BR112021008776A2 - processo de hidrogenação de derivados de oxima - Google Patents

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Abstract

PROCESSO DE HIDROGENAÇÃO DE DERIVADOS DE OXIMA. A presente invenção se relaciona com um novo processo para a hidrogenação de oximas catalisada por irídio. A invenção se relaciona também com novos catalisadores de irídio para uso na hidrogenação de oximas catalisada por irídio e com processos de preparação desses catalisadores. A invenção se relaciona também com o uso dos novos catalisadores de irídio na hidrogenação iônica de outros substratos insaturados.

Description

PROCESSO DE HIDROGENAÇÃO DE DERIVADOS DE OXIMA
[0001] A presente invenção se relaciona com um novo processo para a hidrogenação de oximas catalisada por irídio. A invenção se relaciona também com novos catalisadores de irídio para uso na hidrogenação de oximas catalisada por irídio e com processos de preparação destes catalisadores. A invenção se relaciona adicionalmente com o uso dos novos catalisadores de irídio na hidrogenação iônica de outros substratos insaturados.
[0002] A redução de oximas e éteres de oxima nos derivados de hidroxilamina correspondentes é um passo útil em muitas sínteses orgânicas; A- (I) (II) .
[0003] A redução de oximas e éteres de oxima usando cianoboro-hidreto de sódio ou complexos de borano tais como complexo de borano e trietilamina é descrita em WO13/127764. As principais desvantagens dos métodos de redução com borano são o elevado custo do agente redutor, a baixa economia de átomos do processo resultando na formação de quantidades estequiométricas de resíduos e a toxicidade do cianoboro- hidreto. Em muitos casos, a redução de oxima de borano sofre de sobrerredução na amina primária correspondente (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2039).
[0004] WO13/127764 divulga hidrogenação heterogênea de oximas e éteres de oxima em hidroxilaminas na presença de um catalisador de platina-carbono e um ácido forte tal como ácido sulfúrico ou clorídrico. As principais desvantagens deste método são as condições de reação adversas e escopo limitado, por exemplo, outros grupos funcionais facilmente redutíveis no substrato tais como grupos nitro ou alqueno não são tolerados. Em alguns casos, a hidrogenação heterogênea de oxima em hidroxilamina sofre de sobrerredução na amina primária correspondente bem como envenenamento pelo catalisador.
[0005] Relatórios sobre a hidrogenação homogênea de oximas e éteres de oxima em hidroxilaminas são escassos. A hidrogenação de oximas catalisada por metal de transição é comummente afetada por sobrerredução na amina primária correspondente e baixa eficiência catalítica (catálise de cobalto – Bull. Chem. Soc. Jpn. 1963, 36, 763; catálise de rutênio – Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 1283; catálise de ródio – J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1767; Org. Lett. 2013, 15, 484; Tetrahedron: Asymmetry 2016, 27, 268; catálise de irídio - Synth. Commun. 2001, 31, 2767).
[0006] EP1862446 divulga uma hidrogenação homogênea de derivados de 3-metoxi-iminobutanoato de etila catalisada por irídio usando uma combinação de hidrogênio a 60 bar, tetrafluoroborato de bis(1,5-ciclo-octadieno)irídio (I) e di-terc-butilfosfina de (R)-1-[(S)-2- difenilfosfinoferrocenil]etila. No entanto, na prática, este método é limitado no escopo a oximas de 3-cetoésteres. Tais substratos tautomerizam em ésteres 2,3-insaturados e assim a reação de hidrogenação de oxima descrita é de fato uma redução da ligação dupla carbono-carbono.
[0007] Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13278 e Chem. Eur. J. 2015, 21, 17583 divulgam uma hidrogenação homogênea de derivados de oxima usando um catalisador de tris(pentafluorofenil)borano, no entanto, este método é limitado a éteres de oxima transportando um substituinte O volumoso (t-butila ou Si[(CH3)2CH]3) e utiliza condições de reação relativamente adversas (5% de catalisador, 60-100 bar de H2).
[0008] Org. Biomol. Chem, 2013, 11, 6934 e os pedidos de patentes relacionados WO13/153407 e WO13/153408 divulgam certos catalisadores de irídio de ciclopentadienila para a aminação redutora de cetonas e aldeídos através das iminas correspondentes. No entanto foi descoberto que os catalisadores divulgados são ineficientes para a redução de oximas.
[0009] Descobrimos agora que a redução de oximas usando hidrogênio pode ser levada a cabo sob condições relativamente suaves através do uso de certos catalisadores de irídio selecionados.
[0010] De acordo com a presente invenção é proporcionado um processo para a hidrogenação de uma oxima da fórmula (I) para produzir um sal de hidroxilamina da fórmula (II) por reação de oxima (I) com hidrogênio na presença de um catalisador de irídio da fórmula (IIIa) ou fórmula (IIIb) e um ácido;
Z- (IIIa) (IIIb) em que R1, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C8, hidroxialquila C1-C8, cianoalquila C1-C8, alcóxi C1-C6alquila C1-C8, di(alcóxi C1-C6)alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C8, fenila, fenilalquila C1-C3 ou heteroarila, e em que as frações de cicloalquila e fenila estão cada uma opcionalmente substituídas por 1 a 5 grupos selecionados de hidroxila, halogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, haloalquila C1- C6, alcóxi C1-C6, fenila, heteroarila, alcóxi C1-C6carbonila, acilamino, amido, ciano, nitro e alquenila C2-C6; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila saturado com 4 a 8 membros, em que a fração heterocíclica é um anel monocíclico não aromático que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos, em que os heteroátomos são individualmente selecionados de N, O e S.
[0011] Preferencialmente, R1, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C4, hidroxialquila
C1-C4, cianoalquila C1-C4, alcóxi C1-C3alquila C1-C4, di(alcóxi C1-C3)alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alquenila C2-C3, cicloalquila C3-C6, fenila, fenilalquila C1-C2 ou heteroarila, e em que as frações de cicloalquila e fenila estão cada uma opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de hidroxila, halogênio, alquila C1-C3, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, fenila, heteroarila, alcóxi C1-C3carbonila, acilamino, amido, ciano, nitro e alquenila C2-C3; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila saturado com 4 a 6 membros, em que a fração heterocíclica é um anel monocíclico não aromático que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos, em que os heteroátomos são individualmente selecionados de N, O e S.
[0012] Mais preferencialmente, R1, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C4, hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C3alquila C1-C4, di(alcóxi C1-C3)alquila C1- C4, haloalquila C1-C4, alquenila C2-C3, fenila e fenilalquila C1-C2, e em que a fração de fenila pode estar opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de halogênio, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, alcóxi C1- C3carbonila, hidroxila e nitro, preferencialmente cloro, metóxi, metoxicarbonila e nitro.
[0013] Em um conjunto de modalidades, R1 representa terc- butila, metoxicarbonila, 1,1-dimetoximetila, ciclopropila, fenila ou benzila, em que o anel aromático de cada fração de fenila ou benzila está opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de cloro, metila, metóxi, metoxicarbonila e nitro;
R2 representa hidrogênio, metila ou etila; e R3 representa hidrogênio, metila, etila, isopropila, t- butila, alila ou benzila.
[0014] Em um outro conjunto de modalidades, R1 representa terc-butila, metoxicarbonila, 1,1-dimetoximetila, ciclopropila, 2-metilfenila, 2-clorofenila, 4-nitrofenila, 4-metoxifenila, 2-bromobenzila, 4-metoxibenzila ou 2,4,6- triclorobenzila; R2 representa hidrogênio, metila ou etila; e R3 representa hidrogênio, metila, etila, isopropila, t- butila, alila ou benzila.
[0015] Em um conjunto de modalidades, R1 representa fenila ou benzila, em que o anel aromático de cada fração de fenila ou benzila está opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de cloro, metila, metóxi, metoxicarbonila ou nitro; R2 representa hidrogênio ou metila; e R3 representa hidrogênio, metila, etila, isopropila, t- butila, alila ou benzila.
[0016] Em uma modalidade o mais preferencial, a hidroxilamina da fórmula (II) é N-metoxi-1-(2,4,6- triclorofenil)propan-2-amina (II-1).
[0017] R6, R7, R8, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3. Preferencialmente, R6, R7, R8, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênio ou metila, mais preferencialmente, R6, R7, R8, R9 e R10 representam cada um metila.
[0018] Representa um ligante quelante bidentado compreendendo pelo menos um átomo de carbono que se coordena com irídio e pelo menos um átomo de nitrogênio que se coordena com irídio Muitos ligantes quelantes de metais são conhecidos dos peritos na técnica e serão adequados para uso na presente invenção.
Ligantes quelantes bidentados particularmente adequados são aqueles com uma relação 1,4 entre os átomos de nitrogênio e carbono de coordenação, preferencialmente, aqueles onde o átomo de carbono de coordenação forma parte de um anel de fenila, em que o referido anel de fenila está substituído na posição orto.
Ligantes de C,N quelantes bidentados preferenciais são ligantes da estrutura (IV), (IVa) ou (IVb):
(IV) (IVa) (IVb)
em que R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R13A, R13B, R13C e R13D são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-C8, alcóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, haloalcóxi C1-C8, hidroxialcóxi C1-C8, alcoxi C1-C8alcóxi C1-C6, alcoxi C1- C8carbonila, alcoxi C1-C8carbonilalcóxi C1-C6, alquila C1- C8carbonilalcóxi C1-C6, fenóxi ou nitro; R12 é hidrogênio, alquila C1-C8 ou fenila; e em que cada fração de fenila está opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos selecionados de alquila C1-C8 e alcóxi C1-C8; ou em que o ligante quelante bidentado é (IVa) ou (IVb), R11A e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel insaturado com 5 ou 6 membros, preferencialmente R11A e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel insaturado com 6 membros; ou R12 e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila parcialmente saturado ou insaturado com 5 a 8 membros, em que a fração heterocíclica é um anel não aromático que compreende 1 ou 2 heteroátomos, e em que os heteroátomos são independentemente selecionados de N, O e S. Em uma modalidade, R12 e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila parcialmente saturado ou insaturado com 6 a 8 membros, em que a fração heterocíclica é um anel não aromático que compreende 1 ou 2 heteroátomos, em que os heteroátomos são independentemente selecionados de N, O e S.
