ES2308877B1 - Empleo de nuemocitos tipo ii en el tratamiento de enfermedades pulmonares que cursan con fibrosis pulmonar. - Google Patents
Empleo de nuemocitos tipo ii en el tratamiento de enfermedades pulmonares que cursan con fibrosis pulmonar. Download PDFInfo
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-
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Abstract
Empleo de neumocitos tipo II en el tratamiento
de enfermedades pulmonares que cursan con fibrosis pulmonar.
Se describe el empleo de neumocitos tipo II como
agentes inhibidores de la proliferación de fibroblastos, por lo que
pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades pulmonares que cursan con fibrosis
pulmonar.
Description
Empleo de neumocitos tipo II en el tratamiento
de enfermedades pulmonares que cursan con fibrosis pulmonar.
La invención se relaciona, en general, con el
tratamiento de enfermedades pulmonares que cursan con fibrosis
pulmonar; y, en particular, con el empleo de neumocitos tipo II en
el tratamiento de dichas enfermedades.
Entre las enfermedades pulmonares que cursan con
fibrosis pulmonar se encuentran las enfermedades pulmonares
intersticiales difusas (EPID), las cuales constituyen un grupo de
afecciones con manifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales
respiratorias similares, en las que las principales alteraciones
anatomopatológicas afectan las estructuras
alvéolo-intersticiales. Además, en muchas
ocasiones, afectan también las pequeñas vías respiratorias, así como
los vasos pulmonares. Este grupo de enfermedades pulmonares se
caracteriza por la inflamación y cicatrización de los alvéolos y
sus estructuras de apoyo (el intersticio), lo que conduce a la
pérdida de las unidades funcionales alveolares y a una reducción en
la transferencia de oxígeno del aire a la sangre.
La etiología de las EPID es muy variada. En la
actualidad se conocen más de 150 causas diferentes, aunque sólo es
posible identificar el agente causal de las mismas en
aproximadamente el 35% de ellas. Su clasificación se ha modificado
recientemente tras el consenso elaborado por la American Thoracic
Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS) (véase la
Tabla 1). Se distinguen varios grupos de EPID. El primer grupo
corresponde a las neumonías intersticiales idiopáticas aunque
también se incluyen en este grupo las enfermedades pulmonares
granulomatosas, tales como la sarcoidosis. En el segundo grupo
figuran las EPID de causa conocida o asociadas a otras entidades
clínicas bien definidas; en dicho grupo se incluyen las
manifestaciones pulmonares de las enfermedades del colágeno, que
con frecuencia tienen una histología indistinguible de las
neumonías intersticiales idiopáticas, así como las EPID
ocasionadas por fármacos, polvos orgánicos (alveolitis alérgicas
extrínsecas), polvos inorgánicos (neumoconiosis) y las asociadas a
enfermedades hereditarias. El tercer grupo está formado por un
conjunto de enfermedades que, aunque son idiopáticas, presentan una
clínica e histología bien definidas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Neumonías intersticiales idiopáticas
- \quad
- Fibrosis pulmonar idiopática
- \quad
- Neumonía intersticial aguda
- \quad
- Neumonía intersticial no específica
- \quad
- Bronquitis respiratoria) con enfermedad pulmonar intersticial (bronquitis respiratoria/EPID)
- \quad
- Neumonía intersticial descamativa
- \quad
- Neumonía organizada criptogenética
- \quad
- Neumonía intersticial linfocítica
- \quad
- Sarcoidosis
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- De causa conocida o asociadas
- \quad
- Asociadas a enfermedades del colágeno
- \quad
- Causadas por polvos inorgánicos (neumoconiosis)
- \quad
- Inducidas por fármacos y radioterapia
- \quad
- Causadas por polvos orgánicos (alveolitis alérgicas extrínsecas)
- \quad
- Asociadas a enfermedades hereditarias (enfermedad de Hermansky-Pudlak, etc.)
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Primarias o asociadas a otros procesos no bien definidos
- \quad
- Proteinosis alveolar
- \quad
- Microlitiasis alveolar
- \quad
- Linfangioleiomiomatosis
- \quad
- Eosinofilias pulmonares
- \quad
- Histiocitosis X (granulomatosis de células de Langerhans)
- \quad
- Amiloidosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Las EPID más frecuentes son la fibrosis pulmonar
idiopática y la sarcoidosis, seguidas por las alveolitis alérgicas
extrínsecas y las asociadas a las enfermedades del colágeno.
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la más
frecuente de las EPID y se refiere a patologías que presentan una
forma de neumopatía fibrosante intersticial crónica, limitada al
pulmón y asociada a un patrón histopatológico de neumonía
intersticial usual (patrón clásico asociado a la biopsia de la FPI).
La prevalencia estimada de la FPI es de 20 casos por cada 100.000
(20/100.000) habitantes en hombres y de 13/100.000 en mujeres. Esta
enfermedad puede presentarse a cualquier edad aunque es más común
entre los 40 y 70 años. Una vez diagnosticada la enfermedad la
mortalidad es del 50% a los 5 años. La incidencia, la prevalencia y
la tasa de mortalidad aumenta con la edad.
Su etiología es desconocida y, dentro de las
neumonías intersticiales idiopática, es la de peor pronóstico. La
mayoría de los enfermos presentan los síntomas durante muchos meses
(6-24 meses) antes de ser diagnosticados. Las
primeras manifestaciones clínicas incluyen una dificultad
progresiva para respirar, disnea asociada al esfuerzo, tos seca sin
causa aparente y ruidos crepitantes en la auscultación.
