BRPI0406517B1 - sistema catalítico e processo de (co) polimerização do lactídeo e do glicolídeo - Google Patents

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BRPI0406517B1
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BRPI0406517A
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Anca Dumitrescu
Blanca Martin-Vaca
Didier Bourissou
Frédéric Lacombe
Jean-Bernard Cazaux
Lidija Vranicar
Roland Cherif-Cheikh
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Ct Nat De La Recheche Scient Cnrs
Ipsen Pharma Sas
Société De Conseils De Rech S Et D Applic Scient S C R A S
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Abstract

"sistema catalítico, processo de (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo e polímeros ou copolímeros do lactídeo e do glicolídeo". a presente invenção se refere a um sistema catalítico de (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo, o dito sistema constituído por um trifluorometanossulfonato como catalisador e por um aditivo de (co)polimerização. a presente invenção se refere igualmente a um processo de (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo que compreende a utilização de um tal sistema catalítico.

Description

“SISTEMA CATALÍTICO E PROCESSO DE (CO)POLIMERIZAÇÃO DO LACTÍDEO E DO GLICOLÍDEO” A presente invenção se refere a um sistema catalítico de (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo, o dito sistema constituído por um trifluorometanossulfonato como catalisador e por um aditivo de (co)polimerização. A presente invenção se refere igualmente a um processo de (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo que compreende a utilização de um tal sistema catalítico.
Nos dias atuais, uma atenção crescente é dada aos polímeros para a elaboração de órgãos artificiais e a formulação de medicamentos [Chem. Eng. News 2001, 79 (6), 30]. Os polímeros referidos devem respeitar um certo número de critérios e, particularmente, eles devem ser biocompatíveis. O caráter biodegradável é uma vantagem suplementar se o polímero deve ser eliminado após um período apropriado de implantação em um organismo. Nesta perspectiva, os copolímeros à base de ácido láctico e glicolídeo (PLGA) apresentam um interesse muito grande, pois eles são sensíveis à hidrólise e são degradados in vivo com liberação de sub-produtos não-tóxicos. O campo de aplicação dos PLGA é muito vasto (Adv. Mater. 1996, 8, 305 e Chemosphere 2001, 43, 49). No domínio cirúrgico, eles são usados para a síntese de fios multi-filamentos, de suturas, de implantes, e de próteses... Em farmacologia, eles permitem o encapsulamento, a transferência e a liberação controlada de princípios ativos.
Para todas estas aplicações, o fator chave é a velocidade de degradação dos PLGA que depende, naturalmente, de sua estrutura (comprimento de cadeia, dispersividade, proporção, estereoquímica e encadeamento dos monômeros...). Nestes últimos anos, numerosos trabalhos foram, pois, consagrados ao desenvolvimento de catalisadores e/ou iniciadores de (co)polimerização, ou seja, de polimerização ou de copolimerização, do lactídeo e do glicolídeo, permitindo preparar PLGAs de estrutura controlada. A utilização de sistemas metálicos conduz, freqüentemente, a uma contaminação dos copolímeros assim obtidos pela presença de sais metálicos, o que constitui às vezes uma grande limitação de acordo com as aplicações em causa. O desenvolvimento de sistemas não metálicos que permitem a (co)polimerização controlada do lactídeo e do glicolídeo constitui, pois, uma importante consideração. O depositante propõe, pois, um sistema catalítico simples, constituído por um catalisador e por um aditivo de (co)polimerização, e que permite controlar o comprimento de cadeia, mas igualmente a natureza das extremidades de cadeia dos (co)polímeros preparados. A presente invenção tem, pois, por objeto um sistema catalítico constituído (a) por um trifluorometanossulfonato de fórmula geral (1) na qual R1 representa um átomo de hidrogênio ou de deutério, ou