BRPI0619353A2 - emprego de pneumócitos de tipo ii no tratamento de doenças pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar - Google Patents
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Abstract
EMPREGO DE PNEUMÈCITOS DE TIPO II NO TRATAMENTO DE DOENçAS PULMONARES QUE EVOLUEM PARA FIBROSE PULMONAR.é descrita o emprego de pneumócitos do tipo II como inibidores da proliferação de fibroblastos, pelo que podem ser utilizados na elaboração de um medicamento para o tratamento das doenças pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "EMPREGO DE PNEUMÓCITOS DE TIPO II NO TRATAMENTO DE DOENÇAS PULMONARES QUE EVOLUEM PARA FIBROSE PULMONAR"
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção, de um modo geral, está relacionada com o tratamento das doenças pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar e, em particular, com o emprego de pneumócitos do tipo II, no tratamento das referidas doenças.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Entre as doenças pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar encontram-se as doenças pulmonares intersticiais difusas (DPID), que constituem um grupo de afecções com manifestações clínicas, radiológicas e funcionais respiratórias similares, em que as principais alterações anatomopatológicas afetam as estruturas alveolares interstiGiais. Além disso, em muitos casos, afetam também as pequenas vias respiratórias, assim como os vasos pulmonares. Este grupo de doenças pulmonares caracteriza-se pela inflamação e cicatrização dos alvéolos e suas estruturas de suporte (o interstício), o que leva à perda das unidades funcionais alveolares e a uma redução da transferência do oxigênio do ar para o sangue.
A etiologia das DPID é muito variada. Atualmente, são conhecidas mais de 150 causas diferentes, embora ainda só seja possível identificar o agente causador das mesmas em aproximadamente 35% dos casos. A sua classificação foi recentemente alterada, após o consenso elaborado pela Sociedade Americana Torácica (ATS) e a Sociedade Respiratória Européia (ERS) (ver Tabela 1). Distinguem-se vários grupos de DPID: o primeiro corresponde às pneumonias intersticiais idiopáticas, embora também se incluam neste grupo as doenças pulmonares granulomatosas, como a sarcoidose. Do segundo grupo fazem parte as DPID de etiologia conhecida ou associadas a outras entidades clínicas bem definidas. Neste grupo incluem-se as manifestações pulmonares das doenças do colágeno que, freqüentemente, têm uma histologia que não se consegue distinguir das pneumonias intersticiais idiopáticas, assim como as DPID provocadas por fármacos, pós orgânicos (alveolites alérgicas extrínsecas), pós inorgânicos (pneumoconiose) e as associadas a doenças hereditárias. O terceiro grupo é constituído por um conjunto de doenças que, embora sejam idiopáticas, apresentam uma clínica e uma histologia bem definidas.
Tabela 1
Classificação das doenças pulmonares intersticiais difusas (DPID)
Pneumonias intersticiais idiopáticas Fibrose pulmonar idiopática Pneumonia intersticial aguda Pneumonia intersticial não específica
Bronquite respiratória com doença pulmonar intersticial (bronquite respiratória / DPID) Pneumonia intersticial descamativa Pneumonia organizada criptogênica Pneumonia intersticial linfocítica Sarcoidose De causa conhecida ou associada Associada a doenças do colágeno Causadas por pós inorgânicos (pneumoconiose) Induzidas por fármacos e radioterapia
Causadas por pós orgânicos (alveolite alérgica extrínseca)
Associadas a doenças hereditárias (doença de Hermansky-Pudlak, etc.) Primárias ou associadas a outros processos não bem definidos
Proteinose alveolar Microlitíase alveolar Linfangioleiomiomatose Eosinofilias pulmonares Histiocitose X (granulomatose das células de Langerhans)
Amiloidose
As DPID mais freqüentes são a fibrose pulmonar idiopática e a sarcoidose, seguidas de alveolite alérgica extrínseca e das associadas às doenças do colágeno.
A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é a mais freqüente das DPID e refere-se a patologias que apresentam uma forma de pneumopatia fibrosante intersticial crônica, limitada ao pulmão e associada a um padrão histopatológico usual de pneumonia intersticial (padrão clássico associado à biópsia da FPI). A prevalência estimada de FPI é de 20 casos por cada 100.000 (20/100.000) habitantes, nos homens, e de 13/100.000, nas mulheres. Esta doença pode surgir em qualquer idade, embora seja mais comum entre os 40 e os 70 anos. Uma vez diagnosticada a doença, a mortalidade é de 50% aos 5 anos. A incidência, prevalência e taxa de mortalidade aumentam com a idade.
Sua etiologia é desconhecida e, dentro das pneumonias intersticiais idiopáticas, ê a de pior prognóstico. A maioria dos doentes apresenta sintomas durante muitos meses (6-24 meses) antes de a doença ser diagnosticada. As primeiras manifestações clínicas incluem uma dificuldade progressiva em respirar, dispnéia associada ao esforço, tosse seca sem causa aparente e ruídos crepitantes na auscultação.
Foi proposto um grande número de mecanismos para explicar a patogenia da FPI. De um modo geral, considera-se que as células inflamatórias atuam diretamente sobre os fibroblastos, através de uma grande variedade de mediadores inflamatórios, citocinas e fatores de crescimento, embora, também desempenhem um papel importante, as interações destes moduladores inflamatórios com as células do parênquima pulmonar. Como este processo patológico ocorre entre as unidades distais do pulmão (bronquíolos terminais e alvéolos), também são importantes as interações entre as células inflamatórias com epitélio e o endotélio pulmonar.