Se han propuesto un gran número de mecanismos
para explicar la patogenia de la FPI. En general, se considera que
las células inflamatorias actúan directamente sobre los
fibroblastos, a través de una amplia variedad de mediadores
inflamatorios, citoquinas y factores de crecimiento, aunque también
juegan un papel importante las interacciones de estos moduladores
inflamatorios con las células del parénquima pulmonar. Como este
proceso patológico tiene lugar entre las unidades distales del
pulmón (bronquiolos terminales y alvéolos), también son importantes
las interacciones entre las células inflamatorias con el epitelio y
el endotelio pulmonar. Por otro lado, se ha de remarcar que no sólo
las células inflamatorias y las epiteliales afectan a los
fibroblastos, sino que éstos también alteran a las células
inflamatorias y parenquimáticas. En el pulmón normal, el
intersticio de los alvéolos es muy delgado y el número de
fibroblastos está limitado. La mayoría de los fibroblastos y fibras
de colágeno se distribuyen a lo largo de los vasos y los conductos
de las vías aéreas. Parece ser que el equilibro entre factores
fibróticos y antifibróticos da lugar a la supresión de la
proliferación de los fibroblastos y de la matriz extracelular.
Actualmente se considera que la FPI es el
resultado final de una agresión desconocida que provoca una
inflamación crónica asociada a la desestructuración del tejido
pulmonar y a la formación de fibrosis como resultado de una
reparación anormal de las lesiones. Todo esto daría lugar a una
acumulación progresiva de matriz extracelular, una disminución
entre el equilibrio fibroblastos-miofibroblastos, la
muerte continuada de células epiteliales y, finalmente, una
re-epitelización anormal.
Los objetivos fundamentales del tratamiento para
las EPID consisten, en general, en evitar la exposición al agente
causal, suprimir el componente inflamatorio de la enfermedad
(alveolitis) y tratar las complicaciones. El primer objetivo sólo se
puede conseguir en las enfermedades de etiología conocida. La
supresión de la alveolitis es el único medio terapéutico en las
EPID de causa desconocida, ya que no se dispone en la actualidad de
fármacos antifibróticos con probada eficacia. Los fármacos que se
utilizan son glucocorticoides e inmunodepresores. Las indicaciones
y la duración del tratamiento varían según el tipo de EPID. Un
estudio reciente ha demostrado que el sildenafilo ocasiona
vasodilatación pulmonar y mejoría del intercambio gaseoso. Sin
embargo, no existe ninguna estrategia
recomendada.
recomendada.
Aunque el proceso patogénico sugiere que existen
numerosos puntos teóricos para diferentes intervenciones
terapéuticas, el tratamiento ha estado desde siempre restringido,
en la práctica, a terapias con antiinflamatorios y, recientemente,
el trasplante de pulmón. Los distintos tratamientos actuales
incluyen corticoides (prednisona),
inmuno-supresores/agentes citotóxicos (azatioprina,
ciclosfosfamida) y agentes antifibróticos (colxicina o
D-penicillamina) solos o en combinación.
Por desgracia, ninguna de las terapias
farmacológicas que se han probado ha demostrado ser útil a la hora
de mejorar el pronóstico de los pacientes.
El trasplante pulmonar es la última opción
terapéutica para las EPID que progresan a fibrosis y causan
insuficiencia respiratoria. Existen más de 120 causas de EPID que
evolucionan a fibrosis y, por ello, es muy difícil identificar la
ventana del trasplante (momento idóneo para el trasplante en cada
paciente, sin ser demasiado precoz ni tan tarde que comprometa la
viabilidad del trasplante).
Actualmente, se piensa que las nuevas terapias
podrían incluir: inhibidores de agentes oxidantes, inhibidores de
citoquinas, inhibidores de proteasas, inhibidores de fibroblastos o
de factores de crecimiento, agentes antifibróticos, modificaciones
en la dieta, una mejor eficiencia de los fármacos que se
administran vía intrapulmonar, tales como el empleo de liposomas,
antioxidantes, inhibidores de integrinas leucocitarias, y,
finalmente, terapia génica.
Otros agentes con capacidad para bloquear la
fibrogénesis podrían ser utilizados para el tratamiento de las
EPID. La relaxina, un péptido que se utiliza en las últimas fases
de gestación y contribuye a remodelar los ligamentos púbicos,
disminuye la producción de colágeno en cultivos de fibroblastos y
altera el equilibrio entre proteinasas y
anti-proteinasas, a favor de la rotura de la matriz.
El sumarin, un compuesto sintético que se ha utilizado durante
muchos años para tratar infecciones causadas por nematodos, inhibe
los efectos de numerosos factores de crecimiento profibróticos. La
endotelina-1, un péptido mitógeno y vasoactivo que
se sintetiza y segrega en el endotelio vascular y en el epitelio de
las vías aéreas, se ha encontrado asociado al foco fibroblástico de
biopsias y se puede obtener en los lavados
bronco-alveolares; en modelos animales, la
inhibición de la endotelina-1 evita las cicatrices
después de provocar una lesión pulmonar. La angiotensina II es otro
péptido vasoactivo con efectos mitógenos en los fibroblastos.
Ya que la lesión epitelial también puede estar
producida, en parte, por radicales libres de oxígeno (RLO), se ha
sugerido que estrategias antioxidantes podrían ser beneficiosas.
Posibles estrategias incluirían la administración de enzimas
antioxidantes o promover un incremento en la expresión génica de
éstas. El glutatión un agente secuestrante ("scavenger")
natural de los RLO suprime la proliferación de fibroblastos
pulmonares en respuesta a mitógenos. La taurina y la niacina inhiben
el desarrollo de fibrosis en modelos animales. Se ha sugerido el
empleo de dosis altas de
N-acetil-L-cisteina,
como precursor de glutatión, taurina y agentes secuestrantes de RLO,
como combinación terapéutica en terapias inmunosupresoras para la
FPI.