[0019] Preferencialmente, R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R13A, R13B, R13C e R13D são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-C3, hidroxialcóxi C1-C3, alcoxi C1- C3alcóxi C1-C3, alcóxi C1-C3carbonilalcóxi C1-C3, alquila C1- C3, alcóxi C1-C3 ou nitro, e R12 é hidrogênio, alquila C1-C3 ou fenila; e em que cada fração de fenila está opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos selecionados de alquila C1-C3 e alcóxi C1-C3; mais preferencialmente, R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R13A, R13B, R13C e R13D são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-C3, hidroxialcóxi C1-C3, alcoxi C1-C3alcóxi C1-C3 ou alcoxi C1-C3carbonilalcóxi C1-C3, e R12 é hidrogênio, alquila C1-C3 ou fenila; e em que cada fração de fenila está opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos selecionados de alquila C1-C3 e alcóxi C1-C3; ou em que o ligante quelante bidentado é (IVa) ou (IVb), R11A e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel insaturado com 5 ou 6 membros, preferencialmente um anel insaturado com 6 membros; ou R12 e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila parcialmente saturado com 5 a 7 membros, preferencialmente com 6 ou 7 membros, em que a fração heterocíclica é um anel não aromático que compreende um átomo de O. Em uma modalidade, R12 e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila parcialmente saturado com 5 ou 6 membros, em que a fração heterocíclica é um anel não aromático que compreende um átomo de O.
[0020] Mais preferencialmente, R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R13A, R13B, R13C e R13D são cada um independentemente hidrogênio, metila, metóxi, etóxi, 2-hidroxietóxi, 2-metoxietóxi, metoxicarbonil-metóxi, iso-propoxicarbonil-metóxi ou nitro, e R12 é hidrogênio, metila ou fenila; e em que cada fração de fenila está opcionalmente substituída por um grupo metóxi único; mais preferencialmente, R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R13A, R13B, R13C e R13D são cada um independentemente hidrogênio, metila, metóxi, etóxi, 2-hidroxietóxi, 2-metoxietóxi, metoxicarbonil-metóxi ou iso-propoxicarbonil-metóxi, ou R12 e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila parcialmente saturado com 6 ou 7 membros, em que a fração heterocíclica é um anel não aromático que compreende um átomo de oxigênio.
[0021] Em uma modalidade, R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R13A, R13B, R13C e R13D são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C8, alcóxi C1-C8 ou nitro.
[0022] Exemplos de ligantes quelantes bidentados são compostos das fórmulas (IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-5), (IV- 6), (IV-7), (IV-8), (IV-9), (IV-10), (IV-11) ou (IV-12) como mostrado em baixo: (IV-1) (IV-2) (IV-3) (IV-4) (IV-5) (IV-6) (IV-7) (IV-8) . (IV-9) (IV-10) (IV-11) (IV-12) X representa um grupo aniônico, isto é, um grupo com uma carga líquida negativa, e em que X não é um halogênio. Nos complexos (IIIa) em que X é um halogênio descobrimos que o grupo aniônico está demasiado fortemente ligado ao metal e tal complexo não dá quantidade suficiente do intermediário de hidreto cataliticamente ativo sob condições de hidrogenação neutras ou ácidas. Exemplos de grupos aniônicos X adequados incluem os ligantes aniônicos da fórmula R14- SO2O- ou R15-C(O)O-, em que
R14 é halogênio, hidróxi, alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalquila C1-6 ou fenila, em que as frações de fenila estão opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados de R16; R16 é alquila C1-4, haloalquila C1-4, nitro ou halogênio, preferencialmente metila, etila, trifluorometila, nitro ou halogênio, mais preferencialmente metila ou halogênio, ainda mais preferencialmente metila, cloro ou flúor.
[0023] Preferencialmente, R14 é hidróxi, metila, trifluorometila, fenila ou tolila.
[0024] R15 é haloalquila C1-6 ou fenila, em que as frações de fenila estão opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados de R17.
[0025] R17 é alquila C1-4, haloalquila C1-4, nitro ou halogênio.
[0026] Preferencialmente, R15 é trifluorometila. Em uma modalidade, X representa um grupo da fórmula R14-SO2O. Em uma modalidade, X é mesilato, tosilato, nosilato, sulfato, hidrogenossulfato, triflato ou trifluoroacetato.
[0027] Y representa um ligante neutro, isto é, um ligante sem uma carga global. Exemplos de ligantes neutros incluem, mas não estão limitados a, H2O, álcoois, éteres, cetonas, ésteres, amidas e nitrilas. Preferencialmente, Y é H2O, PhCN ou MeCN, mais preferencialmente, H2O ou MeCN e, o mais preferencialmente, Y é H2O.
[0028] Z representa um grupo aniônico, isto é, um grupo com uma carga líquida negativa, e em que Z não é um halogênio. Exemplos de grupos aniônicos incluem ligantes da fórmula R14- SO2O- (em que R14 é descrito acima), tetrafluoroborato,
hexafluorofosfato, perclorato, tetrafenilborato, tetraquis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)borato, tetraquis(pentafluorofenil)borato, alcoxialuminatos fluorados, mesilato, triflato, tosilato, nitrato, hidrogenossulfato ou sulfato e outros grupos aniônicos de fraca coordenação. Preferencialmente, Z é da fórmula R14- SO2O- (em que R14 é descrito acima), mesilato, sulfato, hidrogenossulfato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, tetrafenilborato ou tetraquis(3,5- bis(trifluorometil)fenil)borato, mais preferencialmente, mesilato ou tetrafluoroborato.
[0029] É também proporcionado um processo no qual a N- metoxi-1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-amina (II-1) como produzida pelo processo acima é adicionalmente reagida com cloreto de 3-(difluorometil)-1-metil-pirazol-4-carbonila (XII) para proporcionar 3-(difluorometil)-N-metoxi-1-metil- N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]pirazol-4- carboxamida (XIII): (II-1) (XII) (XIII) .
[0030] Em uma modalidade da invenção, o catalisador de irídio é um composto da fórmula (III-1), (III-11), (III-17), (III-18) ou (III-19), preferencialmente o catalisador de irídio é um composto da fórmula (III-1), é também proporcionado um composto da fórmula (III-1), (III-11), (III-17), (III-18) ou (III-19), preferencialmente é proporcionado um composto da fórmula (III-1):
(III-1) (III-11) (III-17) (III-18) (III-19) .
[0031] Em uma outra modalidade da invenção é proporcionado um composto da fórmula (IIIc) ou (IIId): Z- (IIIc) (IIId) em que R6, R7, R8, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3. Preferencialmente, R6, R7, R8, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênio ou metila, mais preferencialmente, R6, R7, R8, R9 e R10 representam cada um metila;
em que R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R13A, R13B, R13C e R13D são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-C8, alcóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, haloalcóxi C1-C8, hidroxialcóxi C1-C8, alcoxi C1-C8alcóxi C1-C6, alcoxi C1- C8carbonila, alcoxi C1-C8carbonilalcóxi C1-C6, alquila C1- C8carbonilalcóxi C1-C6, fenóxi ou nitro; R12 é hidrogênio, alquila C1-C8 ou fenila; e em que cada fração de fenila está opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos selecionados de alquila C1-C8 e alcóxi C1-C8; ou R12 e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila parcialmente saturado ou insaturado com 5 a 8 membros, em que a fração heterocíclica é um anel não aromático que compreende 1 ou 2 heteroátomos, e em que os heteroátomos são independentemente selecionados de N, O e S.
Em uma modalidade, R12 e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila parcialmente saturado ou insaturado com 6 a 8 membros, em que a fração heterocíclica é um anel não aromático que compreende 1 ou 2 heteroátomos, em que os heteroátomos são independentemente selecionados de N, O e S; X é mesilato, tosilato, nosilato, sulfato, hidrogenossulfato, triflato ou trifluoroacetato; Y é H2O, PhCN ou MeCN; e Z é mesilato, tosilato, nosilato, sulfato, hidrogenossulfato, triflato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, tetrafenilborato ou tetraquis(3,5- bis(trifluorometil)fenil)borato.
[0032] Preferencialmente, R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R13A, R13B, R13C e R13D são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-C3, hidroxialcóxi C1-C3, alcoxi C1- C3alcóxi C1-C3, alcóxi C1-C3carbonilalcóxi C1-C3, alquila C1- C3, alcóxi C1-C3 ou nitro, e R12 é hidrogênio, alquila C1-C3 ou fenila; e em que cada fração de fenila está opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos selecionados de alquila C1-C3 e alcóxi C1-C3; mais preferencialmente, R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R13A, R13B, R13C e R13D são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-C3, hidroxialcóxi C1-C3, alcoxi C1-C3alcóxi C1-C3 ou alcoxi C1-C3carbonilalcóxi C1-C3, e R12 é hidrogênio, alquila C1-C3 ou fenila; e em que cada fração de fenila está opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos selecionados de alquila C1-C3 e alcóxi C1-C3; ou R12 e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila parcialmente saturado com 5 a 7 membros, preferencialmente com 6 ou 7 membros, em que a fração heterocíclica é um anel não aromático que compreende um átomo de O. Em uma modalidade, R12 e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila parcialmente saturado com 5 ou 6 membros, em que a fração heterocíclica é um anel não aromático que compreende um átomo de O.
[0033] Mais preferencialmente, R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R13A, R13B, R13C e R13D são cada um independentemente hidrogênio, metila, metóxi, etóxi, 2-hidroxietóxi, 2-metoxietóxi, metoxicarbonil-metóxi, iso-propoxicarbonil-metóxi ou nitro, e R12 é hidrogênio, metila ou fenila; e em que cada fração de fenila está opcionalmente substituída por um grupo metóxi único; mais preferencialmente, R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R13A, R13B, R13C e R13D são cada um independentemente hidrogênio, metila, metóxi, etóxi, 2-hidroxietóxi, 2-metoxietóxi, metoxicarbonil-metóxi ou iso-propoxicarbonil-metóxi; ou R12 e R13D em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila parcialmente saturado com 6 ou 7 membros, preferencialmente com 6 membros, em que a fração heterocíclica é um anel não aromático que compreende um átomo de O.
[0034] Como usado aqui, o termo “halogênio” ou “halo” se refere a flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) ou iodo (iodo), preferencialmente flúor, cloro ou bromo. O mais preferencialmente, o halogênio é cloro.
[0035] Como usado aqui, ciano significa um grupo -CN.
[0036] Como usado aqui, o termo “hidroxila” ou “hidróxi” significa um grupo -OH.
[0037] Como usado aqui, amino significa um grupo -NH2.
[0038] Como usado aqui, acilamino significa um grupo - NH(C=O)Ra, onde Ra é um radical de alquila C1-C4 como geralmente definido em baixo.
[0039] Como usado aqui, amido significa um grupo - (C=O)NRaRa, onde Ra é independentemente selecionado de hidrogênio ou um radical de alquila C1-C4 como geralmente definido em baixo.
[0040] Como usado aqui, nitro significa um grupo –NO2.
