PT1961423E - Utilização de pneumócitos de tipo ii no tratamento de doenças pulmonares associadas com fibrose pulmonar - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
UTILIZAÇÃO DE PNEUMÓCITOS DE TIPO II NO TRATAMENTO DE DOENÇAS PULMONARES ASSOCIADAS COM FIBROSE PULMONAR A invenção refere-se, em geral, ao tratamento de doenças pulmonares que se apresentam com fibrose pulmonar; e, em particular, com a utilização de pneumócitos tipo II no tratamento dessas doenças.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Entre as doenças pulmonares que apresentam fibrose pulmonar, temos doenças intersticiais pulmonares difusas (DILD), que constituem um grupo de condições com quadro clinico, radiológico e manifestações funcionais respiratórias semelhantes, em que as principais alterações anatomopatológicas afetam as estruturas alvéolo-intersticiais. Além disso, em muitas ocasiões, afetam também as vias respiratórias pequenas, bem como os vasos pulmonares. Este grupo de doenças pulmonares é caracterizado pela inflamação e cicatriz do alvéolo e as suas estruturas de suporte (o interstício), o que leva à perda de unidades alveolares funcionais e uma redução na transferência de oxigénio do ar para o sangue. A etiologia das DILDs é muito variada. Atualmente, são conhecidas mais de 150 causas diferentes, embora só seja possível identificar o agente originador das mesmas em cerca de 35% delas. A sua classificação foi modificada recentemente, após o consenso elaborado pela American Thoracic Society (ATS) e pela European Respiratory Society (ERS) (ver Tabela 1). Vários grupos de DILD são distinguidos. O primeiro grupo corresponde a pneumonias intersticiais idiopáticas, embora este grupo também inclua doenças pulmonares granulomatosas, tais como a sarcoidose. No segundo grupo aparecem as DILD de causa conhecida ou associada a outras entidades clínicas bem definidas; o referido grupo inclui as manifestações pulmonares de doenças do colagénio, que frequentemente têm uma histologia indistinguível proveniente de pneumonias intersticiais idiopáticas, bem como as DILD causadas por fármacos, poeira orgânica (alveolite alérgica extrínseca), pó inorgânico (pneumoconiose) e aquelas associadas a doenças hereditárias. O terceiro grupo é formado por um conjunto de doenças que, embora idiopáticas, têm sintomas e histologia bem definidos. 1
Quadro 1
Classificação das doenças intersticiais pulmonares difusas (DILD)
Pneumonias intersticiais idiopáticas Pulmonar idiopática Fibrose
Intersticial aguda Pneumonia
Pneumonia intersticial não especifica
Bronquite respiratória com doença intersticial pulmonar (Bronquite respiratória/DILD)
Intersticial descamativa Pneumonia
Organização criptogenética Pneumonia
Pneumonia intersticial linfocitica Sarcoidose de causa conhecida ou associado Associada a doenças do colágeno Causada por pó inorgânico (pneumoconiose)
Induzida por fármacos e radioterapia
Causado pela poeira orgânica (alveolite alérgica extrínseca)
Associados a doenças hereditárias (Hermansky-Pudlak síndrome, etc.)
Primária ou associada a outros processos não bem definidos
Proteinose alveolar Microlitíase alveolar Linfangioleiomiomatose Eosinophilias pulmonares
Histiocitose X (granulomatose de células de Langerhans)
Amiloidose
As DILDs mais frequentes são a fibrose pulmonar idiopática e sarcoidoses, seguidas por alveolite alérgica extrínseca e aquelas associadas a doenças do colágeno. A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é a DILD mais frequente e refere-se a patologias que têm uma forma de pneumopatia intersticial crónica fibrosante, limitada ao pulmão e associado a um padrão histopatológico de pneumonia intersticial usual (padrão clássico associado à biopsia do IPF) . A prevalência estimada do FPI é de 20 casos por cada 100.000 (20/100, 000) habitantes em homens e 13/100,000 em mulheres. Esta doença pode estar presente em qualquer idade, embora seja mais comum entre os 40 e 70 anos de idade. Uma vez a doença diagnosticada, a mortalidade é de 50% após 5 anos. A incidência, a prevalência e a taxa de mortalidade aumentam com a idade. 2 A sua etiologia é desconhecida e, dentro das pneumonias intersticiais idiopáticas, é a de pior prognóstico. A maioria dos pacientes apresenta os sintomas durante muitos meses (6-24 meses) antes de ser diagnosticada. As primeiras manifestações clinicas incluem uma dificuldade progressiva em respirar, dispneia de esforço, tosse seca sem causa aparente e sons crepitantes na auscultação.
Um grande número de mecanismos tem sido proposto para explicar a patogenia da IPF. Em geral, considera-se que as células inflamatórias atuam diretamente sobre os fibroblastos, através de uma grande variedade de mediadores inflamatórios, citocinas e factores de crescimento, embora um papel importante é também desempenhado pelas interacções destes moduladores inflamatórios com as células do parênquima pulmonar. Como este processo patológico tem lugar entre as unidades distais do pulmão (bronquiolos e alvéolos terminais), as interações entre as células inflamatórias com o epitélio e o endotélio pulmonar são também importantes. Por outro lado, deve ser realçado que não só as células inflamatórias e as epiteliais afetam os fibroblastos, mas também alteram as células inflamatórias e parenquimáticas. No pulmão normal, o interstício dos alvéolos é muito fino e o número de fibroblastos é limitado. A maioria dos fibroblastos e fibras colágenas são distribuídas ao longo dos vasos e das condutas das vias aéreas. Parece que o equilíbrio entre fatores fibróticos e antifibróticos dá origem à supressão da proliferação de fibroblastos e da matriz extracelular.