Otra estrategia potencial para el tratamiento de
dichas EPID podría ser la interferencia en el proceso de
reclutamiento de leucocitos. Las moléculas de adhesión juegan un
papel muy importante en este proceso. Anticuerpos contra estas
moléculas de adhesión han mostrado una prevención en la deposición
de colágenos en modelos animales de lesión pulmonar.
También se han estudiado fármacos
inmunomoduladores tanto en estudios in vitro como en
animales de investigación. Estos trabajos sugieren que la
modificación de la respuesta inflamatoria en la reparación tisular
puede modular el grado de fibrosis final después de la lesión
pulmonar.
Una terapia eficaz debería intentar prevenir o
inhibir la respuesta fibroproliferativa y estar encaminada a la
mejora de la reparación de la re-epitelización
alveolar. De esta manera, se reduciría el impacto de la enfermedad
mejorando la salud de los pacientes. En otras palabras, seria
adecuado inducir la muerte de los fibroblastos, y no la de las
células epiteliales, ya que esto daría lugar a una buena
re-epitelización. No obstante, algunos estudios
sugieren que la inhibición del crecimiento de los fibroblastos no
da lugar a una buena re-epitelización [Bowden DH,
Young L, Adamson IY. Fibroblast inhibition does not promote normal
lung repair after hyperoxia. Exp Lung Res 1994;
20:251-262].
Otro reto terapéutico se relaciona con la
posibilidad de que agentes capaces de inducir directamente la
proliferación de las células epiteliales tipo II disminuyan la
respuesta fibrótica a diferentes agresiones y reduzcan la muerte
celular.
Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que
el trasplante de neumocitos tipo II a ratas en las que se ha
inducido fibrosis pulmonar con bleomicina (modelo experimental de
fibrosis pulmonar idiopática) revierte el proceso de fibrogénesis y
detiene la progresión de la enfermedad. El Ejemplo que acompaña a la
presente descripción pone de manifiesto que, tras la inducción de
fibrosis pulmonar en ratas mediante la administración de bleomicina
y el posterior trasplante vía intratraqueal de neumocitos tipo II
murinos, se produce una inhibición de la proliferación de los
fibroblastos así como una recuperación del tejido pulmonar en las
ratas trasplantadas. Los ensayos desarrollados por los inventores
muestran que en los animales trasplantados se produce un aumento de
peso corporal así como una reducción del peso del pulmón. Asimismo,
los inventores han observado que mediante el trasplante de dichas
células se consigue una correcta re-epitelización
del pulmón dañado. Por tanto, el trasplante de neumocitos tipo II
por vía intratraqueal produce un efecto sinérgico en los animales
trasplantados ya que, por una parte, frena el crecimiento de los
fibroblastos, y, por otra parte, produce una correcta
re-epitelización del pulmón dañado, deteniendo así
la progresión de la enfermedad. El tratamiento con dichos neumocitos
tipo II puede combinarse, si se desea, con otras terapias útiles en
el tratamiento de enfermedades pulmonares que cursan con fibrosis
pulmonar.
Por tanto, la presente invención se relaciona
con el empleo de neumocitos tipo II en la elaboración de una
composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
pulmonares que cursan con fibrosis pulmonar. En una realización
particular, dichas enfermedades pulmonares se seleccionan entre
EPID, entre las que se encuentra la FPI, y algunas alteraciones del
sistema inmunitario, entre las que se encuentra el
escleroderma.
La Figura 1 es una gráfica que representa la
evolución del peso corporal de los animales; a día cero (0) los
animales reciben un tratamiento con bleomicina (BLM) que da lugar a
una perdida de peso, las flechas muestran los días de los
trasplantes celulares (3, 7 y 15 días). La gráfica muestra que la
administración de los neumocitos tipo II hace recuperar el peso
corporal más rápidamente en todos los animales trasplantados. Los
datos representan la media \pm SEM de un total de 8 animales por
grupo.
La Figura 2 es un diagrama de barras que
representa el peso de los pulmones en los animales control y a los
que se les ha inducido fibrosis pulmonar (BLM) y los diferentes
tiempos en los se han realizado los trasplantes celulares (3, 7 y 15
días - BLM T3, BLM T7 y BLM T15, respectivamente). La gráfica
muestra que la administración de los neumocitos tipo II da lugar a
una disminución significativa del peso pulmonar en los animales
trasplantados a 7 días y a los 15 días. Los datos representan la
media \pm SEM de un total de 8 animales por grupo.
La Figura 3 es un diagrama de barras que muestra
los niveles de hidroxiprolina en pulmón. La gráfica pone de
manifiesto que los niveles de hidroxiprolina en pulmones a los que
se les había trasplantado neumocitos tipo II está reducido en todos
los tiempos (días 3, 7 y 15) respecto a los a los animales no
trasplantados Esta disminución en los niveles de colágeno es
realmente evidente en los animales trasplantados a 7 y 15 días,
donde se observa que los niveles de hidroxiprolina se igualan a los
animales controles. Los datos representan la media \pm SEM de un
total de 8 animales por grupo.
La Figura 4 muestra unas fotografías de
microscopía óptica de preparaciones de pulmón. Las fotografías
muestran una reducción en los focos de fibrosis pulmonar inducida
en aquellos animales que han sido trasplantados con los neumocitos
tipo II a diferentes tiempos (días 3, 7 y 15).
La presente invención se refiere al empleo de
neumocitos tipo II en la elaboración de una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades pulmonares que
cursan con fibrosis pulmonar.
