CZ305046B6 - Způsob přípravy blokového kopolymeru - Google Patents
Způsob přípravy blokového kopolymeru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305046B6 CZ305046B6 CZ2013-966A CZ2013966A CZ305046B6 CZ 305046 B6 CZ305046 B6 CZ 305046B6 CZ 2013966 A CZ2013966 A CZ 2013966A CZ 305046 B6 CZ305046 B6 CZ 305046B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lactic
- glycolic acid
- carbon atoms
- poly
- polymerization
- Prior art date
Links
Landscapes
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
Řešení poskytuje způsob přípravy blokového kopolymeru b-poly(mléčná-co-glykolová kyselina)-b-polyethylenglykol-b-poly(mléčná-co-glykolová kyselina) z polyethylenglykolu, a cyklických esterů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové polymerací za otevření kruhu, v němž se polymerace provádí za katalýzy organickým karbenem vzorce (II), kde R.sub.1.n. a R.sub.2 .n.představují vodík, alkylovou skupinu mající 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu mající 3 až 6 atomů uhlíku, atomu halogenu, adamantanovou skupinu nebo fenylovou skupinu; R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.představují vodík, atom halogenu, kyano skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká katalyzované polymerace za vzniku kopolymeru monomerů alifatického esteru a polyethylenglykolu.
Dosavadní stav techniky
V medicíně se využívá celá řada materiálů, které lze rozdělit do tří základních skupin: kovové, keramické a polymemí. Každý z těchto materiálů má své výhody, ale také omezení. Výhodou polymemích materiálů je odolnost vůči korozi, mnohdy dobrá biokompatibilita s živou tkání a dostupnost v různých provedeních. Polymery využívané pro medicínské účely lze rozdělit na resorbovatelné a neresorbovatelné. Na tyto materiály se kladou vysoké nároky na kontrolu kvality v případech, kdy jsou v přímém kontaktu s tělesnými tekutinami a tkáněmi. V organismu nesmí mít nepříznivé účinky na okolní prostředí. Není-li materiál biokompatibilní, má to nepříznivé biologické odezvy jako např. zvýšenou náchylnost k infekcím nebo rakovinotvomým reakcím. Syntéza stále nových polymerů, v mnoha případech kopolymerů, je zaměřena zejména na vývoj nových materiálů s větší biokompatibilitou a biodegradovatelností, které zaručují úspěšné použití v lékařských aplikacích.
V poslední době je velká pozornost věnována vývoji biodegradabilních, biokompatibilních, alifatických polyesterů, jako jsou hydrofobní poly(mléčná kyselina), poly(glykolová kyselina), polykaprolakton a jejich kopolymery. Kopolymerací laktidu a glykolidu s hydrofilním polyetylenglykolem lze připravovat amfifilní ve vodě rozpustné triblokové kopolymery poly(mléčná-coglykolová kyselina)-/>-poly(ethylenglykol)-ó-poly(mléčná-co-glykolová kyselina) (PLGAPEG-PLGA) typu ABA, kde A je statistický kopolymer poly(mléčná-co-glykolová kyselina) a B je polyetylenglykol. Tyto kopolymery mají schopnost ve vodném roztoku při určité teplotě vytvářet gely [MICHLOVSKA, L. Synthesis and characterization of multifunctionalized biodegradable copolymers. Minimová doktorandská práce. Vysoké učení technické v Brně, Fakulta chemická. 2012], Tohoto jevu lze využít k přípravě nosičových systémů, kdy jsou za nízké teploty polymemího roztoku přimíchány léky, proteiny či buňky, které při změně teploty (např. na teplotu lidského těla) zůstanou zachyceny v gelu a postupně řízené uvolňovány.