um grupo de fórmula -E14(Rl4)(R’l4)(R”l4) i Ei4 é um elemento do grupo 14; R14, R’m e R”i4 representam, independentemente, o átomo de hidrogênio, de deutério ou um dos radicais substituídos ou não-substituídos seguintes: alquila , cicloalquila ou arila, e nos quais o ou os ditos substituintes são escolhidos dentre: halo, alquila, cicloalquila e arila, como catalisador, e (b) por um aditivo de (co)polimerização de fórmula geral (2) na qual E representa um elemento do grupo 16 R2 representa um átomo de hidrogênio ou de deutério; R3 representa um átomo de hidrogênio ou de deutério, ou um grupo de fórmula -E’ 14(Tl4)(T’i4)(T”i4) ; E’14 é um elemento do grupo 14;
Ti4, T’14 e T”i4 representam, independentemente, o átomo de hidrogênio; o átomo de deutério; um dos radicais substituídos ou não-substituídos seguintes: alquila, cicloalquila ou arila, e nos quais o ou os ditos substituintes são escolhidos dentre: halo, hidróxi, alquila, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, arila, ariolóxi, carbóxi, alcoxicarbonila, cicloalcoxicarbonila e ariloxicarbonila, para a (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo. A expressão halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo, e de preferência cloro. A expressão alquila representa de preferência um radical alquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono linear ou ramificado e particularmente um radical que tem de 1 a 4 átomos de carbono tais como os radicais metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e ter-butila. O termo alcóxi designa os radicais nos quais o radical alquila é tal como definido acima como, por exemplo, os radicais metóxi, etóxi, propilóxi ou isopropilóxi, mas igualmente butóxi linear, secundário ou terciário, pentilóxi. O termo alcoxicarbonila designa de preferência os radicais nos quais o radical alcóxi é tal como definido acima como por exemplo metoxicarbonila, etoxicarbonila.
Os radicais cicloalquilas são escolhidos dentre as cicloalquilas monocíclicas saturadas ou insaturadas. Os radicais cicloalquilas monocíclicos saturados podem ser escolhidos dentre os radicais que têm de 3 a 7 átomos de carbono tais como os radicais ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila. Os radicais cicloalquilas insaturados podem ser escolhidos dentre os radicais ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclopentadieno, ciclo-hexadieno. O termo cicloalcóxi designa os radicais nos quais o radical cicloalquila é tal como definido acima como, por exemplo, os radicais ciclopropilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, ciclo-heptilóxi, ciclobutenilóxi, ciclopentenilóxi, ciclo-hexenilóxi, ciclopentadienilóxi, ciclo-hexadienilóxi. O termo cicloalquiloxicarbonila designa os radicais nos quais o radical cicloalcóxi é tal como definido acima como, por exemplo, os radicais ciclopropiloxicarbonila, ciclobutiloxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, ciclo-heptiloxicarbonila, ciclobuteniloxicarbonila, ciclopenteniloxicarbonila, ciclo-hexeniloxicarbonila.
Os radicais arilas podem ser de tipo mono ou policíclicos. Os radicais arilas monocíclicos podem ser escolhidos dentre os radicais fenila opcionalmente substituído por um ou vários radicais alquila tal como tolila, xilila, mesitila, cumenila. Os radicais arilas policíclicos podem ser escolhidos dentre os radicais naftila, antrila, fenantrila. O termo arilóxi designa os radicais nos quais o radical arila é tal como definido acima como, por exemplo, os radicais fenilóxi, tolilóxi, naftilóxi, antirilóxi e fenantrilóxi. O termo arilcarbonila designa de preferência os radicais nos quais o radical arilóxi é tal como definido acima, como por exemplo feniloxicarbonila, toliloxicarbonila.
No presente pedido, o termo (co)polimerização significa polimerização ou copolimerização. Assim, a (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo cobre a polimerização do lactídeo, a polimerização do glicolídeo, mas igualmente a copolimerização do lactídeo e do glicolídeo.