Por outro lado, deve-se notar que não só as células inflamatórias e epiteliais afetam os fibroblastos, como também estes alteram as células inflamatórias e parenquimatosas. No pulmão normal, o interstício dos alvéolos é muito delgado e o número de fibroblastos é restrito. A maioria dos fibroblastos e das fibras de colágeno distribui-se ao longo dos vasos e canais das vias respiratórias. Ao que parece, o equilíbrio entre os fatores fibróticos e antifibróticos dá lugar à supressão da proliferação dos fibroblastos e da matriz extracelular. Atualmente, considera-se que a FPI é o resultado final de uma agressão desconhecida, que provoca uma inflamação crônica associada à desestruturação do tecido pulmonar e à formação de fibrose, como resultado de uma reparação anômala das lesões. Tudo isto daria lugar a uma acumulação progressiva da matriz extracelular, a uma diminuição entre o equilíbrio fibroblastos - miofibroblastos, à morte continuada de células epiteliais e, por fim, a uma re- epitelização anômala. Os objetivos fundamentais do tratamento das DPID consistem, de um modo geral, em evitar a exposição ao agente causador, suprimir o componente inflamatório da doença (alveolite) e tratar as complicações. 0 primeiro objetivo apenas pode ser conseguido nas doenças de etiologia conhecida. A supressão da alveolite é o único meio terapêutico nas DPID de etiologia desconhecida, na medida em que, atualmente, não se dispõe de fármacos antifibróticos com eficácia comprovada. Os fármacos utilizados são os glicocorticóides e os imunossupressores, variando as indicações e a duração do tratamento em função do tipo de DPID. Um estudo recente demonstrou que o sildenafil provoca vasodilatação pulmonar e uma melhoria das trocas gasosas. No entanto, não existe qualquer estratégia recomendada. Embora o processo patogênico sugira a existência de numerosos pontos teóricos para as diferentes intervenções terapêuticas, na prática, o tratamento tem estado desde sempre limitado a terapêuticas antiinflamatórias e, recentemente, ao transplante pulmonar. Os diversos tratamentos atualmente aplicados incluem corticóides (prednisona), imunossupressores / citotóxicos (azatioprina, ciclosfosfamida) e antifibróticos (colxicina ou D- penicilamina), em monoterapia ou em terapêutica combinada.
Infelizmente, nenhuma dae terapêuticas farmacológicas demonstrou comprovadamente ser útil para melhorar o prognóstico dos pacientes.
O transplante pulmonar é a última opção terapêutica para as DPID que evoluem para fibrose e provocam insuficiência respiratória. Existem mais de 120 causas de DPID que evoluem para fibrose, pelo que é muito difícil identificar a janela do transplante (momento adequado para o transplante, em cada paciente, sem que seja uma intervenção demasiadamente precoce ou tardia, que possa comprometer, de algum modo, a viabilidade do transplante).
Pensa-se atualmente que as novas terapias poderiam incluir: inibidores de oxidantes, inibidores de citocinas, inibidores de proteases, inibidores de fibroblastos ou de fatores de crescimento, antifibróticos, alterações na dieta, uma melhor eficácia dos fármacos administrados por via intrapulmonar, como, por exemplo, a utilização de lipossomas, antioxidantes, inibidores das integrinas leucocitárias e, finalmente, uma terapia gênica.
No tratamento das DPID poderiam ser utilizados outros fármacos com capacidade para bloquear a fibrogênese: a relaxina, um peptídeo utilizado nas últimas 5 fases de gestação e que contribui para remodelar os ligamentos púbicos, diminui a produção de colágeno em culturas de fibroblastos, e altera o equilíbrio entre as proteinases e as anti-proteinases, favorecendo a ruptura da matriz; o sumarin, um composto sintético utilizado durante muitos anos no tratamento das infecções causadas por nematódeos, e que inibe os efeitos de numerosos fatores de crescimento pró-fibróticos; a endotelina-1, um peptídeo mitogênico e vasoativo que, ao sintetizar-se, segrega no endotélio vascular e no epitélio das vias respiratórias, que se encontra associado ao foco fibroblástico das biópsias e pode ser obtido nas lavagens bronco-alveolares; nos modelos animais, a inibição da endotelina-1 evita as cicatrizes, depois de provocar uma lesão pulmonar; e a angiotensina-II, outro peptídeo vasoativo com efeitos mitogênicos sobre os fibroblastos. Como a lesão epitelial também pode ser provocada, em parte, por radicais livres de oxigênio (RLO), sugeriu-se que as estratégias antioxidantes poderiam ser benéficas. Eventuais estratégias incluiriam a administração de enzimas antioxidantes, ou a promoção de um aumento da expressão gênica destas enzimas. o glutatião, um agente necrófago ("scavenger") natural dos RLO suprime a proliferação dos fibroblastos pulmonares em resposta aos mitogenes. A taurina e a niacina inibem o desenvolvimento de fibrose em modelos animais. Sugeriu-se a administração de doses elevadas de N-acetil-L-cisteína, como precursor do glutatião, taurina e agentes necrófagos dos RLO, como combinação terapêutica em terapias imunossupressoras para a FPI.
Outra potencial estratégia para o tratamento das referidas DPID poderia ser a interferência no processo de recrutamento de leucócitos. As moléculas de adesão desempenham um papel muito importante neste processo. Os anticorpos contra estas moléculas de adesão têm demonstrado um efeito preventivo na deposição de colágeno em modelos animais de lesão pulmonar.
Também foram estudados fármacos imunomoduladores, tanto em estudos in vitro como em animais de laboratório. Estes trabalhos sugerem que a alteração da resposta inflamatória na reparação tecidual pode modular o grau de fibrose final depois da lesão pulmonar.
