BRPI0611903A2 - moduladores de receptor de progesterona não-esteroidal - Google Patents

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Lothar Sobek
Wolfgang Schwede
Norbert Schmees
Anja Schmidt
Alexander Hillisch
Ulrich Bothe
Guenter Kaufmann
Ulrike Fuhrmann
Peter Droescher
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Abstract

MODULADORES DE RECEPTOR DE PROGESTERONA NãO-ESTEROIDAL. A presente invenção refere-se a moduladores de receptor de progesterona não-esteroidal da fórmula geral I, um processo para sua preparação, o uso dos moduladores de receptor de progesterona para produzir medicamentos, e composições farmacêuticas compreendendo estes compostos. Os compostos de acordo com a invenção são adequados para a terapia e profilaxia de distúrbios ginecológicos tais como endometriose, lei- omiomas do útero, sangramento disfuncional e dismenorré ia, e para a tera- pia e profilaxia de tumores dependentes de hormónio e para uso para con- trole de fertilidade feminina e para terapia de substituição de hormónio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADORES DE RECEPTOR DE PROGESTERONA NÃO-ESTEROIDAL".
A presente invenção refere-se a moduladores de receptor deprogesterona não-esteroidais, a um processo para sua preparação, ao usodos moduladores de receptor de progesterona para produzir medicamentos,e às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos.
O hormônio esteróide progesterona controla de uma maneiradecisiva o processo reprodutivo no corpo femenino. A progesterona é secre-tada em grandes quantidades durante o ciclo e gravidez respectivamentepelo ovário e â placenta. Progesterona em cooperação com estrogênios rea-liza mudanças cíclicas na mucosa uterina (endométrio) durante o ciclo mens-trual. Níveis de progesterona elevados após ovulação influenciam a mucosauterina para convertê-la em um estado que permite nidação de um embrião(blastocísto). Durante gravidez, progesterona controla o relaxamento do mi-ométrio e mantém a função do tecido decidual.
É também sabido que a progesterona inibe a proliferação endo-metrial suprimindo mitose mediada por estrogênio em tecido uterino (K. Ch-walisz, R.M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65,2000,741-751).
A progesterona e receptores de progesterona são também co-nhecidos desempenharem uma parte significante em processos patofisioló-gicos. Receptores de progesterona foram detectados nos focos de endome-triose, porém também em tumores do útero, da mama e do CNS. É tambémsabido que Ieiomiomas uterinos desenvolvem-se dependentemente da pro-gesterona.
Os efeitos de progesterona nos tecidos dos órgãos genitais e emoutros tecidos ocorrem através de interações com receptores de progestero-na que são responsáveis pelos efeitos celulares.
Moduladores de receptor de progesterona são ou agonistas pu-ros ou inibem o efeito de progesterona parcialmente ou completamente.Conseqüentemente, substâncias são definidas como agonistas puros, ago-nistas parciais (SPRMs) e antagonistas puros.De acordo com a capacidade de moduladores de receptor deprogesterona para influenciar o efeito do receptor de progesterona, estescompostos têm um potencial considerável como agentes terapêuticos paraindicações ginecológicas e oncológicas e para obstétricas e controle de fertilidade.
Os antagonistas de receptor de progesterona puros inibem com-pletamente o efeito de progesterona sobre o receptor de progesterona. Elestêm propriedades anti-ovulatórias e a capacidade para inibir os efeitos deestrogênio no endométrio, até a completa atrofia. Eles são portanto particu-Iarmente adequados para intervenção do processo reprodutivo femenino, porexemplo, pós ovulação, a fim de prevenir nidação, durante gravidez a fim deaumentar a reatividade do útero às prostaglandinas ou oxitocinas, ou a fimde alcançar a abertura e amaciamento ("amadurecimento") do cérvix, e parainduzir uma maior disponibilidade do miométrio para contrair-se.
Um efeito benéfico sobre o evento patológico é esperado sobrefocos de endometriose e em tecidos de túmor que são equipados com re-ceptores de progesterona após administração de antagonista de receptor deprogesteronas puro. Neste contexto pode haver vantagens particulares parainfluenciar estados patológicos tais como endometriose ou Ieiomiomas uteri-nos se a inibição de ovulação puder adicionalmente ser obtida pelo antago-nista de receptor de progesteronas. Inibição de ovulação também prescindede alguma produção de hormônio ovariano e desse modo do feito de estimu-lação, que deriva a partir de sua proporção, sobre o tecido patologicamentealterado.
O primeiro antagonista de receptor de progesterona descrito, RU486 (também mifepristona), foi seguido por um grande número de análogoscom atividade antagonísticas de receptor de progesterona de intensidadevariável. Onde quando RU 486 mostra um efeito antiglicocorticóide em adi-ção ao efeito antagonístico do receptor de progesterona, compostos sinteti-zados por último são notáveis em particular para um efeito mais seletivo co-mo antagonista de receptor de progesteronas.
Além dos compostos esteroidais tais como onapristona ou Iilo-pristona, que são notáveis em comparação com RU 486 para uma melhordissociação do efeito antagonístico do receptor de progesterona e o efeitoantiglicocortcóide, também conhecidos a partir da literatura são várias estru-turas não-esteroidais cujos efeitos antagonísticos sobre o receptor de pro-gesterona como sendo investigado [veja, por exemplo, S. A. Leonhardt e D.P. Edwards1 Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) e R. Winneker, A. Fenso-me, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reprodutoive Medicine,Volume 23: 46-57 (2005)]. Entretanto, os compostos descritos até hoje têmsomente atividade antagonista moderada em comparação com as conheci-das estruturas esteroidais. Os compostos não-esteroidais mais eficazes sãoreportados ter atividades in vitro que são 10% da atividade de RU 486.
A atividade antiglicocorticóide é desvantajosa para uso terapêu-tico, onde a inibição de receptores de progesterona está na vanguarda daterapia. Uma atividade antiglicocorticóide causa efeitos colaterais indeseja-dos nas dosagens necessárias para terapia. Isto pode prevenir administra-ção de uma dose terapeuticamente de mérito ou induzir à descontinuação dotratamento.
Redução completa ou parcial das propriedades antiglicocorticói-des é portanto uma importante precondição para terapia com antagonista dereceptor de progesteronas, especialmente para aquelas indicações que re-querem tratamento que demora semanas ou meses.
Ao contrário dos antagonistas puros, receptor parcial de agonis-tas de progesterona (SPRMs) mostra uma propriedade agonística residualque pode variar em intensidade. Isto induz a estas substâncias mostrandoefeitos potencialmente agonísticos sobre o receptor de progesterona em cer-tos sistemas orgânicos (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, B. Schnei-der, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032). Um tal efeito específico do órgão e dissociado pode ser de benefícioterapêutico para as indicações descritas.
É portanto um objeto da presente invenção para fornecer tam-bém moduladores de receptor de progesterona não-esteroidais. Estes com-postos destinam-se a ter um efeito antiglicocorticóide reduzido e portanto seradequados para a terapia e profilaxia de distúrbios ginecológicos tais comoendometríose, Ieiomiomas do útero, sangramento disfuncional e dismenor-réia. Os compostos de acordo com a invenção são adicionalmente destina-dos a ser adequados para a terapia e profilaxia de tumores dependentes dehormônio, por exemplo de mama, endometrial, carcinomas ovarianos e depróstata. Os compostos são destinados além disso a ser adequados parauso em controle de fertilidade femenina e para terapia de substituição dehormônio feminino.
O objeto é alcançado de acordo com a presente invenção pelaprovisão de compostos não-esteroidais da fórmula geral I
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R1 e R2 são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ,um grupo C1-C5-alquila linear ou não-linear, ramificado ou não-ramifiçado,também formando juntamente com o átomo de C da cadeia um anel tendoum total de 3 a 7 membros,
R3 é um radical C=C-Ra, onde
Ra é um hidrogênio ou uma C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C10-cicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituídauma ou mais vezes, identicamente ou diferentemente, por K, ou uma arila ouheteroarila opcionalmente substituída uma ou mais vezes, identicamente oudiferentemente por L1
K é um ciano, halogênio, hidróxi, nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd,
-OC(O)-NRcRd, -C=NORb -NRcRd ou C3-Cio-cicloalquila, heterocicloalquilaopcionalmente substituída uma ou mais vezes, identicamente ou diferente-mente, por M, ou arila ou heteroarila opcionalmente substituída uma ou maisvezes por L1
L é CrC8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, CrC6-perfluoroalquila, Ci-C6-perfluoroalcóxi, CrC6-alcóxi-CrC6-alcóxi, (CH2)p-C3-Cio-cicloalquila, (CH2)p-heterocicloalquila, (CH2)pCN1 (CH2)faI1 (CH2)pNO2,(CH2)p-C6-CirariIa, (CH2)p-heteroarila,
-(CH2)pPO3(Rb)2,-(CH2)pNRcRd1 -(CH2)pNReCORb1-(CH2)pNReCSRb1 -(CH2)pNReS(O)Rb1-(CH2)pNReS(O)2Rb1 -(CH2)pNReCONRcRd1-(CH2)pNReCOORb1-(CH2)pNReC(NH)NRcRd1
-(CH2)pNReCSNRcRd1 -(CH2)pNReS(O)NRcRd1-(CH2)pNReS(O)2NRcRd1 -(CH2)pCORb1-(CH2)pCSRb1 -(CH2)pS(O)Rb1-(CH2)pS(O)(NH)Rb1 -(CH2)pS(O)2Rb1-(CH2)pS(O)2NRcRd1-(CH2)pSO2ORb1
-(CH2)pCO2Rb1-(CH2)pCONRcRd1
-(CH2)pCSNRcRd1 -(CH2)pORb1 -(CH2)pSRb1 -(CH2)pCRb(OH)-Re1 -(CH2)p-C=NORb1
-O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- ou -(CH2W-, onde ηé 1 ou 2, e os átomos de oxigênio terminais e/ou átomos de carbono sãoligados a átomos de carbono de anel diretamente adjacentes,
M é Ci-C6-alquila ou um grupo-CORb, CO2Rb,-O-Rb, ou-NRcRd1
onde
Rb é um hidrogênio ou uma C1-C6-Blquilal C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-Ci 0-cicloalquila, C6-Ci2^arila ou Ci-C3-perfIuoroalquila eRceRd são independentemente um do outro um hidrogênio, CrC6-alquiia, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-Ciο-cicloalquila, C6-Ci2-arila,C(O)RbOu um grupo hidróxi, onde se
é um grupo hidróxi, então Rd pode apenas ser um hidrogênio,uma Ci-C6-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-Ci0-cicloalquila ou C6-Ci2-arila e vice-versa, e
Re é um hidrogênio, Ci-C6-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila,C3-Cio-cicloalquila ou C6-C12-arila, eρ pode ser um número de 0-6,
ou
R3 é um radical C=C-R9Rh1 onde
R9 e Rh são independentemente um do outro um hidrogênio ou uma C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila ou C2-C8-alquinila opcionalmente substituída umaou mais vezes, identicamente ou diferentemente, por X, em queX é um ciano, halogênio, hidróxi, nitro,
-C(O)Rb1 CO2Rb, -O-Rb, -C(O)-NRcRd,
-NRcRd com os significados já mencionados antes para Rb, R0 eRd, e
R4 é um átomo de hidrogênio , uma metila ou um grupo etila ou umgrupo C1 -C3-alquila parcialmente ou completamente fluorado,
A é um anel aromático carbocíclico ou heterocíclico mono- ou bicí-clico que pode opcionalmene ser substituído uma ou mais vezes por C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, Ci-C6-perfluoroalquila, C1-C6-perfluoroalcóxi, C1-CeraIcoxi-C1-C6-alquila, Ci-C^aIcoxi-C1 -C6-alcóxi, (CH2)p-C3-C10-cicloalquila, (CH2)p-heterocicloalquila, (CH2)pCN, (CH2)faI, (CH2)pNO2,(CH2)P-C6-C12-arila, (CH2)p-heteroarila,
-(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb,
-(CH2)pNReS(O)Rb1 -(CH2)pNReS(O)2Rb1 -(CH2)pNReCONRcRd1-(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd1-(CH2)pNRe CSNR-
cRd,
-(CH2)pNReS(O)NRcRd1-(CH2)pNReS(O)2NRcRd1-(CH2)pCORb,-(CH2)pCSRb, -(CH2)p S(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb1
-(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb,(CH2)pCONRcRd1 -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb1 -(CH2)pSRb1(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- ou -(CH2)n+2-, onde η é 1 ou 2, e os átomos de oxigênio termi-nais e/ou átomos de carbono são ligados a átomos de carbono de anel dire-tamente adjacentes, ou
A é um radical-CO2Rb, C(O)NRcRd1 CORb,
ou
A é um grupo alquenila -CR5=CR6R7, onde
R51 R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independente-mente um do outro átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, radicais ari-Ia ou um grupo C1-C5-alquila não substituído ou parcialmente ou completa-mente fluorado, ou
A é um grupo alquinila -C=CR5, com o significado estabelecido a-cima para R , e
B é um grupo carbonila ou um CH2,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I po-dem, devido à presença de centros de assimetria, existir como estereoisô-meros diferentes. Ambos os racematos e os estereoisômeros separados per-tencem ao assunto Objeto da presente invenção.