Actualmente, considera-se que a FPI é o resultado finai de uma agressão desconhecida que causa uma inflamação crónica associada à desestruturação do tecido pulmonar à formação de fibrose como resultado de reparação normal das lesões. Tudo isto daria origem a uma acumulação progressiva de matriz extracelular, uma diminuição entre o equilíbrio de fibroblastos-miofibroblastos, a morte continuada das células epiteliais e, finalmente, uma re-epitelialização anormal.
Os objectivos fundamentais do tratamento para DILD consistem, em geral, em evitar a exposição ao agente causal, suprimir a componente inflamatória da doença (alveolite) e no tratamento das complicações. 0 primeiro objectivo só pode ser alcançado nas doenças de etiologia conhecida. A supressão da alveolite é o único meio terapêutico nas DILDs de causa desconhecida, uma vez que não existem fármacos antifibróticos com eficácia comprovada. Os fármacos usadOs são glucocorticóides e imunossupressores. As indicações e duração do tratamento variam de acordo com o tipo de DILD. Um estudo recente demonstrou que o sildenafilo provoca vasodilatação pulmonar e melhoria na troca gasosa. No entanto, não existe uma estratégia recomendada. 3
Embora o processo patogénico sugira que existem numerosos pontos teóricos para diferentes intervenções terapêuticas, o tratamento tem sempre sido restringido, na prática, a terapias com anti-inflamatórios e, recentemente transplantes de pulmão. Os diferentes tratamentos atuais incluem corticosteróides (prednisona), imunossupressores/agentes citotóxicos (azatioprina, ciclofosfamida,) e agentes antifibróticos (colquicina ou D-penicilamina) isolados ou em combinação.
Infelizmente, nenhuma das terapias farmacológicas que foram testadas demonstraram ser úteis para melhorar o prognóstico dos pacientes. 0 transplante de pulmão é a última opção terapêutica para DILDs que evoluem para fibrose e causam insuficiência respiratória. Existem mais de 120 causas de DILD que evoluem para fibrose e, portanto, é muito difícil identificar a janela do transplante (momento adequado para o transplante em cada paciente, sem que seja demasiado cedo ou tarde demais que possa comprometer a viabilidade do transplante).
Actualmente pensa-se que as novas terapias podem incluir: agentes oxidantes inibidores, inibidores da citocina, inibidores da protease, fatores inibidores do fibroblasto ou crescimento, fármacos fibróticos, modificações na dieta, melhor eficácia dos fármacos administrados por via intrapulmonar, tais como a utilização de lipossomas, antioxidantes, inibidores de leucócitos integrina e, finalmente, a terapia genética.
Outros agentes com a capacidade para bloquear a fibrogénese podem ser usados para o tratamento das DILDs. Relaxina, um péptido que é utilizado nas últimas fases de gestação e contribui para a remodelação dos ligamentos pubianos, diminui a produção de colagénio em culturas do fibroblasto e altera o equilíbrio entre as proteinases e anti-proteinases, a favor da quebra da matriz. Sumarin, um composto sintético que tem sido utilizado há muitos anos para tratar infecções causadas por nematóides, inibe os efeitos de vários fatores de crescimento profibroticos. A endotelina-1, um peptideo vaso activo mitogénico o qual é sintetizado e segrega no endotélio vascular e no epitélio das vias aéreas, foi encontrado associado ao foco fibroblástico de biópsias e pode ser obtido nas lavagens bronco-alveolares; em modelos animais, a inibição da endotelina-1 evita cicatrizes depois de causar uma lesão pulmonar. A angiotensina II é um outro péptido com efeitos mitogénicos nos fibroblastos.
Uma vez que a lesão epitelial pode também ser produzida, em parte, pelos radicais livres de oxigénio (OFR), tem sido sugerido que as estratégias antioxidantes podem ser benéficas. Possíveis estratégias incluem a administração de enzimas antioxidantes ou promovem um aumento na expressão genética das mesmas. O agente eliminador natural do OFR suprime a proliferação de fibroblastos pulmonares em resposta a mitógenos. 4
Taurina e niacina inibe o desenvolvimento de fibroses em protótipos animais: a utilização de doses elevadas de N-acetilo-L-cisteina, como precursor glutation, taurina e agentes detritivoros OFR, como combinação terapêutica em terapias imunossupressoras para o FPL.
Outra estratégia potencial para o tratamento das referidas DILDs poderia ter interferência no processo de recrutamentos de leucócitos. As moléculas de adesão desempenham um papel muito importante neste processo. Anticorpos contra estas moléculas de adesão têm mostrado prevenção da deposição de colagénio em protótipos animais de lesão pulmonar. Fármacos imunomoduladores têm também sido objeto de estudo em ambos os estudos in vitro e pesquisa de animais. Estes trabalhos sugerem que a modificação da resposta inflamatória na reparação dos tecidos pode modular o grau de fibrose final após lesão pulmonar.
Uma terapia eficaz deve tentar impedir ou inibir a resposta fibroproliferativa e ser destinada a melhorar a reparação de re-epitelialização alveolar. Desta forma, o impacto da doença deve ser reduzido, melhorando a saúde dos pacientes. Por outras palavras, seria adequado para induzir a morte dos fibroblastos, e não a das células epiteliais, uma vez que isso iria dar origem a uma boa re-epitelialização. No entanto, alguns estudos sugerem que a inibição do crescimento de fibroblastos não dá origem a uma boa re-epitelialização [Bowden DH, Young L. Adamson IY. Inibição de fibroblastos não promove a reparação normal do pulmão após hiperóxia. Exp Lung Res 1994; 20:251-262].
Um outro desafio terapêutico está relacionado com a possibilidade de que os agentes capazes de induzir diretamente a proliferação das células epiteliais do tipo II diminuem a resposta fibrótica a agressões diferentes e reduz a morte celular. Por outro lado, foi levantada a hipótese de que pneumócitos tipo II promove a fibrose [Portnoy et al, Papel das células de tipo II alveolares epiteliais na fibrose pulmonar. Lung Biology in Health and Disease. 2004. 185:573-608].