[0041] Como usado aqui, o termo “alquila C1-C8” se refere a um radical de cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada consistindo meramente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, tendo de um a seis átomos de carbono e que está anexado ao resto da molécula por uma ligação simples. Alquila C1-C6, alquila C1-C4, alquila C1-C3 e alquila C1-C2 são para serem interpretados conformemente. Exemplos de alquila C1-8 incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (isopropila), n-butila e 1-dimetiletila (t-butila). Um grupo “alquileno C1-C2” se refere à definição correspondente de alquila C1-C2, exceto que tal radical está anexado ao resto da molécula por duas ligações simples. Exemplos de alquileno C1-C2 são -CH2- e -CH2CH2-.
[0042] Como usado aqui, o termo “alquenila C2-C6” se refere a um grupo radical de cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificado consistindo meramente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla que pode ter a configuração (E) ou (Z), tendo de dois a seis átomos de carbono, que está anexado ao resto da molécula por uma ligação simples. Exemplos de alquenila C2-C6 incluem, mas não estão limitados a, etenila (vinila), prop-1-enila, prop-2- enila (alila) e but-1-enila.
[0043] Como usado aqui, o termo “alcóxi C1-C8” se refere a um radical da fórmula -ORa onde Ra é um radical de alquila C1-8 como geralmente definido acima. Os termos alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C4, alcóxi C1-C3 e alcóxi C1-C2 são para serem interpretados conformemente. Exemplos de alcóxi C1-C6 incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e t-butóxi.
[0044] Como usado aqui, o termo “haloalquila C1-C8” se refere a um radical de alquila C1-C8 como geralmente definido acima substituído por um ou mais dos mesmos átomos de halogênio ou átomos de halogênio diferentes. Exemplos de haloalquila C1-C8 incluem, mas não estão limitados a, fluorometila, fluoroetila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila e 3,3,3-trifluoropropila.
[0045] Como usado aqui, o termo “haloalcóxi C1-C8” se refere a um radical de alcóxi C1-C8 como geralmente definido acima substituído por um ou mais dos mesmos átomos de halogênio ou átomos de halogênio diferentes.
[0046] Como usado aqui, o termo “hidroxialquila C1-C8” se refere a um radical de alquileno C1-C8 como geralmente definido acima substituído por um ou mais grupos hidróxi como definido acima.
[0047] Como usado aqui, o termo “hidroxialcóxi C1-C8” se refere a um radical de alcóxi C1-C8 como geralmente definido acima substituído por um ou mais grupos hidróxi como definido acima.
[0048] Como usado aqui, o termo “cianoalquila C1-C8” se refere a um radical de alquileno C1-C8 como geralmente definido acima substituído por um ou mais grupos ciano como definido acima.
[0049] Como usado aqui, o termo “alcoxi C1-C8alcóxi C1-C6” se refere a um radical da fórmula RbO-RaO- onde Rb é um radical de alquila C1-C8 como geralmente definido acima, e Ra é um radical de alquileno C1-C6 como geralmente definido acima. Exemplos de alcoxi C1-C8alcóxi C1-C6 incluem, mas não estão limitados a, metoximetóxi, etoximetóxi e metoxietóxi
[0050] Como usado aqui, o termo “alcoxi C1-C8carbonila” se refere a um radical da fórmula RaOC(O)-, onde Ra é um radical de alquilaC1-C8 como geralmente definido acima.
[0051] Como usado aqui, o termo “alcoxi C1-C6alquila C1- C8” se refere a radical da fórmula RaORb-, em que cada Ra é independentemente um radical de alquila C1-C6 como geralmente definido acima e Rb é um radical de alquileno C1-C8como geralmente definido acima.
[0052] Como usado aqui, o termo “di(alcoxi C1-C6)alquila C1-C8” se refere a radical da fórmula (RaO)2Rb-, em que cada Ra é independentemente um radical de alquila C1-C6 como geralmente definido acima e Rb é um radical de alquileno C1- C8como geralmente definido acima.
[0053] Como usado aqui, o termo “alcoxi C1- C8carbonilalcóxi C1-C6” se refere a um radical da fórmula RaOC(O)RbO-, em que Ra é um radical de alquila C1-C8 como geralmente definido acima e Rb é um radical de alquila C1-C6 como geralmente definido acima.
[0054] Como usado aqui, o termo “alquila C1- C8carbonilalcóxi C1-C6” se refere a um radical da fórmula RaC(O)RbO-, em que Ra é um radical de alquila C1-C8 como geralmente definido acima e Rb é um radical de alquila C1-C6 como geralmente definido acima.
[0055] Como usado aqui, o termo “cicloalquila C3-C8” se refere a um radical anelar monocíclico que é saturado ou parcialmente insaturado e contém 3 a 8 átomos de carbono. Cicloalquila C3-C6 e cicloalquila C3-C5 são para serem interpretadas conformemente. Exemplos de cicloalquila C3-C8 incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopenten-1-ila, ciclopenten- 3-ila e ciclo-hexen-3-ila.
[0056] Como usado aqui, o termo “fenilalquila C1-C3” se refere a um anel de fenila anexado ao resto da molécula por um radical de alquila C1-C3 como definido acima. Exemplos de fenilalquila C1-C3 incluem, mas não estão limitados a, benzila.
[0057] Como usado aqui, o termo “heteroarila” se refere geralmente a um radical anelar aromático monocíclico com 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos individualmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O radical de heteroarila pode estar ligado ao resto da molécula através de um átomo de carbono ou heteroátomo. Exemplos de heteroarila incluem, mas não estão limitados a, furila, pirrolila, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidila e piridila.
[0058] Como usado aqui, =O significa um grupo oxo, p.ex., como encontrado em um grupo carbonila (-C(=O)-).
[0059] Como usado aqui, O-mesila ou mesilato se refere a um radical da fórmula -OS(O)2CH3.
[0060] Como usado aqui, O-tosila ou tosilato se refere a um radical da fórmula -OS(O)2C6H4-p-CH3.
[0061] Como usado aqui, O-nosila ou nosilato se refere a um radical da fórmula -OS(O)2C6H4-p-NO2.
[0062] Como usado aqui, O-triflila ou triflato se refere a um radical da fórmula -OS(O)2CF3.
[0063] Como usado aqui, O-trifluoroacetila ou trifluoroacetato se refere a um radical da fórmula -OC(O)CF3.
[0064] Como usado aqui, tetrafluoroborato se refere a um radical da fórmula BF4-.
[0065] Como usado aqui, tetrafenilborato se refere a um radical da fórmula B(C6H5)4-.
[0066] Como usado aqui, tetraquis(3,5- bis(trifluorometil)fenil)borila se refere a um radical da fórmula B(3,5-(CF3)2C6H3)4-.
[0067] Como usado aqui, hexafluorofosfato se refere a um radical da fórmula PF6-.
[0068] Como usado aqui, sulfato se refere a um radical da fórmula SO42-.
[0069] Como usado aqui, hidrogenossulfato se refere a um radical da fórmula HSO4-.
[0070] Algumas hidroxilaminas e sais de hidroxilamina da fórmula geral (II) são conhecidos como sendo intermediários de compostos ativos em termos pesticidas como descrito em WO10/063700.
[0071] Catalisadores de irídio (IIIa) adequados podem ser preparados através de troca de halogênio a partir de complexos de cloro ciclometalados conhecidos (VI) Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 6934; WO 2013/153407 usando um sal de metal adequado (X-M, em que X é como definido em (IIIa), e M representa um metal), tal como mesilato de prata, sulfato de prata, p-toluenossulfonato de prata. Alternativamente, os catalisadores de irídio (IIIa) podem ser preparados através de ciclometalação de complexos de irídio (VII) (em que X é como definido em (IIIa)) e um ligante de C,N adequado, por exemplo N,1-bis(4-metoxifenil)etanimina. Tais reações são preferencialmente feitas em solvente sem coordenação ou de fraca coordenação tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano ou tetra-hidrofurano.
(VI) (IIIa) (VII)
[0072] Se a síntese do catalisador for levada a cabo na presença de um solvente de coordenação tal como nitrila ou água, então os complexos de estrutura (IIIb) (Y e Z são como definidos acima) podem ser isolados em seu lugar.
[0073] De acordo com o processo da presente invenção, a quantidade do catalisador de irídio está usualmente entre 0,001% em mol e 5% em mol, preferencialmente entre 0,01% em mol e 1% em mol com base em moles de substrato de oxima.
[0074] De acordo com o processo da presente invenção, a pressão de hidrogênio está usualmente entre 1 e 100 bar, preferencialmente entre 5 e 80 bar, mais preferencialmente entre 7 e 60 bar e, mais preferencialmente, entre 10 e 50 bar.
[0075] De acordo com o processo da presente invenção, a temperatura de reação está usualmente entre -20 °C e 120 °C, preferencialmente entre 0 °C e 100 °C, mais preferencialmente entre 0 °C e 80 °C e, ainda mais preferencialmente, entre 10 °C e 60 °C.
[0076] A hidrogenação de oxima é preferencialmente levada a cabo na presença de pelo menos uma quantidade estequiométrica de ácido. Conformemente, a quantidade molar do ácido deve ser a mesma ou mais elevada do que a quantidade de substrato de oxima a ser reduzida, por exemplo, pelo menos de 1 a 3 equivalentes molares, preferencialmente de 1 a 2 equivalentes molares e em particular 1, 1,1 ou 2 equivalentes molares. O pKa do ácido tem de ser tal que possa pelo menos parcialmente protonar o substrato de oxima e o produto de hidroxilamina. Conformemente, o pKa do ácido é preferencialmente menor do que o pKa do produto sal de hidroxilamina (II). Ácidos adequados para a maioria dos substratos de oxima incluem, mas não estão limitados a, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético e ácido tríflico, preferencialmente, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido sulfúrico e ácido tríflico. Mais preferencialmente, o ácido é selecionado de ácido metanossulfônico, ácido canforsulfônico e ácido sulfúrico.
[0077] Tipicamente, a reação de hidrogenação de oxima é levada a cabo na presença de um solvente, os solventes preferenciais são solventes orgânicos tais como álcoois, ésteres, éteres ou hidrocarbonetos. Os solventes preferenciais são álcoois tais como metanol, etanol, isopropanol, 2-metil-2-butanol e 2-butanol e éteres tais como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetóxietano e metiltetra- hidrofurano. Os solventes mais preferenciais são álcoois secundários tais como isopropanol e 2-butanol e éteres tais como tetra-hidrofurano e metiltetra-hidrofurano. Preferencialmente, o solvente é isopropanol.
[0078] A presente invenção se relaciona também com um processo para hidrogenação iônica de outros substratos insaturados, por exemplo, acilenaminas, iminas, enaminas, heterociclos, aldeídos e cetonas com hidrogênio na presença de um catalisador de irídio da fórmula (IIIa) ou fórmula (IIIb) e opcionalmente um ácido.
EXEMPLOS
[0079] Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção.