A presente invenção também inclui os novos compostos comoingredientes farmacêuticos ativos, a preparação destes, seus usos terapêuti-cos e formas de dosagem farmacêutica que compreendem as novas subs-tâncias.
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I) ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para produzir ummedicamento, em particular para o tratamento e profilaxia de distúrbios gine-cológicos tais como endometriose, Ieiomiomas do útero, sangramento dis-funcional e dismenorréia. Os compostos de acordo com a invenção podemtambém ser usados para o tratamento e profilaxia de tumores dependentesde hormônio tais como, por exemplo, para carcinoma de mama, próstata eendometrial.
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I) ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para uso para con-trole de fertilidade feminina ou para terapia de substituição de hormônio fe-minino.A presente invenção adicionalmente refere-se a um processopara preparação dos compostos da fórmula geral (I). O substituinte de R3 éintroduzido por reação de adição seletiva de compostos organometálicos taiscomo Iitioalquinilas ou haloalquinilas de magnésio sobre um grupo ceto. Istoinduz ou diretamente ou após realizar outras modificações aos compostosde acordo com a invenção da fórmula geral (I).
Copiar fórmula constante do original pág. 7.
Os compostos de acordo com a invenção são preparados poradição seletiva de compostos organometálicos sobre ceto amidas que foramdescritos por exemplo nos relatórios descritivo US 2002/0077356, US6,323,199B1, WO 200375915 e WO 9854159. Os compostos organometáli-cos podem ser por exemplo compostos de alquinila de lítio ou haloalquinilade magnésio. Estes são gerados por exemplo reagindo as alquinas apropri-adas com butillítio ou compostos de Grignard. Os compostos de alquenilaorganometálicos correspondentes podem também ser preparados em analo-gia a eles. A reatividade dos grupos ceto é neste caso distintamente maiorcomparando-se com a carbonila de amida e com a benzoxazinona, de modoque uma adição seletiva seja obtida em escolha adequada das condições dareação. Alternativamente, os radicais de alquinila ou alquenila introduzidoscomo R3 podem também ser ainda modificados posteriormente. Reaçõesadequadas para estas modificações são aquelas conhecidas pela pessoaversada, tais como oxidação, redução, substituição, alquilação, reação cata-Iizada por paládio. Alguns grupos protetores presentes são eliminados emum tempo adequado.
Os compostos não-esteroidais de acordo com a invenção dafórmula geral I têm efeitos antagonística forte ou agonística parcial forte so-bre o receptor de progesterona. Eles mostram uma forte dissociação de efei-tos com relação a sua intensidade de ligação ao receptor de progesterona eao receptor de glicocorticóide. Onde como antagonista de receptor de pro-gesterona conhecido tal como mifepristona (RU 486) mostra, além da altaafinidade de ligação desejada ao receptor de progesterona, igualmente umaafinidade elevada ao receptor de glicocorticóide, os compostos de acordocom a invenção são notáveis para uma ligação muito baixa de receptor deglicocorticóide com simultaneamente uma afinidade elevada de receptor deprogesterona.
Os substituintes, definidos como grupos, dos compostos de a-cordo com a invenção da fórmula geral I podem em cada caso ter os seguin-tes significados:
Grupo CrC5-, C1-C6- e CrC8-alquila significa radicais alquilalineares ou não-lineares, ramificados ou não-ramificados. Exemplos destessão um grupo metila, etila, n-propila, isopropila, n-, iso-, terc-butila, uma n-pentila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, hexila, heptilaou octila.
Preferido no significado de Ra neste contexto são o grupo metila,etila, n-propila ou n-butiia e um grupo n-pentila.
Preferidos no significado de R1 e R2 são metila ou etila.
Alquenila significa radicais de alquenila lineares ou não-lineares,ramificados ou não-ramificados. Exemplos do significado de um grupo C2-C8-alquenila no contexto da invenção são os seguintes: vinila, alila, 3-buten-1-ila ou 2,3-dimetil-2-propenila. Se o sistema aromático A é substituído porum radical C2-Ce-alquenila, ele é preferivelmente um grupo vinila.
Alquinila significa radicais de alquinila lineares ou não-lineares,ramificados ou não-ramificados. Üm radical C2-C8-alquinila é destinado a serpor exemplo um grupo etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e octinila,preferivelmente um grupo etinila ou propinila.
Exemplos que podem ser mencionados de C3-Cio-cicloalquilasão ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Ciclopropila, ciclopentilae cicloexila são preferidos.
Heterocicloalquila no significado de Ra, K e L significa radicaisde heterocicloalquila de 3-8 membros. Exemplos de heterocicloalquila sãomorfolinila, tetraidrofuranoíla, piranila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila,oxiranila, oxetanila, aziridinila, dioxolanila e dioxanila. Neste contexto, a po-sição do heteroátomo em relação ao ponto de ligação pode ser qualquer po-sição quimicamente possível.
Possíveis exemplos de grupo Ci-C6-alcoxil-CrC6-alcóxi são me-toximetóxi, etoximetóxi ou 2-metoxietóxi.
Um radical de ORb no contexto da invenção é um grupo hídróxi,metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-, iso-, terc-butóxi ou n-pentóxi, 2,2-dimetilpropóxi ou 3-metilbutóxi. Hidróxi, metóxi e etóxi são preferidos.
Adequados para um grupo CrC5-alquila parcialmente ou com-pletamente fluorado são os grupos alquila perfluorados acima. Destes, prefe-rência é dada em particular ao grupo trifluorometila ou pentafluoroetila e,grupos alquila parcialmente fluorados, por exemplo o grupo 5,5,5,4,4-pentafluoropentila ou 5,5,5,4,4,3,3-heptafluoropentila.
Um átomo de halogênio pode ser um átomo de flúor, cloro, bro-mo ou iodo. Flúor, cloro ou bromo são preferidos aqui.
Se R1 e R2 formam juntamente com o átomo de C da cadeia umanel de 3-7 membros, este é por exemplo um anel de ciclopropila, -butila, -pentila ou -hexila. Os anéis de ciclopropila e ciclopentila são preferidos.
O anel A aromático carbocíclico mono- ou bicíclico , que podeser substituído mais do que uma vez, é um radical arila carbocíclico ou hete-rocíclico. No primeiro caso ele é por exemplo um radical fenila ou naftila, pre-ferivelmente um radical fenila. É possível usar como radical heterocíclico, porexemplo, um radical heterocíclico monocíclico, por exemplo, o radical tienila,furila, piranila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila,piridazinila, tiazolila, oxazolila, furazanila, pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila,tiazolinila, triazolila, tetrazolila, em particular os possíveis isômeros em rela-ção às posições dos heteroátomos.
R3 significa no caso de um radical arila, um radical fenila opcio-nalmente substituído, 1- ou 2-naftila, com preferência para o radical fenila.Exemplos de um radical heteroarila são os radicais de 2-, 3- ou 4-piridinila,2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4- ou 5-imidazolila, pirazini-la, 2-, 4- ou 5-pirimidinila ou 3- ou 4-piridazinila.
O número ρ para um radical (CH2)p pode ser um número de O a6, preferivelmente O a 2. "Radical" significa de acordo com a invenção todosos grupos functionais estabelecidos com relação a (CH2)p.
No caso onde os compostos da fórmula geral I (B = -CH2-) estãona forma de sais, isto é possível, por exemplo, na forma do cloridrato, sulfa-to, nitrato, tartarato, citrato, fumarato, succinato ou benzoato.
Se os compostos de acordo com a invenção estão na forma demisturas racêmicas, eles podem ser fracionados por métodos de resoluçãode racemato familiar àquela pessoa versada nas formas oticamente ativaspuras, por exemplo, as misturas racêmicas podem ser separadas nos isôme-ros puros por cromatografia em uma material de suporte que é em si otica-mente ativo (CHIRALPAK AD0). É também possível esterificar o grupo hi-dróxi livre em um composto racêmico da fórmula geral I com um ácido oti-camente ativo, e para separar os ésteres diastereoisoméricos resultantes porcristalização fracional ou cromatografia e para hidrolisar os ésteres separa-dos em cada caso para os isômeros oticamente puros. É possível usar comoácido oticamente ativo, por exemplo, á mandélico, ácido canforsulfônico ouácido tartárico.