Uma terapêutica eficaz deveria procurar prevenir ou inibir a resposta fibroproliferativa e abrir a via de uma melhoria da reparação da re-epitelização alveolar. Deste modo, seria possível reduzir o impacto da doença, melhorando a saúde dos pacientes. Por outras palavras, seria adequado induzir a morte dos fibroblastos e não a das células epiteliais, dando assim lugar a uma boa re- epitelização. Não obstante, alguns estudos sugerem que a inibição do crescimento dos fibroblastos não implica em uma boa re-epitelização [Bowden DH, Young L, Adamson IY. Fibroblast innibition does not promote normal Iung repair after hyperoxia. Exp Lung Res 1994; 20:251-262].
Outro desafio terapêutico está relacionado com a possibilidade de certos fármacos, capazes de induzir diretamente a proliferação das células epiteliais do tipo II, diminuírem a resposta fibrótica a diferentes agressões e reduzirem a morte celular.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Verificou-se agora, surpreendentemente, que o transplante de pneumócitos do tipo II, em camundongos nas quais tinha sido induzida fibrose pulmonar com bleomicina (modelo experimental de fibrose pulmonar idiopática), reverte o processo de fibrogênese e detém a progressão da doença. O exemplo que acompanha a presente descrição revela que, após a indução de fibrose pulmonar em camundongos, através da administração de bleomicina e o posterior transplante, por via intratraqueal, de pneumócitos do tipo II de murino, ocorre uma inibição da proliferação de fibroblastos, assim como uma recuperação do tecido pulmonar nos camundongos submetidos ao transplante. Os estudos realizados pelos inventores mostram que, nos animais submetidos a transplante, se verifica um aumento do peso corporal, assim como uma redução do peso do pulmão. De igual modo, os inventores observaram que, graças ao transplante das referidas células, consegue-se uma re- epitelização correta do pulmão afetado. Por conseguinte, o transplante de pneumócitos do tipo II por via intratraqueal produz um efeito sinérgico nos animais submetidos ao transplante, já que, por um lado, trava o crescimento dos fibroblastos e, por outro, produz uma re-epitelização correta do pulmão danificado, detendo assim a progressão da doença. O tratamento com os referidos pneumócitos do tipo II pode ser combinado, se assim o entender, com outras terapêuticas úteis ao tratamento das doenças pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar. Por conseguinte, a presente invenção está relacionada com o emprego de pneumócitos do tipo II para a elaboração de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento das doenças pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar. Em uma modalidade específica, as referidas doenças pulmonares são selecionadas dentre as DPID, entre as quais se encontra a FPI, e algumas alterações do sistema imunitário, entre as quais se conta a esclerodermia.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 é um gráfico que representa a evolução do peso corporal dos animais; no dia zero (0), os animais recebem um tratamento com bleomicina (BLM), o qual provoca uma perda de peso. As setas mostram os dias em que ocorreram os transplantes celulares (3, 7 e 15 dias) . 0 gráfico mostra que a administração de pneumócitos do tipo II faz recuperar o peso corporal mais rapidamente em todos os animais submetidos a transplante. Os dados representam a média ± SEM de um total de 8 animais por grupo.
A Figura 2 é um diagrama de barras, que representa o peso dos pulmões nos animais de controle e naqueles em que foi induzida fibrose pulmonar (BLM), assim como os diferentes tempos em que se realizaram os transplantes celulares (3, 7 e 15 dias - BLM T3, BLM T7 e BLM T15, respectivamente). O gráfico mostra que a administração de pneumócitos do tipo II leva a uma diminuição significativa do peso pulmonar nos animais submetidos a transplante, aos 7 e aos 15 dias. Os dados representam a média ± SEM de um total de 8 animais por grupo.
A Figura 3 é um diagrama de barras que mostra os níveis de hidroxiprolina no pulmão. 0 gráfico demonstra que os níveis de hidroxiprolina nos pulmões dos animais nos quais tinham sido transplantados pneumócitos do tipo II é reduzido em todos os tempos de controle (dias 3, 7 e 15), face aos níveis observados nos animais não submetidos a transplante. Esta diminuição dos níveis de colágeno é de fato evidente nos animais submetidos a transplante, aos 7 e aos 15 dias, nos quais se observa que os níveis de hidroxiprolina são equivalentes aos dos animais de controle. Os dados representam a média ± SEM de um total de 8 animais por grupo.
A Figura 4 mostra fotografias de microscopia óptica de preparações de pulmão. As fotografias mostram uma redução nos focos da fibrose pulmonar induzida nos animais submetidos a transplante com pneumócitos do tipo II, em diferentes tempos (dias 3, 7 e 15).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao emprego de pneumócitos do tipo II na elaboração de uma composição farmacêutica para o tratamento das doenças pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar.
O termo "pneumócitos do tipo II" refere-se a células epiteliais pulmonares com uma aparência cubóide, cuja superfície apical está coberta de microbilis e cujo citoplasma está cheio de corpos de inclusões laminares, compostos por lipldeos e proteínas que constituem o surfactante. Uma função importante dos pneumócitos do tipo II (ou células epiteliais do tipo II) é a síntese, armazenamento e secreção do surfactante pulmonar, que atua reduzindo a tensão superficial e prevenindo o colapso dos alvéolos. As células epiteliais do tipo II, que incluem 14% do total das células epiteliais alveolares, podem separar- se de outras células pulmonares utilizando técnicas convencionais [Richards RJ et al, 1987. Isolation, biochemical characterisation, and culture of Iung type II cells of the rat. Lung 165: 143-158] . Os pneumócitos do tipo II são os progenitores dos pneumócitos do tipo I [Johnson NF et al., 1990. Epithelial progenitor cells in the rat respiratory tract. In: Byology, toxicology, and carcinogenesis of respiratory epithelium. Thomassen, DG and Nettesheim, P (E.d). Hemipere publish Corporation, Nova Iorque: 1990; 1-308]. 0 termo "pneumócitos do tipo I" refere-se a células epiteliais pulmonares especializadas no intercâmbio de gases. As células do tipo I são muito delgadas e planas e revestem 95% da superfície alveolar [Crapo et al., 1982. Cell numbers and cell characteristics of the normal lung. Am. Rev. Respir. Dis. 126:332-337].
