PT1587851E - Sistema catalítico de (co)polimerização de lactido e de glicolido - Google Patents

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DESCRIÇÃO "SISTEMA CATALÍTICO DE (CO)POLIMERIZAÇÃO DE LACTIDO E DE GLICOLIDO" A presente invenção refere-se a um sistema catalítico de (co)polimerização de lactido e de glicolido, sendo o referido sistema constituído por um trifluorometanossulfonato como catalisador e um aditivo de (co)polimerização. A presente invenção refere-se igualmente a um processo de (co)polimerização de lactido e de glicolido compreendendo a utilização desse sistema catalítico.

Hoje em dia, é dada atenção crescente aos polímeros sintéticos para elaboração de orgãos artificiais e formulação de medicamentos [Chem. Eng. News 2001, 79(6), 30]. Os polímeros em causa devem respeitar um certo número de critérios e, em particular, devem ser biocompatíveis. O carácter biodegradável é uma vantagem suplementar se o polímero for eliminado após um período apropriado de implantação num organismo. A este respeito, os copolímeros à base de ácido láctico e glicólico (PLGA) têm grande interesse porque são sensíveis à hidrólise e são degradados in vivo com libertação de produtos secundários não tóxicos. O campo de aplicação dos PLGA é muito vasto (Adv. Mater. 1996, 8, 305 e Chemosphere 2001, 43, 49). No domínio cirúrgico, são utilizados para a síntese de fios multifilamento, suturas, implantes, próteses, etc. Em farmacologia, permitem a encapsulação, a transferência e a libertação controlada de princípios activos. 1

Para todas estas aplicações, o factor chave é a velocidade de degradação dos PLGA que depende, é claro, da sua estrutura (comprimento de cadeia, dispersidade, proporção, estereoquimica e sequência dos monómeros, etc.). Nestes últimos anos, numerosos trabalhos foram consagrados ao desenvolvimento de catalisadores e/ou iniciadores de (co)polimerização, isto é, de polimerização ou de copolimerização, de lactido e de glicolido, permitindo preparar PLGA de estrutura controlada. A utilização de sistemas metálicos conduz, muito frequentemente, a uma contaminação dos copolímeros assim obtidos pela presença de sais metálicos, o que constitui, por vezes, uma limitação importante consoante as aplicações previstas. 0 desenvolvimento de sistemas não metálicos que permitam a (co)polimerização controlada de lactido e de glicolido constitui portanto um grande desafio.

As requerentes propõe assim um sistema catalítico simples, constituído por um catalisador e um aditivo de (co)polimerização e que permite controlar o comprimento de cadeia mas também a natureza das extremidades de cadeia dos (co)polímeros preparados. A presente invenção tem portanto como objecto, um sistema catalítico constituído por (a) um trifluorometanossulfonato de fórmula geral (1) 2 ο R1-Ο-S-CF3 Ο (1) em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -E14 (R14) (R' 14) (R" 14) ; E14 é um átomo de carbono; R14, R1i4 e R" 14 representam, independentemente, o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, como catalisador, e (b) um aditivo de (co)polimerização de fórmula geral (2) R2-E-R3 (2) em que E representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; R2 representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -E ' 44 (Τ44) (T'14) (T"i4) ; E' 14 é um átomo de carbono ou de silício; 3 Τΐ4, Τ'ΐ4 e Τ" 14 representam, independentemente, ο átomo de hidrogénio; ou um dos radicais substituídos ou não substituídos seguintes: alquilo, cicloalquilo ou arilo e em que o ou os referidos substituintes são seleccionados de halogéneo, alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, carboxilo e alcoxicarbonilo, para a (co)polimerização de lactido e de glicolido. A expressão halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou ido e, de um modo preferido, cloro. A expressão alquilo representa, de um modo preferido, um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono linear ou ramificado e, em particular, um radical aquilo com 1 a 4 átomos de carbono, tais como os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. 0 termo alcoxilo designa os radicais em que o radical alquilo é como aqui definido acima, por exemplo, como os radicais metoxilo, etoxilo, propiloxilo ou isopropiloxilo mas também butoxilo linear, secundário ou terciário, pentiloxilo. 0 termo alcoxicabonilo designa, de um modo preferido, os radicais em que o radical alcoxilo é como aqui definido acima, por exemplo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo.