Os compostos especificados abaixo, e o uso destes, são preferi-dos de acordo com a invenção:
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Caracterização Biológica dos compostos de acordo com a invençãoModuladores de receptor de progesterona podem ser identifica-dos com o auxílio de métodos simples, programas de teste conhecidos pelapessoa versada. É possível para este propósito, por exemplo incubar umcomposto a be testado juntamente com a progestogena em um sistema deteste para receptores de progesterona e para checar se o efeito mediadopela progesterona é alterado na presença do modulador neste sistema deteste.
As substâncias de acordo com a invenção da fórmula geral I fo-ram testados nos seguintes modelos :
Ensaio de ligação de receptor de progesterona
Avaliação da afinidade de ligação de receptor:
A afinidade de ligação de receptor foi determinada por ligaçãocompetitiva de um hormônio rotulado por 3H de ligação específica (traçador)e do composto a ser testado nos receptores no citosol de órgãos alvo ani-mais. O objetivo neste caso foi saturação de receptor e equilíbrio de reação.
O traçador e concentrações crescentes do composto a ser tes-tado (competidor) foram co-incubados a 0 a 4°C durante 18 horas com a fra-ção de citosol contendo receptor. Após remoção de traçador solto com sus-pensão de carbono-dextrano, o teor de traçador ligado por receptor foi avali-ado para cada concentração, e o IC5o foi determinado a partir da série deconcentração. A afinidade de ligação molar relativa (RBA) foi calculada comoa relação dos valores IC5o para a substância de referência e composto a sertestado (x 100%) (RBA da substância de referência = 100%).
As seguintes condições de incubação foram escolhidas para ostipos de receptor:
Receptor de progesterona:
Citosol de útero do coelho preparado com estradiol, homogenei-zado em tampão de TED (20 mM de Tris/HCI, pH 7,4; 1 mM de etilenodiami-natetraacetato, 2 mM de ditiotreitol) com 250 mM de sacarose; estocado a-30°C. Traçador: 3H-ORG 2058, 5 nM; substância de referência: progesterona.
Receptor de glicocorticóide:
Citosol de timo do rato adrenalectomizado, os timos estocados a-30°C; tampão: TED. Traçador: 3H-dexametasona, 20 nM; substância de re-ferência: dexametasona.
As afinidades de ligação de receptor relativas (valores de RBA)aos compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I) no receptor deprogesterona estão entre 3 e 100% com relação à progesterona. Os valoresde RBA no receptor de glicocorticóide estão na faixa de 3 a 30% com rela-ção à dexametasona.
Os compostos de acordo com a invenção conseqüentementetêm uma afinidade elevada com o receptor de progesterona, porém apenasuma baixa afinidade com o receptor de glicocorticóide.Antagonismo sobre o receptor de progesterona de PR-B
O ensaio de transativação é realizado como descrito no WO 02/054064.
Agonismo sobre o receptor de progesterona de PR-B
O ensaio de transativação é realizado como descrito em Fuhr-mann e outro (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., SchwedeW., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal de Medicinal Chem,43,26,2000,5010-5016).
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Dosagem
Os moduladores de receptor de progesterona podem ser admi-nistrados oralmente, enteralmente, parenteralmente ou transdermicamentepara o uso de acordo com a invenção.
Resultados satisfatórios devem de modo geral ser esperados notratamento das indicações mencionadas anteriormente quando as dosesdiárias abrangem uma faixa de 1 μg a 500 mg do composto de acordo com ainvenção.
• Dosagens adequadas dos compostos de acordo com a invenção em se-res humanos para o tratamento de endometriose, de Ieiomiomas do útero esangramento disfuncional e para uso em controle de fertilidade e para tera-pia de substituição de hormônio são de 50 pg a 500 mg por dia, dependendoda idade e constituição do paciente, sendo possível administrar a dose diárianecessária por administração única ou múltipla.
A faixa de dosagem para os compostos de acordo com a inven-ção para o tratamento de carcinomas de mama é de 10 mg a 1000 mg por dia.
Os produtos farmacêuticos com base nos novos compostos sãoformulados de uma maneira conhecida por si só processando o ingredienteativo com as substâncias portadordas, cargas, desintegração de influênciadas substâncias, aglutinantes, umectantes, lubrificantes, absorbentes, dilu-entes, sabores de mascaramento, colorantes, etc. que são usados em tecno-logia farmacêutica, e convertendo na forma de administração desejada. Re-ferência deve ser feita neste contexto à Remington s Farmaceutical Scien-ces, 15a ed. Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvania (1980).
Adequado para administração são em particular comprimidos,comprimidos revestidos por película, comprimidos revestidos por açúcar,cápsulas, pílulas, pós, grânulos, pastilhas, suspensões, emulsões ou soluções.
Preparações para injeção e infusão são possíveis para adminis-tração parenteral.
Suspensões de cristais apropriadamente preparadas podem serusadas para injeção intraarticular.
Soluções aquosas e oleosas para injeção ou suspensões e prepa-rações de depósito correspondente podem ser usadas para injeção intra-muscular.
Para administração retal, os novos compostos podem ser usadosna forma de supositórios, cápsulas, soluções (por exemplo na forma de e-nemas) e ungüentos, tanto para terapia sistêmica quanto local.Além disso, composições para uso vaginal podem também sermencionadas como preparação.
Para administração pulmonar dos novos compostos, eles podemser usados na forma de aerosóis e inalantes.
Emplastros são possíveis para administração transdérmica, eformulações em géis, ungüentos, ungüentos graxos, cremes, pastas, pós deempoamento, leite e tinturas são possíveis para aplicação tópica. A dosa-gem dos compostos da fórmula geral I nestas preparações deve ser de0,01% - 20% a fim de obter um efeito farmacológico adequado.
Comprimidos correspondentes podem ser obtidos por exemplopor mistura de ingrediente ativo com conhecidos excipientes, por exemplodiluintes inertes tais como dextrose, açúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirroli-dona, desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinan-tes tais como amido ou gelatina, lubrificantes tais como estearato de magné-sio ou talco e/ou meio para obter um efeito de depósito tais como carboxipo-limetileno, carboximetilcelulose, fitalato de acetato de celulose ou acetato depolivinila. Os comprimidos podem também consistir em uma pluralidade de camadas.
Correspondentemente, comprimidos revestidos podem ser pro-duzidos revestindo-se núcleos produzidos em analogia aos comprimidoscom composições normalmente usadas em revestimentos de comprimido,por exemplo polivinilpirrolidona ou goma-laca, goma arábica, talco, óxido detitânio ou açúcar. O revestimento do comprimido pode neste caso tambémconsistir em uma puralidade de camadas, sendo possível usar os excipien-tes mencionados acima para comprimidos.
Soluções ou suspensões dos compostos de acordo com a in-venção da fórmula geral I podem adicionalmente compreender agentes demelhora de sabor tais como sacarina, ciclamato ou açúcar, e , por exemplo,aromatizantes tais como vanilina ou extrato de laranja. Eles podem adicio-nalmente compreender excipientes de suspensão tais como carboximetilce-lulose de sódio ou conservantes tais como p-hidroxibenzoatos.Cápsulas compreendendo os compostos da fórmula geral I po-dem ser produzidas por exemplo misturando-se o(s) composto(s) da fórmulageral I com um portador inerte tais como Iactose ou sorbitol e encapsulando-o em cápsulas de gelatina.
Supositórios adequados podem ser produzidos por exemplo mis-turando-se com veículos destinados a este propósito, tais como gordurasneutras ou polietileno glicol ou derivados.
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I) ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados, por causa desua atividade antagonística ou agonística parcial, para produzir um medica-mento, em particular para o tratamento e profilaxia de distúrbios ginecológi-cos tais como endometriose, Ieiomiomas do útero, sangramento disfuncionale dismenorréia. Eles podem além disso ser empregados para neutralizar asirregularidades hormonais, para induzir menstruação e sozinhos ou em com-binação com prostaglandinas e/ou oxitocina induzir dores do parto.
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I) ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis são também adequados para pro-duzir produtos para contracepção feminina (veja também WO 93/23020, WO93/21927).
Os compostos de acordo com a invenção ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis podem adicionalmente ser empregados sozinhos ouem combinação com o modulador de receptor de estroqênio seletivo (SERM)para terapia de substituição de hormônio feminino.
Além disso, os referidos compostos têm um efeito antiproliferati-vo em tumores dependentes de hormônio. Eles são portanto adequados pa-ra a terapia de carcinomas dependentes de hormônio tais como, por exem-plo, para carcinomas de mama, próstata e endometrial.
Os compostos de acordo com a invenção ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis podem ser empregados para o tratamento de carci-nomas dependentes de hormônio ambos em terapia de primeira linha e emterapia de segunda linha, especialmente após falha de tamoxifen.
Os compostos de acordo com a invenção, tendo atividade anta-gonística ou parcialmente agonística , da fórmula geral (I) ou seus sais far-maceuticamente aceitáveis podem também ser usados em combinação comcompostos tendo atividade antiestrogênica (antagonistas de receptor de es-trogênio ou inibidores de aromatase) ou modulador de receptor de estrogê-nio seletivos (SERM) para produzir produtos farmacêuticos para o tratamen-to de tumores dependentes de hormônio. Os compostos de acordo com ainvenção podem igualmente ser usados em combinação com SERMs ou umantiestrogênio (antagonista de receptor de estrogênio ou inibidor de aroma-tase ) para o tratamento de endometriose ou de Ieiomiomas do útero. Notratamento de tumores dependentes de hormônio o modulator de receptor deprogesterona e o antiestrogênio (antagonistas de receptor de estrogênio ouinibidores de aromatase) ou o SERM podem ser fornecidos por administra-ção simultânea ou então seqüencial. Na administração seqüencial, preferi-velmente o antiestrogênio (antagonistas de receptor de estrogênio ou inibi-dores de aromatase) ou SERM é administrado primeiro e subseqüentementeo modulador de receptor de progesterona é administrado.