Tem sido sugerida a utilização de epitélio alveolar modificado para produzir e entregar terapias de fármacos sistemicamente in vivo utilizando lentivirus para a transdução de exógeno DNA codificando proteinas segregadas para o epitélio do pulmão (US2002182732).
Tem sido também apontada a possibilidade da utilização de células progenitoras estaminais O para se diferenciar em células epiteliais do tipo II para o tratamento do tecido danificado do pulmão. Pneumócitos tipo II, obtidos por MAPCs diferenciadores (células estaminais adultas progenitoras multipotentes) ou MASCs (células estaminais adultas multipotentes) têm sido utilizados num método para tratar o tecido danificado do pulmão 5 (WO2005113748). Um método para a diferenciação de pneumócitos tipo II tem sido relatado a partir de células estaminais pela formação de corpos embrioides (EBs), células estaminais embrionárias crescentes (ES), embrionárias e germinais (EG), ou de carcinoma embrionário (EC) em cultura em suspensão (W02004015091) . A utilização de células estaminais, estimulando-os a dividir e diferenciar de uma forma coordenada, utilizando fator de crescimento solúvel e outros fatores de crescimento adequados têm sido descritos (WOOl/42425) . Em nenhum dos casos, a utilização de pneumócitos tipo II separada de outras células do pulmão a partir do tecido pulmonar em vez de obtida a partir de células estaminais/progenitoras para o tratamento do tecido danificado do pulmão, tem sido relatada.
RESUMO DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, descobriu-se agora, que o transplante de pneumócitos tipo II em ratos onde foi induzida fibrose pulmonar com bleomicina (modelo experimental em fibrose pulmonar idiopática) inverte o processo de fibrogênese e para a progressão da doença. O Exemplo que acompanha a presente descrição revela que, após a indução da fibrose pulmonar em ratos pela administração de pneumócitos, uma inibição da proliferação de fibroblastos é conseguida, bem como a recuperação do tecido pulmonar em ratos transplantados. Os testes desenvolvidos pelos inventores mostram que um aumento no peso corporal é produzido nos animais transplantados, bem como uma redução no peso do pulmão. Da mesma forma, os inventores observaram que é conseguida correta re-epitelialização do pulmão danificado através do transplante das referidas células. Portanto, o transplante de pneumócites tipo II por via intratraqueal produz um defeito sinérgico nos animais transplantados, dado que, por um lado, verifica o crescimento dos fibroblastos, e, por outro lado, produz uma correcta re-epitelialização do pulmão danificado, detendo assim a progressão da doença. 0 tratamento com os referidos pneumócitos de tipo II pode ser combinado, se desejado, com outras terapias úteis no tratamento de doenças pulmonares que se apresentam com fibrose pulmonar.
Portanto, a presente invenção diz respeito à utilização de pneumócitos de tipo II na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças pulmonares que se apresentam com fibrose pulmonar. Numa forma de realização particular, as referidas doenças pulmonares são seleccionados a partir DILDs, entre as quais é encontrado IPF, e algumas alterações do sistema imunitário, entre as quais se encontra o edema esclerótico. 6
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é um gráfico que representa a evolução do peso corporal dos animais; no dia zero (0), os animais recebem um tratamento com bleomicina (BLM), o qual dá origem à perda de peso, as setas indicam os dias dos transplantes das células (3, 7 e 15 dias) . O gráfico mostra que a administração de pneumócitos de tipo II torna a recuperação de peso do corpo mais rápida em todos os animais transplantados. Os dados representam a média ± SEM de um total de 8 animais por grupo. A Figura 2 é um diagrama de barras que representa o peso dos pulmões dos animais de controlo e no qual a fibrose pulmonar (BLM) foi induzida e os tempos diferentes em que os transplantes de células foram feitos (3, 7 e 15 dias-BLMT3, BLMT7 e BLMT15, respetivamente). O gráfico mostra que a administração de pneumócitos de tipo II dá origem a uma diminuição significativa no peso pulmonar nos animais transplantados após 7 dias e após 15 dias.
Os dados representam a média ± SEM de um total de 8 animais por grupo. A Figura 3 é um diagrama de barras que mostra os niveis de hidroxiprolina no pulmão. O gráfico revela que os niveis de hidroxiprolina nos pulmões nos quais pneumócitos de tipo II foram transplantados são reduzidos em todos os tempos (dias 3, 7 e 15) com respeito aos animais não transplantados. Esta diminuição dos niveis de colagénio é realmente evidente nos animais transplantados após 7 e 15 dias, onde é observado que os niveis de hidroxiprolina são iguais aos animais de controlo.