Os radicais cicloalquilo são seleccionados de cicloalquilos monocíclicos saturados ou insaturados. Os radicais cicloalquilo monocíclicos saturados podem ser seleccionados de radicais com 3 a 7 átomos de carbono, tais como os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. Os radicais cicloalquilo insaturados podem ser seleccionados dos radicais ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclopentadieno, ciclo-hexadieno. 0 termo cicloalcoxilo designa os radicais em que o radical cicloalquilo é como aqui definido acima, por exemplo, como os radicais ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, 4 ciclo-heptiloxilo, ciclobuteniloxilo, ciclopenteniloxilo, ciclo-hexeniloxilo, ciclopentadieniloxilo, ciclo-hexadieniloxilo. 0 termo cicloalcoxicarbonilo designa os radicais em que o radical cicloalcoxilo é como aqui definido acima por exemplo, como os radicais ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo, ciclo-heptiloxicarbonilo, ciclobuteniloxicarbonilo, ciclopenteniloxicarbonilo, ciclo-hexeniloxicarbonilo.

Os radicais arilo podem ser do tipo mono ou policiclico. Os radicais arilo monocíclicos podem ser seleccionados de radicais fenilo opcionalmente substituídos com um ou mais radicais alquilo, tais como tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo. Os radicais arilo policíclicos podem ser seleccionados de radicais naftilo, antrilo, fenantrilo. 0 termo ariloxilo designa os radicais em que o radical arilo é como aqui definido acima por exemplo, como os radicais feniloxilo, toliloxilo, naftiloxilo, antriloxilo e fenantriloxilo. 0 termo ariloxicarbonilo designa, de um modo preferido, os radicais em que o radical ariloxilo é como aqui definido acima, por exemplo, como feniloxicarbonilo, toliloxicarbonilo.

No presente pedido, o termo (co)polimerização significa polimerização ou copolimerização. Assim, a (co)polimerização de lactido e de glicolido abrange a polimerização de lactido, a polimerização de glicolido mas, também, a copolimerização de lactido e de glicolido.

De um modo preferido, num sistema catalítico de acordo com a presente invenção, a quantidade de aditivo de (co)polimerização em relação ao catalisador está compreendida 5 entre 0,05 e 5 equivalentes molares e, de um modo muito preferido, entre 0,5 e 2 equivalentes molares. A invenção tem mais particularmente como objecto, um sistema catalítico como aqui definido acima, com um composto de fórmula (1), em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -Ei4(Ri4) (R'i4) (R"i4) ·

De um modo preferido, R1 representa o átomo de hidrogénio e o composto (1) representa assim o ácido trifluorometanossulfónico. De um modo igualmente preferido, R1 representa um grupo de fórmula -Ei4(Ri4) (R'i4) (R"i4) , em que E44 é um átomo de carbono ou de silício e, de um modo muito preferido, Ei4 é um átomo de carbono e R44, R'i4 e R"i4 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo.