Em condições normais, aproximadamente 1% dos pneumócitos do tipo II são responsáveis pela renovação da superfície alveolar, diferenciando-se em pneumócitos do tipo I. Este fato é importante, visto que os pneumócitos do tipo I são especialmente vulneráveis a uma lesão pulmonar, devido à sua superfície e à simplicidade do seu citoplasma. Nestas circunstâncias, os pneumócitos do tipo II proliferam e repovoam a superfície dos alvéolos, assegurando assim a integridade do epitélio. Deste modo, os referidos pneumócitos do tipo II passam a ser pneumócitos do tipo I, reestruturando completamente a superfície alveolar.
Para que a invenção seja posta em prática, os pneumócitos do tipo II podem ser pneumócitos do tipo II "wild type" (tipo selvagem ou "wt"), ou seja, que não tenham sido manipulados geneticamente. Alternativamente, se assim se pretender, esses pneumócitos do tipo II podem ser modificados geneticamente, a fim de aumentar, potencializar ou favorecer a atividade inibidora da fibrogênese desses pneumócitos do tipo II "wt" e/ou para aumentar, potencializar ou favorecer a atividade de re-epitelização desses pneumócitos do tipo II "wt", dando lugar aos denominados "pneumócitos do tipo II modificados geneticamente", nesta descrição. Exemplos ilustrativos, não limitativos, de modificações que podem ser introduzidas incluem modificações destinadas a sobre-expressar proteínas relacionadas com a produção do surfactante pulmonar, por exemplo, as proteínas A e D do surfactante, etc., assim como modificações destinadas a aumentar a proliferação de pneumócitos do tipo II, por exemplo, o fator de crescimento de queratinócitos, etc., entre outras. As modificações genéticas a serem efetuadas nos pneumócitos do tipo II podem ser realizadas por métodos convencionais, bem conhecidos dos técnicos na matéria. Portanto, e tal como aqui é utilizado, o termo "pneumócitos do tipo II" inclui (i) pneumócitos do tipo II "wt", (ii) pneumócitos do tipo II modificados geneticamente, e (iii) combinações de pneumócitos do tipo II "wt" e pneumócitos do tipo II modificados geneticamente.
Os pneumócitos do tipo Il podem ser de origem autóloga ou heteróloga. Preferencialmente, os pneumócitos do tipo II são de origem autóloga.
O termo "submetido", tal como aqui é utilizado, refere-se a qualquer membro de uma espécie animal de mamíferos e inclui, embora de forma não restritiva, animais domésticos, primatas e humanos. O indivíduo submetido é de preferência um ser humano, de sexo masculino ou feminino, e de qualquer idade ou raça.
O termo "doenças pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar" refere-se a doenças pulmonares caracterizadas pela presença de cicatrizes nos pulmões, de modo a que, gradualmente, os sacos aéreos (alvéolos) são substituídos por tecido fibrótico. Exemplos ilustrativos, não limitativos, dessas doenças pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar, incluem as doenças pulmonares intersticiais difusas (DPID), assim como algumas alterações do sistema imunitário (por exemplo, artrite reumatóide, esclerodermia, polimiosite, e, em casos raros, lúpus eritematoso sistêmico). Outras causas freqüentes de fibrose pulmonar incluem (a título ilustrativo e não limitativo): as infecções causadas por vírus, rickettsias, micoplasmas e a tuberculose disseminada; a inalação de pós orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, pôs minerais, tais como sílica, carvão, etc., pós metálicos e de amianto, etc.; a inalação de gases, fumos e vapores (por exemplo, cloro, dióxido de enxofre, etc.); a radioterapia para tratamentos antitumorais e as radiações industriais; a ingestão de alguns fármacos e substâncias tóxicas, tais como bleomicina, metotrexato, busulfan, ciclofosfamida, ouro, penicilamina, nitrofurantoína, sulfamidas, amiodarona, paraquat, etc. De um modo geral, estes agentes, a princípio, produzem doenças difusas do parênquima pulmonar.
Conforme descrito anteriormente, o termo "DPID" refere-se às doenças pulmonares caracterizadas pela inflamação e cicatrização (fibrose) dos alvéolos e suas estruturas de suporte (interstício). Exemplos ilustrativos, não limitativos, dessas DPlD incluem as pneumonias intersticiais idiopáticas, as doenças pulmonares granulomatosas e a DPID de etiologia conhecida, ou associadas a outras entidades clínicas bem definidas. Em uma modalidade específica, essa patologia pulmonar é selecionada entre fibrose pulmonar idiopática (FPI), pneumonia intersticial aguda, pneumonia intersticial não específica, bronquite respiratória com doença pulmonar intersticial (bronquite respiratória/DPID), pneumonia intersticial descamativa, pneumonia organizada criptogênica, pneumonia intersticial linfocítica, sarcoidose, DPID associadas a doenças do colágeno, causadas por pós inorgânicos (pneumoconiose), induzidas por fármacos e radioterapia, causadas por pós orgânicos (alveolite alérgica extrínseca), associadas a doenças hereditárias, proteinose alveolar, microlitíase alveolar, linfangioleiomiomatose (LAM), eosinofilias pulmonares, histiocitose X (granulomatose das células de Langerhans) , amiloidose. Em uma modalidade específica, a DPID referida é FPI.
