BR112021002960A2 - composto de aminoácido contendo heterociclo, complexo, composição, fertilizante, e, agente regulador do crescimento de planta. - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO DE AMINOÁCIDO CONTENDO HETEROCICLO, COMPLEXO, COMPOSIÇÃO, FERTILIZANTE, E, AGENTE REGULADOR DO CRESCIMENTO DE PLANTA
Um composto de aminoácido contendo heterociclo representado por fórmula geral (1) ou um sal do mesmo. (Na fórmula, R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de um grupo carboxila, R3 representa um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, e n é 1 ou 2.)
Description
1 / 45 COMPOSTO DE AMINOÁCIDO CONTENDO HETEROCICLO, COMPLEXO, COMPOSIÇÃO, FERTILIZANTE, E, AGENTE
REGULADOR DO CRESCIMENTO DE PLANTA [Campo da Invenção]
[001] A presente invenção refere-se a um novo composto de aminoácido contendo heterociclo ou um sal do mesmo, e ao uso do mesmo. [Fundamentos da Técnica]
[002] Vários elementos de metal de traço estão envolvidos na manutenção e função do crescimento de plantas. Se os elementos de metal de traço forem deficientes, a planta não pode crescer normalmente. Por exemplo, ferro é um elemento necessário para a respiração, fotossíntese, síntese de DNA, etc., e é um metal central ativo de uma enzima particularmente necessária para a biossíntese da clorofila. Portanto, deficiência de ferro provoca clorose (clorose por deficiência de ferro) que causa amarelecimento de folhas.
[003] Por outro lado, um solo pobre, que é considerado impróprio para agricultura, representa cerca de 67% da área total de terras no mundo, sendo que metade é de solo alcalino. Em tal solo alcalino, ferro existe em uma forma de hidróxido férrico trivalente (Fe(OH)3), que é insolúvel em água. As plantas não podem absorver ferro de modo suficiente das raízes, de modo que a deficiência de ferro ocorre de forma desvantajosa.
[004] É conhecido que as plantas gramíneas, como cevada, arroz, trigo e milho, secretam a partir das raízes uma substância capaz de formar um quelato, como ácido desoximugínico (DMA) representado pela seguinte fórmula (A); que a substância formadora de quelato é complexada com ferro, assim dissolvendo ferro; e que o complexo de ferro e um composto em ácidos muginêicos é levado para os corpos das plantas por meio de um transportador específico.
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[005] Como um resultado, um íon de ferro pode ser absorvido de um solo alcalino. No entanto, em solo fortemente alcalino, a quantidade de ácido muginêico secretado geralmente é insuficiente e o crescimento de muitas plantas gramíneas é limitado.
[006] Tendo em vista a situação acima, os presentes inventores visaram desenvolver um agente quelante com uma capacidade de absorção de ferro, que pode ser fornecido como um fertilizante, a fim de permitir agricultura mesmo em um solo alcalino. Os presentes inventores desenvolveram até agora um composto de aminoácido contendo heterociclo ou um sal do mesmo, que pode ser usado como um fertilizante e um agente regulador de crescimento de plantas, pode exibir um efeito no crescimento de plantas, tais como plantas gramíneas, mesmo em um solo alcalino e pode ser sintetizado a baixo custo (ver, por exemplo, Literatura Patentária 1) [Literatura da técnica anterior] [Literatura Patentária]
[007] Literatura Patentária 1: WO2017/082111 [Sumário da Invenção] [Problemas que a Invenção Deve Resolver]
[008] O composto de aminoácido contendo heterociclo na Literatura Patentária 1 é um análogo do ácido muginêico, pode ser usado como um fertilizante, um agente regulador do crescimento de plantas e similares e, por exemplo, quando aplicado a solo alcalino, permite que as plantas absorvam de modo eficiente ferro e podem intensificar a cor da folha. Fertilizantes, agentes reguladores de crescimento de plantas e similares podem ser de natureza líquida e, neste caso, eles poderiam conter uma solução aquosa ácida obtida por dissolução de um composto de aminoácido contendo heterociclo ou um sal do mesmo em água. Quando tais fertilizantes líquidos, agentes reguladores
3 / 45 de crescimento de plantas e similares são usados, eles podem ser armazenados por um longo período de tempo. Portanto, excelente estabilidade de armazenamento de uma solução aquosa ácida é desejada.