De acordo com a presente invenção, o aditivo de (co)polimerização de fórmula (2) assim utilizado desempenha o papel de iniciador (ou de co-iniciador) da (co)polimerização. A sua presença é indispensável porque na ausência desse composto de fórmula (2), as reacções de (co)polimerização são muito mais lentas, conduzem a rendimentos muito mais baixos, não são reprodutíveis e não são, por isso, passíveis de exploração industrial. A invenção tem mais particularmente como objecto, um sistema catalítico como aqui definido acima, com um composto de fórmula geral (2) em que E representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; R2 representa um átomo de hidrogénio; 6 R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula - E ' i4 (T14) (T ' 14) (T"14) ; E' 14 é um átomo de carbono ou de silício; T14, T' i4 e T"i4 representam, independentemente, o átomo de hidrogénio ou um dos seguintes radicais substituídos ou não substituídos: alquilo, cicloalquilo ou arilo, em que o ou os referidos substituintes são seleccionados de: halogéneo, alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, carboxilo e alcoxicarbonilo, e mais particularmente, E representa um átomo de oxigénio; R2 um átomo de hidrogénio; R3 um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -E'14(T14) (T'i4) (T"14) , em que E' i4 representa um átomo de carbono e T14, T' 14 e T"14 representam, independentemente, o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo. A invenção tem mais particularmente como objecto, um sistema catalítico como aqui definido acima e caracterizado por o aditivo de (co)polimerização de fórmula geral (2) ser água ou um álcool alifático. Entre os álcoois alifáticos podem citar-se, por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou pentan-l-ol. De um modo preferido, o álcool alifático é seleccionado de isopropanol e pentan-l-ol. 7 A invenção tem igualmente como objecto, um processo de (co)polimerização de lactido e de glicolido que consiste em juntar o ou os monómeros considerados, um sistema catalítico como aqui definido acima constituído por um composto de fórmula geral (1) e um aditivo de (co)polimerização de fórmula geral (2) e, opcionalmente, um solvente de polimerização. A (co)polimerização de lactido e de glicolido de acordo com a invenção é feita por (co)polimerização por abertura de anel. Esse processo pode ser realizado em solução ou com sobrearrefecimento. Quando a (co)polimerização é realizada em solução, o solvente da reacção pode ser o (ou um dos) substrato(s) utilizado(s) na reacção catalítica. Também são adequados solventes que não interferem com a reacção catalítica propriamente dita. A título de exemplo desses solventes, podem citar-se os hidrocarbonetos aromáticos (tais como o tolueno, um xileno ou o mesitileno), opcionalmente substituídos com um ou mais grupos nitro (tal como o nitrobenzeno), os éteres (tais como o éter metil terc-tiobutílico, tetra-hidrofurano ou dioxano) , halogenetos alifáticos ou aromáticos (tais como diclorometano, clorofórmio, dicloroetano ou um diclorobenzeno).

De acordo com o processo do presente pedido, as reacções são realizadas a temperaturas compreendidas entre -20 °C e cerca de 150 °C. No caso em que a (co) polimerização é realizada em solução, a temperatura está, de um modo preferido, compreendida entre 0 °C e 30 °C. A duração da reacção está compreendida entre alguns minutos e 48 horas e, de um modo preferido, entre 30 minutos e 20 horas. A quantidade de aditivo de (co) ipolimerização em relação ao catalisador está, de um modo preferido, compreendida entre 0,05 e 5 equivalentes molares e, de um modo muito preferido, entre 0,5 e 2 equivalentes molares. 0 rendimento de um processo de (co)polimerização de acordo com a presente invenção é, em geral, superior a 80% e pode mesmo atingir os 100% em condições relativamente suaves (temperatura ambiente, algumas horas) como ilustrado nos exemplos. A invenção tem mais particularmente como objecto, igualmente um processo como aqui definido acima, com um sistema catalítico como aqui definido acima em que o composto de fórmula (1), em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -E ' i4 (R44) (R' i4) (R"i4) .

De um modo preferido, a invenção tem como objecto, um processo como aqui definido acima, caracterizado por R1 representar o átomo de hidrogénio, caso em que o composto (1) representa o ácido trifluorometanossulfónico. De um modo preferido, a invenção tem igualmente como objecto, um processo como aqui definido acima, caracterizado por R1 representar um grupo de fórmula -E ' 44 (R44) (R' 44) (R" 14) , em que Ei4 é um átomo de carbono ou de silício e, de um modo muito preferido, Ei4 é um átomo de carbono e R44, R'14, R"i4 representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo. A invenção tem mais particularmente como objecto, igualmente um processo de (co)polimerização tal como aqui

