativação de espermatozóides é o íon bicarbonato e a concentração provi-da de íon bicarbonato é, de preferência, entre 100 μΜ e 50 mM e, o maispreferível, entre 10 mM e 30 mM. Em outras concretizações, o agente prefe-rido de ativação de espermatozóides é AMP cíclico, cafeína, aspirina, monó-xido de carbono ou uma mistura destes. Em concretizações relacionadas, oagente preferido de ativação de espermatozóides é cafeína. Em outras con-cretizações, o agente preferido de ativação de espermatozóides é selecio-nado entre hialuronidase (como P—20), albumina, lipoproteína de alta den-sidade, progesterona ou uma mistura destes.
Em certas concretizações, o agente preferido de reforço de e-nergia é ATP, frutose, glicose, piruvato, lactose, Iactato ou uma mistura des-tes. Em certas concretizações relacionadas, a concentração do agente dereforço de energia é entre 0,0001 μΜ e 1 mM, de preferência, entre 0,01 μΜe 100 mM e, o mais preferível, entre 1 μΜ e 25 mM.
Em certas concretizações, o removedor preferido é vitamina E,Vitamina C, niacina, riboflavina, niacinamida ou uma mistura destes. Emconcretizações relacionadas, a concentração é entre 0,0001 μΜ e 100 mM,de preferência, entre 0,01 μΜ e 10 mM e, o mais preferível, entre 1 μΜ e 1mM.
Em certas concretizações, o facilitador preferido de fertilização éíons de magnésio, íons de manganês, íons de bicarbonato, hialuronidase,progesterona, pantenol, cafeína, L-carnitina, AMP cíclico ou uma misturadestes. Em concretizações relacionadas, a concentração do facilitador defertilização é entre 0,0001 μΜ e 100 mM, de preferência, entre 0,01 μΜ e 10mM e, o mais preferível, entre 1 μΜ e 2 mM.
Em uma outra característica, as composições da invenção sãolivres ou substancialmente livres de conservantes que afetam a viabilidadeou função de células, espermatozóides, ovócitos, embriões ou tecidos. E-xemplos destes conservantes não desejados incluem, sem limitação, EDTAe certos tipos de glicoproteínas , açúcares ou oligo- e polissacarídeos queinibem a interação célula-célula e célula-matriz. Em concretizações relacio-nadas, o conservante prejudicial é EDTA. Em certas outras concretizaçõesI relacionadas, os conservantes prejudiciais são certas glicoproteínas, açúca-res ou oligossacarídeos que inibem a interação célula-célula e célula-matriz.
Em ainda uma outra característica, as composições da invençãopodem conter um ou mais conservantes que não afetam a viabilidade oufunção de células, espermatozóides, ovócitos, embriões ou tecidos. Exem-plos de conservantes que não afetam a viabilidade ou função de células,espermatozóides, ovócitos, embriões ou tecidos incluem, entre sem limita-ção, ácido bórico, ácido ascórbico, borato de sódio, metilparabeno ou umacombinação destes. Em concretizações relacionadas, a concentração do conservante desejado é entre 0,00001% e 10%, de preferência, entre0,0001 % e 5% e, o mais preferível, entre 0,001 % e 1 %.
Em uma outra característica, as composições da invenção po-dem conter "agentes protetores" que reduzem a perda de células, tecidos ouórgãos viáveis durante o seu armazenamento em temperatura controlada,estado aquecido, refrigerado, congelado ou vitrificado. Exemplos de agentesprotetores preferidos incluem, sem limitação, hidroxipropilmetilcelulose, DM-SO, albumina, soro, glicerol, trehalose, PCAGH, polissacarídeos, monóxidode carbono, dióxido de carbono, glicoproteínas ou uma combinação destes.Em certas destas concretizações, a concentração de conservante desejadoé entre 0,01% e 50%, de preferência, entre 0,1% e 25% e, o mais preferível,entre 1 % e 10%.
Em certas concretizações, as composições da invenção redu-zem a perda de células, tecidos ou órgãos viáveis durante armazenamentoem temperaturas baixas. Em certas destas concretizações, os agentes pro-tetores são crioprotetores que preservam a integridade de estruturas celula-res e função celular durante armazenamento em temperatura baixa. Em cer-tas destas concretizações, os citoprotetores preservam a integridade de es-truturas celulares e função celular durante o resfriamento ou aquecimento decélulas, tecidos ou órgãos. Em certas concretizações, os citoprotetores com-preendem qualquer um entre DMSO, glicerol, trehalose, albumina, soro, hi-promelose, monóxido de carbono, dióxido de carbono, PCAGH, polissacarí-deos, glicoproteínas, propilenoglicol, etilenoglicol, formamida, N,N-dimetilformamida, glicose, sacarose, lactose, dextrose, rafinose, hidroxietilamido, gluconato, lactobionato, sulfato de condroitina, proteínas anticonge-lamento, poliglicerol, polivinil álcool, oligômeros de polivinil álcool, poliglice-rol, polivinilpirrolidona ou qualquer combinação destes.
Em outras concretizações, as composições da invenção podemconter outras substâncias farmaceuticamente úteis, incluindo, entre outras,agentes antipruriginosos, agentes anestésicos, agentes estrogênícos, agen-tes antibióticos, esteróides, fármacos terapêuticos, veículos de liberação defármaco e outros, e incluindo combinações destes. Penicilina, estreptomici-na, gentamicina, ou misturas destas, são antibióticos preferidos.
Em certas concretizações, as composições da invenção contêmoutros agentes que intensificam o potencial de implantação de embriões,incluindo, sem limitação, hialuronan.