El término "neumocitos tipo II" se refiere
a células epiteliales pulmonares con una apariencia cuboidal, cuya
superficie apical esta cubierta por microbilis y su citoplasma esta
lleno de cuerpos de inclusiones laminares compuestos por lípidos y
proteínas que constituyen el surfactante. Una función importante de
los neumocitos tipo II (o células epiteliales tipo II) es la
síntesis, almacenamiento y secreción del surfactante pulmonar, que
actúa reduciendo la tensión superficial y previniendo el colapso de
los alvéolos Las células epiteliales tipo II, comprenden el 14% del
total de las células epiteliales alveolares, estas células pueden
separarse de otras células pulmonares utilizando técnicas
convencionales [Richards RJ et al., 1987. Isolation,
biochemical characterisation, and culture of lung type II cells of
the rat. Lung 165: 143-158]. Los neumocitos tipo II
son los progenitores de los neumocitos tipo I [Johnson NF et
al., 1990. Epithelial progenitor cells in the rat respiratory
traxt. In: Byology, toxicology, and carcinogenesis of respiratory
epithelium. Thomassen, DG and Nettesheim, P (E.d). Hemipere publish
corporation, New York: 1990; 1-308]. El término
"neumocitos tipo I" se refiere a células epiteliales
pulmonares especializadas en el intercambio de gases. Las células
tipo I son muy delgadas y aplanadas y recubren el 95% de la
superficie alveolar [Crapo et al., 1982. Cell numbers and
cell characteristics of the normal lung. Am. Rev. Respir. Dis.
126:332-337].
En condiciones normales, aproximadamente un 1%
de los neumocitos tipo II son responsables de la renovación de la
superficie alveolar diferenciándose a neumocitos tipo I. Este hecho
es importante ya que los neumocitos tipo I son especialmente
vulnerables a una lesión pulmonar debido a su superficie y
simplicidad de su citoplasma. En estas circunstancias, los
neumocitos tipo II proliferan y repueblan la superficie de los
alvéolos, proporcionando la integridad del epitelio. Así, dichos
neumocitos tipo II pasan a ser neumocitos tipo I, reestructurando
completamente la superficie alveolar.
Para la puesta en práctica de la invención, los
neumocitos tipo II pueden ser neumocitos tipo II "wild type"
(tipo salvaje o "wt"), es decir, que no han sido manipulados
genéticamente. Alternativamente, si se desea, dichos neumocitos tipo
II pueden ser modificados genéticamente para aumentar, potenciar o
favorecer la actividad inhibidora de fibrogénesis de dichos
neumocitos tipo II "wt" y/o para aumentar, potenciar o
favorecer la actividad re-epitelizante de dichos
neumocitos tipo II "wt", dando lugar a los denominados
"neumocitos tipo II modificados genéticamente" en esta
descripción. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de
modificaciones que pueden introducirse incluyen modificaciones
encaminadas a sobreexpresar proteínas relacionadas con la
producción del surfactante pulmonar, por ejemplo, las proteínas A y
D del surfactante, etc., así como modificaciones dirigidas a
aumentar la proliferación de neumocitos tipo II, por ejemplo, el
factor de crecimiento de queratinocitos, etc., entre otras. Las
modificaciones genéticas a efectuar en los neumocitos tipo II pueden
ser realizadas por métodos convencionales conocidos por los
técnicos en la materia. Por tanto, tal como aquí se utiliza, el
término "neumocitos tipo II" incluye (i) neumocitos tipo II
"wt", (ii) neumocitos tipo II modificados genéticamente, y
(iii) combinaciones de neumocitos tipo II "wt" y neumocitos
tipo II modificados genéticamente.
Los neumocitos tipo II pueden ser de origen
autólogo o heterólogo, preferiblemente los neumocitos tipo II son
de origen autólogo.
El término "sujeto", tal como aquí se
utiliza, se refiere a cualquier miembro de una especie animal de
mamíferos e incluye, pero no se limita, a animales domésticos,
primates y humanos; el sujeto es preferiblemente un ser humano
masculino o femenino de cualquier edad o raza.
El término "enfermedades pulmonares que cursan
con fibrosis pulmonar" se refiere a enfermedades pulmonares
caracterizadas por la presencia de cicatrices en los pulmones de
forma que, gradualmente, los sacos aéreos (alvéolos) son
reemplazados por tejido fibrótico. Ejemplos ilustrativos, no
limitativos de dichas enfermedades pulmonares que cursan con
fibrosis pulmonar incluyen las enfermedades pulmonares
intersticiales difusas (EPID), así como algunas alteraciones del
sistema inmunitario (e.g., artritis reumatoide, escleroderma,
polimiositis, y, en casos raros, lupus eritematoso sistémico).
Otras causas frecuentes de fibrosis pulmonar incluyen (a modo
ilustrativo no limitativo): las infecciones causadas por virus,
rickettsias, micoplasmas y la tuberculosis diseminada; la
inhalación de polvos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, polvos
minerales tales como sílice, carbón, etc., polvos metálicos y
amianto, etc.; la inhalación de gases, humos y vapores (e.g.,
cloro, dióxido de azufre, etc.); la radioterapia para tratamientos
antitumorales y las radiaciones industriales; y la ingestión de
algunos fármacos y sustancias tóxicas tales como bleomicina,
metotrexato, bususlfán, ciclofosfamida, oro, penicilamina,
nitrofurantiína, sulfonamidas, amiodarona, paraquat, etc.; en
general, estos agentes producen, en principio, enfermedades difusas
del parénquima pulmonar.