Os dados representam a média ± SEM de um total de 8 animais por grupo. A Figura 4 mostra fotografias de microscópio ótico de preparações de pulmão. As fotografias mostram uma redução nos focos de fibrose pulmonar induzida naqueles animais que tenham sido transplantados com pneumócitos de tipo II em tempos diferentes (dias 3, 7 e 15).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito à utilização de pneumócitos de tipo II na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças pulmonares que apresentam fibrose pulmonar, em que os referidos pneumócitos de tipo II foram separados a partir de outras células de pulmão a partir do tecido de pulmão de um sujeito. O termo "pneumócitos de tipo II" refere-se a células epiteliais pulmonares com uma aparência cuboide, cuja superfície apical é coberta por microvilosidades e seu citoplasma é cheio de corpos de inclusões laminares compostas por lípidos e proteínas, que 7 constitui o agente tensioactivo. Uma função importante de pneumócitos de tipo II (ou células epiteliais do tipo II) é a sintese, armazenamento e secreção do surfactante pulmonar, o qual atua através da redução da tensão superficial e impede o colapso das células alvéolos, estas células podem ser separadas a partir de outras células de pulmão, utilizando técnicas convencionais [Richards RJ et al, 1987. Isolamento, caracterização bioquímica, e cultura de células de pulmão de tipo II da ratazana. Lung 165: 143-158] . Pneumócitos de tipo II são os progenitores de pneumócitos de tipo I [Johnson NF et al., 1990. Células epiteliais progenitoras no tracto respiratório de ratos. Em: Toxicologia, biologia, e carcinogénese do epitélio respiratório. Thomassen DG e Nettesheim, P (E.d). Hemipere publish Corporation, New York: 1990; 1-308]. O termo "pneumócitos de tipo I" diz respeito a células epiteliais do pulmão especializadas nas trocas gasosas. Células de tipo I são muito finas e planas e cobrem 95% da superfície alveolar [Crapo et al, 1982. O número de células e as características de células do pulmão normal. Am. Rev. Respir. Dis. 126:332-337].
Em condições normais, aproximadamente 1% de pneumócitos de tipo II são responsáveis pela renovação da superfície alveolar sendo diferenciada dos pneumócitos de tipo I. Este fato é importante, pois pneumócitos de tipo I são especialmente vulneráveis à lesão pulmonar devido à sua superfície e simplicidade do seu citoplasma. Nestas circunstâncias, pneumócitos de tipo II proliferam e repovoam a superfície do alvéolo, proporcionando a integridade do epitélio. Assim, os ditos pneumócitos de tipo II passam a ser pneumócitos de tipo I, reestruturando completamente a superfície alveolar.
Para colocar a invenção em prática, os pneumócitos de tipo II podem ser pneumócitos de tipo II do "tipo bravio" (ou "wt") , ou seja, que não tenham sido geneticamente manipulados. Alternativamente, se desejado, os ditos pneumócitos de tipo II podem ser geneticamente modificados para aumentar, ampliar ou favorecer a atividade inibidora da dita fibrogénese pneumócitos de tipo II "wt" e/ou para aumentar, ampliar ou favorecer a re-epitelialização dos ditos pneumócitos de tipo II "wt", dando origem aos ditos "pneumócitos de tipo II geneticamente modificados" na presente descrição. Exemplos de modificações ilustrativos, não limitativos, que podem ser introduzidas incluem modificações destinadas a superexpressão de proteínas relacionadas com a produção de surfactante pulmonar, por exemplo, proteínas A e D do agente tensioactivo, etc., bem como modificações destinadas a aumentarem a proliferação de pneumócitos de tipo II, por exemplo, entre outros, fator de crescimento de queratinócitos, etc. As modificações genéticas a serem levadas a cabo nos pneumócitos de tipo II podem ser realizadas por métodos convencionais conhecidos por pessoas peritas na arte. Portanto, tal como aqui utilizado, o termo "pneumócitos de tipo II" inclui (i) pneumócitos de tipo II "wt", (ii) pneumócitos de tipo II geneticamente modificados, e (iii) 8 combinações de pneumócitos de tipo II "wt" e pneumócitos de tipo II geneticamente modificados.
Os pneumócitos de tipo II podem ser de origem autóloga ou heteróloga, de preferência os pneumócitos tipo II são de origem autóloga. 0 termo ''sujeito'', tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer membro de mamíferos de espécie animal, e inclui, mas não está limitado aos, animais domésticos, primatas e seres humanos; o sujeito é de preferência um ser humano do sexo masculino ou feminino de qualquer idade ou raça. 0 termo ''doenças pulmonares que se apresentam com fibrose pulmonar'' diz respeito a doenças pulmonares caracterizadas pela presença de cicatrizes nos pulmões de modo a que, gradualmente, os sacos de ar (alvéolos) sejam substituídos por tecido fibrótico. Exemplos ilustrativos, não limitativos das referidas doenças pulmonares que se apresentam com fibrose pulmonar incluem doenças difusas intersticiais do pulmão (DILD), bem como algumas alterações do sistema imunitário (por exemplo, artrite reumatóide, edema esclerótico, polimiosite, e, em casos raros, lúpus eritematoso sistémico). Outras causas frequentes de fibrose pulmonar incluem: (a titulo de ilustração não limitativa): as infecções causadas por vírus, rickettsias, micoplasmas e tuberculose disseminada; a inalação de pó orgânico ou inorgânico, por exemplo pó mineral, tal como carbono, sílica, etc., a poeira de metal e amianto, etc.; a inalação de gases, fumos e vapores (por exemplo cloro, dióxido de enxofre, etc.); radioterapia para tratamentos anti-tumorais e radiações industriais; e o consumo de alguns fármacos e substâncias tóxicas, tais como bleomicina, metotrexato, bussulfano, ciclofosfamida, ouro, penicilamina, nitrofurantoína, sulfonamidas, amiodarona, paraquat, etc.; em geral, estes agentes produzem, em princípio, doenças difusas do parênquima pulmonar.
Como já foi descrito anteriormente, o termo "DILD" refere-se a doenças pulmonares caracterizadas pela inflamação e cicatriz (fibrose) dos alvéolos e suas estruturas de suporte (o interstício). Exemplos de DILD meramente ilustrativos, não limitativos incluem pneumonias intersticiais idiopáticas, doenças pulmonares granulomatosas e DILD de causa conhecida ou associada a outras entidades clínicas bem definidas. Em uma concretização particular, a dita patologia pulmonar é selecionada a partir de fibrose pulmonar idiopática (IPF), pneumonia intersticial aguda, pneumonia intersticial não especifica, bronquite respiratória com doença pulmonar (bronquite respiratória/DILD) , pneumonia intersticial descamativa, pneumonia criptogenetica organizada, pneumonia intersticial linfocítica, sarcoidose, DILD associada a doenças do colágeno, causada por poeiras inorgânicas (pneumoconiose), induzida por fármacos e radioterapia, causada pela poeira 9 orgânica (alveolite alérgica extrínseca), associada a doenças hereditárias, proteinose alveolar, microlitíase alveolar, linfangioleiomiomatose, eosinophilias pulmonares, histiocitose X (granulomatose de células de Langerhans), amiloidose. Numa forma de realização particular, o referido DILD é FPL.