Em outra modalidade específica, essa doença pulmonar que evolui para fibrose pulmonar é uma alteração do sistema imunitário, por exemplo, artrite reumatóide, esclerodermia, polimiosite e, em casos raros, lúpus eritematoso sistêmico. O termo "esclerodermia", conforme aqui é utilizado, refere- se a uma doença rara do tecido conjuntivo, que pode provocar o espessamento e endurecimento dos tecidos da pele, das articulações e dos órgãos internos, tais como os pulmões. Esta forma é mais grave e pode ser fatal.
Para a sua administração no tratamento de uma patologia pulmonar que evolui para fibrose pulmonar, os pneumócitos do tipo II são formulados em uma composição farmacêutica adequada, adiante designada por "composição farmacêutica da invenção", em uma dose eficaz sob o ponto de vista terapêutico, e com um ou mais veículos, adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
ConforTiie previamente referido, o termo "pneumócitos do tipo II" inclui pneumócitos do tipo II "wt", pneumócitos do tipo II modificados geneticamente, e combinações de pneumócitos do tipo II "wt" e pneumócitos do tipo II modificados geneticamente. Portanto, em uma modalidade específica, a composição farmacêutica da invenção inclui pneumócitos do tipo II "wt"; em outra modalidade específica, a composição farmacêutica da invenção inclui pneumócitos do tipo II modificados geneticamente; e ainda em outra modalidade específica a composição farmacêutica da invenção inclui uma mistura ou combinação de pneumócitos do tipo II "wt" e de pneumócitos do tipo II modificados geneticamente.
No sentido utilizado nesta descrição, a expressão "dose terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de pneumócitos do tipo II ("wt" e/ou modificados geneticamente) contidos na composição farmacêutica da invenção, calculada para produzir o efeito desejado e que, de um modo geral, será determinada, entre outras causas, pelas características próprias dos referidos pneumócitos do tipo II e pelo efeito inibidor da proliferação de fibroblastos e da re-epitelização da superfície alveolar a conseguir. Em geral, a dose terapeuticamente eficaz de pneumócitos do tipo II a administrar dependerá, entre outros fatores, do indivíduo que vai ser tratado, da patologia de que o mesmo sofre, da gravidade desta, do modo de administração escolhido, etc. Por esse motivo, as doses mencionadas nesta invenção devem ser consideradas não apenas como guias para o perito na matéria, como também este deverá ajustar as doses em função das variáveis citadas anteriormente. A título ilustrativo, mas não limitativo, a composição farmacêutica da invenção pode ser administrada em uma única dose, contendo aproximadamente entre IxlO6 células e 25xl06 células, vantajosamente aproximadamente entre 2,5xl06 células e 20xl06 células, preferencialmente entre cerca de 5xlOs células e IOxlO6 células, dependendo dos fatores mencionados previamente. A dose de pneumócitos do tipo II pode ser repetida, dependendo do estado do paciente e da sua evolução, a intervalos de tempo (dias, semanas ou meses) que terão de ser estabelecidos caso a caso pelo especialista.
A composição farmacêutica da invenção sera elaborada, de um modo geral, em uma forma farmacêutica de administração adequada, a fim de facilitar o contato entre os pneumócitos do tipo II ("wt" e/ou modificados geneticamente) e o tecido pulmonar afetado, de modo a produzir o efeito desejado, ou seja, uma inibição da proliferação dos fibroblastos, vantajosamente uma correta re-epitelização do tecido afetado; por conseguinte, a referida composição farmacêutica da invenção será formulada em uma forma farmacêutica adequada à via de administração escolhida. Essa composição farmacêutica da invenção pode ser administrada in vivo, diretamente sobre o tecido pulmonar do indivíduo que necessita de tratamento, mas também pode ser administrado in vitro sobre o tecido pulmonar afetado previamente extraído e re-implantado posteriormente no indivíduo que necessita do tratamento, após a administração da composição farmacêutica da invenção.
Para a sua administração in vivo em um indivíduo que necessita de tratamento, a composição farmacêutica da invenção pode ser administrada por qualquer via adequada, por exemplo, por via pulmonar, intratraqueal, nasal, parenteral, intraperitoneal, etc., mas de preferência por via pulmonar, intratraqueal, nasal ou parenteral, para o que a composição farmacêutica da invenção possa incluir os veículos, excipientes e substâncias adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e adequados, em função do modo de administração selecionado. Estas formas farmacêuticas podem ser preparadas por métodos convencionais. Uma revisão das diferentes formas farmacêuticas para a administração de fármacos e da sua preparação pode ser encontrada no livro "Tratado de Farmácia Galênica", de C. Faulí i Trilloi 10a Edição, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones. De qualquer modo, a composição farmacêutica da invenção pode ser administrada utilizando os equipamentos, aparelhos e dispositivos apropriados, que são do conhecimento dos técnicos na matéria, por exemplo, cateteres, cânulas, etc.