Adequados para combinação com os moduladores de receptorde progesterona não-esteroidal de acordo com a invenção neste contextosão por exemplo os seguintes antiestrogênios (antagonistas de receptor deestrogênio ou inibidores de aromatase) ou SERMs:
tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]pentilóxi}fenil)-6-fenil-8,9-diidro-7H-benzocicloepten-2-ol (WO 00/03979), ICI 182 780 (7alfa-[g^^.S.õ-pentafluoropentilsulfiniOnoniljestra-I.G.SÍlOÍ-trieno-S.^beta-diol),11 beta-fluoro-7alfa-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol (W098/07740), 11beta-fluoro-7alfa-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecil)amino]pentil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol (WO99/33855), 11 beta-fluoro-17alfa-metil-7alfa-{5-[metil(8,8,9,9,9-pentafluoro-nonil)amino]pentil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol (WO 03/045972), clo-mifen, raloxifen, e outros compostos tendo atividade antiestrogênica, e inibi-dores de aromatase tais como, por exemplo, fadrozol, formestano, letrozol,anastrozol ou atamestano.Finalmente, a presente invenção também refere-se ao uso doscompostos da fórmula geral I, onde apropriado juntamente com um anties-trogênio ou SERM, para produzir um medicamento.
A presente invenção também refere-se a composições farma-cêuticas que compreendem pelo menos um composto de acordo com a in-venção, onde apropriado na forma de um sal farmaceuticamente / farmaco-logicamente aceitável, sem ou juntamente com excipientes e /ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis.
Estas composições farmacêuticas e medicamentos podem serdestinados à administração oral, retal, vaginal, subcutânea, percutânea, in-travenoso ou intramuscular. Além de veículos e /ou diluentes convencionais,eles compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção.
Os medicamentos da invenção são produzidos com os veículosou diluentes sólidos ou líquidos convencionais e os excipientes normalmenteusados na apropriada tecnologia farmacêutica para o modo desejado deadministração com uma dosagem adequada de uma maneira conhecida. Aspreparações preferidas consistem em uma dosagem adequada para admi-nistração oral. Exemplos de tais formas de dosagem são comprimidos, com-primidos revestidos por película, comprimidos revestidos por açúcar, cápsu-las, pílulas, pós, soluções ou suspensões ou então formas de depósito.
As composições farmacêuticas compreendendo pelo menos umdos compostos de acordo com a invenção são preferivelmente administra-das oralmente.
Também adequadas são preparações parenterais tais como so-luções para injeção. Outras preparações que podem também ser menciona-das são por exemplo supositórios e composições para uso vaginal.
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a matéria objeto dainvenção em maiores detalhes sem desejar restringi-la a eles.
Preparação dos compostos de partida 6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona, 6-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1 -ona e 6-{3-[1-(2-clorofenil)ciclopentil]-2-oxopropionilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona foi descrita na Patente dos Estados Unidos n9 2002/0077356, o compos-to 6-[4-(2)3-diidro-7-benzofuranil)-4-metil-2-oxopentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazinona na Patente dos Estados Unidos ne 6.323.199B1 (exemplo 87incluso), o composto 6-(4-metil-4-fenil-2-oxovaleroilamino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona na patente WO 199854159 e o composto 6-[3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)ciclopropil]-2-oxopropionilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1 -ona na patente WO 200375915.
Métodos Gerais
1-(Benzo[ 1,3]dioxol-4-il)-1 -metiletanol
57,2 ml de solução de cloreto de metil magnésio (3M em THF)foram adicionados a 25,5 g de 4-acetilbenzo[1,3]dioxol em 375 ml de THF aTA sob argônio. A mistura foi agitada a TA durante 16 horas e adicionada agelo/2N de ácido hidroclórico. Ela foi então extraída com acetato de etila, e afase orgânica foi lavada com água e salmoura e secada (Na2S04). 27,89 gde 1-[benzo(1,3)dioxol-4-il]-1 -metiletanol foram obtidas como um óleo marrom.
1H-RMN (CDCI3, ppm) = 1,6 (s, 6H), 5,95 (s, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,82 (t, 1H),6,91 (dd, 1H)
Ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanóico
47 ml de cloreto de estanho(IV) foram adicionados a 9,5 g de 1-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-1-metiletanol e 14,2 g de 2-trimetilsililoxiacrilato deetila em 200 ml de diclorometano a -70°C. Após 15 minutos, a solução foiadicionada à solução de carbonato de potássio. Após extração com éter dedietila, a fase orgânica foi lavada com água, secada e evaporada.14,4 g de 4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanoato de etila obtidasdesta maneira foram agitadas com 150 ml de 1 M de hidróxido de sódio e300 ml de metanol a TA durante 10 horas. O metanol foi então removido emvácuo, e a solução restante foi extraída com éter de dietila. A fase aquosa foiacidificada com 1 M de ácido hidroclórico e extraída com éter de dietila. Se-cagem e evaporação resultou em 11,1 g de ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanóico como óleo amarelado.
MS (ei) m/e: M+ = 2516-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-il)-4-meW-2-oxovaleroilamino]-4-mbenzoxazin-1-ona
10 g de ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanóico foram dissol-vidos em 125 ml de dimetilacetamida e, a -OcC sob argônio, 3,5 ml de cloretode tionila foram adicionados. Após agitação a -3 a +3°C durante 20 minutos,7,6 g de 6-amino-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona (WO 00/32584) foram adicio-nadas. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 96 horas e,após adição de água, extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lava-da com água e secada (NagSO4), e evaporação do solvente e cromatografiado produto bruto em sílica-gel com hexano/acetato de etila (100:0 -> 60:40)resultou em 6,56 g de 6-[4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona como um sólido bege.m p. = 165-166°C, MS (ei) m/e: M+ = 409
Exemplos de Síntese
(-)-6-{2-[2-(2,3-(Metilenedióxi)fenil)-2-me
<formula>formula see original document page 73</formula>
metil-2,3-benzoxazin-1-ona 1 e (+)-6-{2-[2-(2,3-(metilenedióxi)fenil)-2-nBuLi (0,7 ml, 1,6M em hexano) foi adicionado a uma solução de1-hexina (0,5 ml) em THF (4 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -IQ0C du-rante 20 minutos, 6-[4-(benzo[1,3]dioxol-4-il)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona (192 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a-78°C durante 4 horas. Água foi então adicionada e a mistura foi deixadaatingir temperatura ambiente. Extração com acetato de etila, lavagem comsolução de cloreto de sódio saturado , secagem sobre sulfato de sódio e pu-rificação por cromatografia de coluna em sílica-gel resultou em 82 mg deuma espuma branca que foi então convertida por HPLC quiral preparativa(Chiralpak AD 250 χ 10 mm, eluente: acetonitrilo/água 55/45 v/v, taxa de flu-χο 4,7 ml/min, temperatura 40°C, tempos de retenção: 12,2 min (+)-enantiômero, 15,7 min (-)-enantiômero) nos compostos (-)-6-{2-[2-(2,3-(metilenedióxi)fenil)-2-metilpropil]-2-hidroxioct-3-inoil}-4-metil-2,3-benzoxa-zin-1-ona (Exemplo 1) e (+)-6-{2-[2-(2,3-(metilenedióxi)fenil)-2-metilpropil]-2-hidroxioct-3-inoil}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona (Exemplo 2).
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,32 - 1,49(m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H, CH3),2,59 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,80 (s, 1H, OH), 5,94-5,96 (m, 2H), 6,46 - 6,49 (m, 1H), 6,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,49 (m,1H), 8,25 - 8,28 (m, 1H), 8,76 (s, 1 Η, NH). C28H30N2O6 (490,6):
rac-6-{2-[2-(2-Cloro-5-fluorofenil)-2-metilpropil]-2,7-diidroxihept-3-inoil}-4-metil-2,3-benzoxazin-1 -ona 3
<formula>formula see original document page 74</formula>
Estágio A: Reação de 5-(terc-butildimetilsililóxi)pent-1-ina (531mg), nBuLi (0,7 ml, 1,6 M em hexano) e 6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1 -ona (207 mg) a -78°C como des-crito para Exemplo 1 forneceu, após cromatografia de coluna em sílica-gel,um óleo incolor (86 mg).
Estágio B: O óleo resultante foi agitado em THF (3 ml) em tem-peratura ambiente sob argônio (3 h). Adição de água, extração com acetatode etila e lavagem com salmoura saturada foram seguidas por secagem comsulfato de sódio. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel indu-ziu ao composto título como uma espuma branca (43 mg).
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,58 (s, 3H, Me), 1,59 (s, 3H, Me), 1,71 -1,74 (m, 2H, CH2), 2,2 - 2,3 (m, 2H), 2,56 (s, 3H, CH3), 2,75 (d, J = 15,2 Hz,1H, CH), 2,92 (d, J = 14,8 Hz, 1H, CH), 3,26 (s, 1H, OH), 3,74 - 3,78 (m,2H), 6,67 - 6,78 (m, 1H), 7,09 - 7,19 (m, 2H), 7,66 - 7,69 (m, 2H), 8,20 -8,21 (m, 1H), 8,27 - 8,29 (m, 1H), 8,99 (s, 1H, NH). C26H26CIFN2O5 (501,0):LC-MS: m/z = 501 [Μ + H+].
rac-6-{2-[2-(2-Cloro-5-fluorofenil)-2-metilpropil]-2-hidroxioct-3-inoil}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 4
<formula>formula see original document page 75</formula>
Reação de 1-hexina (0,6 ml), nBuLi (0,7 ml, 1,6 M em hexano) e6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona (207 mg) a -78°C como descrito para Exemplo 1 forneceu,após cromatografia de coluna em sílica-gel e cromatografia de camada finapreparativa um óleo viscoso (12 mg).