De preferência, em um sistema catalítico de acordo com a presente invenção, a quantidade do aditivo de (co)polimerização em relação ao catalisador fica compreendida entre 0,05 e 5 equivalentes molares e, de maneira muito preferencial, entre 0,5 e 2 equivalentes molares. A invenção tem mais particularmente por objeto um sistema catalítico tal como definido acima, com um composto de fórmula (1) na qual R1 representa seja um átomo de hidrogênio seja um grupo de fórmula -E14(Rl4)(R,14)(R”l4).
De preferência, R1 representa o átomo de hidrogênio e o composto (1) representa, assim, o ácido trifhiorometanossulfônico. De preferência igualmente, R1 representa um grupo de fórmula -E14(R14)(R’14)(R”14) na qual Ei4 é um átomo de carbono ou de silício, e de maneira muito preferencial Ei4 é um átomo de carbono e Ri4, R’14 e R”i4 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um radical alquila.
De acordo com a presente invenção, o aditivo de (co)polimerização de fórmula (2) assim usado desempenha o papel de iniciador (ou de co-escorvador) da (co)polimerização. Sua presença é indispensável, pois na ausência de um tal composto de fórmula (2), as reações de (co)polimerização são muito mais lentas, conduzem a rendimentos muito mais baixos, não são reprodutíveis, e não são, pois, exploráveis industrialmente. A invenção tem, mais particularmente, por objeto um sistema catalítico tal como definido acima, com um composto de fórmula geral (2) na qual E representa um átomo de oxigênio ou de enxofre; R2 representa um átomo de hidrogênio; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de fórmula -E* i4(T14)Cr14)(T”14) ; E’i4 é um átomo de carbono ou de silício;
Ti4, T’i4 e T”i4 representam, independentemente, o átomo de hidrogênio, ou um dos radicais substituídos ou não-substituídos seguintes: alquila, cicloalquila ou arila, nos quais o ou os ditos substituintes são escolhidos dentre: halo, alquila, cicloalquila, fenila, naftila, carbóxi e alcoxicarbonila, e mais particularmente, E representa um átomo de oxigênio; R2 um átomo de hidrogênio; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de fórmula -E’i4(Ti4)(T’i4)(T’’i4) na qual E’i4 representa um átomo de carbono e Ti4, T’i4 e T” i4 representam, independentemente, o átomo de hidrogênio ou um radical alquila. A invenção tem mais particularmente por objeto um sistema catalítico tal como definido acima e caracterizado pelo fato de que o aditivo de (co)polimerização de fórmula geral (2) é a água ou um álcool alifático. Dentre os álcoois alifáticos, pode-se citar, por exemplo, o metanol, o etanol, o n-propanol, o isopropanol, o n-butanol ou o pentan-l-ol. De preferência, o álcool alifático é escolhido dentre o isopropanol e o pentan-l-ol. A invenção tem igualmente por objeto um processo de (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo que consiste em colocar em presença o ou os monômeros considerados, um sistema catalítico tal como definido acima constituído por um composto de fórmula geral (1) e por um aditivo de (co)polimerização de fórmula geral (2), e eventualmente um solvente de polimerização. A (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo de acordo com a invenção se faz por (co)polimerização por abertura de ciclo. Um tal processo pode se efetuar seja em solução seja em sobrefusão. Quando a (co)polimerização se efetua em solução, o solvente da reação pode ser o (ou um dos) substrato(s) empregados na reação catalítica. Solventes que não interferem com a reação catalítica em si, convêm igualmente. A título de exemplo de tais solventes, pode-se citar os hidrocarbonetos aromáticos (tais como o tolueno, um xileno ou o mesitileno), eventualmente substituídos por um ou vários grupamentos nitro (tal como o nitrobenzeno), os éteres (tais como o metilterciobutiléter, o tetraidrofurano ou o dioxano), os halogenetos alifáticos ou aromáticos (tais como diclorometano, o clorofórmio, o dicloroetano ou um diclorobenzeno).