[0080] As seguintes abreviaturas são usadas: s = singleto; bs = singleto largo; d = dupleto; d la = dupleto largo; dd = duplo dupleto; dt = duplo tripleto; t = tripleto, tt = triplo tripleto, q = quarteto, sept = septeto; m = multipleto; TA = temperatura ambiente; Tr = tempo de retenção, MH+ = massa molecular do cátion molecular; DCM = diclorometano.
[0081] Os espectros de 1H e 19F RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker Avance III 400 equipado com uma sonda BBFOplus a 400 MHz/376,6 MHz, respetivamente.
[0082] Os seguintes materiais de partida estão comercialmente disponíveis: Cloro(pentametilciclopentadienil)[(2-piridinil-kN)fenil- kC]irídio (III) (CAS = 945491-51-0); Cloro(pentametilciclopentadienil){5-nitro-2-{1-[(4- metoxifenil)imino-kN]etil}fenil-kC}irídio (III) (CAS = 1439402-25-1); 7-(2-metoxietóxi)tetralin-1-ona (CAS = 1697644-15-7); 2-(4-oxotetralin-6-il)oxiacetato de metila (CAS = 1937197- 95-9); 7-(2-hidroxietóxi)tetralin-1-ona (CAS = 1260011-13-9); Os seguintes materiais de partida foram preparados de acordo com os procedimentos da literatura: Irídio, cloro[5-(etilmetilamino)-2-(2-piridinil-κN)fenil- κC][(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-pentametil-2,4-ciclopentadien-
1-il] (CAS = 1379114-67-6), de acordo com Chem. Eur. J. 2012, 18, 6063 – 6078.
[0083] Irídio, cloro[4,5-dimetoxi-2-[1-[(4-metoxifenil) imino-κN]etil]fenil-κC][(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-pentametil- 2,4-ciclopentadien-1-il] (CAS = 1507388-46-6), de acordo com Chem. Eur. J. 2014, 20, 245-252.
[0084] Irídio, cloro[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-pentametil- 2,4-ciclopentadien-1-il][5,6,7,8-tetra-hidro-3-metoxi-8- [(4-metoxifenil)imino-κN]-1-naftalenil-κC] (CAS = 1469468- 10-7), de acordo com SYNLETT 2014, 25, 81-84.
[0085] Irídio, cloro[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-pentametil- 2,4-ciclopentadien-1-il][5,6,7,8-tetra-hidro-8-[(4- metoxifenil)imino-κN]-1-naftalenil-κC] (CAS = 1469468-08- 3), de acordo com SYNLETT 2014, 25, 81-84.
[0086] Irídio, cloro[4,5-dimetoxi-2-[1-[(4-metoxifenil) imino-κN]etil]fenil-κC][(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-pentametil- 2,4-ciclopentadien-1-il] (CAS = 1507388-46-6), de acordo com Chem. Eur. J. 2014, 20, 245-252.
[0087] Irídio (2+), triaqua[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5- pentametil-2,4-ciclopentadien-1-il]-, sulfato (CAS = 254734- 81-1), de acordo com WO 2008/093668. Procedimento Geral 1: Síntese de ligantes de cetimina de N- arila da fórmula (IV)
[0088] A cetona correspondente (1,0 eq.), 4-metoxianilina (1,1 eq.) e trietilamina (6,0 eq.) e DCM (0,4M) foram carregadas em um frasco de reação seco. Solução de tetracloreto de titânio (0,6 eq.) em DCM (para fazer a reação 0,2 M globalmente) foi adicionada gota a gota a -78 °C. A mistura reacional foi agitada durante 2-80 h. A mistura reacional foi extinta com solução sat. de Na2CO3 e a mistura foi filtrada através de um leito de celite.
A camada aquosa foi extraída com DCM, as camadas orgânicas secas com Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para dar um produto em bruto.
O produto em bruto foi purificado por (a) cristalização com Et2O ou ciclo-hexano, (b) cromatografia em coluna ou (c) usado como bruto.
Tabela 1: Ligantes preparados de acordo com o Procedimento Geral 1: N.º do Estrutura Comentários Cpd (IV- (E)-7-(2-metoxietoxi)- 7) N-(4- metoxifenil)tetralin-1- imina rendimento de 51% (o produto em bruto purificado por cromatografia em coluna – sílica, acetato de etila/ciclo- hexano/trietilamina) 1H RMN (CDCl3): δ 7,87 (d, J = 2,94 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,57 Hz, 8,44 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,84 (s, 3H),
N.º do Estrutura Comentários Cpd 3,78 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,84 (t, J = 5,87, 2H), 2,54 (t, J = 6,24, 2H), 1,90 (m, 2H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ 165,8, 157,4, 155,8, 144,7, 134,9, 134,1, 129,8, 120,8, 119,6, 114,3, 109,2, 71,1, 67,4, 59,2, 55,5, 29,7, 29,2, 23,3 ppm. (IV- 2-[(4E)-4-(4- 8) metoxifenil)iminotetral in-6-il]oxiacetato de metila rendimento de 60% (produto em bruto pureza de RMN de 85% foi usado no próximo passo sem purificação adicional) 1H RMN (CDCl3): δ 7,83 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H) 6,95-6,91 (m, 2H), 6,79- 6,75 (m,
N.º do Estrutura Comentários Cpd 2H), 4,73 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H) ppm. (IV- 2-[(4E)-4-(4- 9) metoxifenil)iminotetral in-6-il]óxietanol rendimento de 14% (o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna – sílica, acetato de etila/ciclo- hexano/trietilamina) 1H RMN (CDCl3): δ 7,87 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,9 Hz, 1H) 6,95-6,90 (m, 2H), 6,80- 6,75 (m, 2H), 4,20-4-16 (m, 2H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,85 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,2 Hz,
N.º do Estrutura Comentários Cpd 2H), 1,95-1,85 (m, 2H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ 165,9, 157,2, 155,9, 144,6, 135,0, 134,3, 129,9, 120,9, 119,2, 114,3, 109,6, 69,4, 61,5, 55,5, 29,7, 29,2, 26,9, 23,3 ppm. Procedimento Geral 2: Síntese de complexos de irídio-cloro da fórmula (VI)
[0089] Dímero de dicloro(pentametilciclopentadienil)irídio (III) (1,0 eq.), acetato de sódio (10,0 eq.) e ligante correspondente (2,2 eq.) foram carregados em um frasco de reação seco. DCM (40 mL/mmol [Ir]) foi adicionado sob árgon, e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente. Após conclusão da reação (conversão monitorizada por 1H-RMN), a mistura reacional foi filtrada através de um tampão de Celite® e lavada com DCM. O licor-mãe foi concentrado até à secura para originar o complexo de cloro-irídio. Para procedimentos de purificação adicionais ver explicações detalhadas sob cada produto.
Exemplo 1: Preparação de complexo de (N,1,1-tris(4- metoxifenil)metanimina irídio cloro (VI-1) (VI-1)
[0090] Um frasco de fundo redondo de uma tubuladura, equipado com uma barra de agitação magnética e um condensador, foi carregado com 4-metoxianilina (0,598 g), bis(4-metoxifenil)metanona (1,00 g), peneiras moleculares e tolueno (8,0 mL), e a mistura reacional agitada ao refluxo durante 24 h. A mistura reacional foi resfriada até à TA e filtrada através de papel de filtro. O filtrado resultante foi reduzido sob vácuo para originar N,1,1-tris(4- metoxifenil)metanimina.
[0091] Um frasco de fundo redondo de uma tubuladura, equipado com uma barra de agitação magnética, foi carregado com N,1,1-tris(4-metoxifenil)metanimina (324 mg), DCM (4,3 mL), dímero de dicloro(pentametilciclopentadienil)-irídio (III) (300 mg) e acetato de sódio (150,0 mg), e a mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 3 h. Uma outra porção de N,1,1-tris(4-metoxifenil)metanimina (100 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 30 min adicionais em refluxo. A mistura reacional foi depois filtrada através de uma almofada de sílica e o filtrado reduzido sob vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em dicloroetano em ebulição (5 mL), e MeOH (15 mL) foi adicionado. A mistura foi deixada durante a noite em um congelador (-22 °C), e os cristais resultantes foram isolados por decantação, lavados com MeOH e secos sob vácuo para originar 361 mg do composto do título (VI-1), como cristais vermelhos.
[0092] 1H RMN (CDCl3) δ = 7,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,57- 7,36 (m, 9H), 6,49 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,47 (s, 15H) ppm. Tabela 2: Complexos de irídio-cloro da fórmula (VI) preparados de acordo com o Procedimento Geral 2: N.º do Estrutura Comentários Cpd (VI- rendimento de 87% (produto em 2) bruto em bruto triturado com Et2O/n-Hexano = 1:2) 1H RMN (CDCl3) δ 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,79-6,84 (m, 1H), 6,73-6,77 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 3H),1,46 (s, 15H) ppm.
13C RMN (CDCl3) δ 180,5, 168,9, 161,9, 157,3, 143,3, 141,6, 131,0, 130,0, 125,3, 119,2, 114,1, 112,5, 107,7, 89,4, 55,5, 55,0, 18,0, 16,8, 8,8 ppm.
N.º do Estrutura Comentários Cpd (VI- rendimento de 80% (sólido lavado 3) com Et2O) 1H RMN (CDCl3) δ 7,81 (m, 1H), 7,65 (s l, 1H), 7,30 (s l, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 6,49 (s l, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,75 (s, 15H) ppm.