Em certos outros aspectos, a composição da invenção pode es-tar em forma de solução, gel, espuma, creme, geléia ou formas silimares.Adicionalmente, as composições podem ser acondicionadas em frascos pré-envasados estéreis, aplicadores, tubos e outros recipientes. Em certas con-cretizações, a composição é provida em concentração mais alta de formaque a diluição com um ou mais diluentes, tal como água, é realizada antesde seu uso em uma aplicação. Em certos aspectos, a composição pode serembalada em um kit. Em certas concretizações relacionadas, o kit podecompreender múltiplos destes tubos. Em concretizações relacionadas, o kitpode conter outros itens como, sem limitação, folheto de instrução e itenssilimares.
Em uma outra característica, as composições de meios providassão não-espermicidas, não agridem espermatozóides e aumentam o poten-ciai de fertilização. Em certas outras concretizações, as composições demeios providas aumentam o potencial de implantação do embrião.
Em outras concretizações, as composições da invenção são uti-lizadas como meio de armazenamento durante inseminação artificial ou téc-nicas de reprodução assistida (ART) ou para tratamento de condições envol-vendo fertilidade em seres humanos e outros animais. Exemplos incluem,sem limitação, armazenamento de espermatozóides, armazenamento deovócitos, armazenamento de células, armazenamento de embriões, armaze-namento de tecidos e similares.
Em certas concretizações, as composições e métodos da inven-ção são úteis para reduzir a perda de esperma viável e/ou funcional ovóci-tos, empriões, células ou tecidos durante o seu armazenamento em tempe-ratura controlada, estado aquecido, refrigerado, congelado ou vitrificado.
Em outras concretizações, as composições e métodos da inven-ção são úteis para aumentar a viabilidade de esperma, ovócitos, embriões,células ou tecidos durante o seu armazenamento em temperatura controla-da, estado aquecido, refrigerado, congelado ou vitrificado.
Em certas concretizações, as composições e métodos da inven-ção são úteis para aumentar o número de espermatozóides, ovócitos, em-briões, células ou tecidos funcionais durante o seu armazenamento em tem-peratura controlada, estado aquecido, refrigerado, congelado ou vitrificado.
Em outras concretizações, são providos métodos para aumentara sobrevida de espermatozóides, ovócitos, embriões, células e tecidos queincluem o contato dos mesmos com uma composição da invenção. Em con-cretizações relacionadas, são providos métodos para preservação da funçãode espermatozóides, óvulos e células , para redução da perda de funçãoespermática (e de óvulos, ovócitos e função celular) e de dano a espermato-zóides, óvulos, ovócito e células. Em outras concretizações, métodos paramelhorar a função do espermatozóide e células são providas. Em certasconcretizações, é provido meio para armazenamento de esperma, ovócito,embrião ou células. Em certas concretizações relacionadas, são providosmeio e métodos para desenvolvimento de banco de dados de espermatozói-des, banco de dados de ovócitos, banco de dados de embriões ou banco dedados de células. Em outras concretizações, a composição da invenção po-de ser utilizada também para revestir tecidos, superfícies e polímeros sintéti-cos, como preservativo penianas. Em características relacionadas, são pro-vidos também desenhos de preservativo lubrificadas.
Em certas concretizações, as composições de meios de arma-zenamento da invenção são utilizadas como composições para coleta devárias amostras biológicas, como, entre outras, de líquido cerebroespinhal,células de biópsia, tecido de biópsia, cistos, tumores, saliva, fezes, swabbucal, tecido, células, fluidos sangue, ou uma mistura destes. Em certas des-tas concretizações, as composições da invenção preservam a viabilidade domaterial biológico coletado. Em outras concretizações, as composições dainvenção são úteis como meios de cultura ou proliferação, imediatamenteapós coleta de amostras biológicas. Em outras concretizações relacionadas,as composições da invenção são úteis como meio de cultura ou de prolifera-ção de amostras biológicas, imediatamente após o seu armazenamento emtemperatura controlada, por exemplo, em estado aquecido, refrigerado, con-gelado ou vitrificado. Em outras concretizações, as composições da inven-ção são úteis como meios de armazenamento para armazenamento de a-mostras biológicas em temperatura controlada, estado aquecido, refrigerado,congelado ou vitrificado.
Em certas concretizações, as composições de meios de arma-zenamento da invenção são utilizadas para coleta de várias floras microbio-lógicas (como, sem lilitação, de bactérias, fungos, vírus, etc.), provenientesde amostras biológicas, como, entre sem limitação, de líquido cerebroespi-nhal, células de biópsia, tecido de biópsia, cistos, tumores, saliva, fezes,swab bucal, células tecido, fluido sangue, ou uma mistura destes. Em certasdestas concretizações, as composições da invenção podem preservar a via-bilidade das microfloras coletadas. Em outras concretizações relacionadas,as composições da invenção são úteis como meio de cultura ou de prolifera-ção das microfloras, imediatamente após coleta de amostras biológicas. Emconcretizações relacionadas, as composições da invenção são úteis comomeio de cultura ou de proliferação das microfloras de amostras biológicas,imediatamente após seu armazenamento em temperatura controlada, estadoaquecido, refrigerado, congelado ou vitrificado. Em outras concretizações, asmicrofloras coletadas com as composições são utilizadas para, sem limita-ção, desenvolvimento de ensaios, pequenas moléculas, agentes terapêuti-cos, identificações por método de ensaio biológico automatizado, rápido epreciso, etc.