De acordo com o processo do presente pedido, as reações são conduzidas a temperaturas compreendidas entre -20°C e cerca de 150°C. No caso em que a (co)polimerização se efetua em solução, a temperatura é de preferência compreendida entre 0°C e 30°C. As durações de reação são compreendidas entre alguns minutos e 48 horas, e de preferência entre 30 minutos e 20 horas. A quantidade do aditivo de (co)polimerização em relação ao catalisador é de preferência compreendida entre 0,05 e 5 equivalentes molares e, de modo muito preferencial, entre 0,5 e 2 equivalentes molares. O rendimento de um processo de (co)polimerização de acordo com a presente invenção é em geral superior a 80% e pode mesmo atingir os 100% em condições relativamente suaves (temperatura ambiente, algumas horas) como ilustrado nos exemplos. A invenção tem mais particularmente por objeto igualmente um processo tal como definido acima, com um sistema catalítico tal como definido acima no qual o composto de fórmula (1) na qual R1 representa seja um átomo de hidrogênio seja um grupo de fórmula -Ei4(Ri4)(R’i4)(R”i4).
De preferência, a invenção tem por objeto um processo tal como definido acima caracterizado pelo fato de que R1 representa o átomo de hidrogênio, neste caso, o composto (1) representa o ácido trifluorometanossulfônico. De preferência igualmente, a invenção tem por objeto um processo tal como definido acima caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo de fórmula Ei4(Ri4)(R’ i4)(R’ ’ i4) na qual E14 é um átomo de carbono ou de silício, e de modo muito preferencial E14 é um átomo de carbono e Ri4, R’ 14, R’ ’ 14 representam um átomo de hidrogênio ou um radical alquila. A invenção tem mais particularmente por objeto igualmente um processo de (co)polimerização tal como definido acima, com um sistema catalítico tal como definido acima no qual o composto de fórmula geral (2) na qual E representa um átomo de oxigênio ou de enxofre; R2 representa um átomo de hidrogênio; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de fórmula -E’14(R14)(R’14)(R”14); E’i4 é um átomo de carbono ou de silício;
Ti4, T’i4 e T”i4 representam, independentemente, o átomo de hidrogênio, ou um dos radicais substituídos ou não-substituídos seguintes: alquila, cicloalquila ou arila, nas quais o ou os ditos substituintes são escolhidos dentre: halo, alquila, cicloalquila, fenila, naftila, carbóxi e alcoxicarbonila, e mais particularmente, E representa um átomo de oxigênio; R2 um átomo de hidrogênio; R3um átomo de hidrogênio ou um grupo de fórmula E’i4(Ri4)(R’i4)(R”i4) na qual E’i4 representa um átomo de carbono; e Τι4, Τ’χ4 eT”i4 representam, independentemente, o átomo de hidrogênio ou um radical alquila. A invenção tem, mais particularmente, por objeto um processo de (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo tal como definido acima, com um sistema catalítico cujo aditivo de (co)polimerização é seja a água seja um álcool alifático, e de preferência o álcool alifático é escolhido dentre o metanol, o etanol, o propanol e o butanol. O processo de (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo de acordo com a presente invenção permite, pois, controlar a natureza das extremidades de cadeia dos (co)polímeros e convêm particularmente bem para a obtenção de (co)polímeros de extremidades ácido-álcool ou éster-álcool como ilustrado na parte experimental. O processo de (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo de acordo com a presente invenção convém particularmente bem igualmente para a obtenção de (co)polímeros de massa compreendida entre 500 e 50000 Dalton, mais particularmente entre 1000 e 20000 Dalton. O processo de (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo de acordo com a presente invenção apresenta numerosas vantagens, em particular, - o sistema catalítico é constituído por um catalisador e por um aditivo de (co)polimerização que são facilmente acessíveis e baratos; a utilização de um aditivo como iniciador de (co)polimerização permite não apenas melhorar muito significativamente o