Según se ha descrito anteriormente, el término
"EPID" se refiere a aquellas enfermedades pulmonares
caracterizadas por la inflamación y cicatrización (fibrosis) de los
alvéolos y sus estructuras de apoyo (el intersticio). Ejemplos
ilustrativos, no limitativos, de dichas EPID incluyen neumonías
intersticiales idiopáticas, enfermedades pulmonares granulomatosas,
y EPID de causa conocida o asociadas a otras entidades clínicas
bien definidas. En una realización particular, dicha patología
pulmonar se selecciona entre fibrosis pulmonar idiopática (FPI),
neumonía intersticial aguda, neumonía intersticial no específica,
bronquitis respiratorial con enfermedad pulmonar intersticial
(bronquitis respiratoria/EPID), neumonía intersticial descamativa,
neumonía organizada cripto-genética, neumonía
intersticial linfocítica, sarcoidosis, EPID asociadas a
enfermedades del colágeno, causadas por polvos inorgánicos
(neumoconiosis), inducidas por fármacos y radioterapia, causadas por
polvos orgánicos (alveolitis alérgicas extrínsecas), asociadas a
enfermedades hereditarias, proteinosis alveolar, microlitiasis
alveolar, linfangioleio-miomatosis, eosinofilias
pulmonares, histiocitosis X (granulomatosis de células de
Langerhans), amiloidosis. En una realización concreta, dicha EPID
es FPI.
En otra realización particular, dicha enfermedad
pulmonar que cursa con fibrosis pulmonar es una alteración del
sistema inmunitario, por ejemplo, artritis reumatoide,
escleroderma, polimiositis, y, en casos raros, lupus eritematoso
sistémico. El término "escleroderma", tal como aquí se
utiliza, se refiere a una enfermedad rara del tejido conectivo que
puede provocar el espesamiento y endurecimiento de los tejidos de la
piel, articulaciones y órganos internos tales como los pulmones.
Esta forma es más grave y puede ser fatal.
Para su administración en el tratamiento de una
patología pulmonar que cursa con fibrosis pulmonar, los neumocitos
tipo II se formularán en una composición farmacéutica apropiada, de
aquí en adelante denominada "composición farmacéutica de la
invención", en una cantidad terapéuticamente efectiva, junto con
uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Como se ha mencionado previamente, el término
"neumocitos tipo II" incluye neumocitos tipo II "wt",
neumocitos tipo II modificados genéticamente, y combinaciones de
neumocitos tipo II "wt" y neumocitos tipo II modificados
genéticamente. Por tanto, en una realización particular, la
composición farmacéutica de la invención comprende neumocitos tipo
II "wt". En otra realización particular, la composición
farmacéutica de la invención comprende neumocitos tipo II
modificados genéticamente. En otra realización particular, la
composición farmacéutica de la invención comprende una mezcla o
combinación de neumocitos tipo II "wt" y neumocitos tipo II
modificados genéticamente.
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
cantidad de neumocitos tipo II ("wt" y/o modificados
genéticamente) contenidos en la composición farmacéutica de la
invención calculada para producir el efecto deseado y, en general,
vendrá determinada, entre otras causas, por las características
propias de dichos neumocitos tipo II y el efecto de inhibición de
la proliferación de fibroblastos y re-epitelización
de la superficie alveolar a conseguir. En general, la cantidad
terapéuticamente efectiva de neumocitos tipo II a administrar
dependerá, entre otros factores, del sujeto que vaya a ser tratado,
de la patología que padece, de su severidad, de la forma de
administración elegida, etc. Por este motivo, las dosis mencionadas
en esta invención deben ser consideradas tan sólo como guías para
el experto en la materia, y éste debe ajustar las dosis en función
de las variables citadas anteriormente. A modo ilustrativo, no
limitativo, la composición farmacéutica de la invención se puede
administrar en única dosis conteniendo entre aproximadamente
1x10^{6} células y aproximadamente 25x10^{6} células,
ventajosamente, entre aproximadamente 2,5x10^{6} células y
aproximadamente 20x10^{6} células, preferentemente, entre
aproximadamente 5x10^{6} células y aproximadamente 10x10^{6}
células, dependiendo de los factores mencionados previamente. La
dosis de neumocitos tipo II puede ser repetida, dependiendo del
estado del paciente y su evolución, a intervalos de tiempo (días,
semanas o meses) que tendrán que ser establecidos en cada caso por
el especialista.
La composición farmacéutica de la invención se
elaborará, en general, en una forma farmacéutica de administración
adecuada para facilitar el contacto entre los neumocitos tipo II
("wt" y/o modificados genéticamente) y el tejido pulmonar
afectado con el fin de que se produzca el efecto deseado, es decir,
una inhibición de la proliferación de fibroblastos y,
ventajosamente, una correcta re-epitelización del
tejido afectado; por ello, dicha composición farmacéutica de la
invención se formulará en una forma farmacéutica adecuada a la vía
de administración elegida. Dicha composición farmacéutica de la
invención puede ser administrada in vivo directamente sobre
el tejido pulmonar del sujeto en necesidad de tratamiento, o bien
puede ser administrada in vitro sobre el tejido pulmonar
afectado previamente extraído y re-implantado
posteriormente en el sujeto en necesidad de tratamiento después de
la administración de la composición farmacéutica de la
invención.
Para su administración in vivo a un
sujeto en necesidad de tratamiento, la composición farmacéutica de
la invención puede ser administrada por cualquier vía apropiada,
por ejemplo, por vía pulmonar, intratraqueal, nasal, parenteral,
intraperitoneal, etc., preferentemente, por vía pulmonar,
intratraqueal, nasal o parenteral, para lo cual, la composición
farmacéutica de la invención incorporará los vehículos, excipientes
y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables apropiados en
función de la forma farmacéutica de administración seleccionada.
Dichas formas farmacéuticas de administración pueden ser preparadas
por métodos convencionales. Una revisión de las distintas formas
farmacéuticas de administración de fármacos y de su preparación
puede encontrarse en el libro "Tratado de Farmacia Galénica",
de C. Faulí i Trillo, 10 Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones.
En cualquier caso, la composición farmacéutica de la invención
puede ser administrada utilizando los equipos, aparatos y
dispositivos apropiados, los cuales son conocidos por los técnicos
en la materia, por ejemplo, catéteres, cánulas, etc.