[009] Um objeto da presente invenção consiste em prover um novo composto de aminoácido contendo heterociclo que tem uma capacidade de absorção de metal igual ou superior à de um composto em ácidos muginêicos e tem maior estabilidade e é difícil de decompor em uma solução aquosa ácida em comparação com a de um composto em ácidos muginêicos. Além disso, um objeto da presente invenção é prover um fertilizante ou um agente regulador de crescimento de plantas contendo tal novo composto de aminoácido contendo heterociclo. [Meios para Resolver os Problemas]
[0010] Os presentes inventores conduziram pesquisas aprofundadas tendo em vista os problemas acima. Como um resultado, os presentes inventores verificaram um novo composto de aminoácido contendo heterociclo e um sal do mesmo tendo uma capacidade de absorção de metal igual ou superior à de um composto em ácidos muginêicos e tendo uma estabilidade maior em comparação com a de um composto em ácidos muginêicos, em outras palavras, sendo difícil de decompor durante armazenamento de uma solução aquosa ácida preparada por dissolução da mesma em água.
[0011] A presente invenção é como a seguir.
[0012] Uma invenção descrita na reivindicação 1 é um composto de aminoácido contendo heterociclo que é distinguido na representação por uma fórmula geral (1); (Na fórmula, R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes um do
4 / 45 outro, e cada representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção carbóxi, R3 representa um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, e n é 1 ou
2.) ou um sal do mesmo.
[0013] Uma invenção descrita na reivindicação 2 é um composto de aminoácido contendo heterociclo ou um sal do mesmo que é distinguido em que o composto de aminoácido contendo heterociclo representado pela fórmula geral (1) é um composto representado por uma fórmula geral (1A).
(Na fórmula, R1, R2, R3 e n são respectivamente os mesmos como os acima.)
[0014] Uma invenção descrita na reivindicação 3 é um composto de aminoácido contendo heterociclo ou um sal do mesmo que é distinguido em que o composto de aminoácido contendo heterociclo representado pela fórmula geral (1) é um composto representado por uma fórmula geral (1B).
(Na fórmula, R1, R2, R3 e n são respectivamente os mesmos como os acima.)
[0015] Uma invenção descrita na reivindicação 4 é um composto de aminoácido contendo heterociclo ou um sal do mesmo que é distinguido em que R1 e R2 na fórmula geral (1), (1A) ou (1B) são átomos de hidrogênio.
[0016] Uma invenção descrita na reivindicação 5 é um composto de aminoácido contendo heterociclo ou um sal do mesmo que é distinguido em que n na fórmula geral (1), (1A) ou (1B) é 1 com base em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
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[0017] Uma invenção descrita na reivindicação 6 é um complexo que é distinguido por incluir o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um metal.
[0018] Uma invenção descrita na reivindicação 7 é um complexo que é distinguido em que o metal é um ferro.
[0019] Uma invenção descrita na reivindicação 8 é uma composição que é distinguida por incluir o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um composto de metal.
[0020] Uma invenção descrita na reivindicação 9 é uma composição que é distinguida em que o composto de metal é um composto de ferro.
[0021] Uma invenção descrita na reivindicação 10 é uma composição que é distinguida em que ela é usada para um fertilizante ou um agente regulador do crescimento de planta com base na reivindicação 8 ou 9.
[0022] Uma invenção descrita na reivindicação 11 é um fertilizante que é distinguido por incluir o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o complexo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, ou a composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10.
[0023] Uma invenção descrita na reivindicação 12 é um agente regulador do crescimento de planta que é distinguido por incluir o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o complexo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, ou a composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10. [Efeitos da Invenção]
[0024] De acordo com um aspecto da presente invenção, o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo tem uma capacidade de absorção de metal igual ou superior à de um composto nos ácidos muginêicos.
6 / 45 Uma solução aquosa ácida é obtida pela dissolução deste composto em água e é mais estável do que uma solução aquosa ácida de um composto em ácidos muginêicos. Em outras palavras, o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo da presente invenção é difícil de decompor em água.