13C RMN (CDCl3) δ 158,2, 147,3, 137,3, 136,9, 124,4, 121,8, 111,2, 107,7, 107,7, 88,1, 55,4, 9,0 ppm. (VI- rendimento de 67% (o produto em 4) bruto foi purificado através de filtração sobre uma almofada de sílica eluída com DCM e através de trituração com Et2O/n-pentano = 1:2) 1H RMN (CDCl3) δ 7,29-7,38 (m, 3H), 7,12-7,19 (m, 1H), 6,89- 7,96 (m, 2H), 6,43-6,51 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,13-3,26 (m,
N.º do Estrutura Comentários Cpd 1H), 2,67-2,81 (m, 1H), 1,46 (s, 15H) ppm. (VI- rendimento de 47% (a reação de 5) ciclometalação foi feita na presença do aditivo 4- metoxibenzaldeído (1 eq.) O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, gradiente de acetato de etila – ciclo-hexano) seguida por cristalização a partir de diclorometano-Et2O-pentano)
1H RMN (CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48- 7,52 (m, 2H), 7,35-7,37 (m, 1H), 6,86-6,92 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,49 (s, 15H) ppm. (VI- rendimento de 84% (o produto em 6) bruto purificado por cromatografia em coluna – sílica, ciclo de acetato de etila/ciclo-hexano e trituração usando n-pentano)
N.º do Estrutura Comentários Cpd 1H RMN (acetona-d6) δ 7,90 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1 Hz, 1H), 6,88- 7,61 (m, 12H), 6,82 (d l, J = 7,7 Hz, 1H), 1,48 (s, 15H) ppm. (VI- rendimento de 80% (o produto em 7) bruto foi purificado através de trituração com éter de dietila/n-hexano = 1:4)
1H RMN (CDCl3) δ 7,57-7,23 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 21,3 Hz, J = 8,1 Hz, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,81-3,66 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,05-2,83 (m, 2H), 2,78- 2,61 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,47 (s, 15H) ppm. (VI- rendimento de 21% (o produto em 8) bruto purificado por cromatografia em coluna em sílica, gradiente de diclorometano/metanol)
1H RMN (CDCl3) δ 7,65-7,13 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,80- 6,72 (m, 2H), 4,83 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16,9 Hz,
N.º do Estrutura Comentários Cpd 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,07-2,96 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,69- 2,61 (m, 1H), 1,93-1,76 (m, 2H),1,47 (s, 15H) ppm. (VI- rendimento de 82% (o produto em 9) bruto foi purificado através de trituração com éter de dietila) 1H RMN (CDCl3) δ 7,30-7,50 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 7,70, 1,5 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 9,9 Hz, J = 8,07 Hz, 2H), 4,52-4,45 (m, 1H), 4,28-4,20 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83-3,73 (m, 2H), 3,09-2,97 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,79- 2,60 (m, 2H), 1,96-1,76 (m, 2H), 1,46 (s, 15H) ppm. Procedimento Geral 3: para síntese de complexos de irídio- mesilato da fórmula (III)
[0093] Um frasco de reação foi carregado com complexo de irídio-cloro (1,0 eq.) e mesilato de prata (1,1 eq.) sob árgon, e o frasco de reação embrulhado com folha de alumínio (o mesilato de prata é sensível à luz). CDCl3 (2,5 mL/mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada sob árgon durante 20 h. A mistura reacional foi diluída com CDCl3 e filtrada através de um filtro de seringa (0,22 µm). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar os complexos de irídio-mesilato. Para procedimentos de purificação adicionais ver explicações detalhadas sob cada produto. Exemplo 2: Preparação de complexo de (E)-4-metoxi-N-(1-(4- metoxifenil)etilideno)anilina irídio mesilato (III-1) (III-1)
[0094] Um frasco de reação foi carregado com complexo de (E)-4-metoxi-N-(1-(4-metoxifenil)etilideno)anilina irídio cloreto (400 mg, CAS = 1258964-48-5) e mesilato de prata (136 mg) sob árgon, e o frasco de reação embrulhado com folha de alumínio (o mesilato de prata é sensível à luz). CDCl3 (2 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada sob árgon durante 20 h. A mistura reacional foi diluída com uma porção adicional de CDCl3 (2 mL) e filtrada através de um filtro de seringa (0,22 µm). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (III- 1, 401 mg) como um sólido amarelo.
[0095] 1H RMN (CDCl3) δ 7,70 (d l, J = 2,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (s l, 4H), 6,63 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,42 (s, 15H) ppm.
[0096] 13C RMN (CDCl3) δ 182,2, 168,8, 162,3, 157,8, 143,4, 142,8, 129,8, 121,0, 108,5, 88,3, 55,5, 55,3, 39,1,
16,7, 8,8 ppm.
Dois sinais de carbono não observados devido ao alargamento do sinal.
Tabela 3: Complexos de irídio-mesilato da fórmula (III) preparados de acordo com o Procedimento Geral 3: N.º do Estrutura Comentários Cpd (III- rendimento de 91% 2) 1H RMN (CDCl3) δ 8,99 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,73-7,87 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,25- 7,30 (m, 1H), 7,21 (td.
J = 6,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 7,5 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 1,76 (s l, 3H), 1,69 (s, 15H) ppm. (III- Rendimento quantitativo 3) 1H RMN (CDCl3) δ 8,93 (d, J = 5,9Hz, 1H), 7,60-7,72 (m, 4H), 7,07-7,15 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,82 (s l, 3H), 1,68 (s, 15H) ppm.
N.º do Estrutura Comentários Cpd (III- rendimento de 98% 4) 1H RMN (CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,87 (s l, 1H), 7,59 (s l, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60-6,68 (m, 1H), 6,57 (s l, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,74 (s, 15H) ppm. Um sinal de próton não observado devido ao alargamento do sinal.
13C RMN (CDCl3) δ 158,3, 147,9, 139,0, 137,8, 124,5, 122,4, 111,1, 108,7, 108,1, 87,5, 55,5, 39,2, 9,4 ppm. (III- rendimento de 72% 5) 1H RMN (CDCl3) δ 8,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95-7,30 (m l, 4H), 3,89 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,45 (s, 15H) ppm.
N.º do Estrutura Comentários Cpd (III- Rendimento quantitativo 6) 1H RMN (CDCl3) δ 7,65 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,75 (s l, 3H), 1,42 (s, 15H) ppm. Sinais de dois prótons não observados devido ao alargamento do sinal.
(III- Rendimento quantitativo 7) 1H RMN (CDCl3) δ 7,51 (s l, 1H), 6,96 (d l, 2H), 6,39 (s l, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 1,60- 2,90 (m, 9H), 1,42 (s, 15H) ppm. Sinais de dois prótons não observados devido ao alargamento do sinal.
N.º do Estrutura Comentários Cpd (III- rendimento de 90% 8) (produto em bruto triturado com pentano)
1H RMN (CDCl3) δ 7,61-7,70 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 3H), 6,91-7,02 (m, 2H), 6,50-6,60 (m, 1H), 4,22- 4,34 (m, 1H), 3,98-4,11 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,02-3,21 (m, 1H), 2,63- 2,76 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,44 (s, 15H) ppm. (III- rendimento de 84% (o 9) produto em bruto dissolvido em CDCl3 e filtrado através de uma pequena almofada de sílica, evaporado e recristalizado a partir de uma quantidade mínima de diclorometano-pentano)
1H RMN (CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H),
N.º do Estrutura Comentários Cpd 6,92-6,97 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,47 (s, 15H) ppm. (III- rendimento de 98% (o 10) produto em bruto foi dissolvido em CDCl3 e filtrado através de uma pequena almofada de sílica, evaporado e o resíduo sólido triturado usando pentano)
1H RMN (CDCl3) δ 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (d l, J = 4,0 Hz, 2H), 6,95- 7,35 (m, 10H), 6,85 (d l, J = 7,7 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,45 (s, 15H) ppm. (III- rendimento de 91% (o 11) produto em bruto foi dissolvido em CDCl3 e filtrado através de uma pequena almofada de sílica, evaporado e o
N.º do Estrutura Comentários Cpd resíduo sólido triturado usando pentano)
1H RMN (CDCl3) δ 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,60-7,40 (m, 9H), 6,52 (dd, J = 7,6 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,45 (s, 15H) ppm. (III- Rendimento quantitativo 12) 1H RMN (CDCl3) δ 7,66 (s l, 1H), 7,40-7,64 (m, 2H), 6,25-6,90 (m, 2H), 6,64 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s l, 3H), 1,43 (s, 15H) ppm.
Sinal de três prótons não observado devido ao alargamento do sinal. (III- rendimento de 86% 13) (triturado usando dietiléter e n-pentano)
N.º do Estrutura Comentários Cpd 1H RMN (CDCl3) δ 9,25 (d, J = 4,8Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,0Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,1Hz, J = 1Hz, 1H), 7,80-7,88 (m, 1H), 7,55- 7,70 (m, 4H), 1,75 (s, 15H), 1,36 (s l, 3H) ppm. (III- Rendimento quantitativo 17) 1H RMN (CD3CN) δ 7,22-7,17 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,22- 3,11 (m, 1H), 2,95-2,83 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,55-2,22 (s l, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,49 (s, 15H) ppm.
N.º do Estrutura Comentários Cpd (III- rendimento de 51% 18) (triturado usando dietiléter)
1H RMN (CDCl3) δ 7,73-7,11 (m l, 2H), 7,45-6,97 (m l, 2H), 6,86-6,79 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,02-4,80 (m l, 1H), 4,75- 4,57 (m l, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,95- 2,54 (m, 4H), 1,93 (s l, 3H), 1,80-1,55 (s, 2H), 1,45 (s, 15H) ppm. (III- rendimento de 82% 19) 1H RMN (CD3CN) δ 7,47-7,12 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82-4,70 (m, 1H), 4,49-4,28 (m, 2H), 4,06-3,91 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,96-2,59 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 1,78- 1,56 (m, 2H), 1,44 (s, 15H) ppm.
Exemplo 3: Preparação de complexo de (E)-4-metoxi-N-(1-(4- metoxifenil)etilideno)anilina irídio sulfato (III-14) (III-14)
[0097] Um frasco de reação foi carregado com complexo de pentametilciclopentadienila irídio sulfato (143 mg, CAS = [254734-81-1]), (E)-N,1-bis(4-metoxifenil)etanimina (76 mg) e CD3OD (1,2 mL) sob árgon. O frasco de reação foi agitado durante a noite. A análise de 1H RMN da mistura reacional revelou a formação do complexo de irídio ciclometalado em rendimento de RMN de 73%.
[0098] 1H RMN (CDCl3) δ 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,42 (s, 15H) ppm. Sinais de quatro prótons não observados devido ao alargamento do sinal. Exemplo 4: Preparação de complexo de (E)-4-metoxi-N-(1-(4- metoxifenil)etilideno)anilina irídio (acetonitrila) tetrafluoroborato (III-15) (III-15)
[0099] Um frasco de reação foi carregado com complexo de (E)-4-metoxi-N-(1-(4-metoxifenil)etilideno)anilina irídio cloreto (250 mg, CAS = 1258964-48-5), tetrafluoroborato de sódio (89 mg) e acetonitrila (1,6 mL). A mistura reacional foi agitada à TA durante 48 h e filtrada através de uma almofada de celite (lavada com DCM). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo sólido foi triturado usando dietiléter proporcionando 246 mg do composto do título como um sólido amarelo.
[0100] 1H RMN (CDCl3) δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00-7,20 (s l, 4H), 6,72 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,49 (s, 15H) ppm. Exemplo 5: Preparação de complexo de (E)-4-metoxi-N-(1-(4- metoxifenil)etilideno)anilina irídio trifluoroacetato (III- 16) (III-16)
[0101] Um frasco de reação foi carregado com complexo de (E)-4-metoxi-N-(1-(4-metoxifenil)etilideno)anilina irídio cloreto (250 mg, CAS = 1258964-48-5), trifluoroacetato de prata (107 mg) e CDCl3 (1,0 mL). A mistura reacional foi agitada à TA durante 20 h e filtrada através de uma almofada de celite (lavada com diclorometano). O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (sílica, gradiente de acetato de etila-ciclo-hexano). O sólido isolado foi dissolvido em uma quantidade mínima de diclorometano e diluído com n-pentano. O produto cristalizou em um congelador durante a noite. O produto foi recuperado por decantação, lavado com n-pentano e seco sob vácuo para originar 129 mg do composto do título como um sólido amarelo.