Por otra parte, para la administración in
vitro de la composición farmacéutica de la invención puede
procederse tal como se indica a continuación. En primer lugar, se
procede a retirar el tejido pulmonar dañado o afectado de fibrosis
(e.g., un lóbulo de pulmón). A continuación, el tejido pulmonar se
pone en contacto con la composición farmacéutica de la invención
bajo condiciones que permiten el contacto y adhesión de los
neumocitos tipo II al tejido pulmonar de manera que dichas células
puedan ejercer su acción inhibidora de la proliferación de
fibroblastos y, ventajosamente, re- epitelizadora del tejido
afectado. Finalmente, el tejido pulmonar tratado se implanta en el
sujeto. Tanto la retirada del tejido pulmonar como su implantación
en el sujeto una vez sometido al tratamiento con la composición
farmacéutica de la invención puede realizarse por métodos
convencionales, típicamente por métodos quirúrgicos convencionales
conocidos por los técnicos en la materia. La composición
farmacéutica de la invención puede ponerse en contacto con el
tejido pulmonar por métodos convencionales, por ejemplo, mediante
inyección de la composición farmacéutica de la invención al tejido
pulmonar, o bien mediante lavado del tejido pulmonar con la
composición farmacéutica de la invención, o bien sumergiendo el
tejido pulmonar en un baño que contiene la composición farmacéutica
de la invención, o bien "sembrando" los neumocitos tipo II
directamente sobre el tejido pulmonar con el fin de establecer una
población celular, etc. El tejido pulmonar extraído del sujeto puede
ser re-implantado en el sujeto, una vez tratado con
los neumocitos tipo II, al cabo de un periodo de tiempo variable,
típicamente comprendido entre 6 y 24 horas desde su extracción con
el fin de no comprometer la viabilidad del tejido pulmonar.
En cualquiera de los casos (administración in
vivo o in vitro), la composición farmacéutica de la
invención se administrará utilizando los equipos, aparatos y
dispositivos apropiados, los cuales son conocidos por los técnicos
en la materia, por ejemplo, catéteres, cánulas, etc.
En una realización particular, la composición
farmacéutica de la invención se prepara en forma de una solución o
suspensión acuosa, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal
como una solución salina, una solución salina tamponada con fosfato
(PBS), o cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de vehículos
farmacéuticamente aceptables para la administración de los
neumocitos tipo II incluyen, por ejemplo, una solución salina
estéril (e.g., 0,9% NaCl). La composición farmacéutica de la
invención también puede contener, en caso de que sea necesario,
otras sustancias auxiliares o compuestos farmacéuticamente
aceptables, tales como co-disolventes, aditivos para
estabilizar la suspensión, e.g. conservantes farmacéuticamente
aceptables, ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables
para ajustar el pH, tensioactivos, etc. Asimismo, para estabilizar
la suspensión es posible añadir agentes quelantes de metales. La
estabilidad de las células presentes en el medio líquido de la
composición farmacéutica de la invención puede aumentarse mediante
la adición de sustancias adicionales, por ejemplo, aminoácidos
tales como ácido aspártico, ácido glutámico, etc. Estas sustancias
farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizadas en la
composición farmacéutica de la invención son conocidas, en general,
por los técnicos en la materia y se utilizan habitualmente en la
elaboración de formulaciones para composiciones celulares.
Información adicional sobre estas sustancias puede encontrarse en
tratados de galénica o de sanidad animal, por ejemplo, en el libro
"Tratado de Farmacia Galénica", de C. Faulí i Trillo, 10
Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones.
La composición farmacéutica de la invención
puede ser conservada hasta su utilización mediante métodos
convencionales conocidos por los técnicos en la materia; en una
realización particular, la composición farmacéutica de la invención
puede ser conservada hasta su utilización mediante congelación.
La composición farmacéutica de la invención
puede ser utilizada junto con otros fármacos adicionales útiles en
la prevención y/o tratamiento de dichas patologías pulmonares que
cursan con fibrosis pulmonar en forma activa para proporcionar una
terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar
parte de la misma composición farmacéutica proporcionada por esta
invención o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma
de una composición separada para su administración simultánea o
secuencial a la de la composición farmacéutica de la invención.
Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de
fármacos adicionales que pueden emplearse para proporcionar una
terapia de combinación incluyen antiinflamatorios, antifibroticos,
factores de crecimiento de los neumocitos tipo II tales como el
factor de crecimiento de queratinocitos, etc.; inhibidores de
factores de crecimiento de fibroblastos tales como antagonistas del
factor transformante de crecimiento \beta (TGF\beta), etc.;
inhibidores de la angiotensina II, tales como los sartanes, e.g.,
losartan, etc.
Tal como se ha mencionado previamente, la
composición farmacéutica de la invención puede ser administrada
in vitro, es decir, sobre el tejido pulmonar dañado o
afectado de fibrosis previamente extraído del sujeto en necesidad de
tratamiento con el fin de inhibir la proliferación de fibroblastos
y, ventajosamente, re-epitelizar el tejido pulmonar
afectado. Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con
un método para inhibir in vitro la proliferación de
fibroblastos o para re-epitelizar tejido pulmonar
que comprende poner en contacto tejido pulmonar con una composición
farmacéutica de la invención. En una realización particular dicho
tejido pulmonar es tejido pulmonar dañado, es decir, afectado de
fibrosis pulmonar, y ha sido extraído previamente de un sujeto que
padece una enfermedad pulmonar que cursa con fibrosis pulmonar. Tal
como se ha mencionado previamente, la extracción del tejido
pulmonar puede llevarse a cabo por métodos convencionales,
típicamente quirúrgicos, conocidos por los técnicos en la materia.