[0025] Além disso, o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo da presente invenção pode ser usado de modo apropriado como um componente de matéria prima para um fertilizante e um agente regulador do crescimento de planta. Quando um fertilizante ou um agente regulador do crescimento de planta contém água, o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo da presente invenção é altamente estável na solução aquosa durante o armazenamento. Assim, mesmo um fertilizante ou similar armazenado durante muito tempo funciona de modo mais confiável nas plantas. Ele exerce um grande efeito sobre o crescimento de plantas, como plantas gramíneas, particularmente em solo alcalino. [Breve Descrição dos Desenhos]
[0026] A Figura 1 é um gráfico mostrando os resultados dos Exemplos de Teste e Exemplos de Referência em um teste de estabilidade em uma solução aquosa ácida; e a Figura 2 é um gráfico mostrando os resultados dos Exemplos de Teste e Exemplos de Referência em um teste de cultivo. [Modalidade para Realizar a Invenção]
[0027] O composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo (aqui abaixo, referido como “composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo”) e uso do mesmo da presente invenção serão descritos em detalhes.
[0028] No presente relatório descritivo, os termos “contendo” ou “incluindo” têm conceitos de “contendo”, “incluindo”, “consistindo essencialmente em” ou “consistindo apenas em”.
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1. Composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo
[0029] Na fórmula geral (1), R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes um do outro, e são cada um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção carboxila. O grupo de proteção carboxila representado por R1 e R2 não é particularmente limitado, e exemplo do mesmo inclui um grupo alquila linear, um ramificado ou um cíclico tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo iso-propila, grupo n-butila, grupo iso-butila, grupo terc-butila, grupo n-hexila, e grupo ciclohexila; um grupo aralquila que pode ter um substituinte, tal como grupo benzila, grupo p- nitrobenzila, grupo o-nitrobenzila, grupo m-nitrobenzila, grupo 2,4- dinitrobenzila, grupo p-clorobenzila, grupo p-bromobenzila e grupo p- metoxibenzila; um grupo alquilcarboniloxi-alquila, o alquilcarboniloxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como grupo acetoximetila, grupo acetoxietila, grupo propioniloximetila, grupo n-butiriloximetila, grupo iso-butiriloximetila e grupo pivaloiloximetila; e similares. Entre o grupo de proteção, é preferível um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, o grupo etila ou o grupo terc- butila é mais preferível e o grupo etila é particularmente preferido.
[0030] No relatório descritivo, “n-” significa normal; “iso-” significa iso; “terc-” significa terciário; “o-” significa orto; “m-” significa meta; e “p-” significa para.
[0031] Além disso, na fórmula geral (1), R3 é um grupo carboxila ou um grupo hidroxila.
[0032] Na presente invenção, o composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo é preferivelmente um composto em que R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes um do outro, e são cada um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila linear ou grupo alquila ramificado, tendo 1 a 6 átomos de carbono, e R3 é um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, ou um sal do mesmo.
[0033] Na presente invenção, o composto de aminoácido contendo
8 / 45 heterociclo (1) ou sal do mesmo é mais preferivelmente um composto em que R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes um do outro, e são cada um átomo de hidrogênio, um grupo etila ou um grupo terc-butila, e R3 é um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, ou um sal do mesmo, adicionalmente preferivelmente um composto em que R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes um do outro, e são cada um átomo de hidrogênio ou um grupo etila, e R3 é um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, ou um sal do mesmo, e é particularmente um composto em que R1 e R2 são átomos de hidrogênio, e R3 é um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, ou um sal do mesmo.
[0034] Por exemplo, o composto de aminoácido contendo heterociclo (1) quando R1 e R2 são cada um átomo de hidrogênio é representado pela seguinte fórmula geral (1C-1).
(Na fórmula, n é 1 ou 2.)
[0035] O composto de aminoácido contendo heterociclo (1) também pode ser representado pela seguinte fórmula (1C-2).
(Na fórmula, n é 1 ou 2.)
[0036] No composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo, n na fórmula geral (1) é 1 ou 2. Na fórmula geral (1), o composto de aminoácido contendo heterociclo (1) em que n é 1 é um composto representado pela seguinte formula (1-1), e o composto de aminoácido contendo heterociclo (1) em que n é 2 é um composto representado pela seguinte formula (1-2). O composto preferível é um composto em que n é 1.