Por outro lado, para a administração in vitro da composição farmacêutica da invenção pode proceder-se conforme a seguir se indica. Em primeiro lugar, retira-se o tecido pulmonar danificado ou afetado por fibrose (por exemplo, um lobo pulmonar) e coloca-se este tecido pulmonar em contato com a composição farmacêutica da invenção, em condições que permitam o contato e a adesão dos pneumócitos do tipo II ao tecido pulmonar, de modo a que as referidas células possam exercer a sua ação inibidora da proliferação de fibroblastos e, vantajosamente, da re-epitelização do tecido afetado. Finalmente, o tecido pulmonar tratado é implantado no indivíduo. Tanto a extração do tecido pulmonar como a sua implantação no indivíduo, uma vez submetido ao tratamento com a composição farmacêutica da invenção, podem ser efetuadas por métodos convencionais, tipicamente por métodos cirúrgicos convencionais, bem conhecidos dos técnicos na matéria. A composição farmacêutica da invenção pode ser posta em contato com o tecido pulmonar, através de métodos convencionais, por exemplo, por injeção da composição farmacêutica da invenção no tecido pulmonar, ou por lavagem do tecido pulmonar com a composição farmacêutica da invenção, ou ainda submergindo o tecido pulmonar em um banho que contenha a composição farmacêutica da invenção, ou mesmo "semeando" os pneumócitos do tipo II diretamente sobre o tecido pulmonar, a fim de estabelecer uma população celular, etc. O tecido pulmonar extraído do indivíduo pode ser re-implantado no mesmo, depois de devidamente tratado com os pneumócitos do tipo II, ao fim de um período de tempo variável, tipicamente compreendido entre 6 e 24 horas, a contar da respectiva extração, de modo a não comprometer a viabilidade do tecido pulmonar.
Em qualquer dos casos (administração in vivo ou in vitro), a composição farmacêutica da invenção será administrada utilizando os equipamentos, aparelhos e dispositivos adequados, que são do conhecimento dos técnicos na matéria, por exemplo, cateteres, cânulas, etc.
Em uma modalidade específica, a composição farmacêutica da invenção é elaborada sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa, em um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma solução salina, uma solução salina com tampão de fosfato (PBS), ou qualquer outro veículo farmaceuticamente aceitável. Exemplos ilustrativos, não limitativos, de veículos
farmaceuticamente aceitáveis para a administração de pneumócitos do tipo II incluem, por exemplo, uma solução salina estéril (por exemplo, 0,9% NaCl). A composição farmacêutica da invenção também pode conter, caso seja necessário, outras substâncias adjuvantes, ou compostos farmaceuticamente aceitáveis, tais como co-dissolventes, aditivos estabilizadores da suspensão, como, por exemplo, conservantes farmaceuticamente aceitáveis, ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis, para ajustar o pH, tensoativos, etc. De igual modo, para estabilizar a suspensão, é possível acrescentar agentes quelantes de metais. A estabilidade das células presentes no meio líquido da composição farmacêutica da invenção pode ser aumentada, graças à adição de substâncias adjuvantes, por exemplo, aminoácidos, tais como o ácido aspártico (aspartato), o ácido glutâmico, etc. Estas substâncias farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser utilizadas na composição farmacêutica da invenção, são, em geral, bem conhecidas dos técnicos na matéria e são habitualmente utilizadas na elaboraçao de fórmulas para composições celulares. Pode ser encontrada informação adicional sobre estas substâncias nos tratados de galênica ou de saúde animal, por exemplo, no livro "Tratado de Farmácia Galênica", de C. Faulí i Trilloi 10a Edição, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones. A composição farmacêutica da invenção pode ser conservada até a sua utilização, através de métodos convencionais, bem conhecidos dos técnicos na matéria. Em uma modalidade específica, a composição farmacêutica da invenção pode ser conservada por congelação, até a sua utilização.
A composição farmacêutica da invenção pode ser utilizada juntamente com outros fármacos adjuvantes, úteis na prevenção e/ou tratamento das referidas patologias pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar, sob forma ativa, a fim de proporcionar uma terapêutica de combinação. Esses fármacos adjuvantes podem fazer parte da mesma composição farmacêutica proporcionada por esta invenção ou, em alternativa, podem ser obtidos sob a forma de uma composição separada, para administração simultânea ou seqüencial da composição farmacêutica da invenção.
Exemplos ilustrativos, não limitativos, de fármacos adjuvantes que podem ser utilizados para proporcionar uma terapêutica de combinação incluem antiinflamatórios, antifibróticos, fatores de crescimento dos pneumócitos do tipo II, tais como o fator de crescimento dos queratinócitos, etc.; inibidores dos fatores de crescimento dos fibroblastos, tais como os antagonistas do fator de transformação de crescimento β (ΤΰΡβ), etc.; inibidores da angiotens ina II, tais como os sartanos, por exemplo, losartan, etc.
Conforme previamente mencionado, a composição farmacêutica da invenção pode ser administrada in vitro, ou seja, sobre o tecido pulmonar danificado ou afetado por fibrose, previamente extraído do indivíduo que necessita de tratamento, a fim de inibir a proliferação dos fibroblastos, e, vantajosamente, re-epitelizar o tecido pulmonar afetado. Por conseguinte, em outro aspecto, a invenção está relacionada com um método para inibir in vitro a proliferação de fibroblastos ou para re-epitelizar o tecido pulmonar, que consiste em pôr em contato o tecido pulmonar com a composição farmacêutica da invenção. Em uma modalidade específica, esse tecido pulmonar é tecido pulmonar danificado, ou seja, afetado por fibrose pulmonar, e que tenha sido previamente extraído de um indivíduo que sofre de uma doença pulmonar que evolui para fibrose pulmonar. Conforme previamente mencionado, a extração do tecido pulmonar pode ser efetuada por métodos convencionais, tipicamente cirúrgicos, bem conhecidos dos técnicos na matéria. A composição farmacêutica da invenção pode ser posta em contato com o tecido pulmonar, através de métodos convencionais, como, por exemplo, através da injeção da composição farmacêutica da invenção no tecido pulmonar, ou por lavagem do tecido pulmonar com a composição farmacêutica da invenção, ou ainda submergindo o tecido pulmonar em um banho contendo a composição farmacêutica da invenção, ou mesmo "semeando" os pneumõcitos do tipo II diretamente sobre o tecido pulmonar, a fim de estabelecer uma população celular, etc. 0 tecido pulmonar extraído do indivíduo submetido ao tratamento com pneumõcitos do tipo II pode, se assim se pretender, pode ser re-implantado no mesmo., ao fim de um período de tempo variável, tipicamente entre 6 e 24 horas após a respectiva extração.