Numa outra concretização particular, a referida doença pulmonar que se apresenta com fibrose pulmonar é uma alteração do sistema imunológico, por exemplo, artrite reumatóide, edema esclerótico, polimiosite, e, em casos raras, lúpus eritematoso sistémico. 0 termo "edema esclerótico", conforme aqui usado, refere-se a uma doença rara do tecido conjuntivo que pode causar o espessamento e endurecimento dos tecidos da pele, articulações e órgãos internos como os pulmões. Esta forma é mais grave e pode ser fatal.
Para a sua administração no tratamento de uma patologia pulmonar, que se apresenta com fibrose pulmonar, pneumócitos de tipo II devem ser formulados numa composição farmacêutica adequada, a seguir chamado "composição farmacêutica da invenção", em uma quantidade terapeuticamente eficaz, juntamente com um ou mais veículos, adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente eficazes.
Como anteriormente mencionado, o termo "pneumócitos tipo II" inclui pneumócitos de tipo II "WT", pneumócitos de tipo II geneticamente modificados e combinações de pneumócitos de tipo II "WT" e pneumócitos de tipo II geneticamente modificados. Portanto, numa concretização particular, a composição farmacêutica da invenção compreende pneumócitos de tipo II "WT". Em outra forma de realização particular, a composição farmacêutica da invenção compreende pneumócitos de tipo II geneticamente modificados. Em outra forma de realização particular, a composição farmacêutica da invenção compreende uma mistura ou combinação de pneumócitos de tipo II "WT" e pneumócitos de tipo II geneticamente modificados.
No sentido usado nesta descrição, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de pneumócitos de tipo II ("wt" e/ou geneticamente modificado) contido na composição farmacêutica da invenção, calculada para produzir o efeito desejado e, em geral, será determinada, entre outras causas, pelas características típicas dos ditos pneumócitos de tipo II e efeitos da inibição da proliferação de fibroblastos e re-epitelialização da superfície alveolar a ser alcançada. Em geral, a quantidade terapeuticamente efetiva de pneumócitos de tipo II a ser administrada dependerá, entre outros factores, do sujeito que vai ser tratado, da patologia que sofre, da sua gravidade, da forma de administração escolhida, etc. Por este motivo, as doses referidas na presente invenção devem ser consideradas apenas como guia para a pessoa especializada na matéria, que deve ajustar a dose de acordo com as variáveis acima. A título de ilustração não limitativa, a composição 10 farmacêutica da invenção pode ser administrada em dose única contendo entre aproximadamente lxlO6 células e aproximadamente 25xl06 células, vantajosamente entre aproximadamente 2.5xl06 células e aproximadamente 20xl06 células, de preferência, entre aproximadamente 5xl06 células e aproximadamente 10xl06 células, dependendo dos factores supramencionados. A dose de pneumócitos de tipo II pode ser repetida, dependendo da condição do paciente e da evolução dele ou dela, em intervalos de tempo (dias, semanas ou meses) que terão de ser estabelecidos em cada caso pelo especialista. A composição farmacêutica da invenção irá ser preparada, em geral, numa forma farmacêutica de administração adequada para facilitar o contacto entre os pneumócitos de tipo II ("wt" e/ou geneticamente modificado) e o tecido de pulmão afectado, a fim de que o efeito desejado seja produzido, isto é, uma inibição da proliferação de fibroblastos e, vantajosamente, uma correta re-epitelialização do tecido afetado; por esta razão, a referida composição farmacêutica da invenção deve ser formulada numa forma farmacêutica adequada para a via de administração escolhida. A referida composição farmacêutica da invenção pode ser administrada in vitro directamente no tecido pulmonar do sujeito em necessidade de tratamento, ou ser administrada in vitro no tecido anteriormente afetado mais tarde reimplantado no sujeito em necessidade de tratamento após administração da composição farmacêutica da invenção.
Para a sua administração in vivo a um sujeito em necessidade de tratamento, a composição farmacêutica da invenção pode ser administrado por qualquer via adequada, tal como, por exemplo, via pulmonar, intratraqueal, nasal, parentérica, intraperitoneal, etc., de preferência, por via pulmonar, intratraqueal, nasal ou parenteral, razão pela qual a composição farmacêutica da invenção deve incorporar os veiculos adequados farmaceuticamente aceitáveis, excipientes e substâncias auxiliares de acordo com a forma farmacêutica de administração seleccionada. As referidas formas farmacêuticas de administração podem ser preparadas por métodos convencionais. Uma revisão das diferentes formas farmacêuticas de administração de fármacos e da sua preparação pode ser encontrada no livro "Tratado de Farmácia Galénica", por C. Fauli i Trillo, 10a edição, 1993, Luzán 5, SA de Ediciones. Em qualquer caso, a composição farmacêutica da invenção pode ser administrada usando o equipamento, aparelhos e dispositivos adequados, que são conhecidos por pessoas peritas na matéria, por exemplo cateteres, cânulas, etc.