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[0037] O composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo pode ter um isômero tal como isômeros ópticos, estereoisômeros e isômeros de posição. Por exemplo, quando o composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo tem isômeros ópticos, isômeros ópticos divididos a partir de um corpo racêmico são também incluídos no composto (1) ou um sal do mesmo.
[0038] Exemplos de isômeros ópticos preferíveis como o composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo incluem compostos representados pelas seguintes fórmulas gerais (1A) e (1B) ou sais dos mesmos.
(Na fórmula, R1, R2, R3 e n são como descritos acima.) (Na fórmula, R1, R2, R3 e n são como descritos acima).
[0039] Os compostos representados pelas fórmulas gerais (1A) e (1B) ou sais dos mesmos são preferivelmente compostos em que R1 e R2 são cada um átomo de hidrogênio e n é 1 ou 2, ou sais dos mesmos, e particularmente compostos em que R1 e R2 são cada um átomo de hidrogênio, R3 é um grupo hidroxila ou um grupo carboxila, e n é 1, ou sais dos mesmos.
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[0040] O sal do composto de aminoácido contendo heterociclo (1) não é particularmente limitado. O exemplo de tal sal inclui um sal de ácido inorgânico, como cloridratos, sulfatos e nitratos; um sal de ácido orgânico, como acetatos e metanossulfonatos; um sal de metal alcalino, como sais de sódio e sais de potássio; um sal de metal alcalino-terroso, como sais de magnésio e sais de cálcio; um sal de amônio quaternário, como dimetilamônio e trietilamônio; e similares. Esses sais são apropriados no campo agrícola.
2. Método para produzir composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo
[0041] O composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo pode ser produzido, por exemplo, por um método incluindo sequencialmente etapa 1, etapa 2, etapa 3, etapa 4, e etapa 5 (aqui abaixo, este método é referido como o “primeiro método”), ou um método incluindo sequencialmente etapa 1, etapa 2, etapa 3’, e etapa 4’ (aqui abaixo, este método é referido como “segundo método”). Especificamente, o primeiro método leva à produção de um composto de aminoácido contendo heterociclo de fórmula geral (1) em que R3 é um grupo hidroxila, ou um sal do mesmo.
11 / 45 (Na fórmula, R10 e R20 podem ser idênticos ou diferentes um do outro, e são cada um grupo de proteção carboxila; R30 é um grupo de proteção hidroxila; R50 é um grupo de proteção amino; e n é 1 ou 2.)
[0042] Nota-se que R10 e R20, que são grupos de proteção carboxila, têm os mesmos significados que grupos de proteção respectivos representados por R1 e R2 descritos acima.
[0043] Além disso, o segundo método leva à produção de um composto de aminoácido contendo heterociclo de fórmula geral (1) em que R3 é um grupo carboxila, ou um sal do mesmo.
12 / 45 (Na fórmula, R10, R20 e R40 podem ser idênticos ou diferentes um do outro, e são cada um grupo de proteção carboxila.)
[0044] Primeiro, cada uma das etapas no primeiro método será descrita.
[0045] A etapa 1 é uma etapa em que um composto representado por fórmula geral (5) (aqui abaixo, referido como “composto (5)”) é submetido a oxidativamente clivagem de um grupo vinila no composto para formar um aldeído, e, então, o aldeído e um composto representado por fórmula geral (6) (aqui abaixo, referido como “composto (6)”) são submetidos a reação (aminação redutiva) para dar um composto representado por fórmula geral (4) (aqui abaixo, referido como “composto (4)”).
[0046] O composto (5) é um composto tendo −CO2R20 incluindo um grupo de proteção carboxila R20 e −NHR50 incluindo um grupo de proteção amino R50.
[0047] Exemplos do grupo de proteção amino R50 incluem um grupo alcoxicarbonila que pode ser substituído com halogênio, tal como grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, e grupo terc-butoxicarbonila (Boc); um grupo alqueniloxicarbonila, tal como grupo viniloxicarbonila; um grupo aralquiloxicarbonila tal como grupo benziloxicarbonila (Cbz) e grupo 9-fluorenilmetoxicarbonila; um grupo aralquila que pode ter um substituinte, tal como grupo benzila, grupo p-
13 / 45 nitrobenzila, grupo o-nitrobenzila, grupo m-nitrobenzila, grupo 2,4- dinitrobenzila, grupo p-clorobenzila, grupo p-bromobenzila, e grupo p- metoxibenzila; um grupo acila tal como grupo formila, grupo acetila, grupo trifluoroacetila, e grupo benzoila; um grupo arilsulfonila tal como grupo p- toluenossulfonila e grupo benzenossulfonila; um grupo alquilsulfonila tal como grupo metanosulfonila; e similares.