[0102] 1H RMN (CDCl3) δ 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09-7,10 (m l, 2H), 6,55-6,65 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,43 (s, 15H) ppm. Sinais de dois prótons não observados devido ao alargamento do sinal. Exemplo 6: Síntese de hidroxilamina (II-1) através de hidrogenação de oxima (III-1) H2, MsOH, iPrOH (I-1) (II-1)
[0103] Um reator Hastelloy de 100 mL foi carregado com (E)-N-metoxi-1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-imina (2,00 g, 99:1 = E/Z, pureza de RMN de 95%) e catalisador (III-1) (5,0 mg) como um sólido, o reator foi fechado e purgado com árgon. iPrOH (10 mL, anidro, desgaseificado com árgon) e ácido metanossulfônico (0,72 mL) foram adicionados ao reator sob árgon, e o reator foi purgado com hidrogênio (3x5 bar), pressurizado até 50 bar de H2 e agitado durante a noite a 23 °C. Hidrogênio foi liberado e o reator foi novamente purgado com árgon. A análise de GC e RMN da mistura reacional em bruto indicou conversão total. A mistura reacional foi adicionada lentamente a solução sat. de NaHCO3 (15 mL) e água (10 mL) e extraída com diclorometano (2x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas para dar 1,97 g (pureza de RMN de 97%) do produto desejado (II-1). Exemplo 7: Síntese de hidroxilamina (II-1) através de hidrogenação de oxima, várias condições
[0104] Condições: catalisador III-1, 1,5 eq ácido metanossulfônico, solvente de iPrOH (200 g de substrato/1 L de solvente) a não ser que de outro modo indicado. Tabela 4: Condições e resultado de reações de acordo com o Exemplo 7 Condições Resultado conv. de 100% 0,1% em mol cat., 50 bar de H2, 50 °C, (rendimento de RMN 2 h >95%, escala de 2 g) 0,1% em mol cat., 50 bar de H2, TA, 16 conv. de 100% h 0,1% em mol cat., 50 bar de H2, 10 °C, conv. de 100% 16 h 0,05% em mol cat., 30 bar de H2, TA, conv. de 100% 15 h
0,05% em mol cat., 20 bar de H2, TA, conv. de 100% 15 h 0,1% em mol cat., 10 bar de H2, TA, 15 conv. de 100% h 0,1% em mol cat., 50 bar de H2, TA, 3 equivalentes de ácido conv. de 100% metanossulfônico, 16 h 0,1% em mol cat., 50 bar de H2, TA, 1 conv. de 97% equivalente de H2SO4, 16 h 0,1% em mol cat., 50 bar de H2, TA, 1,5 equivalentes de ácido (+)- conv. de 96% canforsulfônico, 16 h 0,01% em mol cat 50 bar de H2, TA, 91 conv. de 76% h 1% em mol cat., 1,5 equivalentes de ácido (+)-canforsulfônico, THF, 50 conv. de 90% bar de H2, 60 °C, 24 h
[0105] Todas as reações deram elevada seletividade (>95%) na direção do produto desejado. Exemplo 8: Síntese de hidroxilamina (II-1) através de hidrogenação de oxima usando vários catalisadores
[0106] Condições: 1,5 eq ácido metanossulfônico, solvente de iPrOH (200 g de substrato/1 L de solvente), 0,1% em mol catalisador, 30 bar de H2, TA, 16 h, a não ser que de outro modo indicado.
Tabela 5: Condições e resultado de reações de acordo com o Exemplo 8 Resultado Tempo de Catalisador (% de Reação (h) Conversão) (III-8) 16 100 (III-9) 16 99 (III-10) 16 100 0,01% em mol (III-11), 91 91 76 h 1% em mol (III-13) 16 90 (III-15) 16 75 (III-16) 16 100 0,1% em mol (III-17), 3 h 3 97 0,025% em mol (III-17), 3 3 91 h 0,1% em mol (III-18), 3 h 3 100 0,025% em mol (III-18), 3 3 95 h 0,1% em mol (III-19), 3 h 3 97 0,025% em mol (III-19), 3 3 74 h
[0107] Em todas as reações foi observada elevada seletividade na direção do produto desejado (>95%).
Exemplo 9: Síntese de hidroxilaminas (II) através de hidrogenação de oxima, escopo de substrato (III-1) H2, MsOH, iPrOH (I) (II)
[0108] Condições: 1,5 eq ácido metanossulfônico, solvente de iPrOH, 1% em mol catalisador III-1, 50 bar de H2, TA, 16 h Tabela 6: Produtos de hidroxilamina (II) preparados de acordo com o Exemplo 9: N.º do Estrutura Comentários Cpd (II- N-metoxi-1-(4- 2) metoxifenil)etanamina Rendimento quantitativo 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,26 (d, 2H, J=8,8Hz), 6,86 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,56 (d, 1H, J=5,1Hz), 4,19 (q, 1H, J=6,2Hz), 3,79 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 1,34 (d, 3H, J=6,6Hz) ppm.
N.º do Estrutura Comentários Cpd 13C RMN (400MHz, CDCl3): δ 158,94, 134,86, 128,22, 113,81, 62,51, 59,85, 55,28, 19,84 ppm.
LCMS: Massa = 181, Rt = 4,29 (II- N-benziloxi-1-(4- 3) metoxifenil)etanamina rendimento de 89% 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,24-7,32 (m, 7H), 6,85 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,56 (s l 1H), 4,57-4,66 (m, 2H), 4,11 (q, 1H, J=6,6Hz), 3,78 (s, 3H), 1,33 (d, 3H, J=6,6Hz) ppm.
13C RMN (400MHz, CDCl3): δ 159,00, 137,99, 134,96, 128,53, 128,41, 127,81, 113,81, 60,02, 55,32, 19,96 ppm.
LCMS: Massa = 258, Rt = 7,43
N.º do Estrutura Comentários Cpd (II- N-isopropoxi-1-(4- 4) metoxifenil)etanamina rendimento de 90%
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,18 (d, 2H, J=8,4Hz), 6,77 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,20 (s l, 1H), 3,97 (q, 1H, J=6,4Hz), 3,71 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 1H), 1,27 (d, 3H, J=6,5Hz), 1,05 (d, J=6,2Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,2Hz, 3H) ppm. (II- N-terc-butoxi-1-(4- 5) metoxifenil)etanamina
Rendimento quantitativo, reação conduzida a 50 ºC
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,17 (d, 2H, J=8,4Hz), 6,77 (d, 2H, J=8,4Hz), 4,78 (s l, 1H), 3,90 (q, 1H, J=6,4Hz), 3,71 (s, 3H), 1,27 (d, 3H, J=6,5Hz) ppm.
N.º do Estrutura Comentários Cpd 13C RMN (400MHz, CDCl3): δ 158,86, 135,11, 128,58, 127,13, 113,60, 59,75, 55,24, 26,91, 19,84 ppm.
LCMS: Massa = 223, Rt = 5,32 (II- N-aliloxi-1-(4- 6) metoxifenil)etanamina Rendimento de 49%, produto isolado por cromatografia em coluna 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,23 (d, 2H, J=8,8Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,95 (ddt, 1H, J1=16,8Hz, J2=10,5Hz, J3=6,6Hz), 5,11-5,15 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 4H), 3,26-3,31 (m, 1H), 3,16 (d, 1H, J=5,9Hz), 1,46 (d, 3H, J=6,6Hz) ppm.
13C RMN (400MHz, CDCl3): δ 158,90, 134,36, 129,21, 118,35, 113,76, 65,49, 59,88, 55,27, 19,53 ppm.
N.º do Estrutura Comentários Cpd
LCMS: Massa = 207, Rt = 5,65 (II- N-[1-(4- 7) metoxifenil)etil]hidroxilamin a rendimento de 77%, reação feita a 50 ºC
Os dados analíticos do produto estão de acordo com a literatura: Org.
Proc.
Res.
Dev. 2009, 13, 49-53. (II- N-metoxi-1-(4- 8) metoxifenil)metanamina rendimento de 88%
Os dados analíticos do produto estão de acordo com a literatura: Heterocycles 2009, 78, 463-470. (II- 1-(3-clorofenil)-N-metoxi- 9) propan-1-amina rendimento de 62%
N.º do Estrutura Comentários Cpd 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,33 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 3H), 5,68 (s l, 1H), 3,84 (s l, 1H), 3,43 (s, 3H), 1,73-1,83 (m, 1H), 1,53-1,63 (m, 1H), 0,82 (t, 3H, J=7,5Hz)
13C RMN (400MHz, CDCl3): δ 144,10, 134,19, 129,55, 127,78, 127,53, 125,94, 66,90, 62,49, 26,67, 10,51
LCMS: Massa = 199, Rt = 4,30 (II- N-metoxi-1-(4- 10) nitrofenil)etanamina rendimento de 94%
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 8,12 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,5Hz), 5,15 (s l, 1H), 4,18 (q, 1H, J=6,6Hz), 3,35 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J=6,6Hz) ppm.
N.º do Estrutura Comentários Cpd (II- N-metoxi-1-(o-tolil)etanamina 11) rendimento de 48% 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,33-7,38 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 4H), 5,51 (s l, 1H), 4,30- 4,38 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,6Hz, 3H) ppm. (II- N-metoxi-1-(4- 12) metoxifenil)propan-2-amina rendimento de 80% CH 3 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ =
O O H3C HN 7,11 (d, 2H, J=8,5Hz), 6,84 CH 3 (d, 2H, J=8,5Hz), 5,5 (s l, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,13-3,25 (m, 1H), 2,70- 2,80 (m, 1H), 2,50-2,62 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,6Hz, 3H) ppm.
N.º do Estrutura Comentários Cpd (II- 2-(metoxiamino)propanoato de 13) metila rendimento de 77%, isolado como sal de mesilato
Os dados analíticos do produto estão de acordo com os valores da literatura: WO2015/052076 (II- N-(2,2-dimetoxi-1-metil- 14) etil)hidroxilamina rendimento de 70%
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 5,90 (s l, 1H), 4,32 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,44 (d, J=5,1 Hz, 6H), 3,15-3,05 (m, 1H), 1,13 (d, J= 6,6 Hz, 3H) ppm. (II- N-(1- 15) ciclopropiletil)hidroxilamina
49% rendimento
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 6,39 (s l, 2H), 2,25 (dq, J=9,2,
N.º do Estrutura Comentários Cpd 6,2 Hz, 1H), 1,23 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,81-0-7 (m, 1H), 0,56-0,46 (m, 2H), 0,35-0-25 (m, 1H), 0,22-0,14 (m, 1H) ppm. (II- N-terc-butoxi-1-(4- 16) metoxifenil)etanamina rendimento de 97%
Os dados analíticos estão de concordo com Angew.