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H, Me),1,32 - 1,47 (m, 4H), 1,57 (s, 3H, Me), 1,62 (s, 3H, Me), 2,13 (t, J = 7,2 Hz,CH2C=C), 2,56 (s, 3H, Me), 2,81 - 2,95 (m, 3H), 6,68 - 6,71 (m, 1H), 7,11 -7,17 (m, 2H), 7,56-7,58 (m, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 12,6Hz, 1H), 8,73 (br. s., 1H, NH). C27H28CIFN2O4 (499,0): LC-MS: m/z = 499 [M+ H+].
rac-6-{2-[(2-Clorofenil)ciclopentil]metil-2-hidróxi-4-fenilbut-3-inoil-amino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 5
<formula>formula see original document page 75</formula>
Lítiofenilacetilida (0,65 ml, 1M em THF) foi adicionada a 6-{3-[1-(2-clorofenil)-ciclopentil]-2-oxopropionilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona(110 mg) a -78°C e deixada atingir temperatura ambiente sob argônio duran-te a noite. Preparação como descrito para Exemplo 1 e cromatografia decoluna em sílica-gel resultou no composto título como uma espuma (54 mg)após secagem por bomba de óleo. 1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,59 -1,85 (m, 5Η), 2,18 - 2,35 (m, 3Η), 2,54 (s, 3Η, Me), 2,7 - 3,09 (3H), 6,94 -7,58 (m, 10H), 8,18 (d, J = 1,1 Hz), 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,81 (br. s., 1H,NH). C31H27CIN2O4 (526,0): HPLCMS: m/z = 526 [M], pureza de 97%.6-{2-[2-(2,3-Dndro-7-benzofuranil)-2-metilpropil]-2-hidróxi-3-octinoHami-no}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 6
<formula>formula see original document page 76</formula>
Reação de 1-hexina (0,4 ml), nBuLi (0,7 ml, 1,6 M em hexano) e6-[4-(2,3-diidro-7-benzofuranil)-4-metil-2-oxopentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona (99,5 mg) a -78°C em THF (3 ml) como descrito para E-xemplo 1 forneceu, após cromatografia de coluna em sílica-gel e secagem avácuo, um óleo incolor solidificado (42 mg). 1H RMN (ppm, CDCI3, 400MHz): 0,89 (t, J =7,2 Hz, 3H, Me), 1,35-1,56 (m, 10H), 2,14-2,18 (m, 2H),2,56 (s, 3H, Me), 2,66 (d, J =14,8 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,0 -3,2(m, 2H), 3,27 (s, 1H), 4,57 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 6,75 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95(d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,52 (m, 1H), 8,23 - 8,29(m, 2H), 8,78 (br. s., NH). C29H32CIN2O5 (488): LC-MS: m/z = 489 [M + H+].
rac-6-{4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-[(4-hidroxifenil)etinil]-4-metilpentanoilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 7
<formula>formula see original document page 76</formula>
Estágio A: Uma suspensão do composto de Exemplo 10 (57,8mg), trifenilfosfina (6,8 mg), iodeto de cobre (5 mg), acetato de 4-iodofenila(51 mg), 5 mg de acetato de paládio em THF (1 ml) e trietilamina (3 ml) foireagida em um banho ultrassônico sob argônio durante 1 hora. Adição desolução de cloreto de amônio aquosa saturada foi seguida por extração comacetato de etila e lavagem com água e salmoura. Secagem com sulfato desódio foi seguida por concentração e purificação por cromatografia de colunaem sílica-gel. Um sólido branco (46,7 mg) foi obtido.
Estágio B: Uma suspensão do composto de Estágio A (46,7 mg)e bicarbonato de sódio (128 mg) em metanol foi agitada a temperatura am-biente sob argônio durante 6 horas. Uma ponta de espátula de bicarbonatode sódio foi então adicionada, e a mistura foi agitada durante a noite. Ela foidiluída com acetato de etila, água foi adicionada, e separação das fases foiseguida por extração com acetato de etila. Lavagem das fases orgânicascombinadas com salmoura, secagem sobre sulfato de sódio, concentração ecromatografia de coluna em sílica-gel resultou no composto título como umóleo viscoso (29 mg).
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,63 (s, 3H, Me), 1,69 (s, 3H, Me), 2,56 (s,3H, Me), 2,94 - 3,01 (m, 3H), 5,48 (br. s, 1 Η, OH), 6,74 - 6,77 (m, 2H), 6,84- 6,93 (m, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 9,0, 6,1 Hz1 1H), 7,57 -7,59 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 8,22 - 8,23 (m, 1H), 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H),8,80 (br. s, 1 Η, NH). C29H24CIFN2O5 (534,98): LC-MS: m/z = 535 [M + H+].rac-6-{2-[2-(2-CJoro-4-fluorofenil)-2-metilpropil]-2-hidroxldec-3-inoil-amino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 8
<formula>formula see original document page 77</formula>
Reação de 1-octina (0,4 ml), nBuLi (0,6 ml, 1,6 M em hexano) e6-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona (110 mg) em THF (3 ml) a -78°C como descrito para E-xemplo 1 forneceu, após cromatografia de coluna em sílica-gel, um sólidobranco (25 mg).
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 - 1,46 (m,8H), 1,58 (s, 3H, Me), 1,63 (s, 3H, Me), 2,12 (t, J = 7,0 Hz, CH2C=C), 2,56 (s,3H, Me)2,79 - 2,91 (m, 3H), 6,92 - 6,95 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,9, 6,3 Hz,1H), 7,53 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,6Hz, 1 Η), 8,71 (br. s., 1H, NH); C29H32CIFN2O4 (527,0): LC-MS: m/z = 527 [M+ H+].
rac-6-{2-[2-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-metilpropil]-2-hidróxi-5-fenilpent-3-inoilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 9
<formula>formula see original document page 78</formula>
Reação de 3-fenil-1 -propina (0,17 ml), nBuLi (0,51 ml, 1,6 M emhexano) e 6-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona (140 mg) em THF (3 ml) a -78°C como descrito para E-xemplo 1 forneceu, após cromatografia de coluna em sílica-gel e secagem avácuo, uma espuma branca (116 mg).
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,59 (s, 3H, Me), 1,61 (s, 3H, Me), 2,55 (s,3H, Me), 2,79 - 2,95 (m, 3H), 3,4 - 3,6 (m, 2H, CH2C^C), 6,8 - 6,93 (m, 2H),7,23 - 7,42 (m, 7H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,64(br. s., 1 Η, NH). C30H26CIFN2O4 (533,0): LC-MS: m/z = 533 [M + H+].
rac-6-{4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-etiníl-2-hidróxi-4-metilpentanoilamino}-4-metil-2.3-benzoxazin-1-ona 10
<formula>formula see original document page 78</formula>
Brometo de etinilmagnésio (2,2 ml, 0,5 M em THF) foi adicionadoa uma solução gelada de 6-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona (208 mg) em THF (4 ml).
Sob argônio, a solução de reação foi deixada atingir temperatura ambientedurante o curso de 3 horas. Preparação como descrito no Exemplo 1 e cro-matografia de coluna em sílica-gel resultou no composto título como umaespuma (84 mg) após secagem por bomba de óleo. 1H-RMN (ppm, CDCI3,400 MHz): 0,8 - 0,9 (m, 1H), 1-58 (s, 3H, Me), 1,65 (s, 3H, Me), 2,56 - 2,96(6H), 6,86 - 6,94 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 9,0, 6,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6,1,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,63 (br. s.,1 Η, NH).
C23H20CIFN2O4 (542,9): LC-MS: m/z = 543 [Μ + H+].
rac-6-{4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-vinil-pentanoilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1 -ona 11
<formula>formula see original document page 79</formula>
Um solução de brometo de vinilmagnésio (0,5 ml, 1M em THF)foi injetada em 6-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona (103 mg) em THF (3 ml) a -78°C, e a mistura foi dei-xada atingir temperatura ambiente sob argônio durante a noite. Adição desolução de cloreto de amônio aquosa foi seguida por extração com acetatode etila e lavagem com solução de cloreto de sódio saturada. Secagem comsulfato de sódio foi seguida por concentração em um evaporador giratório epurificação por cromatografia de coluna em sílica-gel para resultar no com-posto título como óleo solidificado (18 mg). 1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz1sinais selecionados): 1,53 (s, 3H, Me), 1,57 (s, 3H, Me), 2,35 (s, 1H), 2,56 (s,3H, Me), 2,74 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,15 (d, J =10,5 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 6,81- 6,86 (m, 1H),
rac-6^4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-[(4-metoxifenil)etinil]-4-metilpentanoilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 12
<formula>formula see original document page 79</formula>
Reação de 4-metoxifenilacetileno (0,4 ml), nBuLi (0,6 ml, 1,6 Mem hexano) e 6-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona (110 mg) a -78°C como descrito para Exemplo 1 for-neceu, após cromatografia de coluna em sílica-gel, o composto título comoum sólido branco (44 mg).
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,63 (s, 3H, Me), 1,69 (s, 3H, Me), 2,91 -3,01 (m, 3Η), 3,81 (s, 3Η, Me), 6,81 - 6,94 (m, 3H), 7,25 - 7,29 (m, 3H), 7,43(dd, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,9 Hz,1H), 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,79 (br. s., 1H, NH). C30H26CIFN2O5 (549,0):LC-MS: m/z = 549 [M + H+].
rac-6-{4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(feniletinil)-pentanoilamino}-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 13
<formula>formula see original document page 80</formula>
Lítiofenilacetilida (0,65 ml, IM em THF) foi adicionada a 6-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxaziri-1-ona(136 mg) a -78°C e a mistura foi agitada a -78°C sob argônio durante 2,5horas. Preparação como descrito para Exemplo 1 e cromatografia de colunaem sílica-gel resultou no composto título como uma espuma branca (102mg) após secagem por bomba de óleo.
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,64 (s, 3H, Me), 1,70 (s, 3H, Me), 2,57 (s,3H, Me), 2,92 - 3,03 (m, 3H), 6,82 - 6,86 (m, 1H), 6,91 - 6,93 (m, 1H), 7,30- 7,36 (m, 5H), 7,44 (dd, J = 9,0, 6,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H),8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,79 (br. s., NH);C29H24CIFN2O4 (519,0): HPLC-MS: m/z = 518 [MJ.
Os compostos 14 e 15 foram preparados em analogia ao Exem-plo 10 de 6-(4-metil-4-fenil-2-oxovaleroilamino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-onae o haleto de alquinilmagnésio:
rac-6-[2-Etinil-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamirio]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 14
<formula>formula see original document page 80</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,42 (3H), 1,59 (3H), 2,57 (3H), 2,64 (4H),7,15 (1H), 7,31 (2H), 7,46 (2H), 7,58 (1H), 8,25 (1H), 8,30 (1H), 8,81 (1H).rac-e-^-Hidróxi^-metil^-fenil^-propinilpentanoilaminoH-metil^.S-benzoxazin-1-ona 15
<formula>formula see original document page 81</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3l 400 MHz): 1,42 (3Η), 1,59 (3Η), 2,50-2,65 (6Η), 7,11(1Η), 7,30 (2Η), 7,43 (2Η), 7,58 (1Η), 8,29 (2Η), 8,85 (1 Η).
Os compostos 15-28 foram preparados em analogia ao Exemplo1 de 6-(4-metil-4-fenil-2-oxovaleroilamino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona e orespectivo lítioarilacetilida:
rac-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-fenil-2-(feniletinil)pentanoilamino]-4-mbenzoxazin-1-ona 16
<formula>formula see original document page 81</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1,47 (3H), 1,65 (3H), 2,57 (3H), 2,62-2,78(3H), 7,15 (1H), 7,27-7,37 (5H), 7,40 (2H), 7,50 (2H), 7,59 (1H), 8,29 (2H),8,90 (1H).