definido acima, com um sistema catalítico como aqui definido acima, em que o composto de fórmula geral (2), em que E representa um átomo de oxigénio ou enxofre; R2 representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -E ' i4 (Ti4) (T ' 44) (T"i4) ; 9 E' 14 é um átomo de carbono ou de silício; T14, T'14 e T"14 representam, independentemente, o átomo de hidrogénio ou um dos seguintes radicais substituídos ou não substituídos: alquilo, cicloalquilo ou arilo, em que o ou os referidos substituintes são seleccionados de: halogéneo, alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, carboxilo e alcoxicarbonilo, e mais particularmente, E representa um átomo de oxigénio; R2 é um átomo de hidrogénio; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -E ' i4 (Τχ4) (T ' i4) (T"i4) , em que E ' 44 representa um átomo de carbono e T44, T'i4, T"i4 representam, independentemente, o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo. A invenção tem mais particularmente como objecto, um processo de (co)polimerização de lactido e de glicolido como aqui descrito acima, com um sistema catalítico cujo aditivo de (co)polimerização é água ou um álcool alifático e, de um modo preferido, o álcool alifático é seleccionado de metanol, etanol, propanol e butanol. 0 processo de (co)polimerização de lactido e de glicolido de acordo com a presente invenção permite assim controlar a natureza das extremidades de cadeia dos (co)polímeros e é particularmente adequado para a obtenção de (co)polímeros com extremidades ácido-álcool ou éster-álcool como ilustrado na parte experimental. 10 0 processo de (co)polimerização de lactido e de glicolido de acordo com a presente invenção é igualmente, particularmente adequado para a obtenção de (co)polímeros de massa compreendida entre 500 e 50000 Dalton, mais particularmente, entre 1000 e 20000 Dalton. O processo de (co)polimerização de lactido e de glicolido de acordo com a presente invenção apresenta numerosas vantagens, em particular o sistema catalítico é constituído por um catalisador e um aditivo de (co)polimerização que são facilmente acessíveis e baratos; a utilização de um aditivo como iniciador de (co)polimerização permite não só melhorar muito significativamente o desenrolar da (co)polimerização mas também controlar com precisão o comprimento de cadeia que é praticamente igual à proporção inicial de monómero para iniciador; a utilização de um aditivo como iniciador de (co)polimerização permite também controlar a natureza das extremidades de cadeia dos (co)polímeros preparados; a (co)polimerização pode ser realizada em condições de temperatura particularmente suaves, tal como à temperatura ambiente, sem que os tempos de reacção necessários a uma conversão quase total do ou dos monómeros ultrapasse algumas horas e no máximo 24 horas; a (co)polimerização pode ser verdadeiramente efectuada em 11 meio homogéneo de modo que a distribuição de massa dos (co)polímeros obtidos é estreita; os índices de polidispersidade dos (co)polímeros obtidos de acordo com a presente invenção estão, de facto, compreendidos entre 1,0 e 1,5; os (co)polímeros obtidos podem ser facilmente, rapidamente e eficazmente purificados sem modificação das suas propriedades. Os vestígios de monómeros residuais bem como os resíduos de catalisadores são, de facto, eliminados quantitativamente por simples filtração através de alumina básica e/ou lavagem bifásica com uma solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato. A invenção refere-se, por fim, à preparação dos polímeros ou copolímeros de lactido e de glicolido obtidos ou susceptíveis de serem obtidos por realização de um processo como aqui descrito acima. Esses (co)polímeros podem apresentar extremidades controladas ácido-álcool ou éster-álcool. Esses (co)polímeros também podem ter massa baixa, com uma massa compreendida de 500 a 50000 Dalton e, de um modo preferido, entre 1000 e 20000 Dalton. A presente invenção tem como objecto, a preparação de (co)polímeros de lactido e de glicolido com extremidades controladas ácido-álcool ou éster-álcool. A presente invenção tem igualmente como objecto, a preparação de (co)polímeros de lactido e de glicolido de massa compreendida entre 500 e 50000 Dalton e, de um modo preferido, entre 1000 e 20000 Dalton. De um modo muito preferido, a presente invenção tem como objecto, a preparação de (co)polímeros de lactido e de glicolido de extremidades controladas ácido-álcool ou éster-álcool e de 12 massa compreendida entre 500 e 50000 Dalton e, de um modo preferido, entre 1000 e 20000 Dalton.

Os produtos de fórmula geral (1) e (2) são comerciais ou podem ser fabricados pelos métodos conhecidos pelo especialista na técnica.

Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente pedido têm o mesmo significado que o correntemente compreendido por um especialista do domínio ao qual pertence a invenção. Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar os procedimentos referidos acima e não devem ser de modo algum considerados como uma limitação do âmbito da invenção.