Em uma outra concretização, as composições e artigos da in-venção podem ser preparados e/ou produzidos, de modo geral, por qualquermétodo, incluindo a combinação dos ingredientes ativos nas quantidades econcentrações apropriadas, em um recipiente, e sua mistura. Se necessário,as misturas são aquecidas ou resfriadas para auxiliar a solvatação dos in-gredientes. As composições são, de preferência, estéreis e o método maispreferido de esterilização é a passagem através de um filtro de 0,2 mícron.Em certas concretizações, as composições da invenção possuem tambémalto grau de transparência, de preferência, turbidez inferior a aproximada-mente 2, conforme medida com procedimentos turbidimétricos convencio-nais, conhecidos na técnica.
Em certas concretizações, as composições da invenção são uti-lizadas para coleta de vários órgãos biológicos como, sem limitação, vagina,pênis, rim, pulmão, coração, fígado, osso, pele e similar, ou uma misturadestes. Em certas destas concretizações, as composições da invenção pre-servam a viabilidade dos órgãos coletados. Em certas concretizações rela-cionadas, as composições da invenção preservam a função fisiológica dosórgãos coletados. Por exemplo, as composições da invenção podem intensi-ficar a função de um órgão após transplante, reduzindo a taxa de rejeição.Em outras concretizações, as composições da invenção são úteis comomeio de cultura ou de proliferação imediatamente após a coleta de órgãos.Em certas concretizações relacionadas, as composições da invenção sãoúteis como meio de cultura ou de proliferação de órgãos imediatamente apóso seu armazenamento em temperatura ambiente, aquecido, temperaturacorporal, estado refrigerado, congelado ou vitrificado. Em certas concretiza-ções, as composições da invenção são úteis como soluções para transportede órgãos. Em certas destas concretizações, as composições da invençãomelhoram a viabilidade e/ou função fisiológica de órgãos durante a cultura,durante o armazenamento, transporte e durante uso in vivo e in vitro. Emcertas características, a amostra é obtida de um animal, como um humano,bovino, canino, eqüino, suíno, ovino, ave, roedor ou de espécies raras ouexóticas, ou artificialmente gerada.
Em outras concretizações, as composições da invenção são uti-lizadas para tratamentos médicos como, sem limitação, de feridas, erupçõescutâneas, queimaduras, equimoses, transplantes ou de similares.
Em certas concretizações, as composições da invenção podemincluir qualquer um ou mais de um entre os componentes listados na Tabela2. Em certas concretizações, o percentual de qualquer um destes compo-nentes enquadra-se no intervalo de valores, indicado na Tabela 2. Em certasdestas concretizações, qualquer componente listado na tabela pode sersubstituído por um sal (diferente) do mesmo e/ou qualquer solvato e/ou hi-drato deste componente ou sal do mesmo. Por exemplo, KCI, como fonte deíons de potássio conforme descrito acima, pode ser substituído por qualquersal de potássio adequado, como KOH, KHCO3, KBr, etc., ou por hidrato des-te sal (por exemplo, KHCO3 sesquihidratado), em quantidade que forneçaconcentração equivalente de íons de potássio na composição. Da mesmaforma, um antioxidante pode ser substituído por qualquer outro antioxidantediscutido acima, em quantidade funcionalmente equivalente, etc.Tabela 2.
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VI. Preservativo
Preservativo refere-se geralmente a receptáculo estruturado pa-ra coleta de sêmen de pênis, conforme descrito no Manual de Classificaçãode Patentes dos Estados Unidos 604/349. Um preservativo pode ser coloca-do sobre o pênis ou, em desenho alternativo, pode ser inserido no interior davagina. Um preservativo é freqüentemente flexível e moldado e criado demaneira que se adapte em torno do pênis e recebe o sêmen ejaculado. Suaforma é geralmente a de uma estrutura similar a tubo, estendendo-se deuma extremidade aberta até uma fechada, com parte alongada no meio. Opreservativo possui uma superfície interna e externa.
Em certas concretizações, a presente invenção é dirigida a arti-gos silimares em composição e estrutura a de um preservativo, porém nãocaptura todo ou a maior parte do esperma e sêmen ejaculado durante ouapós o coito. Em um aspecto preferido, o dispositivo, denominado nesta ex-posição como preservativo, não impede a gestação. Em ainda uma outraI concretização, o preservativo é revestido por um lubrificante que auxilia noprocesso de fertilização.
Em certos aspectos da invenção, o preservativo é desenhadapara posicionamento sobre o pênis (Figura 1) ou posicionamento no interiorda vagina (Figura 2). Em certas concretizações, o preservativo da invençãopossui um ou mais orifícios, presentes na extremidade fechada, que permi-tem a saída de sêmen ou esperma durante ou após o coito (Figura 1-3 e Fi-gura 2-6). Em certas outras concretizações, o preservativo Iubrificado possuium ou mais orifícios na parte alongada da estrutura similar a tubo que permi-tem a saída de sêmen ou esperma durante ou após o coito. Em certas ou-tras concretizações, o preservativo é adaptada para liberar esperma direta-mente sobre a abertura cervical, por exemplo, direcionando esperma para aabertura e/ou facilitando a fertilização (referência: Patente U.S. N25.857.959).