Metody příprav těchto kopolymerů jsou založeny na polymeraci za otevření kruhu cyklických esterů v přítomnosti polyetylenglykolu jako makroiniciátoru. Sloučeniny na bázi komplexů kovů jsou známy jako účinné a vysoce selektivní katalyzátory těchto polymeraci. Z toxikologických důvodů musí být rezidua kovů z katalyzátorů (např. cínu a hliníku) odstraněny z polymemího produktu před jeho použitím v medicínských aplikacích. Požadavky na nízkou či nulovou toxicitu stop katalyzátoru a zároveň také na snadné odstranění těchto sloučenin z výsledného polymeru, jsou hnací silou pro vývoj nových účinných „green“ katalyzátorů neobsahující toxické kovy [ALBERTSSON, A., VARMA, I. Recent developments in ROP of lactones for biomedical applications. Biomacromolecules. 2003, vol. 4, s. 1466-1486]. Polymerace za otevření kruhu cyklických esterů katalyzované pomocí organických karbenových sloučenin představují vedle tradiční organokovové katalýzy novou alternativu syntézy polyesterů s definovanou strukturou a molekulovou hmotností. Výzkum a vývoj stabilních (nukleofilních) karbenů představuje v současné době velmi aktuální téma. První stabilní karbeny - imidazolin-2-yliden a imidazol-2-yliden byly připraveny, izolovány a charakterizovány Arduengem a kol. na počátku 90. let minulého století. V současné době jsou známy karbeny obsahující různé heteroatomy v kruhu (X = N nebo S), mající různé prostorové uspořádání skupin vázaných na imidazolový kruh (Rl-2) případně na dusík(y) (R3—4), nasycenou či nenasycenou uhlovodíkovou páteř.
- 1 CZ 305046 B6
Γ.....\ ’FL R4
Právě sterické a elektronové vlastnosti substituentů jsou rozhodujícím faktorem pro katalytické chování karbenu při polymeraci různých laktonů i laktidů [VYROUBALOVÁ, Z. Ring-Opening Polymerization of Lactones and Lactides. Minimová doktorandská práce. Vysoké učení technické v Brně, Fakulta chemická. 2012],
V literatuře bylo nalezeno 23 strukturních typů karbenů použitých pro studium polymeraci za otevření kruhu laktidu, kaprolaktonu, valerolaktonu a butyrolaktonu. Mezi nej studovanější karbenové katalyzátory patří l,3-bis(2,4,6-(trimethylfenyl)imidazol-2-yliden, l,3,4-trifenyl-4,5dihydro-lH-l,2-triazol-5-yliden a l,3-dimetylimidazol-2-yliden. Hendrick a kolektiv studovali různé strukturní typy karbenů pro homopolymerizaci laktidu, epsilon-kaprolaktonu, deltavalerolaktonu a beta-butyrolaktonu v přítomnosti benzylalkoholu, pyrenbutanu a vícefunkčních etylenglykolů jako iniciátorů [DOVE, A. P., et al. N-Heterocyclic carbenes: Effective organis catalyst for living polymerization. Polymer. 2006, 47, s. 4018 až 4025; NYCE, G., et al. In šitu generation of carbenes: A generál and versatile platform for organocatalytic living polymerization. Journal of the American Chemical society. 2003, 125, s. 3046 až 3056; COULEMBIER, O. et al. Alcohol Adducts of N-Heterocyclic Carbenes: Latent Catalysts for the Thermally-Controlled Living Polymerization of Cyclic Esters. Macromolecules 2006, 39, s. 5617 až 5628; KAMBER, N. E. et al. N-Heterocyclic Carbenes for the Organocatalytic Ring-Opening Polymerization of εCaprolactone. Macromolecules 2009, 42, s. 1634 až 1639; CONNOR, E. F., et al. First Example of N-Heterocyclic Carbenes as Catalysts for Living Polymerization: Organocatalylic RingOpening Polymerization of Cyclic Esters. Journal of the American Chemical Society, 2002, 124, p. 914 až 915; CSIHONY, S. et al. Brederecks Reagent Revisited: Latent Anionic Ring-Opening Polymerization