Exemplo 1: Preparação de vim polímero do (D,L-lactido) com extremidades ácido-álcool

Num tubo de Schlenk equipado com uma barra magnética e purgado com árgon, introduz-se sucessivamente 22 g de D,L-lactido (0,153 mol), 150 mL de diclorometano, 1,35 mL de ácido trif luorometanossulf ónico (0,0153 mol) e 0,3 mL de água (0,0153 mol). A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente. A evolução da polimerização é controlada por RMN de protão. Após três horas de reacção, a conversão do monómero é de 100%. Adiciona-se então alumina básica à mistura reaccional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado por uma frita e o solvente é eliminado a pressão reduzida. Segundo uma análise por GPC (cromatografia de permeação em gel) com o auxílio de uma calibração feita a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta 13 por polímeros que têm massas vizinhas (Mw = 2600 Dalton, Mw/Mn = 1,48). A natureza das extremidades de cadeia ácido-álcool é determinada por espectrometria de massa (ionização por electropulverização, detecção no modo de iões positivos, amostra dissolvida em acetonitrilo com vestígios de hidróxido de amónio).

Exemplo 2: Preparação de um polímero do (D,L-lactido) com extremidades éster-álcool

Num tubo de Schlenk equipado com uma barra magnética e purgado com árgon, introduz-se sucessivamente 22 g de D, L-lactido (0,153 mol), 150 mL de diclorometano, 1,35 mL de ácido trifluorometanossulfónico (0,0153 mol) e 1,17 mL de isopropanol (0,0153 mol). A mistura reaccional é deixada com agitação, à temperatura ambiente, durante três horas. Adiciona-se então alumina básica à mistura reaccional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado por uma frita e o solvente é eliminado a pressão reduzida. O polímero é caracterizado por RMN de protão; a conversão do monómero é de 100%. Segundo uma análise por GPC (cromatografia de permeação em gel) com o auxílio de uma calibração feita a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta por polímeros que têm massas vizinhas (Mw = 2070 Dalton,

Mw/Mn = 1,25). A natureza das extremidades de cadeia éster-álcool é determinada por espectrometria de massa (ionização por electropulverização, detecção no modo de iões positivos, amostra dissolvida em acetonitrilo com vestígios de hidróxido de amónio). 14

Exemplo 3: Preparação de um copolimero (D,L—lactido/glicolido) 75/25 com extremidades éster-álcool

Num tubo de Schlenk equipado com uma barra magnética e purgado com árgon, introduz-se 16,5 g de D,L-lactido (0,115 mol) e 4,4 g de glicolido (0,038 mol) que se dissolve em 150 mL de diclorometano. Em seguida adiciona-se sucessivamente 1,35 mL de ácido trifluorometanossulfónico (0,0153 mol) e 1,17 mL de isopropanol (0,0153 mol). A mistura reaccional é deixada com agitação, à temperatura ambiente, durante duas horas.

Adiciona-se então alumina básica à mistura reaccional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado por uma frita e o solvente é eliminado a pressão reduzida. O polimero é caracterizado por RMN de protão; a conversão de cada um dos monómeros é superior a 95%. A razão dos integrais dos sinais correspondentes à parte polilactido (5,2 ppm) e poliglicolido (4,85 ppm) permite avaliar a composição do copolimero como 79% de lactido e 21% de glicolido. Segundo uma análise por GPC (cromatografia de permeação em gel) com o auxílio de uma calibração feita a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta por copolímeros que têm massas vizinhas (Mw = 2100 Dalton, Mw/Mn = 1,34). A natureza das extremidades de cadeia é determinada por espectrometria de massa (ionização por electropulverização, detecção no modo de iões positivos, amostra dissolvida em acetonitrilo com vestígios de hidróxido de amónio). 15

Exemplo 4: Preparação de um polímero do (D,L-lactido) com extremidades éster-álcool

Num tubo de Schlenk equipado com uma barra magnética e purgado com árgon, introduz-se sucessivamente 22 g de D,L-lactido (0,153 mol), 150 mL de diclorometano, 190 pL de ácido trif luorometanossulf ónico (0,002 mol) e 170 pL de isopropanol (0,002 mol). A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente durante dez horas. Adiciona-se então alumina básica à mistura reaccional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado por uma frita e o solvente é eliminado a pressão reduzida. O polímero é caracterizado por RMN de protão; a conversão do monómero é de 100%. A presença da extremidade de cadeia éster isopropílico é igualmente comprovada por RMN de protão. Segundo uma análise por GPC (cromatografia de permeação em gel) com o auxílio de uma calibração feita a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta por polímeros que têm massas vizinhas (Mw = 13000 Dalton, Mw/Mn = 1,15).