Sob outro aspecto, a invenção está relacionada com um método para o tratamento de urna doença pulmonar que evolui para pulmonar em um indivíduo que necessita de tratamento e que consiste em administrar no referido indivíduo uma composição farmacêutica que inclui pneumõcitos de tipo II. A administração da composição farmacêutica da invenção pode ser efetuada por métodos convencionais, conforme previamente mencionado em relação à administração in vivo da referida composição farmacêutica da invenção em um indivíduo que necessita de tratamento.
Em outro aspecto, a invenção está relacionada com um método para o tratamento de uma doença pulmonar que evolui para fibrose pulmonar, em um indivíduo que necessita de tratamento, e consiste em extrair tecido pulmonar do referido indivíduo, pô-lo em contato com uma composição farmacêutica que inclui pneumócitos do tipo II, e o re- implantar no mesmo indivíduo. Em uma modalidade específica, o referido tecido pulmonar é tecido pulmonar danificado, ou seja, afetado por fibrose pulmonar, e foi previamente extraído de um indivíduo que sofre de uma doença pulmonar que evolui para fibrose pulmonar. Neste caso, a composição farmacêutica da invenção pode ser posta em contato com o tecido pulmonar extraído por métodos convencionais, conforme mencionado previamente, por exemplo, pela injeção da composição farmacêutica da invenção no tecido pulmonar, ou através de lavagem do tecido pulmonar com a composição farmacêutica da invenção, oU ainda submergindo o tecido pulmonar em um banho contendo a composição farmacêutica da invenção, ou mesmo "semeando" os pneumócitos do tipo II diretamente sobre o tecido pulmonar, a fim de estabelecer uma população celular, etc. O tecido pulmonar extraído do indivíduo pode ser re-implantado no mesmo, uma vez tratado com pneumócitos do tipo II, ao fim de um período de tempo variável, tipicamente entre 6 e 24 horas após a respectiva extração.
O exemplo que se segue ilustra a invenção e não deve ser considerado limitativo do alcance da mesma. EXEMPLO 1
Transplante de pneumôcitos do tipo II em camundongos nos quais foi induzida fibrose pulmonar
I. Materiais e Métodos
Foram utilizados camundongos fêmea e macho da estirpe
Lewis (Harlan Inerfauna, Barcelona) com um peso corporal entre 175 e 2 00 gramas no início do estudo.
Os animais foram instalados em condições ambientais constantes de temperatura (22-24°C) e umidade relativa (6Ο- 65 %), e com ciclos de luz/escuridão de 12 horas. Foi-lhes fornecida uma dieta padrão de ração A04 (Panlab, Barcelona) e água da rede pública de abastecimento de Barcelona ad libituxn. Todos cs estudos foram realizados de acordo com as 15 normas reguladoras da União Européia para modelos de experimentação animal (Diretiva 86/609/CEE). 1.1 Modelo experimental
A fibrose pulmonar foi provocada por instilação intratraqueal de uma única dose de 0,25 U.I. de bleomicina por cada 100 gramas de peso corporal do animal, dissolvida em um volume de 0,25 ml de solução salina (0,9% NaCl). Aos animais do grupo de controle foi administrado o mesmo volume de solução salina em vez de bleomicina. A instilação intratraqueal decorreu com os animais anestesiados com halotano, por via inalatória. Os transplantes de pneumócitos do tipo II foram efetuados nos camundongos Lewis fêmeas nos dias 3, 7 e 15 posteriores à indução da fibrose pulmonar. Os referidos transplantes decorreram por instilação intratraqueal das células (2,5xl06 células por animal, em uma suspensão de 0,5 ml de solução salina), sob anestesia inalatória com halotano. Os animais do grupo de controlo foram submetidos a um transplante, através de instilação intratraqueal das células (2,5xl06 células por animal / em suspensão em 0,5 ml de solução salina) sob anestesia inalatória com halotano, ao 3o dia após a instilação da solução salina. Todos os animais foram sacrificados aos 21 dias após a indução da fibrose pulmonar. A eutanásia dos animais decorreu por injeção letal intraperitoneal de pentobarbital de sódio (100 mg/kg) e posterior exanguinação pela aorta abdominal; por fim, foram-lhes extraídos os pulmões unidos à traquéia.