(+)-6_[2-Hidróxi-4-metil-2-[(4-metilfenil)etinil]-4-fenilpentanoilammetil-2.3-benzoxazin-1-ona 17ã e
(0-6-[2-Hidróxi-4-metil-2-[(4-metilfenil)etinil]-4-fenilpentanoilametil-2.3-benzoxazin-1-ona 17b
<formula>formula see original document page 81</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1,48 (3H), 1,64 (3H), 2,36 (3H), 2,57 (3H),2,60-2,80 (3H), 7,08-7,20 (3H), 7,30 (4H), 7,49 (2H), 7,60 (1H), 8,29 (2H), 8,90 (1H).
16a: [a]D20: +28,4° (CHCI3, 1,03 g/100 ml; λ=589 nm)
16b: [α]°20: -28,6° (CHCI3, 1,01 g/100 ml; λ=589 nm)rac-6-[2-Hidróxi-2-[(4-metoxifenil)etinil]-4-metil-4-fenilpentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 18
<formula>formula see original document page 82</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1,47 (3H), 1,63 (3H), 2,56 (3H), 2,60-2,78(3H), 3,80 (3H), 6,81 (2H), 7,13 (1H), 7,25-7,38 (4H), 7,48 (2H), 7,60 (1H),8,28 (2H), 8,89(1 H).
(+)-6-[2-Hidróxí-2-[(4-metoxifenil)etinil]-4-metil-4-fenilpentanoila^metil-2.3-benzoxazin-1-ona 18a e
(-)-6-[2-Hidróxi-2-[(4-metoxifenil)etinil]-4-metil-4-fenilpentanoilamimetil-2,3-benzoxazin-1-ona 18b
A mistura racêmica que foi descrita no exemplo 18 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 18a e 18b.
18a : [α]°20: + 29,3° (CHCl3, 1,12 g/100 ml; λ=589 nM)18b : [α]°20: - 30,0° (CHCI3, 1,14 g/100 ml; λ=589 nM)
rac-6-[2-Hidróxi-2-[(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etinil]-4-metil-4-fenipentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 19
<formula>formula see original document page 82</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,48 (3H), 1,62 (3H), 2,57 (3H), 2,60-2,75(3H), 2,98 (6H), 6,58 (2H), 7,12 (1H), 7,23-7,38 (4H), 7,48 (2H); 7,57 (1H),8,28 (2H), 8,90(1 H).
rac-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-fenil-2-[(4-trifluorometilfenil)etinil]-pentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 20<formula>formula see original document page 83</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,48 (3Η), 1,63 (3Η), 2,57 (3Η), 2,64-2,80(3Η), 7,17 (1Η), 7,33 (2Η), 7,48 (4Η), 7,56 (2Η), 7,61 (1Η), 8,30 (2Η), 8,92 (1Η).
(+)-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-fenil-2-[(4-trifluormetilfenil)etinil]-pentanoilamino1-4-metil-2.3-benzoxazin-1-ona 20a e
(0-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-fenil-2-[(4-trifluormetilfenil)etinil]-pentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxa2in-1-ona 20b
A mistura racêmica que foi descrita no exemplo 20 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 20a e 20b.
20a : [α]%: + 19,9° (CHCI3, 1,05 g/100 ml; λ=589 nM)
20b : [α]°20: - 20,4° (CHCI3, 1,01 g/100 ml; λ=589 nM)
rac-6-[2-[(4-Cianofenil)etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilammetil-2.3-benzoxazin-1-ona 21a
<formula>formula see original document page 83</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,48 (3Η), 1,63 (3Η), 2,57 (3Η), 2,64-2,80(3H), 7,18 (1H), 7,35 (2H), 7,48 (4H), 7,55-7,68 (2H), 7,62 (1H), 8,30 (2H),8,94 (1H).
(+)-6-[2-[(4-Cianofenil)etinil]-2-hidróxi-4-metil-4^^metil-2.3-benzoxazin-1-ona 21a e
(-)-6-[2-[(4-Cianofenil)etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 21b
A mistura racêmica que foi descrita no exemplo 21 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 21a e 21b.
21a : [α]°20: + 26,6° (CHCI3, 1,12 g/100 ml; λ=589 nM)21 b : [oc]d20: - 26,8° (CHCI3, 1,02 g/100 ml; λ=589 nM)rac-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-fenil-2-[(4-fenilfenil)etinN
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,50 (3H), 1,68 (3H), 2,58 (3H), 2,64-2,81(3H), 7,18 (1H), 7,30-7,40 (3H), 7,41-7,61 (11H), 8,30 (2H), 8,92 (1H).(+)-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-fenil-2-[(4-fenilfenil)etíniI]pentanoílammetil-2,3-benzoxazin-1-ona 22a e
(-)-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-fenil-2-[(4-fenilfenil)etinil]pentanoilaminmetíl-2,3-benzoxazin-í-ona 22b
A mistura racêmica que foi descrita no exemplo 22 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 22a e 22b.
22a : [cc]D20: + 38,4° (CHCI3, 1,06 g/100 ml; λ=589 nM)22b : [cc]d20: - 30,6° (CHCI3, 1,12 g/100 ml; λ=589 nM)rac-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-fenil-2-[(3-trifluorometilfeníl)etínil]-
1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz); 1,52 (3H), 1,68 (3H), 2,60 (3H), 2,65-2,88(3H), 7,21 (1H), 7,49 (2H), 7,42-7,70 (7H), 8,34 (2H), 8,96 (1H).rac-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-fenil-2-[(2-trifluorometilfenil)etinil]-pentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1 -ona 24
<formula>formula see original document page 85</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 600 MHz): 1,52 (3H), 1,65 (3H), 2,62 (3H), 2,69 (1H),2,78 (1H), 2,91 (1H), 7,11 (IH)i' 7,32 (3H), 7,51 (3H), 7,57 (2H), 7,70 (1H),8,20 (1H), 8,45(1 H), 8,75(1 H).
(+)-6-[2-Hidróxí-4-metil-4-fenil-2-[(2-trifluormetilfenil)etinil]-pentanoilaminol-4-metil-2.3-benzoxazin-1-ona 24a e
(-)-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-fenil-2-[(2-trifluormetilfenil)etinil]-pentanoilamino1-4-metil-2.3-benzoxazin-1 -ona 24b
A mistura racêmica que foi descrita no exemplo 24 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 24a e 24b.
24a : [CxJd20: + 21,3° (CHCI3, 1,00 g/100 ml; λ=589 nM)
24b : [α]°20: -19,4° (CHCI3, 1,00 g/100 ml; λ=589 nM)
rac-6-[2-Hidróxi-4-metil-2-[(4-nitrofenil)etinil]-4-fenilpentanoilaminmetil-2,3-benzoxazin-1-ona 25
<formula>formula see original document page 85</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 600 MHz): 1,47 (3H), 1,62 (3H), 2,55 (3H), 2,79 (1H),2,81 (2H), 7,18 (1H), 7,34 (2H), 7,50 (4H), 7,63 (1H), 8,17 (2H), 8,80 (2H),8,94 (1H).
rac-6-[2-[[4-(1,1 -Dimetiletil)fenil]etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 26<formula>formula see original document page 86</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3l 300 MHz): 1,32 (9Η), 1,51 (3Η), 1,68 (3Η), 2,62 (3Η),2,65-2,82 (3Η), 7,18 (1Η), 7,30-7,40 (6Η), 7,52 (2Η), 7,63 (ÍH), 8,32 (2H),8,93(1 Η).
rac-6-[2-Hidróxi-4-metil-2-[(3-metilfenil)etinil]-4-fenilpentanoilamino]-4-metil-2.3-benzoxazin-1-ona 27
<formula>formula see original document page 86</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,47 (3H), 1,63 (3H), 2,30 (3H), 2,58 (3H),2,62-2,80 (3H), 7,12-7,26 (5H), 7,32 (2H), 7,50 (2H), 7,60 (1H), 8,30 (2H),8,90 (1H).
rac-6-[2-Hidróxi-4-metil-2-[(2-metilfenil)etinil]-4-fenilpentanoílamimetil-2.3-benzoxazin-1-ona 28
<formula>formula see original document page 86</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1,47 (3H), 1,65 (3H), 2,38 (3H), 2,58 (3H),2,62-2,80 (3H), 7,08-7,42 (7H), 7,49 (2H), 7,60 (1H), 8,22-8,36 (2H), 8,90(1H).
rac-6-[2-(3,3-Dimetilbutinil)-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 29
<formula>formula see original document page 86</formula>1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1,20 (9Η), 1,43 (3Η), 1,60 (3Η), 2,46 (1Η),2,50-2,63 (5Η), 7,11 (1Η), 7,28 (2Η), 7,43 (2Η), 7,54 (1Η), 8,22 (1Η), 8,29(1 Η), 8,32(1 Η).
O seguinte composto foi preparado em analogia ao Exemplo 7 do compostodescrito no Exemplo 13 e 4'-iodoacetofenona:
rac-6-t2-[(4-Acetilfenil)etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilammmetil-2.3-benzoxazin-1-ona 30
<formula>formula see original document page 87</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1,48 (3Η), 1,63 (3Η), 2,56 (3Η), 2,60 (3Η),2,63-2,82 (3H), 7,18 (1H), 7,33 (2H), 7,40-7,56 (4H), 7,62 (1H), 7,90 (2H),8,30 (2H), 8,93 (1H).
(+)-6-[2-[(4-Acetilfenil)etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamino]-4-metil-2.3-benzoxazin-1-ona 30a e
(-)-6-[2-[(4-Acetilfenil)etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamino]-4-metil-2.3-benzoxazin-1-ona 30b
A mistura racêmica que foi descrita no exemplo 30 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 30a e 30b.
30a : [α]°20: + 31,3° (CHCI3, 1,09 g/100 ml; λ=589 nM)30b : [α]°20: - 28,4° (CHCI3l 1,09 g/100 ml; λ=589 nM)
Os compostos 30 e 31 foram preparados em analogia ao Exem-plo 1 de 6-[3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)ciclopropil]-2-oxopropionila-mino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1 -ona
rac-6-[2-[(2-Fluoro-5-trifluorometilfeníl)ciclopropilmetil]-2-hidróxi-4-(4-trifluorometilfenil)but-3-inoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 31<formula>formula see original document page 88</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz):'0,90 (1Η), 1,00-1,15 (3Η), 2,51 (1Η), 2,55(3Η), 2,68 (1 Η), 3,18 (1Η), 7,01 (1Η), 7,30 (1Η), 7,41 (2Η), 7,56 (2Η), 7,63(1Η), 7,68 (1Η), 8,19 (1Η), 8,31 (1Η), 8,98 (1Η).