Por outro lado, para a administração in vitro da composição farmacêutica da invenção, é possivel proceder como indicado abaixo. Em primeiro lugar, o tecido do pulmão que está danificado ou afetado por fibrose é removido (por exemplo, um lóbulo do pulmão). Em seguida, o tecido pulmonar é posto em contacto com a composição farmacêutica da invenção em condições 11 que permitam o contacto e adesão dos pneumócitos de tipo II ao tecido de pulmão de modo a que as referidas células, possam exercer a sua ação inibidora da proliferação de fibroblastos e, vantajosamente, re-epitelialização do tecido afetado. Finalmente, o tecido do pulmão tratado é implantado no sujeito. Tanto a remoção do tecido pulmonar como a sua implantação no sujeito, uma vez submetida a um tratamento com a composição farmacêutica da invenção pode ser realizada utilizando métodos convencionais, tipicamente por métodos cirúrgicos conhecidos por pessoas peritas na matéria. A composição farmacêutica da invenção pode ser posta em contacto com o tecido pulmonar, utilizando métodos convencionais, por exemplo, por injecção da composição farmacêutica da invenção no tecido do pulmão, ou por lavagem do tecido pulmonar com a composição farmacêutica da invenção, ou imergindo o tecido pulmonar num banho que contém a composição farmacêutica da invenção, ou por "propagação" dos pneumócitos de tipo II diretamente no tecido de pulmão, a fim de estabelecer uma população de células, etc. 0 tecido de pulmão extraido do sujeito pode ser reimplantado no sujeito, uma vez tratado com pneumócitos de tipo II, após um período de tempo variável, tipicamente entre 6 e 24 horas após a sua extracção de modo a não comprometer a viabilidade do tecido pulmonar.
Em ambos os casos (administração in vivo ou in vitro) , a composição farmacêutica da invenção será administrada utilizando o equipamento adequado, aparelhos e dispositivos que são conhecidos por pessoas peritas na matéria, por exemplo, cateteres, cânulas, etc.
Numa forma de realização particular, a composição farmacêutica da invenção é preparada na forma de uma suspensão ou solução aquosa, num veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma solução salina, uma solução salina tamponada com fosfato (PBS), ou qualquer outro veículo farmaceuticamente aceitável. Exemplos ilustrativos, não limitativos dos veículos farmaceuticamente aceitáveis para a administração de pneumócitos de tipo II incluem, por exemplo, uma solução salina estéril (por exemplo, 0,9% NaCl). A composição farmacêutica da invenção pode também conter, se necessário, outras substâncias auxiliares ou compostos farmaceuticamente aceitáveis, tais como co-solventes, aditivos para estabilizar a suspensão, por exemplo conservantes farmaceuticamente aceitáveis, ácidos, bases ou tampões que são farmaceuticamente aceitáveis para ajustar o pH, agentes tensioactivos, etc. Da mesma forma, para estabilizar a suspensão, é possível adicionar agentes quelantes metálicos. A estabilidade das células presentes no meio líquido da composição farmacêutica da invenção pode ser aumentada pela adição de substâncias adicionais, por exemplo, aminoácidos, tais como o ácido aspártico, ácido glutâmico, etc. Estas substâncias farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizadas na composição farmacêutica da invenção são conhecidas, em geral, por pessoas peritas na matéria e são normalmente utilizadas para a preparação de formulações para as composições de células. 12
Informação adicional sobre estas substâncias pode ser encontrada em tratados de saúde galénica ou animal, por exemplo, no livro "Tratado de Farmácia Galénica", por C. Fauli i Trillo, 10a edição, 1993, Luzán 5, de Ediciones SA. A composição farmacêutica da invenção pode ser conservada até à sua utilização por métodos convencionais conhecidos por pessoas peritas na matéria, numa forma de realização particular, a composição farmacêutica da invenção pode ser armazenado até à sua utilização por congelação. A composição farmacêutica da invenção pode ser utilizada em conjunto com outros medicamentos adicionais utilizados na prevenção e/ou tratamento das ditas patologias pulmonares que se apresentam com fibrose pulmonar na forma activa para proporcionar um tratamento de combinação. Os ditos fármacos adicionais podem formar parte da mesma composição farmacêutica proporcionada pela presente invenção ou, alternativamente, podem ser fornecidos sob a forma de uma composição separada para a sua administração simultânea ou sequencial aos da composição farmacêutica da invenção.
Exemplos ilustrativos, não limitativos de fármacos adicionais que podem ser utilizados para prover uma terapia de combinação incluem anti-inflamatórios, antifibróticos, fatores de crescimento de pneumócitos de tipo II, tais como o factor de crescimento de queratinócitos, etc.; inibidores do factor de crescimento de fibroblastos, como antagonistas de crescimento de transformação fator β (TGFP), etc.; inibidores da angiotensina II, tais como sartans, por exemplo losartan, etc.
Como mencionado anteriormente, a composição farmacêutica da invenção pode ser administrada in vitro, isto é, sobre o tecido de pulmão danificado de afectado por fibrose previamente extraido do sujeito em necessidade de tratamento, a fim de inibir a proliferação de fibroblastos e, vantajosamente, re-epitelializar o tecido de pulmão afetado. Por conseguinte, num outro aspecto, a invenção refere-se a um método para inibir in vitro a proliferação de fibroblastos ou para re-epitelializar tecido pulmonar que compreende a colocação do tecido pulmonar em contacto com uma composição farmacêutica da invenção, em que na referida composição farmacêutica de pneumócitos de tipo II foram separadas a partir de outras células de pulmão a partir do tecido de pulmão de um sujeito. Numa forma de realização particular, o referido tecido é tecido pulmonar danificado, ou seja afetado por fibrose pulmonar, e que tenha sido previamente extraido a partir de um sujeito que sofre de doença pulmonar que se apresenta com fibrose pulmonar. Como mencionado anteriormente, a extração do tecido pulmonar pode ser realizada por métodos convencionais, tipicamente cirúrgicos, conhecidos por pessoas peritas na matéria. A composição farmacêutica da invenção pode ser posta em contacto com o tecido de pulmão por métodos convencionais, por exemplo, por injecção da composição 13 farmacêutica da invenção no tecido do pulmão, ou por lavagem do tecido pulmonar com a composição da invenção, de por imersão do tecido pulmonar num banho que contém a composição farmacêutica da invenção, por "propagação" os pneumócitos de tipo II diretamente sobre o tecido de pulmão, a fim de estabelecer uma população de células, etc. 0 tecido de pulmão extraído do sujeito e submetido ao tratamento com pneumócitos de tipo II, se desejado, pode ser reimplantado no sujeito, após um período de tempo variável, tipicamente entre 6 e 24 horas após a sua extracção.