1.2 Preparação das células
Isolaram-se as células epiteliais (pneumócitos) do tipo II de camundongos Lewis macho. Em primeiro lugar, os animais foram anestesiados com pentobarbital de sódio (100 mg/kg). Procedeu-se à perfusão pulmonar com solução salina, por canulação na artéria pulmonar. Após extração dos pulmões, procedeu-se a uma lavagem bronco-alveolar (4 χ 10 ml) para eliminação dos macrófagos alveolares. Após digestão com tripsina (Sigma) em um banho de água a 37°C, os pulmões foram cortados em pequenos fragmentos, tendo-se acrescentado 5 ml de soro fetal de bovino e DNAsa (Roche Diagnostics) até levar a solução a um volume final de 20 ml. A suspensão celular foi filtrada primeiro por um tecido de gaze, depois por um filtro de 150 μτα e finalmente por um filtro de 3 0 μνα. As células foram separadas através de um gradiente de percol (Amersham Biosciences) e por centrifugação a 250 g, durante 20 minutos, a IO0C. Recolheu-se a banda de células que se situava entre os dois gradientes e acrescentou-se DNAsa até um volume final de 40 ml. Centrifugou-se de novo a 250 g durante 20 minutos, a 10°C, colocou-se o precipitado celular em uma suspensão com 5 ml de meio de cultura DCCMl (Biological Industries) com um suplemento de glutamina 2 mM, 100 //g/ml de penicilina e 60 Mg/ml de gentamicina, e incubou-se durante 1 hora, a fim de eliminar os macrófagos alveolares. Decorrida esta hora, centrifugou-se a suspensão celular a 250 g, durante 20 minutos, a 10°C e fez-se a respectiva lavagem, duas vezes, por centrifugação em solução salina. Por fim, fez-se a respectiva re-suspensão em solução salina (0,5ml/2,5xl06 células). A viabilidade e a contagem celular foram facilitadas pela coloração com Tripan azul (Sigma). Cada animal recebeu, em média, cerca de 2,5xl0^6 pneumócitos do tipo II em re-suspensão em soro fisiológico estéril.
1.3 Análise estatística
Todos os resultados se referem à média ± SEM. As diferenças significativas entre médias foram determinadas utilizando uma análise de variância ANOVA e um pós-teste de Neuman Keuls. Foi considerado como estatisticamente significativo um valor de p<0,05.
II. Resultados
Em todos os casos, os transplantes de pneumócitos do tipo II (T) decorreram em várias ocasiões após a indução da fibrose pulmonar: dia 3 (BLM T3), dia 7 (BLM T7) e dia 15 (BLMTl 5).
2.1 Medição do peso corporal
A fibrose pulmonar implica uma perda do peso corporal. No entanto, os resultados demonstram que a recuperação dessa perda ocorre primeiramente nos animais transplantados com pneumócitos do tipo II (Figura 1).
2.2 Medição do peso pulmonar
De igual modo, o peso do pulmão, que aumenta significativamente com a indução da fibrose pulmonar, sofreu um aumento menor nos grupos de animais submetidos a transplante aos 7 e 15 dias com pneumócitos do tipo II (Figura 2).
2.3 Níveis de hidroxiprolina
Por fim, a determinação dos níveis de hidroxiprolina (marcador específico da deposição de colágeno) mostrou valores significativamente menores em todos os grupos de animais submetidos a transplante (Figura 3). Este resultado demonstra uma redução muito significativa do processo de fibrose no parênquima pulmonar. Esta redução do processo fibrótico pode igualmente ser observada nas preparações histológicas de pulmão (Figura 4) dos animais tratados.
Claims (14)
1. Emprego de pneumócitos do tipo II caracterizado pelo fato de ser na elaboração de uma composição farmacêutica para o tratamento das doenças pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar.
2. Emprego, conforme a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida doença pulmonar que evolui para fibrose pulmonar é uma doença pulmonar intersticial difusa (DPID).
3. Emprego, conforme a reivindicação 2, aracterizado pelo fato de que a referida DPID é selecionada dentre pneumonias intersticiais idiopáticas, doenças pulmonares granulomatosas e DPID de etiologia conhecida ou associada a outras entidades clínicas bem definidas.
4. Emprego, conforme a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a referida DPID é selecionada dentre fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial aguda, pneumonia intersticial não específica, bronquite respiratória com doença pulmonar intersticial (bronquite respiratória / DPID), pneumonia intersticial descamativa, pneumonia organizada criptogênica, pneumonia intersticial linfocítica, sarcoidose, DPID associadas a doenças do colágeno, causadas por pós inorgânicos (pneumoconiose), induzidas por fármacos e radioterapia, causadas por pós orgânicos (alveolite alérgica extrínseca), associadas a doenças hereditárias, proteinose alveolar, microlitíase alveolar, linfangioleiomiomatose, eosinofilias pulmonares, histiocitose X (granulomatose das células de Langerhans) e amiloidose.
5. Emprego, conforme a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida doença pulmonar que evolui para fibrose pulmonar ê uma alteração do sistema imunitário, selecionada dentre artrite reumatóide, esclerodermia, polimiosite e lúpus eritematoso sistêmico.
6. Emprego, conforme a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica destinada a administração por via pulmonar, intra-traqueal, nasal, intraperitoneal ou parenteral.
7. Emprego, conforme a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica é administrada em associação com um fármaco adjuvante, para o tratamento de doenças pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar.
8. Emprego, conforme a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o referido fármaco adjuvante, útil para o tratamento das referidas doenças, é administrado sob a forma de uma composição separada, para administração simultânea ou seqüencial a da composição farmacêutica que inclui pneumócitos do tipo II.
9. Emprego, conforme a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os referidos pneumócitos do tipo II são de origem autóloga ou heteróloga.
10. Emprego, conforme a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento das doenças pulmonares que evoluem para fibrose pulmonar em um indivíduo.
11. Emprego, conforme a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo é um ser humano.
12. Emprego, conforme a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo é um animal mamífero não humano.
13. Emprego, conforme a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica inclui pneumócitos do tipo II "wt" e/ou pneumócitos do tipo II modificados geneticamente para aumentar ou favorecer a atividade inibidora da fibrogênese dos pneumócitos do tipo II, do tipo "selvagem" ("wt") e/ou para aumentar ou favorecer a atividade de re-epitelização dos referidos pneumócitos do tipo II "wt".
14. Método para inibir in vitro a proliferação de fibroblastos ou para re-epitelizar o tecido pulmonar (alvéolos) caracterizado pelo fato de que implica pôr em contato o tecido pulmonar com uma composição farmacêutica que inclui pneumócitos do tipo II.
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| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] |