and Transesterification Reactions. Advanced Synthesis & Catalysis 2004, 346, p. 1081 až 1086]. Stejný tým vědců také studoval l,3-dimetylimidazol-2-yliden pro blokovou kopolymeraci laktidu a epsilon-kaprolaktonu v přítomnosti benzylalkoholu jako iniciátoru [NYCE, G., et al. Journal of the American Chemical society, 2003, 125, s. 3046 až 3056]. Li a kolektiv studovali polymerace a kopolymerace cyklických monomerů pomocí karbenových aduktů oxidu uhličitého [US 20110152493, US 20110144296]. Němoto a kolektiv použili pro přípravu polylaktidu a polykaprolaktonu řadu organických katalyzátorů mezi nimi i 1,3-di-terc-butylimidozol-2-yliden [US 20110218301],
Z uvedené literární rešerše je patrné, že polymeraci vedoucích k přípravě homopolymerů laktidu a různých typů laktonů za použití karbenových katalyzátorů je známá celá řada. Naproti tomu kopolymerace dalších cyklických alifatických esterů s blokovým polymerem pomocí karbenových katalyzátorů známy ani studovány doposud nebyly.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy blokového kopolymeru b-poly(mléčnáco-glykolová kyselina)-b-polyethylenglykol-b-poly(mléčná-co-glykolová kyselina) z polyethylenglykolu, a cyklických esterů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové (zejména laktidu a glykolidu) polymeraci za otevření kruhu, jehož podstata spočívá v tom, že se polymerace provádí za katalýzy organickým karbenem vzorce (II)
-2CZ 305046 B6 fy
fy ‘*3 (II) kde Ri a R2 představují vodík, alkylovou skupinu mající 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu mající 3 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, adamantanovou skupinu nebo fenylovou skupinu;
R3 a R4 představují vodík, atom halogenu, kyano skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
Ve výhodném provedení jsou Rl a R2 ve vzorci (II) vodík nebo alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku.
S výhodou jsou R3 a R4 ve vzorci (II) alkyly mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyly, výhodněji jsou terc-butyl.
S výhodou se polymerace provádí za přítomnosti organického karbenového katalyzátoru o hmotnostním obsahu 0,04 až 2,00 %, s výhodou 1,70 %, vztaženo na celkovou hmotnost reakční směsi.
S výhodou se polymerace provádí za přítomnosti aprotického organického rozpouštědla, například tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu nebo xylenu, o hmotnostním obsahu do 95 % vztaženo na hmotnost reakční směsi, s výhodou 75 %.
S výhodou je ve výsledném kopolymeru hmotnostní poměr poly(mléčná-co-glykolová kyselina)/polyethylenglykol (PLGA/PEG) v rozsahu 2 až 2,5, výhodněji 2,3, a molámí poměr mléčná kyselina/glykolová kyselina (PLA/GPA) je v rozsahu 2,3 až 4,7, výhodněji 3,1.
V předkládaném vynálezu jsou nově použity N-heterocyklické karbeny pro přípravu triblokového kopolymeru poly(mléčná-co-glykolová kyselina)-Z>-polyethylenglykol-Z>-poly(mléčná-coglykolová kyselina) zajišťující netoxicitu výsledného hydrogelu. Připravený hydrogel je biodegradabilní a termocitlivý s teplotou sol-gel přechodu v rozmezí od 28 do 46 °C umožňující jeho použití jako injekčně aplikovatelný nosič léčiv.
Objasnění výkresů
Obr. 1 ukazuje 'H NMR spektrum karbenu připraveného podle příkladu 1.
Obr. 2 ukazuje *H NMR spektrum kopolymeru připraveného podle příkladu 2.
Obr. 3 ukazuje sol-gel fázový diagram
Obr. 4 ilustruje inverzní vialkovou metodu: a) roztok ve fázi sol, b) fáze gelu při teplotě 37 °C, c) rozdělení na dvě fáze kopolymer-voda.