(+)-6-[2-[(2-Fluor-5-trifluormetilfenil)ciclopropilmetil]-2-hidróxi-4-(4-trifluormetilfenil)but-3-inoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 31a e
(-)-6-[2-[(2-Fluor-5-trifluormetilfenil)ciclopropilmetil]-2-hidroxi-4-(4-trifluormetilfenil)but-3-inoHaminol-4-metil-2.3-benzoxazin-1-ona 31b
A mistura racêmica que foi descrita no exemplo 31 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 31a e 31b.
31a : [Ocf20: + 2,3° (CHCI3, 1,00 g/100 ml; λ=589 nM)
31 b : [a]D20: -1,9° (CHCI3, 1,00 g/100 ml; λ=589 nM)
rac-6-[2-[(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)ciclopropilmetil]-2-hidróxi-4-(4-metilfenil)but-3-inoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 32a
<formula>formula see original document page 88</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz):'0,88 (1Η), 1,98-1,13 (3Η), 2,34 (1Η), 2,44(1H), 2,55 (3H), 2,70 (1H), 3,02 (1H), 7,01 (1H), 7,10 (2H), 7,22 (2H), 7,30(1H), 7,64 (2H), 8,19 (1H), 8,31 (1H), 8,98 (1H).
(+)-6-[2-[(2-Fluor-5-trifluormetilfenil)ciclopropilmetil]-2-hidróxi-4-(4-metilfenil)but-3-inoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 32a e Μ-6-Γ2-[(2-Fluor-5-trifluormetilfenil)ciclopropilmetil]-2-hidróxi-4-(4-metilfenil)but-3-inoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazii>1 -ona 32b
A mistura racêmica que foi descrita no exemplo 32 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 32a e 32b.
32a : [α]°20: + 8,6° (CHCI3, 1,00 g/100 ml; λ=589 nM)32b : [α]°20: - 8,7° (CHCI3, 1,00 g/100 ml; λ=589 nM)
O seguinte composto foi preparado em analogia ao exemplo 7do composto que foi descrito no exemplo 14 e 3'-lodacetofenona:rac-6-[2-[(3-Acetílfenn)etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamino]-4-
1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1,49 (3H), 1,63 (3H), 2,57 (6H), 2,62-2,81(3H), 7,16 81H), 7,28-7,70 (7H), 7,90-8,00 (2H), 8,30 (2H), 8,94 (1H).
Compostos 34 e 35 foram preparados em analogia ao exemplo 1de 6-(4-Metil-4-fenil-2-oxovaleroilamino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona e o deacordo Lítioarilacetilida.
rac-6-[2-[(2,5-Dimetilfenil)etinil]-2-hidró^4-metil-2.3-benzoxazin-1-ona 34
<formula>formula see original document page 89</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,49 (3H), 1,62 (3H), 2,27 (3H), 2,33 (3H),2,57 (3H), 2,65-2,78 (3H), 7,03 (2H), 7,13 (2H), 7,30 (2H), 7,50 (2H), 7,61(1H), 8,22 (1H), 8,30 (1H), 8,89 (1H).
rac-6-[2-[(2,4,5-Trimetilfenil)etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamino1-4-metil-2.3-benzoxazin-1 -ona 35<formula>formula see original document page 90</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3l 400 MHz): 1,47 (3Η), 1,64 (3Η), 2,18 (3Η), 2,21 (3Η),2,30 (3Η), 2,56 (3Η), 2,65-2,77 (3Η), 6,93 (IH)t 7,12 (2Η), 7,30 (2Η), 7,48(2Η), 7,59 (1 Η), 8,22 (1 Η), 8,29 (1 Η), 8,90 (1 Η).
(+)-6-[2-[(2,4,5-Trimetilfenil)etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoÍmino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 35a_e_(-)-6-[2-[(2,4,5-Trimetilfenil)etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamíno]-4-metil-2,3-benzoxaziona 35b
A mistura racêmica que foi descrita no exemplo 35 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 35a e 35b.
35a : [α]°20: + 30,6° (CHCI3, 0,97 g/100 ml; λ=589 nM)35b : [cc]D2o: - 28,0° (CHCI3, 0,96 g/100 ml; λ=589 nM)
O seguinte composto foi preparado em analogia ao exemplo 9de 3-Fenil-1-propina, nBuLi e 6-(4-Metil-4-fenil-2-oxovaleroilamino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona:
rac-6-{2-(2-fenil)-2-metilpropil]-2-hídróxi-5-fenilpent-3-inoilammo]-4-metil-2,3--benzoxazin-1-ona 36
<formula>formula see original document page 90</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3l 400 MHz): 1,42 (3Η), 1,53 (3Η), 2,55-2,70 (6Η), 2,58(2H), 7,11 (1H), 7,20-7,35 (7H), 7,41 (2H), 7,48 (1H), 8,20 (1H), 8,28 (1H),8,80 (1H).
Compostos 37 e 38 foram preparados em analogia ao exemplo 1de 6-(4-Metil-4-(2-clor-6-fluorfenil)-2-oxovaleroilamino)-4-metil-2,3-benzoxa-zin-1-ona e o de acordo Lítioarilacetilida.rac-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-(2-clor-6-fluorfenil)-2-(4-metilfenil-etinil)pentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 37
<formula>formula see original document page 91</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1,73 (3H), 1,82 (3H), 2,33 (3H), 2,57 (3H),2,88-3,02 (3H), 6,75-6,96 (2H), 7,01 (1H), 7,09 (2H), 7,27 (2H), 7,60 (1H),8,22-8,35 (2H), 8,96 (1H).
(+)-6-[2-Hidróxí-4-metil-4-(2-clor-6-fluorfenil)-2-(4-metilfenil-etinil)penta-noilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 37a_e_(-)-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-(2-clor-6-fluorfenil)-2-(4-metilfenil-etinil)pentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 37b
A mistura recemica que foi descrita no exemplo 37 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 37a e 37b.
37a : [a]D20: + 21,5° (CHCI3, 1,00 g/100 ml; λ=589 nM)
37b : [a]D20: - 21,0° (CHCI3, 1,04 g/100 ml; λ=589 nM)
rac-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-(2-clor-6-fluorfenil)-2-(4-(trifluormetil)fenil-etinil)pentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1 -ona 38
<formula>formula see original document page 91</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,60 (3H), 1,93 (3H), 2,36 (1H), 2,56-2,72(5H), 7,04 (1H), 7,14 (2H), 7,45 (2H), 7,53 (2H), 7,80 (1H), 8,35-8,45 (2H),8,90 (1H).
(+)-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-(2-clor-6-fluorfenil)-2-(4-(trifluormetH)fenil-etinil)pentanoilamíno]-4-metil-2,3-benzoxaz»n-1-ona 38a e
(-)-6-[2-Hidróxi-4-metil-4-(2-clor-6-fluorfenil)-2-(4-(trifluormetil)fenil-etinil)pentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1 -ona 38bA mistura racêmica que foi descrita no exemplo 38 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 38a e 38b.
38a : [α]°20: + 143,2° (CHCI3, 1,05 g/100 ml; λ=589 nM)38b : [a]D20: - 137,8° (CHCI3, 1,12 g/100 ml; λ=589 nM)
Compostos 39 e 40 foram preparados em analogia ao exemplo 1de 6-(4-Metil-4-(2-clorfenil)-2-oxovaleroilamino)-4-metil-2,3-benzoxazin-1-onae o de acordo Lítioarilacetilida.
rac-6-[2-(2-Clorfenil)ciclopropilmetil]-2-hidróxi-4-(4-metilfenil)bUt-3-inoilamino]-4-metil-2,3-benzoxâzin-1-ona 39
<formula>formula see original document page 92</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,84 (1H), 1,00 (1H), 1,08-1,22 (2H), 2,36(3H), 2,53 (3H), 2,90 (1H), 7,03-7,18 (4H), 7,23-7,38 (3H), 7,50 (1H), 7,60(1H), 8,22 (1H), 8,29 (1H), 8,91 (1H).
(+)-6-[2-(2-Clorfenil)ciclopropilmetil]-2-hidróxi-4-(4-metilfenil)but-3-inoilamino]-4-metil-2,3-benzoxâzin-1-ona 39a e
(-)-6-[2-(2-Clòrfenil)ciclopropilmetil]-2-hidróxi-4-(4-metilfenil)but-3-inoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 39b
A mistura racêmica que foi descrita no exemplo 39 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 39a e 39b.
39a : [α]°2ο: + 30,8° (CHCI3, 1,00 g/100 ml; λ=589 nM)39b : [α]°20: - 28,3° (CHCI3, 1,00 g/100 ml; λ=589 nM)
rac-6-[2-(2-Clorfenil)ciclopropilmetil]-2-hidróxi-4-(4-triflúor-metilfenil)but-3-inoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 40<formula>formula see original document page 93</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 0,91 (1Η), 1,02 (1Η), 1,08-1,25 (2Η), 2,53(3Η), 3,00 (1 Η), 7,02-7,18 (2Η), 7,28 (1 Η), 7,42-7,54 (3Η), 7,55-7,67 (3Η),8,22(1 Η), 8,32(1 Η), 8,91 (1Η).
(+)-6-[2-(2-C!orfenil)ciclopropilmetil]-2-hidróxí-4-(4-triflúor-metílfen3-inoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1 -ona 40a_e
(-)-6-[2-(2-Clorfenil)ciclopropilmetil]-2-hidróxi-4-(4-triflúor-metilfeni3-inoilamino1-4-metil-2.3-benzoxazin-1-ona 40b
A mistura racêmica que foi descrita no exemplo 40 foi separadapor HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm) nos enantiô-meros 40a e 40b.