Em certas concretizações, a superfície externa da parte alonga-da da porção similar a tubo do preservativo da invenção é revestida comuma composição lubrificante (Figura 1-2 e Figura 2-5). Em certas concretiza-ções, a superfície interna da parte alongada da porção similar a tubo do pre-servativo da invenção é revestida com uma composição lubrificante (Figura1-1 e Figura 2-4). Em certas destas concretizações, o lubrificante do preser-vativo é não-espermicida e pode ser qualquer composição descrita acima nainvenção.Em certas concretizações, o preservativo Iubrificada da invençãoé preparada e/ou produzida em analogia a métodos conhecidos na técnicapara fabricação de preservativos, incluindo preservativos lubrificados. Váriosmétodos de fabricação de preservativos são bem-conhecidos na técnica,como, sem limitação, moldagem por imersão. Em certas concretizações, opreservativo é feita de material elástico fino, flexível, natural ou sintético,como, sem limitação, látex, poliuretano, borracha ou material similar à borra-cha. Em certas concretizações, o preservativo é embalada individualmente,com ou sem lubrificante, em bolsa fechada. Em certas concretizações, osorifícios no preservativo são formados durante o processo de formação. E-xemplos de várias etapas do processo de fabricação, incluem, sem limita-ção, limpeza de preservativos, enrolamento em torno de anel espessado naextremidade aberta do preservativo que deixa a extremidade geralmentefechada formando um ressalto redondo na circunferência do anel. Em certasconcretizações, os orifícios são criados nas preservativo depois que a for-mação do preservativo é concluída. Em certas concretizações, os orifíciossão criados nas preservativo antes de seu uso.
A invenção, agora descrita de modo geral, será mais rapidamen-te entendido por referência aos exemplos seguintes, incluídos meramente atítulo de ilustração de certas características e concretizações da presenteinvenção e não com intuito de limitá-la.
Exemplos
Exemplo 1.
Um exemplo de composição relacionada com a invenção foipreparado pelo procedimento abaixo. Inicialmente, foi preparada uma solu-ção de sais balanceados compreendendo solução salina tampão fosfato
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Misturar em água destilada para dissolver e ajustar o pH para8,0.Acrescentar água destilada para levar o volume final para apro-ximadamente 1000 ml.
Foram adicionados agentes de preservação de viabilidade, emforma de íons divalentes de cálcio e de magnésio, à solução PBS para atin-gir uma concentração final de aproximadamente 1 mM em cada.
Uma base lubrificante, hidroxipropilmetilcelulose (hipromelose)foi adicionada nas quantidades abaixo e as misturas resultantes foram mistu-radas gentilmente para obter uma solução de cada composição:
Composição 1 = 0,5% (p/v) de hipromeloseComposição 2 = 0,75% (p/v) de hipromelose
Exemplo 2.
Um outro exemplo de composição relacionada com a invençãofoi preparado pelo procedimento abaixo. Inicialmente, foi preparada uma so-lução de sais balanceados compreendendo solução salina de tampão fosfato(PBS++), utilizando o seguinte protocolo e ingredientes:
Composição 3
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Acrescentar água destilada para levar o volume final para apro-ximadamente 5 ml.
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Acrescentar água destilada para levar o volume final para apro-ximadamente 5 ml.
As Soluções AeB foram combinadas, o pH ajustado para 7,35 eo volume final levado a 100 ml com água destilada. A esta solução, foramacrescentados 1,5% (p/v) de hipromelose, 0,01% (p/v) de metilparabeno,0,02% (v/v) de acetato de DL-a-tocoferol e 0,5% (v/v) de glicerol, e a misturaresultante foi gentilmente misturada para ser obtida uma solução da compo-sição 3.
Exemplo 3.
Análise de citometria de fluxo (FCM) de viabilidade espermática:o número de espermatozóides mortos foi medido de acordo com um protoco-lo na literatura estabelecida (24). Resumidamente, espermatozóides des-congelados foram ajustados para uma concentração de 1,0 χ 106 esperma-tozóides/ml em solução salina de tampão fosfato (PBS) e lavados por centri-fugação. Os espermatozóides lavados foram incubados com 3 ml de váriascomposições lubrificantes, incluindo lubrificante KY, lubrificante Pre-Seed(Bio-Origyn, LLC), Composição 1, Composição 2 e Composição 3, por 20minutos. Posteriormente, os espermatozóides foram lavados uma vez, res-suspendidos em PBS e incubados com solução composta por anexina V-isotiocianato de fluoresceína (FITC) (Pharmingen, San Diego, CA) e iodetode propídio (PI) (Pharmingen, San Diego, CA), no escuro. Os espermatozói-des foram lavados mais uma vez e o nível de viabilidade dos espermatozói-des foi analisado por análise de FCM em quatro cores em aparelho de FAC-Sort (Becton Dickinson, Mountain View, CA). A população de espermatozói-des foi capturada, empregando espalhador de luz em ângulo direto para ex-cluir resíduos e agregados. Foram examinados individualmente, no mínimo,10.000 espermatozóides, em cada ensaio, em vazão < 100 células/segundo.O comprimento de onda de excitação foi 488 nm, suprido por um laser deargônio a 250 mW. A fluorescência verde (derivada de FITC) foi medida comfiltro de 530 nm, e a fluorescência vermelha (PI), com filtro de 610 nm. Opercentual de células positivas para Pl (espermatozóides mortos) foi calcu-lado com o programa FACSCaIiber (Becton Dickinson, Mountain View, CA),e o número relativo de espermatozóides, determinado com cada composiçãolubrificante, foi calculado com o percentual de espermatozóides mortos, de-terminado empregando Geléia K-Y, para a qual foi arbitrariamente designadovalor de 100%. Os resultados são apresentados na Tabela 1.