desenrolar da (co)polimerização, mas igualmente controlar precisamente o comprimento de cadeia que é praticamente igual à relação inicial monômero sobre iniciador; a utilização de um aditivo como iniciador de (co)polimerização permite igualmente controlar a natureza das extremidades de cadeia dos (co)polímeros preparados; - a (co)polimerização pode ser efetuada em condições de temperatura particularmente suaves, tais como à temperatura ambiente, sem que os tempos de reação necessários para uma conversão quase-total do ou dos monômeros ultrapassem algumas horas e no máximo 24 horas; - a (co)polimerização pode ser verdadeiramente efetuada em meio homogêneo de modo que a distribuição de massa dos (co)polímeros obtidos é estreita; os índices de polidispersidade dos (co)polímeros obtidos de acordo com a presente invenção são, com efeito, compreendidos entre 1,0 e 1,5; - os (co)polímeros obtidos podem ser facilmente, rapidamente e eficazmente purificados sem modificação de suas propriedades. Os traços de monômeros residuais assim como os resíduos de catalisadores são, com efeito, eliminados quantitativamente por simples filtração sobre alumina básica e/ou lavagem bifásica com uma solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato. A invenção se refere, enfim, polímeros ou copolímeros do lactídeo e do glicolídeo obtidos ou suscetíveis de serem obtidos pela execução de um processo tal como descrito acima. Tais (co)polímeros podem apresentar extremidades controladas ácido-álcool ou éster-álcool. Tais (co)polímeros podem igualmente ser de pequena massa, com uma massa compreendida 500 e 50000 Dalton, e de preferência entre 1000 e 20000 Dalton. A presente invenção tem por objeto (co)polímeros do lactídeo e do glicolídeo de extremidades controladas ácido-álcool ou éster-álcool. A presente invenção tem igualmente por objeto (co)polímeros do lactídeo e do glicolídeo de massa compreendida entre 500 e 50000 Dalton, e de preferência entre 1000 e 20000 Dalton. De modo muito preferencial, a presente invenção tem por objeto (co)polímeros do lactídeo e do glicolídeo de extremidades controladas ácido-álcool e de massa compreendida entre 500 e 50000 Dalton, e de preferência entre 1000 e 20000 Dalton.
Os produtos de fórmula geral (1) e (2) são comerciais ou podem ser fabricados pelo métodos conhecidos do especialista. A menos que eles sejam definidos de uma outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados no presente pedido têm o mesmo significado que aquele correntemente compreendido por um especialista normal no campo ao qual pertence a invenção. Da mesma maneira, todas as publicações, pedidos de patentes ou todas outras referências mencionadas no presente pedido, são incorporados por referência.
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar os procedimentos acima e não devem em nenhum caso ser considerados como um limite ao alcance da invenção.
Exemplo 1: Preparação de um polímero do (D, L-lactídeo) com extremidades ãcido-álcool Em um tubo de Schlenk munido de uma barra imantada e purgado sob argônio, introduz-se sucessivamente 22 g de D,L-lactídeo (0,153 mol), 150 ml de diclorometano, 1,35 ml de ácido trifluorometanossulfônico (0,0153 mol) e 0,3 ml de água (0,0153 mol). A mistura reacional é deixada sob agitação à temperatura ambiente. O avanço da polimerízação é controlado por RMN do próton. Após três horas de reação, a conversão do monômero é de 100%. Alumina básica é então adicionada à mistura reacional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado sobre frita e o solvente é eliminado sob pressão reduzida. De acordo com uma análise por GRC (Gel Permeation Chromatography) com a ajuda de uma calibração realizada a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta de polímeros tendo massas próximas (Mw = 2600 Dalton, Mw/Mn = 1,48). A natureza das extremidades de cadeia ãcido-álcool é determinada por espectrometria de massa (ionização por electrospray, detecção em modo íons positivos, amostra dissolvida na acetonitrila com um traço de hidróxido de amônio).