40a : [α]°20: + 20,9° (CHCI3, 1,06 g/100 ml; λ=589 nM)
40b : [α]°20: - 20,6° (CHCI3, 1,05 g/100 ml; λ=589 nM)
rac-6-[2-[[3-(1 -Hidróxi-1 -metiletil)fenil]etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamino]-4--metil-2,3-benzoxamin-1-ona 41
<formula>formula see original document page 93</formula>
59 ul de solucao molar 3 de cloreto de metilmagnesio foram diluídos com 1 ml de tetraidrofurano puro. A solução foi resfriada para -70°C euma solução de 30 mg do composto que foi descrito nó exemplo 33 em 0,5ml de tetraidrofurano puro foi adicionada. Após agitação durante 2,5 horas a-70°C a mistura foi fornecida para uma solução saturada de cloreto de amô-nio. Após extração da mistura com acetato de etila, as fases orgânicas com-binadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado e secadas sobre sulfa-to de sódio. Após cromatografia de coluna 16 mg do produto foram obtidos.1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,46 (3H), 1,53 (6H), 1,62 (3H), 1,80 (1H),2,55 (3Η), 2,65-2,90 (3Η), 7,12 (1Η), 7,30 (3Η), 7,40-7,52 (3Η), 7,53 (1Η),7,60(1 Η), 8,27 (2Η), 8,95(1 Η).
O seguinte composto foi preparado em analogia ao exemplo 7do composto que foi descrito no exemplo 14 e 4-lodobenzilálcool:
rac-6-[2-[[4-(Hidroximetil)fenil]etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1-ona 42
<formula>formula see original document page 94</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1,47 (3H), 1,60 (3H), 1,80 (1H), 2,57 (3H),2,62-2,83 (3H), 4,68 (2H), 7,13 (1H), 7,25-7,43 (6H), 7,48 (2H), 7,59 (1H),8,25-8,32 (2H), 8,91 (1H).
O seguinte composto foi preparado em analogia ao exemplo 7do composto que foi descrito no exemplo 14 e 4-lodobenzilálcool:
rac-6-[2-[[3-(Hidroximetil)fenil]etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamino1-4-metil-2.3-benzoxazin-1-ona 43
<formula>formula see original document page 94</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,48 (3H), 1,62 (3H), 1,79 (1H), 2,57 (3H),2,62-2,80 (3H), 4,68 (2H), 7,15 (1H), 7,25-7,39 (5H), 7,40 (1H), 7,49 (2H),7,60 (1H), 8,29 (2H), 8,91 (1H).
Ό seguinte composto foi preparado em analogia ao exemplo 41do composto que foi descrito no exemplo 30 e uma solução de cloreto demetil magnésio:
rac-6-[2-[[4-(1 -Hidróxi-1 -metiletil)fenil]etinil]-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanoilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1 -ona 44<formula>formula see original document page 95</formula>
1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1,47 (3Η), 1,55 (6Η), 1,62 (3Η), 1,70 (1Η),2,55 (3Η), 2,60-2,80 (3Η), 7,14 (1 Η), 7,28-7,40 (4Η), 7,41 (2Η), 7,48 (2Η),7,60 (1 Η), 8,25-8,32 (2Η), 8,90 (1 Η).

Claims (26)

1. Compostos da fórmula geral I <formula>formula see original document page 96</formula> R1 e R2 são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio,um grupo CrC5-alquila linear ou não-linear, ramificado ou não-ramifiçado,também formando juntamente com o átomo de C da cadeia, um anel tendoum total de 3 a 7 membros,R3 é um radical C=G-Ra, ondeRa é um hidrogênio ou uma C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-Ci0-cicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituídauma ou mais vezes, idêntica ou diferentemente, por K, ou uma arila ou hete-roarila opcionalmente substituída uma ou mais vezes, identicamente ou dife-rentemente por L,K é um ciano, halogênio, hidróxi, nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -S-Rb,SO2NRcRd1-C(O)-NRcRd,-OC(O)-NRcRd, -C=NORb -NRcRd ou C3-C10-cicloalquila, heterocicloalquilaopcionalmente substituída uma ou mais vezes, idêntica ou diferentemente,por M, ou arila ou heteroarila opcionalmente substituída uma ou mais vezespor L,L é CrC8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C1-C6-perfluoroalquila, Ci-C6-perfluoroalcóxi, Ci-C6-alcóxi-Ci-C6-alcóxi, (CH2)p-C3-Cio-Cicloalquila1-(CH2)P^eteiOciCloaIquiIa, (CH2)pCN, (CH2)HaI, (CH2)pNO2,(CH2)p-C6-Ci2-arila, (CH2)P-heteroarila,-(CH2)pPO3(Rb)2,-(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb,-(CH2)pNReCSRb1 -(CH2)pNReS(O)Rb,-(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd,-(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd,-(CH2)pNReCSNRcRd1-(CH2)pNReS(O)NRcRd,-(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb,-(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb,-(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb,-(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb,-(CH2)pCO2Rb1-(CH2)pCONRcRd,-(CH2)pCSNRcRd1 -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Re, -(CH2)p-C=NORb,-O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- ou -(CH2W-, onde ηé 1 ou 2, e os átomos de oxigênio terminais e/ou átomos de carbono sãoligados a átomos de carbono de anel diretamente adjacentes,M é CrC6-alquila ou um grupo -CORb1 CO2Rb, -O-Rb, ou -NRcRd, ondeRb é um hidrogênio ou uma CrC6-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-Ci0-cicloalquila, C6-Ci2-arila ou CrC3-perfluoroalquila eRc e Rd são independentemente um do outro a hidrogênio, Ci-C6-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-Ci0-cicloalquila, C6-Ci2-arila, C(O)RbOu umgrupo hidróxi, onde seRc é um grupo hidróxi, então Rd pode apenas ser um hidrogênio, umaCi-C6-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-Ci0-cicloalquila ou C6-Ci2-arila e vice versa, eRe é um hidrogênio, CrC6-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-Cio-cicloalquila ou C6-Ci2-arila, eρ pode ser um número de 0-6, ouR3 é um radical C=C-R9Rh, ondeR9 e Rh são independentemente um do outro um hidrogênio ou uma C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila ou C2-C8-alquinila opcionalmente substituída uma oumais vezes, identicamente ou diferentemente, por X, em queX é um ciano, halogênio, hidróxi, nitro,-C(O)Rb1CO2Rb1-O-Rb1-C(O)-NRcRd,-NRcRd com os significados já mencionados antes para Rb1 Rc e Rd1eR4 é um átomo de hidrogênio, uma metila ou um grupo etila ou um gru-po Ci-C3-alquila parcial ou completamente fluorado,A é um anel aromático carbocíclico ou heterocíclico mono- ou bicíclicoque pode opcionalmente ser substituído uma ou mais vezes por CrCs-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, Ci-C6-perfluoroalquila, CrC6-perfluoroalcóxi, CrCe-alcóxi-Ci-Ce-alquila, CrCe-alcóxi-CrCe-alcóxi, (CH2)p-C3-Ci0-cicloalquila, (CH2)p-heterocicloalquila, (CH2)pCN, (CH2)faI1 (CH2)pNO2,(CH2)p-C6-Ci2-arila, (CH2)p-heteroarila,-(CH2)pPO3(Rb)2l -(CH2)pNRcRd1 -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb,-(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd,-(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd,-(CH2)pNReS(O)NR0Rd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb,-(CH2)pCSRb, -(CH2)p S(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb,-(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb,(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb,(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -Ο-CH=CH- ou -(CH2)n+2-, onde η é 1 ou 2, e os átomos de oxigênio termi-nais e/ou átomos de carbono são ligados a átomos de carbono de anel dire-tamente adjacentes, ouA é um radical -CO2Rb, C(O)NRcRd, CORb, ouA é um grupo alquenila -CR5=CR6R7, ondeR5, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentementeum do outro átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, radicais arila ouum grupo C1-C5-alquila não substituído ou parcialmente ou completamentefluorado, ouA é um grupo alquinila -C^CR5, com o significado estabelecido acimapara R , eB é um grupo carboníla ou um CH2e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2são preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou etila.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2preferivelmente formam juntamente com o átomo de C da cadeia um aneltendo um total de 3 a 7 membros.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 a 3, em que R3é preferivelmente alquenila, alquinila, arilalquinila, heteroarilalquinila, cicloal-quilalquinila, heterocicloalquilalquinila.
5. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações pre-cedentes , em que R3 é preferivelmente um grupo vinila, etinila, propinila,butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, hidroxipropinila, hidroxibutinila,-3-hidróxi-3-metilbutinila, hidroxipentinila, carboxipropinila, t-butilcarboxipro-pinila, feniletinila, (hidroxifenil)etinila, (metoxifenil)etinila, (dimetilaminofenil)etinila, (metilfenil)etinila, (cianofenil)etinila, (trifluorometil)etinila, (difenil)-etini^-----Ia, (nitrofenil)etinila, (terc-butilfenil)etinila, (acetilfenil)etinila, (acetoxifenil) eti-nila, (carboxifenil)etinila ou um benziletinila.
6. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações pre-cedentes, em que A é preferivelmente um anel aromático.
7. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações pre-cedentes, em que A e preferivelmente um radical fenila ou naftila.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 7, em que A épreferivelmente um radical fenila não substituído ou opcionalmente mono- oupolissubstituído.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 8, onde o radicalfenila é preferivelmente substituído por um ou dois átomos de halogênio ouum grupo trifluorometila.
10. Compostos de acordo com a reivindicação 9, em que the ha-Iogen atoms são preferivelmente cloro e /ou flúor.
11. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 8, em que Aé preferivelmente um anel fenila substituído por -O-(CH2)n-O- or -O-(CH2)n-CH2-, onde os átomos de carbono de anel respectivamente diretamente ad-jacentes estão ligados.
12. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações pre-cedentes, em que R4 é um átomo de hidrogênio, um radical metila ou umtrifluorometila.
13. Compostos de acordo com a reivindicação 1 a 5, a saber<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table>ou atamestano.
14.
15.
16.
17. Uso de compostos de acordo com qualquer das reivindica-ções 1 a 13, para produzir um medicamento.
18. Uso de compostos como definidos em qualquer uma das rei-vindicação 17, para produzir um medicamento para a terapia e profilaxia dedistúrbios ginecológicos tais como endometriose, Ieiomiomas do útero, san-gramento disfuncional e dismenorréia.
19. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, paraproduzir um medicamento para a terapia e profilaxia de tumores dependen-tes de hormônio.
20. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, paraproduzir um medicamento para a terapia e profilaxia de carcinomas de ma-ma.
21. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, paraproduzir um medicamento para a terapia e profilaxia de endometrial carci-noma.
22. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, paraproduzir um medicamento para a terapia e profilaxia de ovarian carcinomas.
23. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, paraproduzir um medicamento para a terapia e profilaxia de próstata carcinomas.
24. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, paraproduzir um medicamento para terapia de substituição de hormônio femini-no.
25. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, paracontrole de fertilidade feminina.
26. Processo para a adição seletiva de compostos de alquinilade lítio e haloalquinila de magnésio sobre uma ceto amida.
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