Obr. 5 znázorňuje vliv koncentrace polymemího roztoku (18 až 42 % hmotn./obj. (% w/v) na elastický modul pružnosti ve smyku.
Obr. 6 ukazuje vliv teploty polymerace na elastický modul pružnosti ve smyku polymemího roztoku (koncentrace 42 % hmotn./obj).
Obr. 7 ukazuje vliv polymemího prostředí na elastický modul pružnosti ve smyku polymemího roztoku (koncentrace 42 % hmotn./obj.).
-3CZ 305046 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1: Příprava karbenu
Karben 1,3-di-terc-butylimidazoliden byl připraven dle následujícího odkazu [DENK, Μ. K., et al., Journal of Organometallic chemistry. 2001, 617 až 618, s. 242 až 253],
Do sublimační aparatury bylo naváženo 3,22 g chloridové soli karbenového prekurzoru, k němu bylo přidáno 42,00 ml tetrahydrofuranu a aparatura byla ponořena do chladící lázně (-78 °C). Do suspenze bylo následně pomalu přidáváno 15,00 ml butyllitia v rozmezí 30 minut. Suspenze hnědého zbarvení byla ponechána pozvolnému ohřevu na laboratorní teplotu. Po vytemperování byla suspenze probublávána dusíkem pro odstranění rozpouštědla a lehkých derivátů po dobu 1 h. Poté byla provedena sublimace za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Bylo získáno 54 % hmotn. karbenu v podobě bílého krystalického prášku, který byl dále použit pro polymeraci za otevření kruhu.
Chemické složení připraveného karbenu bylo ověřeno pomocí 1H NMR (viz Obr. 1). V uvedeném aspektu byly nalezeny píky příslušející protonům metylových skupin s posunem δ = 1,52 ppm a píky odpovídající protonům vázaných na imidazolový kruh s posunem δ = 6,79 ppm.
Příklad 2: Polymerační reakce
Triblokový kopolymer poly(mléčná-co-glykolová kyselina)-ů-polyetylenglykol-ů-poly(mléčná-co-glykolová kyselina) (PLGA-PEG-PLGA) byl připraven pomocí polymerace za otevření kruhu v roztoku tetrahydrofuranu. Polymerace byla vedena ve Schlenkově nádobě, opatřené magnetickým míchadlem pod atmosférou dusíku. Před vlastní polymeraci byl reaktor pro eliminaci okludované vlhkosti 3krát vyžíhán za vakua. Poté bylo do reaktoru umístěno 0,93 g makroiniciátoru polyetylenglykolu, ze kterého byl odstraněn vzduch a vlhkost zahříváním na olejové lázni při 130 °C pod vakuem po dobu 3 hodin. Po ochlazení bylo pod proudem dusíku přidáno
-4CZ 305046 B6
1,82 g cyklického diesteru kyseliny mléčné a 0,49 g cyklického diesteru kyseliny glykolové, které byly ponechány pod vakuem 30 minut. Dále bylo přidáno 11,50 ml tetrahydrofuranu a roztok byl ponechán homogenizaci. Po úplném rozpuštění všech komponent bylo k roztoku přidáno 0,22 g katalyzátoru karbenu 1,3-di-terc-butylimidazolidenu. Reakce probíhala po dobu 1 hodiny a následně byla terminována několika kapkami ultra čisté vody. Z roztoku byl THF odstraněn proudem vzduchu a získaný polymer byl 3krát přečištěn ultra čistou vodou od zbytku nezreagovaných monomerů, poté vysušen za sníženého tlaku při 30 °C do konstantní hmotnosti a zvážen na analytických vahách.
Molekulová hmotnost Mn a polydisperzita MvdMn výsledného kopolymeru byla určena pomocí gelové permeační chromatografie (GPC) použitím polystyrenu jako standardu a tetrahydrofuranu jako mobilní fáze. Výsledky byly porovnány s analýzou protonové nukleární magnetické rezonance ('Η NMR), ze které bylo určeno i přesné složení kopolymeru (Tab. 1).