Várias referências a patentes e literatura são citadas neste do-cumento. Cada uma destas é aqui incorporada, em sua totalidade, por refe-rência neste pedido de patente, conforme se cada uma fosse individualmen-te designada para incorporação.
Versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de averi-guar, empregando apenas experimentação de rotina, muitos equivalentesdas concretizações específicas da invenção descritas nesta exposição. Es-tes equivalentes são destinados a serem abrangidos pelas reivindicaçõesseguintes.
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Claims (81)
1. Composição lubrificante tópica, em que a composição com-preende:a. uma base lubrificante aquosa não-espermicida para Iubrifica-ção tópica de tecido reprodutor, eb. um agente de preservação de viabilidade para preservar ouaumentar a viabilidade de tecido e de células reprodutoras, ou de ambos.
2. Composição lubrificante tópica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda:c. um agente promotor de função fisiológica para melhora dopotencial de tecido e de células reprodutoras, ou de ambos, de execução dasua função natural.
3. Composição lubrificante tópica, em que a composição compreende:a. uma base lubrificante aquosa não-espermicida para Iubrifica-ção tópica de tecido reprodutor, eb. um agente promotor de função fisiológica para melhora dopotencial de tecido e de células reprodutoras, ou de ambos, de execução dasua função natural.
4. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 e 2, em que o agente de preservação de viabilidade,preserva ou aumenta a viabilidade de esperma.
5. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2 e 4, em que o agente de preservação de viabilidade,mantém ou aumenta a viabilidade de um óvulo.
6. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer umadas reivindicações 2 e 3, em que o agente promotor de função fisiológica,melhora a função de espermatozóides.
7. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer umadas reivindicações 2, 3 e 6, em que o agente promotor de função fisiológica,melhora a função de um óvulo.
8. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 4 e 5, em que o agente de preservação de viabilida-de é selecionado entre sais de cálcio, sais de sódio, sais de potássio, sais demagnésio, outros íons, sais, lipídeos, moléculas pequenas, monóxido decarbono, dióxido de carbono, oxido nítrico, nucleosídeos, nucleotídeos, açú-cares, peptídeos e proteínas.
9. Composição lubrificante tópica de acordo com a reivindicação-8, em que o agente de preservação de viabilidade da composição compre-ende um sal de cálcio ou de magnésio, ou de ambos.
10. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer rei-vindicação precedente, em que a composição compreende um agente sele-cionado entre:a. agente de ativação de espermatozóides,b. agente de reforço de energia,c. agente removedor de radicais livres,d. agente facilitador de fertilização, ee. agente facilitador de implantação de embrião.
11. Composição lubrificante tópica de acordo com a reivindica-ção 10, em que a composição compreende um agente de ativação de es-perma que promove a funções destes que é selecionado entre sais de cál-cio, sais de sódio, sais de magnésio, sais de manganês, sais de bicarbonato,peptídeos, nucleosídeos, nucleotídeos, adenosina monofosfato cíclica, mo-léculas pequenas, proteínas, anticorpos, quimiocina, citocinas, prostaglandi-nas, cafeína, aspirina, monóxido de carbono, dióxido de carbono e ácido ní-trico.
12. Composição lubrificante tópica de acordo com a reivindica-ção 11, em que o agente de ativação de espermatozóides compreende umsal de cálcio, magnésio, bicarbonato ou manganês, ou qualquer combinaçãodestes.
13. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer umadas reivindicações 10, 11 e 12, em que a composição compreende um agen-te de reforço de energia, que aumente a função fisiológica, e é selecionadoentre adenosina trifosfato, glicose, frutose, lactose, piruvato, sais de piruvato,sais de lactato, oxalato, sais de oxalato, Iipideos1 peptídeos, proteínas e car-nitina.
14. Composição lubrificante tópica de acordo com a reivindica-ção 13, em que o agente de reforço de energia compreende um ou mais en-tre: adenosina trifosfato, piruvato, sais de piruvato, lactato, sais de lactato,oxalato e sais de oxalato.
15. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer umadas reivindicações 10, 11, 12, 13 e 14, em que a composição compreende umagente removedor de radicais livres selecionado entre vitamina E, vitamina C,niacina, riboflavina, niacinamida, glutationa, NADH e outros antioxidantes.
16. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer umadas reivindicações 10, 11, 12, 13, 14 e 15. em que a composição compreen-de um agente facilitador de fertilização selecionado entre sais de magnésio,sais de manganês, sais de bicarbonato, sais de zinco, hialuronidase (comoPH-20), albumina, lipoproteína de alta densidade, progesterona, pantenol,cafeína, L-carnitina, AMP-cíclico, aspirina, ativadores de proteína CD9 eoutros ativadores de integrinas.
17. Composição lubrificante tópica de acordo com a reivindica-ção 16, em que o facilitador da fertilização compreende sais de magnésio, manganês, bicarbonato ou de zinco, ou qualquer combinação destes.
18. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer rei-vindicação precedente, em que a composição compreende hialuronan.
19. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer rei-vindicação precedente, em que a composição é livre ou substancialmentelivre de EDTA.
20. Composição lubrificante tópica de acordo com a reivindica-ção 19, em que o meio é desprovido de EDTA.
21. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer rei-vindicação precedente, em que a composição compreende um ou mais con-servantes selecionados entre ácido bórico, ácido ascórbico, sais de borato emetilparabeno.
22. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer rei-vindicação precedente, compreendendo uma ou mais substâncias selecio-nadas entre agentes antipruriginosos, agentes anestésicos, agentes estro-gênicos, agentes antibióticos, agentes antivirais, agentes antifúngicos, este-róides, fármacos terapêuticos e veículos para liberação de fármacos.
23. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer rei-vindicação precedente, em que a composição está em forma de solução,gel, geléia, espuma, creme, pessário, esponja, supositório, ducha líquida,tampão, filme, dispositivo de liberação controlada ou lubrificante em um arti-go, incluindo um preservativo ou preservativo modificado.
24. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer rei-vindicação precedente, em que a composição lubrificante destina-se à Iubri-ficação tópica de um substrato, selecionado da pele, tecido reprodutor emembranas mucosas de um ser humano ou de outro animal.
25. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer rei-vindicação precedente, em que a composição lubrificante destina-se à Iubri-ficação tópica de tecido reprodutor, selecionado entre tecido mucoso, vagi-nal, uretral, o peniano, e a pele em torno de tecido vaginal ou peniano.
26. Composição lubrificante tópica de acordo com qualquer rei-vindicação precedente, em que a base lubrificante compreende:a. um agente lubrificante selecionado entre glicerol, hispagel,dextrano, ácido poliacrílico, carbômero, polietilenoglicol, óxido de polietileno,metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose,trehalose, polietilenoglicol, propilenoglicol, plurônico-127, proteínas, ácidosnucléicos, geléia de petróleo, eb. uma solução aquosa contendo sal com pH e osmolalidadeequilibrados.
27. Composição lubrificante tópica de acordo com a reivindica-ção 26, em que o agente lubrificante é selecionado entre glicerol, hidroxime-tilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, polietilenoglicol e propi-lenoglicol.
28. Método de produção de uma composição aquosa lubrificantetópica não-espermicida, compreendendo a combinação de dois mais dosseguintes componentes:a. uma base aquosa lubrificante não-espermicida para Iubrifica-ção tópica de tecido reprodutor,b. um agente de preservação de viabilidade não contendo saca-rídeo para preservação ou aumento da viabilidade de tecido e de célulasreprodutoras, ou de ambas, ec. um agente promotor de função fisiológica para melhora dopotencial de tecido ou de células reprodutoras, ou de ambos, para execuçãoda sua função natural.
29. Método de preparação de uma composição como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 -27, compreendendo a execução dométodo da reivindicação 28.
30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28e 29, em que o agente de preservação de viabilidade, preserva ou aumentaa viabilidade de espermatozóides.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29 e 30, em que o agente de preservação de viabilidade, mantém ou aumen-ta a viabilidade de um óvulo.
32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28,- 29, 30 e 31, em que o agente promotor de função fisiológica, melhora a fun-ção de espermatozóides.
33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28,- 29, 30, 31 e 32, em que o agente promotor de função fisiológica, melhora afunção de um óvulo.
34. Kit para lubrificação tópica de um substrato, em que o kitcompreende:a. uma composição aquosa lubrificante tópica não-espermicidacomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 -27, eb. um aplicador para liberação tópica da composição lubrificante.
35. Método para lubrificação tópica de um substrato, em que ométodo compreende:a. fornecimento de uma composição aquosa lubrificante tópicanão-espermicida como definido em qualquer uma das reivindicações 1-27,b. fornecimento de um artigo para aplicação da composição lu-brificante, ec. uso do artigo para aplicar a composição lubrificante sobre umasuperfície.
36. Sistema para facilitação de fertilização, em que o sistemacompreende:a. uma composição aquosa lubrificante tópica não-espermicidacomo definido em qualquer uma das reivindicações 1-27, eb. um aplicador para liberação tópica de composição lubrificante.
37. Método para facilitação de fertilização, em que o métodocompreende:a. fornecimento de uma composição aquosa lubrificante tópicanão-espermicida como definido em qualquer uma das reivindicações 1-27,b. fornecimento de um artigo para aplicação de composição lu-brificante, ec. uso do artigo para aplicar a composição lubrificante sobre umasuperfície.
38. Método de lubrificação de um substrato em necessidade domesmo, compreendendo:a. pôr em contato o substrato do requerido ser humano ou dooutro animal com uma composição lubrificante como definido em qualqueruma das reivindicações 1-27, em quantidade suficiente para Iubrificar osubstrato posto em contato; eb. permitir que a composição permaneça em contato e recubra osubstrato por tempo suficiente e em quantidade suficiente de forma a fazercom que o substrato do ser humano ou do outro animal seja Iubrificado poresta.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que o substra-to é selecionado entre mão, dedos, pele, tecido reprodutor e membranasmucosas de um ser humano ou de outro animal.
40. Método de acordo com a reivindicação 38, em que o substra-to é selecionado entre uma luva, preservativo, preservativo modificado, po-límeros e dispositivos médicos e para diagnósticos.
41. Método de fabricação de um preservativo lubrificado, o refe-rido método compreendendo:a. fornecimento de um preservativo, eb. aplicação de uma quantidade da composição lubrificante co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1-27 sobre a superfície dopreservativo, ec. vedação do preservativo em um recipiente.
42. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o preser-vativo lubrificado define um ou mais orifícios na extremidade fechada parapermitir a passagem de espermatozóides e de sêmen.
43. Meio aquoso de fertilização não-espermicida, em que o meiocompreende:a. uma solução básica aquosa contendo sal, não-espermicida,para cultura e proliferação de tecido e de células reprodutoras, ou de ambos,eb. um agente de preservação de viabilidade para preservar ouaumentar a viabilidade de tecido e de células reprodutoras, ou de ambos, ec. um agente promotor de função fisiológica para melhora dopotencial de tecido ou de células reprodutoras, ou de ambos, para execuçãoda sua função natural.