[0048] Dentre estes, o grupo de proteção amino R50 é preferivelmente um grupo alcoxicarbonila ou grupo aralquiloxicarbonila, e mais preferivelmente Boc ou Cbz.
[0049] O composto (5) a ser usado é preferivelmente uma alilglicina em que um grupo carboxila é protegido com um grupo de proteção R20 e um grupo amino é protegido com um grupo de proteção R50. Exemplos de composto particularmente preferido (5) incluem Boc-L-alilglicina, Cbz-L- alilglicina, compostos em que grupos carboxila do mesmo são protegidos com um grupo de proteção, e similares. Um produto comercialmente disponível pode ser usado como o composto (5). Quando não se tem produto comercialmente disponível, Boc-L-alilglicina e Cbz-L-alilglicina podem ser produzidas a partir de L-alilglicina comercialmente disponível, por exemplo, de acordo com o método descrito em PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS (autores T. W. Green; P. G.M. Wuts).
[0050] Exemplos do composto (6) incluem prolina, ácido pipecólico, e similares.
[0051] A etapa 1 inclui um processo de clivar oxidativamente um grupo vinila no composto (5) para dar um aldeído, e um processo de submeter o aldeído e o composto (6) a uma aminação redutiva. Proporções do composto (5) e do composto (6) a serem usados não são particularmente limitadas e podem ser selecionadas apropriadamente a partir de uma ampla faixa. O composto (6) é usado em uma quantidade de geralmente cerca de 1 a 5 mol, e preferivelmente cerca de 1 a 2 mol, com base em 1 mol do composto (5).
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[0052] A reação de clivagem oxidativa é realizada na presença de um oxidante. Exemplos do oxidante incluem ozônio (O3), permanganatos, RuCl3, OsO4-NaIO4, e similares. Dentre estes, ozônio é preferível. A quantidade a ser usada do oxidante não é particularmente limitada. Quando ozônio é usado como o oxidante, um gás gerado por um gerador de gás ozônio ou similares, por exemplo, pode ser usado.
[0053] A reação de clivagem oxidativa usando ozônio pode ser realizada por, por exemplo, soprando gás ozônio em uma solução em que o composto (5) é dissolvido em um solvente (borbulhamento). Exemplos do solvente incluem um solvente à base de álcool tal como metanol e etanol; um solvente à base de cloro tal como diclorometano e clorofórmio; acetato de etila e similares. O solvente é preferivelmente metanol.
[0054] A temperatura de reação e o tempo de reação no processo de clivagem oxidativa não são particularmente limitados. Quando gás ozônio é usado como o oxidante e é borbulhado, a temperatura de reação é preferivelmente fixada em uma faixa de temperatura baixa de cerca de −100°C a −50°C. O borbulhamento de gás ozônio é preferivelmente realizado até a solução se tornar azul, porque a solução é colorida de tom azul quando clivagem oxidativa por ozônio é completada e ozônio é saturado na solução.
[0055] Após o borbulhamento do gás ozônio, é preferível borbulhar, por exemplo, gás oxigênio, nitrogênio ou argônio na solução até a cor azul da solução desaparecer a fim de remover o ozônio em excesso. Assim, um aldeído pode ser obtido.
[0056] Subsequentemente, a aminação redutiva entre o aldeído e o composto (6) é realizada na presença de um agente redutor. Após a reação de clivagem oxidativa, a aminação redutiva pode ser realizada em um estágio. Alternativamente, ela pode ser realizada em outro sistema de reação após a obtenção do aldeído pela reação de clivagem oxidativa. Exemplos do agente redutor incluem um composto de boro, como cianoboro-hidreto de sódio e
15 / 45 triacetoxiboro-hidreto de sódio. Dentre estes, triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaBH(OAc)3) é preferido.