Tab. 1: Přehled vlastností připraveného kopolymeru.
| Mn a | MJMn a | Mb | P (%)c | LA/GAb | PLGA/PEGb | |
| PLGA-PEG-PLGA | 5648 | 1,17 | 5007 | 79 | 3,10 | 2,34 |
t=120 min, Teplota = 25 °C, Cat/I = 2, S/M = 5, [D, L-LAJo = 1,10 mol-dm3, [GA]0 = 0,37 mol-dm3 “Analyzováno pomocí HPC s PS standardy v THF b Analyzováno pomocí1 HNMR spektroskopie c Gravimetrická konverze monomeru na polymer
V 'H NMR spektru kopolymeru PLGA-PEG-PLGA uvedeném na Obr. 2 byly nalezeny píky příslušející protonům monomemí ch jednotek kyseliny mléčné s posunem δ = 1,5 až 1,75 ppm (e) a δ = 5,1 až 5,35 ppm (a), píky odpovídající protonům monomemích jednotek kyseliny glykolové v oblastech δ = 4,6 až 4,9 ppm (b) a také píky odpovídající jednotkám makroiniciátoru poly(ethylenglykolu) v oblastech δ = 3,55 až 3,75 ppm (d). Píky v oblastech δ = 1,67 ppm a δ = 7,40 ppm (bez označení) příslušejí protonům zbytkového organického katalyzátoru. Pík příslušející zbytkovým protonům použitého rozpouštědla deuterochloroformu byl nalezen v oblasti δ = 7,25 ppm.
U připraveného vzorku byl sestaven sol-gel fázový diagram (Obr. 3) na základě vizuálního pozorování - inverzní vialková metoda (Obr. 4) na ověření gelace hydrogelů. Byl připraven roztok kopolymeru PLGA-PEG-PLGA v MilliQ vodě v rozmezí koncentrací 6 až 42 % hmotn./obj. U vyšších koncentrací nad 20 % hmotn./obj. se při postupném zvyšování teploty stává z tekutého roztoku kopolymeru roztok viskózní, okolo teploty 37 °C vzniká transparentní gel, který se zvyšující se teplotou přechází na bílý gel. Při teplotách okolo 43 °C dochází k vysrážení kopolymeru a rozdělení vzorku na dvě fáze (kopolymer a voda). Při opětovném zchlazení se vzorek kopolymeru znovu rozpustí a vykazuje opět sol-gel přechod. U nižších koncentrací dochází se zvyšující se teplotou pouze ke zvýšení viskozity roztoku.
Reologické chování termocitlivých triblokových kopolymerů bylo popsáno pomocí elastického modulu pružnosti ve smyku G'. Obr. 5 ukazuje nárůst modulu pružnosti (tuhosti) hydrogelů se zvyšující se teplotou a zvyšující se koncentrací vzorku.
Příklad 3: Polymerační reakce
Příklad 3 byl technicky proveden jako příklad 2 s tím rozdílem, že reakce probíhala při teplotách 0 °C, 10 °C a 40 °C po optimální dobu 5 min v roztoku THF. Připravené kopolymery dosahovaly
-5CZ 305046 B6 konverze monomeru v rozmezí 70 až 79 %. Se snižující se teplotou polymerace lze pozorovat snižující se molekulovou hmotnost kopolymerů a rozšíření jejich indexů polydisperzity A/w/A/„. Poměry LA/GA a PLGA/PEG se blížily hodnotám teoreticky nastaveným (LA/GA = 3,0 a PLGA/PEG = 2,5) kromě reakce vedené při teplotě 40 °C, kde poměr PLGA/PEG je nižší (2,13) a molekulové hmotnosti zjištěné jak metodou GPC tak i NMR jsou nižší než teoretické (5250). Při této teplotě zřejmě probíhají značné transesterifikační vedlejší reakce. Vlastnosti připravených kopolymerů při různých teplotách jsou uvedeny v Tab. 2.