44. Meio aquoso não-espermicida de armazenamento, em que omeio compreende:a. uma solução básica aquosa contendo sal, não-espermicida,para cultura e proliferação de tecido e de células reprodutoras, ou de ambos,eb. um agente de preservação de viabilidade para preservar ouaumentar a viabilidade de tecido e de células reprodutoras, ou de ambos, ec. um agente promotor de função fisiológica para melhora dopotencial de tecido ou de células reprodutoras, ou de ambos, para execuçãoda sua função natural.d. um agente protetor que reduz a perda de células viáveis, teci-dos ou órgãos durante armazenamento em temperatura controlada, aqueci-da, refrigerada ou estado vitrificado, em que o agente protetor é selecionadoentre hidroxipropilmetilcelulose, DMSO, albumina, soro, glicerol, trehalose,monóxido de carbono, dióxido de carbono e glicoproteínas.
45. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 e 44, em que o meio destina-se à cultura ou proliferação de espermatozóides.
46. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43, 44e 45, em que o meio destina-se à cultura ou proliferação de um óvulo.
47. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43,- 44, 45 e 46, em que o meio mantém ou aumenta a viabilidade e/ou melhoraa função fisiológica do esperma.
48. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43,- 44, 45, 46 e 47, em que o meio mantém ou aumenta a viabilidade e/ou me-lhora a função fisiológica do esperma.
49. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-48,em que o agente de preservação de viabilidade no meio é selecionado entresais de cálcio, sais de sódio, sais de potássio, sais de magnésio e outros sais,lipídeos, moléculas pequenas, monóxido de carbono, dióxido de carbono, óxi-do nítrico, nucleosídeos, nucleotídeos, açúcares, peptídeos e proteínas.
50. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-49,em que o agente de preservação do meio compreende um sal de cálcio, só-dio, potássio ou de magnésio, ou uma combinação destes.
51. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-50,em que o meio compreende um agente selecionado entre:a. agente de ativação de espermato,b. agente de reforço de energia,c. agente removedor de radicais livres,d. agente facilitador de fertilização, ee. agente facilitador de implantação de embrião.
52. Meio de acordo com a reivindicação 51, em que o meiocompreende um agente de reforço de energia, selecionado entre adenosinatrifosfato, glicose, frutose, lactose, piruvato, sais de piruvato, lactato, sais delactato, oxalato, sais de oxalato, lipídeos, peptídeos, proteínas e carnitina.
53. Meio de acordo com a reivindicação 52, em que o agente dereforço de energia compreende um ou mais entre: adenosina trifosfato, piru-vato, sais de piruvato, lactato, sais de lactato, oxalato e sais de oxalato.
54. Meio de acordo com as reivindicações 51-53, em que o meiocompreende um agente removedor de radicais livres, selecionado entre vi-tamina E, vitamina C, niacina, riboflavina, niacinamida, glutationa, NADH eoutros antioxidantes.
55. Meio de acordo com as reivindicações 51-54, em que o meiocompreende um agente facilitador de fertilização, selecionado entre sais demagnésio, sais de manganês, sais de bicarbonato, sais de zinco, hialuroni-dase (como PH-20), albumina, lipoproteína de alta densidade, progesterona,v pantenol, cafeína, L-carnitina, AMP-cíclico, aspirina, ativadores de proteínaCD9 e outros ativadores de integrinas.
56. Meio de acordo com a reivindicação 55, em que o facilitadorda fertilização compreende um sal de magnésio, manganês, bicarbonato oude zinco, ou uma combinação destes.
57. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-56,em que o meio compreende ainda hialuronan.
58. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-57,em que o meio é livre ou essencialmente livre de EDTA.
59. Meio de acordo com a reivindicação 58, em que o meio édesprovido de EDTA.
60. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-59,compreendendo um conservante, selecionado entre ácido bórico, ácido as-córbico, sais de borato e metilparabeno, ou uma combinação destes.
61. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-60,em que o meio compreende um ou mais agentes selecionados entre agentesantipruriginosos, agentes anestésicos, agentes estrogênicos, agentes antibi-óticos, agentes antivirais, agentes antifúngicos, esteróides, fármacos tera-pêuticos e veículos para liberação de fármacos.
62. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-61,em que o meio é destinado à facilitação de fertilização de células reproduto-ras, durante várias etapas do procedimento da técnica de reprodução assis-tida (ART), em um ser humano ou outro animal, em que o procedimento daART inclui um ou mais dentre coleta de sêmen, coleta de espermatozóides,coleta de oócitos, lavagem de espermatozóides, lavagem de oócitos, isola-mento de espermatozóides, isolamento de oócitos, fertilização, isolamentode embrião e transferência de embrião para uma mulher ou fêmea de outroanimal.
63. Kit de fertilização para facilitação de fertilização, em que o kitcompreende:a. um meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43--62, eb. um artigo para aplicação ou liberação do meio.
64. Método para facilitação de fertilização, em que o métodocompreende:a. fornecimento de um meio como definido em com qualqueruma das reivindicações 43-62, eb. fornecimento de um artigo para aplicação ou liberação dacomposição, ec. uso do artigo para administração ou liberação da composição.
65. Meio de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-62,em que a composição aquosa não-espermicida é destinada a facilitar a ferti-lização de células durante várias etapas de geração, desenvolvimento, cultu-ra, proliferação, transporte e armazenamento de células-tronco.