[0057] Uma quantidade do agente redutor a ser usado não é particularmente limitada e pode ser apropriadamente selecionada a partir de uma ampla faixa. O agente redutor é usado em uma quantidade de geralmente cerca de 1 a 5 mol, e preferivelmente cerca de 1 a 2 mol, com base em 1 mol do composto (5). Um pH na aminação redutiva é geralmente cerca de 4 a 7, e preferivelmente cerca de 6 a 7. A temperatura de reação e tempo de reação na aminação redutiva não são particularmente limitados. A aminação redutiva pode ser realizada sob qualquer refrigeração, temperatura ambiente e aquecimento. O tempo de reação pode ser fixado a 30 minutos a 24 horas sob uma condição de temperatura de, por exemplo cerca de 25°C a 50°C.
[0058] Quando a mistura de reação obtida na Etapa 1 é submetida ao isolamento, tal como filtração, concentração e extração após o resfriamento da mistura de reação para separar um produto de reação grosseiro, e, então, o produto de reação grosseiro é submetido a uma purificação comum, como cromatografia em coluna, contato com resina de troca iônica e recristalização, o composto (4) pode ser isolado e purificado. A mistura de reação também pode ser usada na etapa subsequente 2 sem isolamento ou purificação do composto (4).
[0059] A etapa 2 é uma etapa em que o composto (4) é submetido a proteção para proteção de um grupo carboxila no composto (4) com o grupo de proteção R10 e para desproteção para desproteção do grupo de proteção amino R50 para dar um composto representado por fórmula geral (3) (aqui abaixo, referido como “composto (3)”) ou um sal do mesmo.
[0060] Uma reação para proteção do grupo carboxila no composto (4) com o grupo de proteção R10 não é particularmente limitada, e um método conhecido pode ser usado. O esquema acima é um método usando um álcool R10OH, e inclui uma reação de condensação de desidratação entre o composto
16 / 45 (4) e o álcool R10OH. Exemplos do álcool usado nesta reação incluem metanol, etanol, terc-butanol, e similares.
[0061] A reação para desproteção do grupo de proteção amino R50 não é particularmente limitada. Por exemplo, (i) um método de desproteção usando um ácido ou uma base, (ii) um método de desproteção através de redução catalítica, ou similares pode ser aplicado de acordo com o método conhecido descrito no documento (ver Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)) ou um método equivalente ao mesmo.
[0062] Exemplos do ácido usado na reação de desproteção (i) incluem um ácido inorgânico, tal como cloreto de hidrogênio (ou ácido clorídrico), brometo de hidrogênio (ou ácido bromídrico), fluoreto de hidrogênio (ou ácido fluorídrico), iodeto de hidrogênio (ou ácido iodídrico), cloreto de alumínio, brometo de alumínio, tricloreto de boro, tribrometo de boro, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; um ácido orgânico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido trifluorometanossulfônico; e similares. Uma resina de troca iônica ácida também pode ser usada.
[0063] Exemplos da base usada na reação de desproteção (i) incluem uma base inorgânica, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio; e uma base orgânica, como um alcóxido de metal, uma amina orgânica e um sal de amônio quaternário. Uma resina de troca iônica básica também pode ser usada.
[0064] Uma quantidade do ácido ou base a ser usado não é particularmente limitada e é geralmente 1 a 50 mol, e preferivelmente 1 a 30 mol, com base em 1 mol do composto (4).
[0065] A reação de desproteção (i) usando um ácido ou uma base pode ser realizada em uma forma livre de solvente ou em um solvente. No caso em que é usado solvente, o solvente não é particularmente limitado,
17 / 45 desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem um solvente à base de álcool, como metanol e etanol; um solvente aprótico polar tal como acetonitrila, dimetilformamida (DMF) e dimetilsulfóxido (DMSO); um solvente à base de hidrocarboneto halogenado como cloreto de metileno (DCM) e 1,2-dicloroetano (DCE); e similares. Estes solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais tipos dos mesmos.
[0066] Um exemplo específico da etapa 2 incluindo a reação de desproteção (i) é descrito. Em um caso onde R50 no composto (4) é um grupo Boc ou similares, quando o composto (4) e uma solução de ácido clorídrico/etanol são reagidos, uma reação para proteção do grupo carboxila com um grupo etila que é o grupo de proteção R10 e a reação de desproteção (i) do grupo de proteção amino R50 podem ser simultaneamente realizadas. A solução de ácido clorídrico/etanol pode ser preparada, por exemplo, por um método de adição de cloreto de acetila (AcCl) a uma quantidade excessiva de etanol ou um método de borbulhamento de ácido clorídrico gasoso em etanol. Proporções de cloreto de acetila e etanol não são particularmente limitadas. A proporção de etanol pode ser fixada a cerca de 20 a 50 vezes o volume relativo a 1 volume de cloreto de acetila.