Tab. 2: Přehled vlastností připraveného kopolymerů PLGA-PEG-PLGA při různých teplotách (teplota 25 °C - Příklad 2).
| teplota | Μα Λ | Ma b | p (%)c | LA/GAb | PLGA/PEGb | |
| 0 | 4133 | 1,39 | 5003 | 74 | 3,23 | 2,34 |
| 10 | 4609 | 1,26 | 5042 | 71 | 3,09 | 2,36 |
| 25 | 5648 | 1,17 | 5007 | 79 | 3,10 | 2,34 |
| 40 | 4312 | 1,14 | 4689 | 77 | 3,12 | 2,13 |
t=5 min, THF, Cat/I = 2, S/M= 5, [D, L-LA]0 = 1,10 mol-dm3, [GA]0 = 0,37 mol-dm3 a Analyzováno pomocí HPC s PS standardy v THF b Analyzováno pomocí lHNMR spektroskopie c Gravimetrická konverze monomeru na polymer
Reologické chování kopolymerů PLGA-PEG-PLGA připravených při různých teplotách polymerace bylo popsáno pomocí elastického modulu pružnosti ve smyku G'. Obr. 6 ukazuje různé hodnoty modulu pružnosti hydrogelu pro jednotlivé kopolymery. Největší tuhosti 176 Pa dosahoval kopolymer připravený při teplotě polymerace 25 °C.
Příklad 4: Polymerační reakce
Příklad 4 byl technicky proveden jako příklad 2 s tím rozdílem, že reakce probíhala při teplotě 25 °C po dobu 5 minut v různých aprotických rozpouštědlech (bazická rozpouštědla schopná vázat proton nebo inertní, která proton nemohou štěpit ani vázat) tzn. v THF, dimetylsulfoxidu (DMSO), xylenu a také v tavenině bez použití rozpouštědla. Kopolymery připravené v tavenině a DMSO vykazovaly nízkou molekulovou hmotnost a širší polydisperzitu, také poměry LA/GA a PLGA/PEG se lišily od hodnot teoreticky nastavených (LA/GA = 3,0 a PLGA/PEG=2,5). Kopolymer připravený v THF dosahoval nejvyšší konverze monomeru s molekulovou hmotností blízkou nastavené teoretické molekulové hmotnosti (5250) a úzkou polydisperzitu = 1,17).
Poměry LA/GA a PLGA/PEG se blížily teoreticky nastaveným hodnotám. V roztoku xylenu byl připraven kopolymer s molekulovou hmotností blízkou nastavené teoretické molekulové hmotnosti, ale s širší polydisperzitou a nízkou konverzí monomeru (45 %). Poměry LA/GA a PLGA/PEG se velice lišily od teoreticky nastavených hodnot. V Tab. 3 je uveden přehled vlastností připravených kopolymerů v prostředí různých rozpouštědel.
-6CZ 305046 B6
Tab. 3: Přehled vlastností připraveného kopolymeru PLGA-PEG-PLGA v různých rozpouštědlech.