La composición farmacéutica de la invención puede ponerse en
contacto con el tejido pulmonar por métodos convencionales, por
ejemplo, mediante inyección de la composición farmacéutica de la
invención al tejido pulmonar, o bien mediante lavado del tejido
pulmonar con la composición farmacéutica de la invención, o bien
sumergiendo el tejido pulmonar en un baño que contiene la
composición farmacéutica de la invención, o bien "sembrando"
los neumocitos tipo II directamente sobre el tejido pulmonar con el
fin de establecer una población celular, etc. El tejido pulmonar
extraído del sujeto y sometido al tratamiento con neumocitos tipo
II, si se desea, puede ser re-implantado en el
sujeto, al cabo de un periodo de tiempo variable, típicamente
comprendido entre 6 y 24 horas desde su extracción.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar que cursa
con fibrosis pulmonar en un sujeto en necesidad de tratamiento que
comprende administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica
que comprende neumocitos tipo II. La administración de la
composición farmacéutica de la invención puede llevarse a cabo por
métodos convencionales tal como se ha mencionado previamente en
relación con la administración in vivo de dicha composición
farmacéutica de la invención a un sujeto en necesidad de
tratamiento.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar que cursa
con fibrosis pulmonar en un sujeto en necesidad de tratamiento que
comprende extraer tejido pulmonar de dicho sujeto, ponerlo en
contacto con una composición farmacéutica que comprende neumocitos
tipo II, y re-implantarlo en dicho sujeto. En una
realización particular dicho tejido pulmonar es tejido pulmonar
dañado, es decir, afectado de fibrosis pulmonar, y ha sido extraído
previamente de un sujeto que padece una enfermedad pulmonar que
cursa con fibrosis pulmonar. En este caso, la composición
farmacéutica de la invención puede ponerse en contacto con el
tejido pulmonar extraído mediante métodos convencionales tal como se
ha mencionado previamente, por ejemplo, mediante inyección de la
composición farmacéutica de la invención al tejido pulmonar, o bien
mediante lavado del tejido pulmonar con la composición farmacéutica
de la invención, o bien sumergiendo el tejido pulmonar en un baño
que contiene la composición farmacéutica de la invención, o bien
"sembrando" los neumocitos tipo II directamente sobre el
tejido pulmonar con el fin de establecer una población celular,
etc. El tejido pulmonar extraído del sujeto puede ser
re-implantado en el sujeto, una vez tratado con los
neumocitos tipo II, al cabo de un periodo de tiempo variable,
típicamente comprendido entre 6 y 24 horas desde su extracción.
El siguiente ejemplo ilustra la invención y no
debe ser considerado limitativo del alcance de la misma.
Se utilizaron ratas hembra y macho de la cepa
Lewis (Harlan Inerfauna, Barcelona) de peso corporal entre
175-200 gramos al inicio de los experimentos. Los
animales se estabularon en condiciones ambientales constantes de
temperatura 22-24ºC, humedad relativa
60-65% y con ciclos de luz/oscuridad de 12 horas.
Se les suministró una dieta estándar de pienso AO4 (Panlab,
Barcelona) y agua de la red de Barcelona ad libitum. Todos
los estudios se realizaron de acuerdo con las normas reguladoras de
la Unión Europea para modelos de experimentación animal (Directiva
86/609/EEC).
La fibrosis pulmonar se provocó mediante una
instilación intratraqueal de una única dosis de 0,25 U de
bleomicina por 100 gramos de peso animal, disuelta en un volumen de
0,25 ml de solución salina (0,9% NaCl). Los animales control
recibieron el mismo volumen de solución salina en lugar de
bleomicina. La instilación intratraqueal se realizó con los
animales anestesiados con halotano por vía inhalatoria.
Los trasplantes de neumocitos tipo II se
realizaron en ratas Lewis hembras a los 3, 7 y 15 días posteriores
a la inducción de la fibrosis pulmonar. Dichos trasplantes se
realizaron mediante instilación intratraqueal de las células
(2,5x10^{6} células por animal, suspendidas en 0,5 ml de solución
salina) bajo anestesia inhalatoria con halotano. A los animales
control se les realizó un trasplante mediante instilación
intratraqueal de las células (2,5x10^{6} células por
animal/suspendidas en 0,5 ml de solución salina) bajo anestesia
inhalatoria con halotano, a los 3 días posteriores a la instilación
de solución salina. Todos los animales fueron sacrificados a los 21
días posteriores a la inducción de la fibrosis pulmonar. El
sacrificio de los animales se llevó a cabo mediante una inyección
letal vía intraperitoneal de pentobarbital sódico (100 mg/kg) y
posterior exanguinación del animal por la aorta abdominal;
finalmente, se extrajeron los pulmones unidos a la tráquea.
Se aislaron las células epiteliales (neumocitos)
tipo II de ratas Lewis macho. En primer lugar, se anestesiaron los
animales con pentobarbital sódico (100 mg/kg). Se perfundieron los
pulmones con solución salina mediante canulación de la arteria
pulmonar. Se extrajeron los pulmones y se realizó un lavado
bronco-alveolar (4 x 10 ml) para la eliminación de
los macrófagos alveolares. Después de la digestión con tripsina
(Sigma) en un baño de agua a 37ºC, los pulmones se trocearon en
fragmentos pequeños y se les añadió 5 ml de suero fetal bovino y
DNAsa (Roche Diagnostics) hasta llevar la solución a un volumen
final de 20 ml. La suspensión celular fue filtrada primero por un
tejido de gasa, un filtro de 150 \mum y finalmente por un filtro
de 30 \mum. Las células se separaron mediante un gradiente de
percol (Amersham biosciences) y centrifugación a 250 g, durante 20
minutos a 10ºC. Se recogió la banda de células que quedaba entre
los dos gradientes y se añadió DNAsa hasta un volumen final de 40
ml. Se centrifugó a 250 g durante 20 minutos a 10ºC. Se resuspendió
el precipitado celular con 5 ml de medio de cultivo DCCM1
(Biological Industries) suplementado con glutamina 2 mM, 100
\mug/ml de penicilina y 60 \mug/ml de gentamicina. Se incubó
durante 1 hora para eliminar macrófagos alveolares. Una vez
transcurrida la hora se centrifugó la suspensión celular a 250 g
durante 20 minutos a 10ºC y se lavaron dos veces mediante
centrifugación en solución salina. Finalmente, se resuspendieron en
solución salina (0,5 ml/2,5x10^{6} células).