Exemplo 5: Preparação de um oligómero do (D,L-lactido) com extremidades éster-álcool (Mw próximo de 1000 Da)

Num tubo de Schlenk equipado com uma barra magnética e purgado com árgon, introduz-se sucessivamente 19,39 g de D,L-lactido (0,135 mol), 160 mL de diclorometano, 3,00 mL de ácido trifluorometanossulfónico (0,0336 mol) e 3,65 mL de pentan-l-ol (0,0336 mol). A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente durante uma hora. Adiciona-se então alumina básica à mistura reaccional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado por uma frita e o solvente é 16 eliminado a pressão reduzida. 0 polímero é caracterizado por RMN de protão; a conversão do monómero é de 100%. Segundo uma análise por GPC (cromatografia de permeação em gel) com o auxílio de uma calibração feita a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta por polímeros que têm massas vizinhas (Mw = 1008 Dalton,

Mw/Mn = 1,13). A natureza das extremidades de cadeia éster-álcool é determinada por espectrometria de massa (ionização por electropulverização, detecção no modo de iões positivos, amostra dissolvida em acetonitrilo com vestígios de hidróxido de amónio).

Exemplo 6: Preparação de vim co-oligómero (D,L-lactido/glicolido) 80/20 com extremidades éster-álcool (Mw próximo de 1000 Da)

Num tubo de Schlenk equipado com uma barra magnética e purgado com árgon, introduz-se 18,81 g de D,L-lactido (0,128 mol), 4,00 g de glicolido (0,031 mol) e 160 mL de diclorometano. Em seguida adiciona-se sucessivamente 3,5 mL de ácido trif luorometanossulf ónico (0,039 mol) e 3,4 mL de pentan-l-ol (0,039 mol). A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente durante uma hora. Adiciona-se então alumina básica à mistura reaccional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado por uma frita e o solvente é eliminado a pressão reduzida. O polímero é caracterizado por RMN de protão; a conversão de cada um dos monómeros é superior a 95%. A razão dos integrais dos sinais correspondentes à parte de polilactido (5,2 ppm) e poliglicolido (4,85 ppm) permite avaliar a composição do copolímero como 80% de lactido e 20% de glicolido. Segundo uma análise por GPC (cromatografia de 17 permeação em gel) com o auxílio de uma calibração feita a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta por copolímeros que têm massas vizinhas (Mw = 1030 Dalton, Mw/Mn = 1,23) . A natureza das extremidades de cadeia é determinada por espectrometria de massa (ionização por electropulverização, detecção no modo de iões positivos, amostra dissolvida em acetonitrilo com vestígios de hidróxido de amónio).

Exemplo_7: Preparação de um co-oligómero (D,L-lactido/glicolido) 60/40 com extremidades éster-álcool (Mw próximo de 1000 Da)

Num tubo de Schlenk equipado com uma barra magnética e purgado com árgon, introduz-se 2,68 g de D,L-lactido (0,0186 mol) , 1,44 g de glicolido (0,0124 mol) e 40 mL de diclorometano. Em seguida adiciona-se sucessivamente 0,69 mL de ácido trifluorometanossulfónico (0,0077 mol) e 0,85 mL de pentan-l-ol (0,0077 mol). A mistura reaccional é deixada com agitação, à temperatura ambiente, durante duas horas. Adiciona-se então alumina básica à mistura reaccional. Após uma hora de agitação, o meio é filtrado por uma frita e o solvente é eliminado a pressão reduzida. O polímero é caracterizado por RMN de protão; a conversão de cada um dos monómeros é superior a 95%. A razão dos integrais dos sinais correspondentes à parte de polilactido (5,2 ppm) e poliglicolido (4,85 ppm) permite avaliar a composição do copolímero como 60% de lactido e 40% de glicolido. Segundo uma análise por GPC (cromatografia de permeação em gel) com o auxílio de uma calibração feita a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta por copolímeros que têm massas vizinhas 18 (Mw = 953 Dalton, Mw/Mn = 1,26). A natureza das extremidades de cadeia é determinada por espectrometria de massa (ionização por electropulverização, detecção no modo de iões positivos, amostra dissolvida em acetonitrilo com vestígios de hidróxido de amónio).