| rozpouštědlo | Mn* | M„b | P(%)C | LA/GAb | PLGA/PEG“ | |
| tavenina | 3876 | 1,32 | 4825 | 73 | 2,83 | 2,21 |
| THF | 5648 | 1,17 | 5007 | 79 | 3,10 | 2,34 |
| DMSO | 3901 | 1,30 | 4550 | 53 | 2,37 | 2,03 |
| Xylen | 5151 | 1,30 | 4416 | 45 | 4,74 | 1,94 |
t=5 min, Teplota = 25 °C, Cat/I = 2, S/M = 5, [D, L-LA]o = 1,10 mol-dm 3, [GA]o = 0,37 mol-dm3 “Analyzováno pomocí HPC s PS standardy v THF b Analyzováno pomocí ‘HNMR spektroskopie c Gravimetrická konverze monomeru na polymer
Reologické chování kopolymerů PLGA-PEG-PLGA připravených v různých rozpouštědlech bylo popsáno pomocí elastického modulu pružnosti ve smyku G'. Obr. 7 ukazuje různé hodnoty modulu pružnosti hydrogelu pro jednotlivé kopolymery. Největší tuhosti 176 Pa dosahoval kopolymer připravený v roztoku THF. Kopolymery připravené v tavenině a DMSO nevykazovaly viskoelastické vlastnosti, netvořily tuhé gely - pouze viskózní roztoky.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Způsob přípravy blokového kopolymeru b-poly(mléčná-co-glykolová kyselina)-b-polyethylenglykol-b-poly(mléčná-co-glykolová kyselina) z polyethylenglykolu, a cyklických esterů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové polymeraci za otevření kruhu, vyznačený tím, že se polymerace provádí za katalýzy organickým karbenem vzorce (II) v ...........ζ / \
A, KL (II) kde Ri a R2 představují vodík, alkylovou skupinu mající 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu mající 3 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, adamantanovou skupinu nebo fenylovou skupinu;
R3 a R4 představují vodík, atom halogenu, kyano skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, v množství 0,04 až 2,00 % hmotn.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, žeRlaR2 jsou vodík nebo alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, žeR3a R4 jsou alkyly mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyly, výhodněji jsou terc-butyl.
-7 CZ 305046 B6
4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že reakce se provádí v přítomnosti aprotického organického rozpouštědla o hmotnostním obsahu do 95 %, vztaženo na hmotnost reakční směsi, s výhodou 75 %.
5 5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že vstupní poměry výchozích látek jsou takové, že ve výsledném kopolymeru je hmotnostní poměr poly(mléčná-co-glykolová kyselina)/polyethylenglykol (PLGA/PEG) v rozsahu 2 až 2,5, výhodněji 2,3, a molámí poměr mléčná kyselina/glykolová kyselina (PLA/PGA) je v rozsahu 2,3 až 4,7, výhodněji 3,1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-966A CZ305046B6 (cs) | 2013-12-05 | 2013-12-05 | Způsob přípravy blokového kopolymeru |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-966A CZ305046B6 (cs) | 2013-12-05 | 2013-12-05 | Způsob přípravy blokového kopolymeru |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013966A3 CZ2013966A3 (cs) | 2015-04-08 |
| CZ305046B6 true CZ305046B6 (cs) | 2015-04-08 |
Family
ID=52775683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-966A CZ305046B6 (cs) | 2013-12-05 | 2013-12-05 | Způsob přípravy blokového kopolymeru |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305046B6 (cs) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1706878A (zh) * | 2005-04-15 | 2005-12-14 | 浙江大学 | 无金属n－杂环卡宾催化剂及其制备方法 |
| WO2006053073A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-18 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Manufacture of macrocyclic polyester oligomers |
| US20060149030A1 (en) * | 2003-01-21 | 2006-07-06 | Blanca Martin-Vaca | Lactide and glycolide(co)polymerization catalytic system |
| US20110218301A1 (en) * | 2010-03-08 | 2011-09-08 | Nemoto Taichi | Polymer and method for producing the same |
| US20130237682A1 (en) * | 2010-11-15 | 2013-09-12 | Didier Bourissou | Method for preparing star polymers |
-
2013
- 2013-12-05 CZ CZ2013-966A patent/CZ305046B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060149030A1 (en) * | 2003-01-21 | 2006-07-06 | Blanca Martin-Vaca | Lactide and glycolide(co)polymerization catalytic system |