Exemplo 2: Preparação de um polímero do (D, L-lactídeo) com extremidades ésler-álcool Em um tubo de Schlcnk munido dc uma barra imantada c purgado sob argônio, introduz-se sucessivamente 22 g de D,L-lactídeo (0,153 mol), 150 ml de diclorometano, 1,35 ml de ácido trifluorometanossulfônico (O.OI53 mol) e 1,17 ml de isopropanol (0,0153 mol). A mistura reacional é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante três horas. Alumina básica é então adicionada à mistura reacional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado sobre frita e o solvente é eliminado sob pressão reduzida. O polímero é caracterizado por RMN do próton; a conversão do monômero é de 100%, De acordo com uma análise por GPC (Gel Permeation Chromatography) com a ajuda de uma calibração realizada a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta por polímeros tendo massas próximas (Mw = 1070 Dalton, Mw/Mn = 1,25). A natureza das extremidades de cadeia éstcr-álcool é determinada por espectrometria de massa (ionízação por electrospray, detecção em modo íons positivos, amostra dissolvida na acetonitrila com um traço de hidróxido de amônio).
Exemplo 3: Preparação de um copolímero do (D, L-Iactídeo/glicolídeo) 75/25 com extremidades éster-ãlcool Em um tubo de Schlenk munido de uma barra imamada e purgado sob argônio, introduz-se sucessivamente 16,5 g de D.L-lactídco (0,1 15 mol) e 4,4 de gllcolídeo (0,038 mol) que se dissolveu em 150 ml de diclorometano. Em seguida, adiciona-se sucessivamente 1,35 ml de ácido trifluorometanossulfôníco (0,0153 mol) e 1,17 ml de isopropanol (0,0153 mol). A mistura reacional é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante duas horas. Alumina básica é então adicionada à mistura reacional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado sobre frita e o solvente é eliminado sob pressão reduzida. O polímero é caracterizado por RMN do próton; a conversão de cada um dos monômeros é superior a 95%. A relação das integrais dos sinais correspondentes à primeira parte polilactideo (5,2 ppm) c políglicolídeo (4,85 ppm) permite avaliar a composição do copolímero como 79% de lactídeo e 21% de glicolídeo. De acordo com uma análise por GPC (Gel Permeation Chromatography) com a ajuda de uma calibração realizada a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta por copolímeros tendo massas próximas (Mw = 2100 Dalton. Mw/Mn = 1.35). A natureza das extremidades de cadeia é determinada por espectrometria de massa (ionização por electrospray, detecção em modo íons positivos, amostra dissolvida na acetonitrila com um traço de hidróxido de amônio).
Exemplo 4: Preparação de um polímero do (D, L-lactídeo) com extremidades éster-ãlcool Em um tubo de Schlenk munido de uma barra imantada e purgado sob argônio, introduz-se sucessivamente 22 g de D,L-lactídeo (0,153 mol), 150 ml de diclorometano, 190 μΙ de ácido trifluorometanossulfônico (0,002 mol) e 170 pi de isopropanol (0,002 mol). A mistura reacional é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante dez horas. Alumina básica é então adicionada à mistura reacional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado sobre frita e o solvente é eliminado sob pressão reduzida. O polímero é caracterizado por RMN do próton: a conversão do monômero é de 100%. A presença da ex tremidade de cadeia isopropil éster é igual mente colocada em evidência por RMN do próton. De acordo com uma análise por GPC (Gel Permeation Chromalography) com a ajuda de uma calibraçao realizada a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta de polímeros tendo massas próximas (Mw = 13000 Dalton, Mw/Mn = 1,15).