[0067] No método de borbulhamento de ácido clorídrico gasoso em etanol, uma quantidade de ácido clorídrico dissolvido pode ser fixada por comparação do peso previamente medido de etanol com o peso de etanol após borbulhar ácido clorídrico gasoso. Após a conclusão da reação na etapa 2, a mistura de reação é, por exemplo, concentrada sob pressão reduzida; tolueno ou similar é adicionado ao mesmo; e então o solvente pode ser removido por destilação azeotrópica. Além disso, após a destilação azeotrópica, a mistura de reação pode ser secada por sucção com uma bomba de vácuo ou similar.
[0068] A temperatura de reação e tempo de reação da reação de desproteção (i) não são particularmente limitados. A reação de desproteção (i)
18 / 45 pode ser realizada sob qualquer refrigeração, temperatura ambiente e aquecimento. O tempo de reação preferível está aproximadamente em uma faixa de 1 a 30 horas sob uma condição de temperatura de, por exemplo, cerca de 0°C a 100°C.
[0069] O método de desproteção (ii) através da redução catalítica pode ser aplicado, por exemplo, em um caso onde R50 no composto (4) é um grupo a ser hidrocraqueado. Exemplos da reação de desproteção (ii) incluem um método em que hidrocraqueamento com um catalisador de metal de transição tal como Pd, Pt, Ru, e Rh é usado; um método em que hidrocraqueamento com um catalisador tendo carregado sobre o mesmo um metal de transição tal como Pd-carbono e hidróxido de paládio-carbono (catalisador de Pearlman) é usado; um método de redução de Birch; e similares. Dentre estes métodos, um método usando Pd-carbono é preferível. Além disso, o catalisador de metal de transição é usado em uma quantidade de geralmente 0,01 a 5 mol, e preferivelmente cerca de 0,05 a 0,2 mol, com base em 1 mol do composto (4).
[0070] A temperatura de reação e tempo de reação na reação de desproteção (ii) através da redução catalítica não são particularmente limitados. A reação de desproteção (i) pode ser realizada sob qualquer refrigeração, temperatura ambiente e aquecimento. O tempo de reação está preferivelmente em uma faixa de 1 a 24 horas sob uma condição de temperatura de cerca de 10°C a 40°C. Além disso, a pressão na reação de desproteção (ii) através da redução catalítica não é particularmente limitada, mas a reação é geralmente realizada em atmosfera de hidrogênio de 1 a 4 átomos A pressão de reação preferível é 1 a 2 átomos.
[0071] A reação de desproteção (ii) através da redução catalítica geralmente é realizada em um solvente. O solvente não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem um solvente à base de álcool, como metanol e etanol; um solvente à
19 / 45 base de éter, como tetraidrofurano (THF), éter metil-terc-butílico (MTBE), dioxano, éter dietílico, dimetoxietano e diglima; um solvente à base de éster, como acetato de metila e acetato de etila; um solvente à base de hidrocarboneto halogenado, como DCM e DCE; água; e similares. Estes solventes podem ser usados individualmente ou em combinação de dois ou mais tipos dos mesmos. O solvente é preferivelmente um solvente à base de álcool, como metanol e etanol.
[0072] Quando a mistura de reação obtida na Etapa 2 é submetida ao isolamento tal como filtração, concentração e extração após o resfriamento da mistura de reação para separar um produto de reação grosseiro, e, então, o produto da reação grosseiro é submetido a uma purificação comum, como cromatografia em coluna, contato com resina de troca iônica e recristalização, o composto (3) pode ser isolado e purificado. A mistura de reação também pode ser usada na etapa subsequente 3 sem isolamento ou purificação do composto (3).
[0073] Embora o composto (3) obtido pela etapa 2 tenha um grupo amino livre, este grupo amino pode ser convertido em um sal de um ácido tal como ácido clorídrico e ácido sulfúrico usando um método conhecido.