Exemplo 8: Preparação de vim polímero do (D,L-lactido) com extremidades ácido-álcool e de Mw de cerca de 7000 Da

Num tubo de Schlenk equipado com uma barra magnética e purgado com árgon, introduz-se sucessivamente 22,1 g de D,L-lactido (0 ,153 mol), 140 mL de diclorometano, 0,486 mL de ácido trif luorometanossulf ónico (0,0055 mol) e 0,10 mL de água (0,0055 mol). A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente. A progressão da polimerização é controlada por RMN de protão. Após seis horas de reacção, a conversão do monómero é superior a 95%. 0 meio reaccional é transferido para uma ampola de decantação e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução é seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e depois o solvente é eliminado a pressão reduzida. Segundo uma análise por GPC (cromatografia de permeação em gel) com o auxílio de uma calibração feita a partir de padrões de poliestireno (PS) de massas 761 a 400000, a amostra é composta por polímeros que têm massas vizinhas (Mw = 7200 Dalton,

Mw/Mn = 1,32).

Lisboa, 11 de Julho de 2013 19

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um sistema catalítico constituído por (a) um trifluorometanossulfonato de fórmula geral (1) O R1-o-1-cf3 o (1) em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -E14 (R14) (R ' 14) (R" 14) ; E44 é um átomo de carbono; R44, R'i4 e R"i4 representam, independentemente, o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, como catalisador, e (b) um aditivo de (co)polimerização de fórmula geral (2) R2-E-R3 (2) em que E representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; 1 R2 representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -E'14(Ti4) (T'14) (T"14) ; E114 é um átomo de carbono ou de silicio; T14, T' i4 e T"i4 representam, independentemente, o átomo de hidrogénio; ou um dos radicais substituidos ou não substituídos seguintes: alquilo, cicloalquilo ou arilo, e em que os referidos substituintes são seleccionados de halogéneo, alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, carboxilo e alcoxicarbonilo, para a (co)polimerização de lactido e de glicolido por abertura do anel.
2. 2. Utilização de um sistema catalisador de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a quantidade de aditivo de (co)polimerização em relação ao catalisador estar compreendida entre 0,05 e 5 equivalentes molares e, de um modo preferido, entre 0,5 e 2 equivalentes molares.
3. 3. Utilização de um sistema catalítico de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por R1 representar o átomo de hidrogénio.
4. 4. Utilização de um sistema catalítico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por E representar um átomo de oxigénio; 2 R2 representar um átomo de hidrogénio; R3 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -E ' 14 (T14) (T ' 44) (T"14) , em que E ' 14 representa um átomo de carbono e T14, T' 44 e T"14 representam, independentemente, o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo.
5. 5. Utilização de um sistema catalítico de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o composto de fórmula geral (2) ser água ou um álcool alifático.
6. 6. Utilização de um sistema catalítico de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o composto de fórmula geral (2) ser um álcool alifático seleccionado de isopropanol e pentan-l-ol.
7. 7. Processo de (co)polimerização de lactido e de glicolido que consiste em colocar em presença o ou os monómeros considerados, um sistema catalítico de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 e, eventualmente, um solvente de polimerização.
8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a temperatura estar compreendida entre -20 °C e cerca de 150 °C.
9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o processo ser efectuado em solução a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 30 °C.
10. 10. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 9, caracterizado por a duração da reacção estar compreendida 3 entre alguns minutos e 48 horas e, de um modo preferido, entre 20 minutos e 20 horas. Lisboa, 11 de Julho de 2013 4