Exemplo 5: Preparação de um oligômero do (D, L-lactídeo) com extremidades éster-ãlcool (Mw próximo 1000 Da) Em um tubo de Schlenk munido de uma barra imantada e purgado sob argônio, introduz-se sucessivamente 19.39 g de DX-lactídeo (0,135 mol), 160 ml de diclorometano, 3,00 de ácido trifluorometanossulfônico (0,0336 mol) e 3,65 ml de pentan-l-ol (0,0336 mol). A mistura reacional é deixada sob agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Alumina básica é então adicionado ã mistura reacional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado sobre frita e o solvente é eliminado sob pressão reduzida. O polímero é caracterizado por RMN do próton; a conversão do monômero é de 100%. De acordo com uma análise por GPC (Gel Permeatiori Chromatography) com a ajuda de uma calibração realizada a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta de polímeros tendo massas próximas (Mw = 108 Dalton, Mw/Mn = 1,13). A naturezas das extremidades de cadeia éster-álcool é determinada por espeetrometría de massa (ionização por electrospray, detecção em modo íons positivos, amostra dissolvida na acetonitrila com um traço de hidróxido de amônio).
Exemplo 6: Preparação de um co-oligõmero do (D, L-1 ac tídeo/g 1 i col ideo) 80/20 com extremidades éster-ãlcool(Mw próximo 1000 Da) Em um tubo de Schlenk munido de uma barra imantada e purgado sob argônio, introduz-se sucessivamente 18,81 g de D,L-lactídeo (0,128 mol), 4,00 de glicolídeo (0,031 mol) e 160 ml de dielorometano. Em seguida, adiciona-sc sucessivamente 3,5 ml de ácido trifliiorometanossulfônico (0,039 mol) e 3,4 ml de pentan-l-ol (0,039 mol). A mistura reaeional é deixada sob agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Alumina básica é então adicionada à mistura reacionaL Após uma hora de agitação, o meio é filtrado sobre frita e o solvente é eliminado sob pressão reduzida. O polímero é caracterizado por RMN do próton; a conversão de cada um dos monômeros é superior a 95%. A relação das integrais dos sinais correspondentes à parte polilactídeo (5,2 ppm) e poliglicolídeo (4,85 ppm) permite avaliar a composição do copo lime ro a 80% do lactídeo e 20% de glicolídeo. De acordo com uma análise por GPC (Gel Pcrmcution Chromatography) com a ajuda dc uma calibração realizada a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta de polímeros tendo massas próximas (Mw = 1030 Dalton, Mw/Mn = 1,23). A natureza das extremidades de cadeia é determinada por espeetrometría de massa (ionização por electrospray, detecção em modo íons positivos, amostra dissolvida na acetonitrila com um traço de hidróxido de amônio).
Exemplo 7: Preparação de um co-oligômero do (D, L-lactídeo/glicolídeo) 60/40 com extremidades ésier-ãlcool(Mw próximo 1000 Da) Em um tubo dc Schlcnk munido de uma barra imantada c purgado sob argônio, introduz-se sucessivamente 2,68 g de D,L-lactídeo (0,0186 mol), 1,44 de glicolídeo (0,0124 mol) e 40 ml de diclorometano. Em seguida, adiciona-se sucessívamenlc 0,69 ml de ácido trifluorometanossulfônico (0,0077 mol) e 0,85 ml de pentan-l-ol (0,077 mol). A mistura reacional é deixada sob agitação em temperatura ambiente durante dez horas. Alumína básica e então adicionada à mistura reacional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado sobre frita e o solvente é eliminado sob pressão reduzida. O polímero é caracterizado por RMN do próton; a conversão de cada um dos monô meros é superior a 95¾. A relação das integrais dos sinais correspondentes à parte polilactídeo (5,2 ppm) e poliglieolídeo (4,85 ppm) permite avaliar a composição do copolímero a 80% do lactídeo e 40% de glicolídeo. De acordo com uma análise por GPC (Gel Permeation Cliromatography) com a ajuda de uma calibração realizada a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta de polímeros tendo massas próximas (Mw - 953 Dalton, Mw/Mn = 1,26). A natureza das extremidades de cadeia é determinada por espectrometria de massa (ionização por eleetrospray, detecção em modo íons positivos, amostra dissolvida na acetonitrila com um traço de hidróxido de amônio).