66. Artigo para facilitação de fertilização em ser humano e emoutro animal, compreendendo um preservativo com uma extremidade poste-rior, uma extremidade dianteira e uma configuração tubular alongada nomeio, a extremidade posterior com uma abertura para a entrada do órgãosexual masculino, e:a. a extremidade dianteira formando um reservatório geralmentecilíndrico com um ou mais orifícios pequenos para permitira a saída de sê-men e/ou esperma após ejaculação, oub. a extremidade dianteira formando um reservatório fechadogeralmente cilíndrico e a porção tubular alongada no meio com um ou maisorifícios pequenos para permitir a saída de sêmen e/ou esperma após ejacu-lação, ouc. a extremidade dianteira com um ou mais orifícios pequenospara permitir a saída de sêmen e/ou esperma após ejaculação, e a porçãotubular alongada no meio com um ou mais orifícios pequenos para permitir asaída de sêmen e/ou esperma após ejaculação.
67. Artigo de acordo com a reivindicação 66, em que o artigo élubrificado com um lubrificante aquoso não-espermicida.
68. Artigo de acordo com a reivindicação 66, em que o artigo élubrificado com uma composição lubrificante aquosa não-espermicida comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1-27.
69. Artigo de acordo com qualquer uma das reivindicações 66,- 67 e 68, em que o artigo está contido em um recipiente ou embalagem la-crada.
70. Método de fabricação de um artigo como definido nas de a -cordo com as reivindicações 66-69, o referido método compreendendo:a. o fornecimento de um preservativo como definido nas reivindi-cações 66-69, eb. aplicação de uma quantidade da composição lubrificante co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1-27 a uma superfície dopreservativo, ec. vedação do preservativo em um recipiente ou embalagem.
71. Sistema para facilitar a gravidez em ser humano ou outrosanimais, compreendendo:a. uma composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1-27, eb. um artigo para liberação de composição lubrificante.
72. Sistema para facilitar a gravidez em ser humano ou outrosanimais, compreendendo:a. uma composição como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1-27, eb. um artigo, como definido em qualquer uma das reivindicações-6-69, para liberação de composição lubrificante.
73. Sistema para facilitar a gravidez em ser humano ou outrosanimais, compreendendo:a. uma composição como definido qualquer uma das reivindica-ções 1 -27, eb. um artigo como definido em qualquer uma das reivindicações-66-69, ec. o emprego do artigo e composição para promoção de gravidezem ser humano ou outro animal.
74. Kit para facilitar fertilização, compreendendo:a. uma composição como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1-27, eb. um folheto de instrução, descrevendo instruções sobre comoutilizar o kit de fertilidade, juntamente com recomendações quanto à dieta eestilo de vida, as quais sabe-se aumentam o potencial de fertilidade.
75. Kit para facilitar a gravidez, compreendendo:a. uma composição aquosa lubrificante tópica não-espermicida,como definido em qualquer uma das reivindicações 1-27, eb. um artigo como definido em qualquer uma das reivindicações-66-69.
76. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 34, 63,-74 e 75, compreendendo um manual de instrução instruções sobre comoutilizar o kit, juntamente com composições ou recomendações, ou ambas,quanto à dieta e estilo de vida para aumentar o potencial de gravidez.
77. Composição ou meio como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-27 e 43-62, em que a composição aquosa destina-se a co-leta, preservação ou aumento de viabilidade, preservação ou promoção defunção fisiológica, cultura, proliferação, transplante, uso, transporte e arma-zenamento de uma amostra biológica de um ser humano ou de outro animal,como tecido, líquido cerebroespinhal, células de biópsia, tecido e biópsia,cistos, tumores, saliva, fezes, swab bucal, tecido, líquido, sangue ou umacombinação destes.
78. Composição como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1-27 e 43-62, em que a composição aquosa destina-se à coleta, pre-servação ou aumento de viabilidade, preservação ou promoção de funçãofisiológica, redução de taxa de rejeição em seu emprego, cultura, prolifera-ção, transplante, uso, transporte e armazenamento de um órgão humano oude outro animal, como vagina, pênis, rim, pulmão, coração, fígado, osso epele, ou uma combinação destes.
79. Composição como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1-27 e 43-62, em que a composição aquosa destina-se ao uso duranteprocedimentos e tratamentos médicos, em um ser humano ou outro animal,como em feridas, erupções cutâneas, queimaduras, equimoses, transplantese assemelhados.
80. Composição como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1-27 e 43-62, em que a composição aquosa destina-se à coleta, pre-servação ou aumento de viabilidade, preservação ou promoção de funçãofisiológica, cultura, proliferação, transplante, uso, transporte e armazena-mento, sem limitação, de várias floras microbiológicas (como de bactérias,fungos e vírus) de várias amostras biológicas humanas ou de outros ani-mais, como tecido, líquido cerebroespinhal, células de biópsia, tecido e bióp-sia, cistos, tumores, saliva, fezes, swab bucal, tecido, líquido, sangue ouuma combinação destes.
81. Composição lubrificante tópica, em que a composição com-preende:a. uma base aquosa lubrificante não-espermicida para lubrificação tópicade tecido reprodutor, em que a base aquosa lubrificante da composi-ção compreende:i. um agente lubrificante que é um não-sacarídeo, eii. um agente lubrificante selecionado entre glicerol, hidroximetilce-lulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polietileno-glicol, propilenoglicol, eiii. uma solução aquosa contendo sal com pH e osmolalidade equili-brados, em que o pH da solução varia entre 7,2 e 8,5, e a osmola-lidade da solução varia entre 200 mOsm/kg e 500 mOsm/kg, eum ou mais sais de cálcio e sais de magnésio.
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