| WO2006053073A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-18 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Manufacture of macrocyclic polyester oligomers |
| CN1706878A (zh) * | 2005-04-15 | 2005-12-14 | 浙江大学 | 无金属n－杂环卡宾催化剂及其制备方法 |
| US20110218301A1 (en) * | 2010-03-08 | 2011-09-08 | Nemoto Taichi | Polymer and method for producing the same |
| US20130237682A1 (en) * | 2010-11-15 | 2013-09-12 | Didier Bourissou | Method for preparing star polymers |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Anna Srholcová: N-heterocyklické karbeny a jejich antimikrobiální a antimykotické vlastnosti, Bakalárská práce 2013, Univerzita Tomáse Bati ve Zlíne * |
| Eva Snejdrová, Milan Dittrich: Poly(alfa-hydroxykyseliny) jako nosice léciv, Chemické listy 105, 27-33, 2011 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2013966A3 (cs) | 2015-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wolf et al. | Poly (lactide)-block-poly (HEMA) block copolymers: an orthogonal one-pot combination of ROP and ATRP, using a bifunctional initiator | |
| Dobrzynski et al. | Synthesis of biodegradable copolymers with the use of low toxic zirconium compounds. 1. Copolymerization of glycolide with L-lactide initiated by Zr (Acac) 4 | |
| KR100668046B1 (ko) | 생체적합성 및 온도감응성의 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터블록 공중합체 및 이의 제조방법 | |
| CN108467411B (zh) | 一种磷腈和脲二元体系催化环酯类单体可控开环聚合的方法 | |
| Agatemor et al. | Tacticity-induced changes in the micellization and degradation properties of poly (lactic acid)-block-poly (ethylene glycol) copolymers | |
| Petit et al. | Effect of polymer composition on rheological and degradation properties of temperature-responsive gelling systems composed of acyl-capped PCLA-PEG-PCLA | |
| Wang et al. | Enzymatically cross-linked hydrogels based on a linear poly (ethylene glycol) analogue for controlled protein release and 3D cell culture | |
| CZ221296A3 (en) | Polymerization of {beta}-substituted-{beta}-propiolactams initiated with alkylzinc alkoxides | |
| Yu et al. | PLA‐based nanoparticles with tunable hydrophobicity and degradation kinetics | |
| Yu et al. | In vitro degradation and protein release of transparent and opaque physical hydrogels of block copolymers at body temperature | |
| Chen et al. | Effects of L-lactide and D, L-lactide in poly (lactide-co-glycolide)-poly (ethylene glycol)-poly (lactide-co-glycolide) on the bulk states of triblock copolymers, and their thermogellation and biodegradation in water | |
| Goraltchouk et al. | Synthesis of degradable poly (l-lactide-co-ethylene glycol) porous tubes by liquid–liquid centrifugal casting for use as nerve guidance channels | |
| Yang et al. | Highly efficient cross-linking of poly (trimethylene carbonate) via bis (trimethylene carbonate) or bis (ε-caprolactone) | |
| CN111253558B (zh) | 一种杂化聚合两亲性嵌段共聚物及其合成方法与应用 | |
| US11046810B2 (en) | Process for preparing biodegradable polymers of high molecular weight | |
| Guo et al. | Role of the Branched PEG-b-PLLA Block Chain in Stereocomplex Crystallization and Crystallization Kinetics for PDLA/MPEG-b-PLLA-g-glucose Blends with Different Architectures | |
| Loth et al. | Highly adjustable biomaterial networks from three-armed biodegradable macromers | |
| Fimberger et al. | Microwave-assisted synthesis of polyesters and polyamides by ring-opening polymerization | |
| CZ305046B6 (cs) | Způsob přípravy blokového kopolymeru | |
| JP6176998B2 (ja) | 温度応答性生分解性高分子組成物及びその製造方法 | |
| Cuggino et al. | New hydrogel obtained from a novel dendritic monomer as a promising candidate for biomedical applications | |
| Zhou et al. | In vitro degradation characteristics of poly-dl-lactide–poly (ethylene glycol) microspheres containing human serum albumin | |
| Bernat et al. | The effect of high-pressure on organocatalyzed ROP of γ-butyrolactone | |
| RU2773724C2 (ru) | Способ получения биоразлагаемых полимеров с высокой молекулярной массой | |
| Wang et al. | Structure formation in injectable poly (lactide‐co‐glycolide) depots. II. Nature of the gel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20221205 |