Chem.
Int.
Ed. 2014, 53, 13278 – 13281. (II- N-terc-butoxi-1-(2,4,6- 17) triclorofenil)propan-2-amina rendimento de 90%
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,33 (s, 2H), 4,70 (s l, 1H), 3,38- 3,27 (m, 1H), 3,17 (dd, J=13,6, 6,2 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=13,2, 7,7 Hz, 1H), 1,15 (s, 9H), 1,1 (d, J=6,2Hz, 3H) ppm.
N.º do Estrutura Comentários Cpd (II- 1-(2-bromofenil)-N-metoxi- 18) propan-2-amina rendimento de 93%
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,57 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 1H), 5,52 (s l, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,03 (dd, J=13,2, 7,0 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=13,6, 7,0 Hz, 1H), 1,14 (d, J=6,2 Hz, 3H) ppm. (II- N-benziloxi-3,3-dimetil- 19) butan-2-amina rendimento de 99%
1H RMN (400mHz, CDCl3): δ 7,42-7,28 (m, 5H), 5,48 (s l, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,78 (q, J=6,24 Hz, 1H), 1,20 (d, J=6,2 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H) ppm.
Exemplo 10: Hidrogenação iônica de outros substratos - Síntese de cis-N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]acetamida através de hidrogenação de acilenamina (III-1) H2, MsOH, iPrOH (IX-1) (VIII-1)
[0109] Um frasco de vidro de 50 mL foi carregado com N- [2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (256 mg), catalisador (III-1) (6,8 mg), ácido metanossulfônico (48 mg) e isopropanol (4 mL). O frasco de vidro foi colocado em uma autoclave paralela purgada com hidrogênio (3 vezes) e hidrogenada a 50 bar de hidrogênio e 23 °C durante 16 h. O hidrogênio foi liberado e o reator foi purgado com árgon. A análise de GC e RMN da mistura reacional em bruto indicou conversão total. A mistura reacional foi adicionada lentamente a uma solução sat. de NaHCO3 (15 mL) e água (10 mL) e extraída com DCM (2x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas para dar 250 mg de cis-N-[2-(2,4- diclorofenil)ciclobutil]acetamida. Os dados analíticos estão de acordo com a literatura: WO15/003951. Exemplo 11: Hidrogenação iônica de outros substratos - Síntese de 2-(trifluorometil)piperidina através de hidrogenação de heterociclo
(III-1) H2, MsOH, iPrOH (X-1) (XI-1)
[0110] Um frasco de vidro de 50 mL foi carregado com 2- trifluorometilpiridina (144 mg), catalisador (III-1) (6,8 mg), ácido metanossulfônico (144 mg) e isopropanol (4 mL). O frasco de vidro foi colocado em uma autoclave paralela purgada com hidrogênio (3 vezes) e hidrogenada a 50 bar de hidrogênio e 50 °C durante 16 h. O hidrogênio foi liberado e o reator foi purgado com árgon. A análise de GC e RMN da mistura reacional em bruto indicou conversão total. A mistura reacional foi evaporada e analisada por RMN. Foi encontrada conversão total do material de partida e formação de 2- (trifluorometil)piperidina (CAS = 154630-93-0). Exemplo Comparativo 1:
[0111] Rastreamento de 96 diversos catalisadores homogêneos - precursores de metal (Rh, Ir, Pt, Ru, neutro/catiônico)/classes de ligantes (monodentado/bidentado, fosfina, fosfito, etc.) em dois solventes (THF/TFA e MeOH) a T = 60 °C e pressão de H2 = 50 bar, com uma carga de catalisador de 2%. A conversão na direção do produto desejado (II-1, marcado “Produto” na tabela em baixo) foi determinada por GC e é baseada em percentagens de área.
Tabela 7: Produto Precursor de Metal, Ligante Solvente (II-1) A1 Rh(COD)2BF4, (R)-Monophos THF/TFA 0% B1 Rh(COD)2BF4, (S)-Tol-Binap THF/TFA 0% C1 Rh(COD)2BF4, (R)-DM-Segphos THF/TFA 0% D1 Rh(COD)2BF4, (S)-MeO-Biphep THF/TFA 0% E1 Rh(COD)2BF4, (S,S,R,R)-Tangphos THF/TFA 0% F1 Rh(COD)2BF4, (R,S)-Binaphos THF/TFA 0% G1 Rh(COD)2BF4, (R,R)-Kelliphite THF/TFA 0% Rh(COD)2BF4, (R)-(+)-2-[2- H1 difenilfosfino)-fenil]-4-isopropil- THF/TFA 0% oxazolina A2 [Rh(COD)Cl]2, (R)-Monophos THF/TFA 0% B2 [Rh(COD)Cl]2, (S)-Tol-Binap THF/TFA 0% C2 [Rh(COD)Cl]2, (R)-DM-Segphos THF/TFA 0% D2 [Rh(COD)Cl]2, (S)-MeO-Biphep THF/TFA 0% E2 [Rh(COD)Cl]2, (S,S,R,R)-Tangphos THF/TFA 0% F2 [Rh(COD)Cl]2, (R,S)-Binaphos THF/TFA 0% G2 [Rh(COD)Cl]2, (R,R)-Kelliphite THF/TFA 0% [Rh(COD)Cl]2, (R)-(+)-2-[2- H2 difenilfosfino)-fenil]-4-isopropil- THF/TFA 0% oxazolina A3 Ir(COD)2BF4, (R)-Monophos THF/TFA 0,09% B3 Ir(COD)2BF4, (S)-Tol-Binap THF/TFA 0%
C3 Ir(COD)2BF4, (R)-DM-Segphos THF/TFA 0% D3 Ir(COD)2BF4, (S)-MeO-Biphep THF/TFA 0% E3 Ir(COD)2BF4, (S,S,R,R)-Tangphos THF/TFA 0% F3 Ir(COD)2BF4, (R,S)-Binaphos THF/TFA 0% G3 Ir(COD)2BF4, (R,R)-Kelliphite THF/TFA 0% Ir(COD)2BF4, (R)-(+)-2-[2- H3 difenilfosfino)-fenil]-4-isopropil- THF/TFA 0% oxazolina A4 [Ir(COD)Cl]2, (R)-Monophos THF/TFA 0,02% B4 [Ir(COD)Cl]2, (S)-Tol-Binap THF/TFA 0% C4 [Ir(COD)Cl]2, (R)-DM-Segphos THF/TFA 0,02% D4 [Ir(COD)Cl]2, (S)-MeO-Biphep THF/TFA 0,03% E4 [Ir(COD)Cl]2, (S,S,R,R)-Tangphos THF/TFA 0% F4 [Ir(COD)Cl]2, (R,S)-Binaphos THF/TFA 0% G4 [Ir(COD)Cl]2, (R,R)-Kelliphite THF/TFA 0% [Ir(COD)Cl]2, (R)-(+)-2-[2- H4 difenilfosfino)-fenil]-4-isopropil- THF/TFA 0% oxazolina A5 Pt(COD)Cl2, (R)-Monophos THF/TFA 0% B5 Pt(COD)Cl2, (S)-Tol-Binap THF/TFA 0% C5 Pt(COD)Cl2, (R)-DM-Segphos THF/TFA 0% D5 Pt(COD)Cl2, (S)-MeO-Biphep THF/TFA 0% E5 Pt(COD)Cl2, (S,S,R,R)-Tangphos THF/TFA 0% F5 Pt(COD)Cl2, (R,S)-Binaphos THF/TFA 0% G5 Pt(COD)Cl2, (R,R)-Kelliphite THF/TFA 0,02% Pt(COD)Cl2, (R)-(+)-2-[2- H5 difenilfosfino)-fenil]-4-isopropil- THF/TFA 0% oxazolina A6 [Ru(cimeno)Cl2]2, (R)-Monophos THF/TFA 0,02%
B6 [Ru(cimeno)Cl2]2, (S)-Tol-Binap THF/TFA 0% C6 [Ru(cimeno)Cl2]2, (R)-DM-Segphos THF/TFA 0% D6 [Ru(cimeno)Cl2]2, (S)-MeO-Biphep THF/TFA 0% E6 [Ru(cimeno)Cl2]2, (S,S,R,R)-Tangphos THF/TFA 0% F6 [Ru(cimeno)Cl2]2, (R,S)-Binaphos THF/TFA 0% G6 [Ru(cimeno)Cl2]2, (R,R)-Kelliphite THF/TFA 0% [Ru(cimeno)Cl2]2, (R)-(+)-2-[2- H6 difenilfosfino)-fenil]-4-isopropil- THF/TFA 0% oxazolina A7 Rh(COD)2BF4, (R)-Monophos MeOH 0% B7 Rh(COD)2BF4, (S)-Tol-Binap MeOH 0% C7 Rh(COD)2BF4, (R)-DM-Segphos MeOH 0% D7 Rh(COD)2BF4, (S)-MeO-Biphep MeOH 0% E7 Rh(COD)2BF4, (S,S,R,R)-Tangphos MeOH 0% F7 Rh(COD)2BF4, (R,S)-Binaphos MeOH 0% G7 Rh(COD)2BF4, (R,R)-Kelliphite MeOH 0% Rh(COD)2BF4, (R)-(+)-2-[2- H7 difenilfosfino)-fenil]-4-isopropil- MeOH 0% oxazolina A8 [Rh(COD)Cl]2, (R)-Monophos MeOH 0% B8 [Rh(COD)Cl]2, (S)-Tol-Binap MeOH 0% C8 [Rh(COD)Cl]2, (R)-DM-Segphos MeOH 0% D8 [Rh(COD)Cl]2, (S)-MeO-Biphep MeOH 0% E8 [Rh(COD)Cl]2, (S,S,R,R)-Tangphos MeOH 0% F8 [Rh(COD)Cl]2, (R,S)-Binaphos MeOH 0% G8 [Rh(COD)Cl]2, (R,R)-Kelliphite MeOH 0% [Rh(COD)Cl]2, (R)-(+)-2-[2- H8 difenilfosfino)-fenil]-4-isopropil- MeOH 0% oxazolina
A9 Ir(COD)2BF4, (R)-Monophos MeOH 0,02% B9 Ir(COD)2BF4, (S)-Tol-Binap MeOH 0% C9 Ir(COD)2BF4, (R)-DM-Segphos MeOH 0% D9 Ir(COD)2BF4, (S)-MeO-Biphep MeOH 0% E9 Ir(COD)2BF4, (S,S,R,R)-Tangphos MeOH 0% F9 Ir(COD)2BF4, (R,S)-Binaphos MeOH 0% G9 Ir(COD)2BF4, (R,R)-Kelliphite MeOH 0% Ir(COD)2BF4, (R)-(+)-2-[2- H9 difenilfosfino)-fenil]-4-isopropil- MeOH 0% oxazolina A10 [Ir(COD)Cl]2, (R)-Monophos MeOH 0,75% B10 [Ir(COD)Cl]2, (S)-Tol-Binap MeOH 0% C10 [Ir(COD)Cl]2, (R)-DM-Segphos MeOH 0% D10 [Ir(COD)Cl]2, (S)-MeO-Biphep MeOH 0% E10 [Ir(COD)Cl]2, (S,S,R,R)-Tangphos MeOH 0% F10 [Ir(COD)Cl]2, (R,S)-Binaphos MeOH 0,05% G10 [Ir(COD)Cl]2, (R,R)-Kelliphite MeOH 0,02% [Ir(COD)Cl]2, (R)-(+)-2-[2- H10 difenilfosfino)-fenil]-4-isopropil- MeOH 0% oxazolina A11 Pt(COD)Cl2, (R)-Monophos MeOH 0,02% B11 Pt(COD)Cl2, (S)-Tol-Binap MeOH 0,04% C11 Pt(COD)Cl2, (R)-DM-Segphos MeOH 0% D11 Pt(COD)Cl2, (S)-MeO-Biphep MeOH 0% E11 Pt(COD)Cl2, (S,S,R,R)-Tangphos MeOH 0% F11 Pt(COD)Cl2, (R,S)-Binaphos MeOH 0% G11 Pt(COD)Cl2, (R,R)-Kelliphite MeOH 0,73%
Pt(COD)Cl2, (R)-(+)-2-[2- H11 difenilfosfino)-fenil]-4-isopropil- MeOH 0% oxazolina A12 [Ru(cimeno)Cl2]2, (R)-Monophos MeOH 0% B12 [Ru(cimeno)Cl2]2, (S)-Tol-Binap MeOH 0% C12 [Ru(cimeno)Cl2]2, (R)-DM-Segphos MeOH 0% D12 [Ru(cimeno)Cl2]2, (S)-MeO-Biphep MeOH 0% E12 [Ru(cimeno)Cl2]2, (S,S,R,R)-Tangphos MeOH 0% F12 [Ru(cimeno)Cl2]2, (R,S)-Binaphos MeOH 0,04% G12 [Ru(cimeno)Cl2]2, (R,R)-Kelliphite MeOH 0% [Ru(cimeno)Cl2]2, (R)-(+)-2-[2- H12 difenilfosfino)-fenil]-4-isopropil- MeOH 0% oxazolina
[0112] Estas experiências demonstram que combinações de precursores de metal e ligantes comummente usados não permitem a hidrogenação homogênea de substratos de oxima tais como (I-1) pois, em todos os casos, a quantidade de produto (II-1) formado foi <1%. Exemplo Comparativo 2:
[0113] Condições de hidrogenação: Temperatura = 60 °C e pressão de H2 = 60 bar, Tempo = 20 h. Condições de reação como descrito em EP1862446. A conversão na direção do produto desejado ((II-1), marcado “Produto” na tabela em baixo) foi determinada por GC e é baseada em percentagens de área.