Num outro aspeto, a aplicação revela adicionalmente um método para o tratamento de uma doença pulmonar que se apresenta com fibrose pulmonar num sujeito em necessidade de tratamento que compreende a administração de uma composição farmacêutica que compreende pneumócitos de tipo II ao dito sujeito. A administração da composição farmacêutica da invenção pode ser realizada utilizando métodos convencionais como anteriormente mencionado em relação à administração in vivo da referida composição farmacêutica da invenção num sujeito em necessidade de tratamento.
Num outro aspeto, a aplicação revela adicionalmente um método para o tratamento de uma doença pulmonar que se apresenta com fibrose pulmonar num sujeito com necessidade de tratamento, que compreende extração do tecido pulmonar a partir do referido sujeito, colocando-o em contacto com uma composição farmacêutica que compreende pneumócitos de tipo II, e reimplantando-o no dito sujeito. Numa forma de realização particular, o referido tecido pulmonar é tecido pulmonar danificado, ou seja afectado por fibrose pulmonar, e que foi previamente extraido de um sujeito que sofre de doença pulmonar que se apresenta com fibrose pulmonar. Neste caso, a composição farmacêutica da invenção pode ser posta em contacto com o tecido pulmonar extraído por métodos convencionais tal como anteriormente mencionado, por exemplo, por injecção da composição farmacêutica da invenção no tecido do pulmão, ou por lavagem do tecido pulmonar com a composição farmacêutica da invenção, ou por imersão do tecido pulmonar num banho que contém a composição farmacêutica da invenção, por "propagação" dos pneumócitos de tipo II diretamente sobre o tecido pulmonar, a fim de estabelecer uma população de células, etc. 0 tecido pulmonar extraído a partir do sujeito pode ser reimplantado no sujeito, uma vez tratado, com pneumócitos de tipo II, após um período de tempo variável, tipicamente entre 6 e 24 horas após a sua extracção. 0 exemplo seguinte ilustra a invenção e não deve ser considerado limitativo do âmbito da mesma. 14 EXEMPLO 1
Transplante de pneumócitos tipo II em ratos onde foi induzida fibrose pulmonar. I. Materials e Métodos
Percentagens de peso do corpo de fêmeas e machos da estirpe Lewis foram utilizadas (Harlan Inerfauna, Barcelona) entre 175-200 gramas, no inicio das experiências.
Os animais foram alojados em condições ambientais constantes de temperatura 22-24°C, humidade relativa de 60-65% e com ciclos de 12 horas luz/escuridão. Eles receberam uma dieta padrão de alimentos A04 (Panlab, Barcelona) e água a partir da rede Barcelona ad libitum. Todos os estudos foram realizados em conformidade com as normas regulamentares da União Europeia para animais modelos experimentais (Directiva 86/609/CEE). 1.1 Modelo experimental
Fibrose pulmonar foi causada por uma instilação intratraqueal de dose única de 0,25 U de bleomicina por 100 gramas de peso do animal, dissolvidos num volume de 0,25 ml de solução salina (0,9% NaCl). Os animais de controlo receberam o mesmo volume de solução salina em vez de bleomicina. A instilação intratraqueal é realizada com os animais anestesiados via inalação por halotano. 0 transplante de pneumócitos de tipo II foi realizado em ratos Lewis fêmea 3, 7 e 15 dias após a indução da fibrose pulmonar.
Os ditos transplantes foram realizados por instilação intratraqueal das células (2.5xl06 células por animal, suspendidas em 0,5 ml de solução salina) por inalação sob anestesia com halotano. Foi realizado um transplante nos animais de controlo por instilação intratraqueal das células (2.5xl06 células por animal/suspendidas em 0,5 ml de solução salina) por inalação sob anestesia com halotano, 3 dias após a instilação de solução salina. Todos os animais foram imolados 21 dias após a indução da fibrose pulmonar. Os animais foram imolados por uma injecção letal por via intraperitoneal de pentobarbital de sódio (lOOmg/kg) e exsanguinação posterior do animal pela aorta abdominal; finalmente, os pulmões foram extraidos juntos à traqueia. 1.2 Preparação das células
As células epiteliais do Tipo II (pneumócitos) foram isoladas a partir de ratos machos Lewis. Em primeiro lugar, os animais foram anestesiados com pentobarbital de sódio (100 mg/kg). Os pulmões foram perfundidos com solução salina por canulação da artéria pulmonar. Os pulmões foram extraídos e foi realizada lavagem bronco-alveolar (4 x 10 ml) para eliminar os macrófagos 15 alveolares. Após a digestão com tripsina (Sigma) num banho de água a 37°C, os pulmões foram cortados em pequenos fragmentos e adicionados 5 ml de soro fetal bovino e DNase (Roche
Diagnostics) , até obterem a solução a um volume final de 20 ml. A suspensão celular foi primeiro filtrada através de um tecido de gaze, um filtro 50 pm e, finalmente, através de um filtro 30 pm. As células foram separadas por um gradiente de percolação (Amersham Biosciences) e centrifugação a 250g, durante 20 minutos a 10°C. A banda de células foi recolhida a qual se manteve entre os dois gradientes e foi adicionada DNase a um volume final de 40 ml. Foi centrifugado a 250g durante 20 minutos a 10°C. O precipitado celular foi ressuspenso com 5 ml de cultura média DCCM1 (Industries biológicas) suplementado com 2 mM de glutamina, 100 pg/ml de penicilina e 60 pg/ml de gentamicina. Foi incubado durante 1 hora para eliminar os macrófagos alveolares. Após uma hora, a suspensão de células foi centrifugada a 250g durante 20 minutos a 10°C e foram lavadas duas vezes usando centrifugação em solução salina. Finalmente foram ressuspensas em solução salina (0,5 ml/2.5xl06 células).