La viabilidad y el contaje celular se facilitó
mediante tinción con Tripan azul (Sigma). Cada animal recibió un
promedio de aproximadamente 2,5 x 10^{6} neumocitos tipo II
resuspendidos en suero fisiológico estéril.
Todos los resultados se refieren a la media
\pm SEM. Las diferencias significativas entre medias se
determinaron empleando un análisis de varianza ANOVA y un post test
Neuman Keuls. Un valor de p<0,05 se consideró estadísticamente
significativo.
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los casos, los trasplantes de
neumocitos tipo II (T) se realizaron a varios tiempos tras la
inducción de la fibrosis pulmonar: día 3 (BLM T3), día 7 (BLM T7) y
día 15 (BLM T15).
La fibrosis pulmonar conlleva una pérdida de
peso corporal. Sin embargo, los resultados muestran que dicha
pérdida se recupera antes en los animales trasplantados con
neumocitos tipo II (Figura 1).
Asimismo, el peso del pulmón, que con la
inducción de fibrosis pulmonar aumenta significativamente, sufrió
un menor aumento en los grupos de animales trasplantados a 7 y 15
días con neumocitos tipo II (Figura 2).
Finalmente, la determinación de los niveles de
hidroxiprolina (marcador especifico de la deposición de colágeno)
mostró valores significativamente menores en todos los grupos
trasplantados (Figura 3). Este resultado demuestra una reducción muy
importante en el proceso de fibrosis en el parénquima pulmonar.
Esta reducción del proceso fibrótico se puede observar también en
preparaciones histológicas de pulmón (Figura 4) de los animales
tratados.
Claims (14)
1. Empleo de neumocitos tipo II en la
elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de
enfermedades pulmonares que cursan con fibrosis pulmonar.
2. Empleo según la reivindicación 1, en el que
dicha enfermedad pulmonar que cursa con fibrosis pulmonar es una
enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID).
3. Empleo según la reivindicación 2, en el que
dicha EPID se selecciona entre neumonías intersticiales
idiopáticas, enfermedades pulmonares granulomatosas y EPID de causa
conocida o asociadas a otras entidades clínicas bien definidas.
4. Empleo según la reivindicación 3, en el que
dicha EPID se selecciona entre fibrosis pulmonar idiopática,
neumonía intersticial aguda, neumonía intersticial no específica,
bronquitis respiratoria) con enfermedad pulmonar intersticial
(bronquitis respiratoria/EPID), neumonía intersticial descamativa,
neumonía organizada criptogenética, neumonía intersticial
linfocítica, sarcoidosis, EPID asociadas a enfermedades del
colágeno, causadas por polvos inorgánicos (neumoconiosis),
inducidas por fármacos y radioterapia, causadas por polvos orgánicos
(alveolitis alérgicas extrínsecas), asociadas a enfermedades
hereditarias, proteinosis alveolar, microlitiasis alveolar,
linfangioleiomiomatosis, eosinofilias pulmonares, histiocitosis X
(granulomatosis de células de Langerhans) y amiloidosis.
5. Empleo según la reivindicación 1, en el que
dicha enfermedad pulmonar que cursa con fibrosis pulmonar es una
alteración del sistema inmunitario seleccionada entre artritis
reumatoide, escleroderma, polimiositis y lupus eritematoso
sistémico.
6. Empleo según la reivindicación 1, en el que
dicha composición farmacéutica es una composición farmacéutica
destinada para su administración por vía pulmonar, intratraqueal,
nasal, intraperitoneal o parenteral.
7. Empleo según la reivindicación 6, en el que
dicha composición farmacéutica es administrada en combinación con
un fármaco adicional para el tratamiento de enfermedades pulmonares
que cursan con fibrosis pulmonar.
8. Empleo según la reivindicación 7, en donde
dicho fármaco adicional útil en el tratamiento de dichas
enfermedades se administra en forma de una composición separada
para su administración simultánea o secuencial a la de la
composición farmacéutica que comprende neumocitos tipo II.
9. Empleo según la reivindicación 1, en donde
dichos neumocitos tipo II son de origen autólogo o heterólogo.
10. Empleo según la reivindicación 1, para el
tratamiento de enfermedades pulmonares que cursan con fibrosis
pulmonar en un sujeto.
11. Empleo según la reivindicación 10, en el que
dicho sujeto es un ser humano.
12. Empleo según la reivindicación 10, en el que
dicho sujeto es un animal mamífero no humano.
13. Empleo según la reivindicación 1, en el que
dicha composición farmacéutica comprende neumocitos tipo II
"wt" y/o neumocitos tipo II modificados genéticamente para
aumentar o favorecer la actividad inhibidora de fibrogénesis de
neumocitos tipo II tipo salvaje ("wt") y/o para aumentar o
favorecer la actividad re-epitelizante de dichos
neumocitos tipo II "wt".
14. Un método para inhibir in vitro la
proliferación de fibroblastos o para re-epitelizar
tejido pulmonar (alvéolos) que comprende poner en contacto tejido
pulmonar con una composición farmacéutica que comprende neumocitos
tipo II.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PORTNOY et al., Role of alveolar type II epithelial cells in pulmonary fibrosis Lung. Biology in Health and Disease (2004) 185 (Idiopathic Pulmonary) 573-608. * |
Also Published As
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