Tabela 8: Produto Condições % de (II- 1) Rh(COD)2BF4 (1,2% em mol), SL-J002-1* (2% em mol), 0% HBF4.Et2O (4 eq.), THF Rh(COD)2BF4 (0,12% em mol), SL-J002-1* (0,2% em 0% mol), HBF4.Et2O (4 eq.), THF Rh(COD)2BF4 (1,2% em mol), SL-J002-1* (2% em mol), 0% CF3COOH (4 eq.), CF3CH2OH Rh(COD)2BF4 (0,12% em mol), SL-J002-1* (0,2% em 0% mol), CF3COOH (4 eq.), CF3CH2OH Ir(COD)2BF4 (1,2% em mol), SL-J002-1* (2% em mol), <10% HBF4.Et2O (4 eq.), THF Ir(COD)2BF4 (0,12% em mol), SL-J002-1* (0,2% em Vestígio mol), HBF4.Et2O (4 eq.), THF (<1%) Ir(COD)2BF4 (1,2% em mol), SL-J002-1* (2% em mol), 0% CF3COOH (4 eq.), CF3CH2OH Ir(COD)2BF4 (0,12% em mol), SL-J002-1* (0,2% em 0% mol), CF3COOH (4 eq.), CF3CH2OH *SL-J002-1 = (R)-1-[(SP)-2- (Difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina
[0114] Em todos os casos foi observada baixa seletividade e nenhum ou muito baixo rendimento do produto desejado (II- 1, etiquetado “Produto” na tabela acima). Estas experiências demonstram que os catalisadores e as condições descritas em EP 1862446 A2 não permitem hidrogenação eficiente de substratos de oxima tais como (II-1).
Exemplo Comparativo 3:
[0115] Nenhuma formação do produto desejado (II-1) foi observada sob condições de reação como descrito em Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 6934. Exemplo Comparativo 4: % de Produto Condições Conversã % de o (II-1) Catalisador 0,5% em mol, Solvente = THF, 0% 0% 50 °C Catalisador 0,1% em mol, Solvente = 0% 0% iPrOH, TA
[0116] Nenhuma formação do produto desejado (II-1) foi observada sob as condições de reação como descrito em nossa invenção, mas usando um complexo de irídio cloro (VI) (como relatado por exemplo em Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 6934; WO 2013/153407). Estas experiências demonstram que os complexos de irídio halogênio não são eficientes como catalisadores no processo corrente. Exemplo Comparativo 5:
[0117] Quando se utilizam as condições de reação da presente invenção sem ácido, a formação do produto desejado (II-1) não foi observada. Esta experiência demonstra que uma quantidade estequiométrica de um ácido adequado é essencial no processo de acordo com nossa invenção.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para a hidrogenação de uma oxima da fórmula (I) para produzir um sal de hidroxilamina da fórmula (II) por reação de oxima (I) com hidrogênio na presença de um catalisador de irídio da fórmula (IIIa) ou fórmula (IIIb) e um ácido; caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C8, hidroxialquila C1-C8, cianoalquila C1-C8, alcoxi C1-C6alquila C1-C8, di(alcoxi C1-C6)alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C8, fenila, fenilalquila C1- C3 ou heteroarila, e em que as frações de cicloalquila e fenila estão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 a 5 grupos selecionados de hidroxila, halogênio, alquila C1- C6, cicloalquila C3-C8, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, fenila, heteroarila, alcoxi C1-C6carbonila, acilamino, amido, ciano, nitro e alquenila C2-C6; ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila saturado com 4 a 8 membros, em que a fração heterocíclica é um anel monocíclico não aromático que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos, em que os heteroátomos são individualmente selecionados de N, O e S; R6, R7, R8, R9 e R10 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3; representa um ligante quelante bidentado compreendendo pelo menos um átomo de carbono que se coordena com irídio e pelo menos um átomo de nitrogênio que se coordena com irídio; X representa um grupo aniônico da fórmula R14-SO2O- ou R15-C(O)O-, em que R14 é hidróxi, alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalquila C1-6 ou fenila, em que as frações de fenila estão opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados de R16; R16 é alquila C1-4, haloalquila C1-4, nitro ou halogênio; R15 é haloalquila C1-6 ou fenila, em que as frações de fenila estão opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados de R17; R17 é alquila C1-4, haloalquila C1-4, nitro ou halogênio; Y representa um ligante neutro; e Z representa um grupo aniônico.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6, R7, R8, R9 e R10 representam, cada um, hidrogênio ou metila.
3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X representa um grupo da fórmula R14-SO2O-.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de que o ligante quelante bidentado é selecionado de um composto da fórmula (IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-5), (IV-6), (IV-7), (IV- 8), (IV-9), (IV-10), (IV-11) e (IV-12): (IV-1) (IV-2) (IV-3) (IV-4) (IV-5) (IV-6) (IV-7) (IV-8) . (IV-9) (IV-10) (IV-11) (IV-12)
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado pelo fato de que Z é R14-SO2O-, mesilato, sulfato, hidrogenossulfato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, tetrafenilborato ou tetraquis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)borato.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido sulfúrico ou ácido tríflico.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 e 6, caracterizado pelo fato de que Y é H2O ou MeCN.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, caracterizado pelo fato de que o catalisador de irídio é um composto da fórmula (III-1), (III-11), (III-17), (III-18) ou (III-19): (III-1) (III-11) (III-17) (III-18) (III-19) .
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, caracterizado pelo fato de que a hidroxilamina da fórmula (II) é N-metoxi-1- (2,4,6-triclorofenil)propan-2-amina (II-1).
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que N-metoxi-1-(2,4,6- triclorofenil)propan-2-amina (II-1) é adicionalmente reagida com cloreto de 3-(difluorometil)-1-metil-pirazol-4- carbonila (XII) para proporcionar 3-(difluorometil)-N-
metoxi-1-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6- triclorofenil)etil]pirazol-4-carboxamida (XIII): (II-1) (XII) (XIII) .
11. Composto da fórmula (IIIc) ou (IIId): Z- (IIIc) (IIId) caracterizado pelo fato de que R6, R7, R8, R9 e R10 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-C3; R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R13A, R13B, R13C e R13D são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-C8, alcóxi C1-C8, haloalquila C1-C8, haloalcóxi C1-C8, hidroxialcóxi C1-C8, alcoxi C1-C8alcóxi C1-C6, alcoxi C1- C8carbonila, alcoxi C1-C8carbonilalcóxi C1-C6, alquila C1- C8carbonilalcóxi C1-C6, fenóxi ou nitro; R12 é hidrogênio, alquila C1-C8 ou fenila, em que cada fração de fenila está opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos selecionados de alquila C1-C8 e alcóxi C1-C8; ou R12 e R13D, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados, podem formar um anel de cicloalquila ou heterociclila parcialmente saturado com 6 a 8 membros, em que a fração heterocíclica é um anel não aromático que compreende 1 ou 2 heteroátomos, em que os heteroátomos são individualmente selecionados de N, O e S; X é mesilato, tosilato, nosilato, sulfato, hidrogenossulfato, triflato ou trifluoroacetato; Y é H2O, PhCN ou MeCN; e Z é mesilato, tosilato, nosilato, sulfato, hidrogenossulfato, triflato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, tetrafenilborato ou tetraquis(3,5- bis(trifluorometil)fenil)borato.
12. Composto da fórmula (III) caracterizado pelo fato de que é selecionado de um composto da fórmula (III-1), (III-11), (III-17), (III-18) e (III-19): (III-1) (III-11) (III-17) (III-18) (III-19) .
13. Processo caracterizado pelo fato de que é para hidrogenação iônica de acilenaminas, iminas, enaminas, heterociclos, aldeídos e cetonas com hidrogênio na presença de um catalisador de irídio da fórmula (IIIa) ou fórmula (IIIb) e opcionalmente um ácido.
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