Exemplo 8: Preparação dc um polímero do (D, L-lactídeo) 60/40 com extremidades ãeído-ãlcool e de Mw próximo 7000 Da Em um tubo de Schlenk munido de uma barra imantada e purgado sob argônio, introduz-se sucessivamente 22,1 g de D,L-lactídeo (0,153 mol), 1,40 de diclorometano, 0,486 ml de ácido trifluorometanossulfônico (0,0055 mol) e 0,10 ml de água (0,0055 mol). A mistura reacional é deixada sob agitação em temperatura ambiente. O avanço da polimerização é controlado por RMN do próton. Após seis horas de reação, a conversão do monômero é superior a 95%. O meio reacional é transvasado em uma ampola a decantar e lavado com uma solução aquosa saturada em NaHC03 e depois com salmoura. A solução é secada no NaHC03 anidro, filtrado e depois o solvente é eliminado sob pressão reduzida. De acordo com uma análise por GPC (Gel Permeation Chromatography) com a ajuda de uma calibração realizada a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta de polímeros tendo massas próximas (Mw = 7200 Dalton, Mw/Mn = 1,32).
REIVINDICAÇÕES

Claims (11)

1. Sistema catalítico, caracterizado pelo tato de que compreende: (a) um trifluorometanossu 1 fonaio de fórmula geral (1) na qual R1 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo de fórmula -E|4(Ri4)(R’i4)(R”u>; Ei4 é um átomo de carbono; Rt4, R’i4 e R"]4 representam, independentemente, o átomo de hidrogênio ou um radical alquila, como catalisador, c (b) um aditivo de (co)polimerização de fórmula geral (2) na qual E representa um átomo de oxigênio ou de enxofre; R~ representa um átomo de hidrogênio; R3 representa um átomo dc hidrogênio, ou um grupo de fórmula -E’ ,4(^4)(^,.4)(^,4^ E'|4 é um átomo de carbono ou de silício; T|4, Τ'μ e T” μ representam, independentemente, o átomo de hidrogênio; um dos seguintes radicais substituídos ou nao-substituídos: alquila, cicloalquila ou arila, e nos quais o dito substiminte ou os ditos subsliluintes são escolhidos dentre: halo, alquila, cicloalquila, fenila, naftila, carbóxi e alcoxiearbonila. para a (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo pela polimerização por abertura de ciclo.
2. Sistema catalítico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade do aditivo de (co)polimerização em relação ao catalisador fica compreendida entre 0,05 e 5 equivalentes molares e de preferência entre 0,5 e 2 equivalentes molares.
3. Sistema catalítico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa o átomo de hidrogênio.
4. Sistema catalítico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (1) é tal que R1 representa um grupo de fórmula -Ei4(Ri4)(R’i4)(R”i4).
5. Sistema catalítico de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que E representa um átomo de oxigênio; R2 um átomo de hidrogênio; R3 um átomo de hidrogênio ou um grupo de fórmula -Ei4(Ti4)(TR’i4)(T”i4) na qual E’i4 representa um átomo de carbono; e Ti4, Τ’i4 e T”i4 representam, independentemente, o átomo de hidrogênio ou um radical alquila.
6. Sistema catalítico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula geral (2) é água ou álcool alifático.
7. Sistema catalítico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula geral (2) é álcool alifático escolhido dentre o isopropanol e o pentan-l-ol.
8. Processo de (co)polimerização do lactídeo e do glicolídeo por polimerização por abertura de ciclo, caracterizado pelo fato de que consiste em colocar em presença o ou os monômeros considerados, um sistema catalítico como definido em uma das reivindicações 1 a 7, e eventualmente um solvente de polimerização.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a temperatura é compreendida entre -20°C e cerca de 150°C.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o processo se efetua em solução em uma temperatura compreendida entre 0°C e 30°C.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que a duração de reação é compreendida entre alguns minutos e 48 horas, e de preferência entre 30 minutos e 20 horas.
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