A viabilidade e a contagem de células foram facilitadas por coloração com azul de tripano (sigma) . Cada animal recebeu uma média de aproximadamente 2,5xl06 pneumócitos de tipo II ressuspensos em soro fisiológico estéril. I. 3 Análise estatística
Todos os resultados referem-se a média ± SEM. As diferenças significativas entre as médias foram determinadas através de uma análise de variância ANOVA e Newman Keuls pós-teste. Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo. II. Resultados
Em todos os casos, os transplantes de pneumócitos de tipo II (T) foram realizados várias vezes após a indução da fibrose pulmonar: dia 3 (BLM T3), dia 7 (BLM T7) e dia 15 (BLM T15). 2.1 Medição do peso corporal
Fibrose pulmonar implica uma perda de peso corporal. No entanto, os resultados mostram que a dita perda é recuperada anteriormente nos animais transplantados com pneumócitos de tipo II (Figura 1). 2.2 Medição do peso do pulmão
Da mesma forma, o peso do pulmão, o qual aumenta significativamente com a indução de fibrose pulmonar, sofreu um aumento menor nos grupos de animais transplantados após 7 e 15 dias com pneumócitos de tipo II (Figura 2). 16 2.3 Níveis de hidroxiprolina
Finalmente, a determinação dos níveis de hidroxiprolina (marcador específico da deposição de colagénio) apresentou valores significativamente mais baixos em todos os grupos transplantados (Figura 3) . Este resultado mostrou uma redução muito importante no processo de fibrose no parênquima pulmonar. Esta redução no processo fibrótico também pode ser observada em preparações histológicas do pulmão (Figura 4) dos animais tratados.
Lisboa, 20 de Junho de 2012. 17
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de pneumócitos de tipo II que inibem fibrogênese na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças pulmonares que se apresentam com fibrose pulmonar, em que os ditos pneumócitos de tipo II foram separados de outras células pulmonares a partir do tecido pulmonar de um sujeito.
- 2. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a dita doença pulmonar que se apresenta com fibrose pulmonar é uma doença pulmonar intersticial difusa (DILD).
- 3. A utilização de acordo com a reivindicação 2, em que a dita DIPD é selecionada a partir de pneumonias intersticiais idiopáticas, doenças pulmonares granulomatosas e DILD de causa conhecida ou associada a outras implicações clinicas bem definidas.
- 4. A utilização de acordo com a reivindicação 3, em que a dita DILD é selecionada a partir de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial aguda, pneumonia intersticial não especifica, bronquite respiratória com doença intersticial pulmonar (bronquite respiratória/DILD), pneumonia intersticial descamativa, pneumonia criptogenetica organizada, pneumonia intersticial linfocitica, sarcoidose, DILD associada a doenças do colágeno, causada por poeiras inorgânicas (pneumoconiose), induzida por fármacos e radioterapia, causada pela poeira orgânica (alveolite alérgica extrínseca), associada a doenças hereditárias, proteinose alveolar, microlitíase alveolar, linfangioleiomiomatose, eosinophilias pulmonares, histiocitose X (granulomatose de células de Langerhans), amiloidose.
- 5. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida doença pulmonar que se apresenta com fibrose pulmonar é uma alteração do sistema imunitário selecionado entre artrite reumatoide, edema esclerótico, polimiosite e lúpus eritematoso sistémico.
- 6. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica destinada à sua administração por via pulmonar, intratraqueal, nasal, intraperitoneal ou parentérica. 1
- 7. A utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a referida composição farmacêutica é administrada em combinação com um fármaco adicional para o tratamento de doenças pulmonares que se apresentam com fibrose pulmonar.
- 8. A utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o referido fármaco adicional útil no tratamento das ditas doenças é administrado sob a forma de uma composição separada para a sua administração simultânea ou sequencial aos da composição farmacêutica que compreende pneumócitos de tipo II.
- 9. A utilização de acordo com a reivindicação 1 em que os referidos pneumócitos de tipo II são de origem autóloga ou heteróloga.
- 10. A utilização de acordo com a reivindicação 1, para o tratamento de doenças pulmonares que se apresentam com fibrose pulmonar num sujeito.
- 11. A utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o dito sujeito é um ser humano.
- 12. A utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o dito sujeito é um mamífero não humano.
- 13. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida composição farmacêutica compreende pneumócitos de tipo II "WT" e/ou pneumócitos de tipo II geneticamente modificados para aumentar ou favorecer a actividade inibidora de fibrogénese de pneumócitos de tipo II tipo bravio ("wt") e/ou para aumentar ou favorecer a actividade de re-epitelialização dos ditos pneumócitos de tipo II "WT".
- 14. Um método para inibir in vitro a proliferação de fibroblastos ou para re-epitelializar o tecido pulmonar (alvéolos), o qual compreende a colocação do tecido pulmonar em contacto com uma composição farmacêutica que compreende pneumócitos de tipo II, onde os referidos pneumócitos de tipo II foram separados de outras células pulmonares a partir do tecido pulmonar de um sujeito. Lisboa, 20 de Junho de 2012. 2
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