[0074] A etapa 3 é uma Etapa em que o composto (3) e um composto aldeído representado por uma fórmula geral (2) (aqui abaixo, referido como “composto aldeído (2)”) são submetidos a aminação redutiva para dar um composto representado por uma fórmula geral (1’) (aqui abaixo, referido como “composto (1’)”).
[0075] O composto aldeído (2) é um composto tendo −OR30 incluindo um grupo de proteção hidroxila R30 em um lado de extremidade.
[0076] Exemplos do grupo de proteção hidroxila R30 incluem um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono tal como grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo iso-propila, grupo n-butila, grupo iso-butila, grupo terc-butila e grupo n-hexila; um grupo aralquila que
20 / 45 pode ter 1 a 5 substituintes, tal como grupo benzila, grupo p-nitrobenzila, grupo o-nitrobenzila, grupo m-nitrobenzila, grupo 2,4-dinitrobenzila, grupo p- clorobenzila, grupo p-bromobenzila, e grupo p-metoxibenzila; um grupo trialquilsilila tal como grupo trimetilsilila, grupo trietilsilila, e grupo terc- butildimetilsilila; um grupo de proteção tipo acetal tal como grupo tetrahidropiran-2-ila, grupo metoximetila, e grupo metoxietoximetila; um grupo alcoxicarbonila tal como grupo terc-butoxicarbonila; e similares.
[0077] Dentre estes grupos, o grupo de proteção hidroxila R30 é preferivelmente um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo trialquilsilila, mais preferivelmente grupo etila, grupo terc-butila e grupo terc- butildimetilsilila (TBS), e particularmente preferivelmente TBS.
[0078] Exemplos do composto aldeído (2) incluem 3- hidroxipropionaldeído que é protegido com grupo terc-butildimetilsilila (TBS), e similares. O composto aldeído (2) a ser usado pode ser um que é produzido, por exemplo, de acordo com o método descrito em Nishimaru, T, et al. Peptide Science 2006, 42, 263-266, ou um método equivalente ao mesmo. O composto (2) é usado em uma quantidade de geralmente pelo menos 1 mol, e preferivelmente cerca de 1 a 5 mol, com base em 1 mol do composto (3) na etapa 3.
[0079] A reação na etapa 3 pode ser realizada em um solvente na presença de um agente redutor. Um composto capaz de ser usado para a aminação redutiva na etapa 1 pode ser usado como o agente redutor. O agente redutor é preferivelmente um cianoborohidreto de sódio (NaBH3CN). O agente redutor é usado em uma quantidade de geralmente 0,5 a 10 mol, e preferivelmente cerca de 1 a 6 mol, com base em 1 mol do composto (3).
[0080] O solvente não é particularmente limitado contanto que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem um solvente à base de álcool tal como metanol, etanol, álcool isopropílico, e etilenoglicol; um solvente polar aprótico tal como acetonitrila, DMF, e DMSO; e similares.
21 / 45 Estes solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais tipos dos mesmos.
[0081] A temperatura de reação e tempo de reação do aminação redutiva não são particularmente limitados. A aminação redutiva pode ser realizada sob qualquer refrigeração, temperatura ambiente e aquecimento. O tempo de reação preferível está aproximadamente em uma faixa de 1 a 30 horas sob uma condição de temperatura de cerca de 0°C a 100°C.
[0082] Além disso, o amino grupo secundário no composto obtido pela aminação redutiva pode ser protegido com um grupo de proteção amino usando um conhecido método, como necessário. Exemplos do grupo de proteção amino incluem os grupos funcionais exemplificados como R50 acima.
[0083] Quando a mistura de reação obtida na Etapa 3 é submetida ao isolamento tal como filtração, concentração e extração após o resfriamento da mistura de reação para separar um produto de reação grosseiro, e, então, o produto de reação grosseiro é submetido a uma purificação comum, como cromatografia em coluna, contato com resina de troca iônica e recristalização, o composto (1’) pode ser isolado e purificado. A mistura de reação também pode ser usada na etapa subsequente 4 sem isolamento ou purificação do composto (1’).
[0084] A etapa 4 é uma etapa em que o composto (1’) é submetido a desproteção para desproteção do grupo de proteção hidroxila R30 no composto (1’) para dar um composto representado por uma fórmula geral (1”) (aqui abaixo, referido como “composto (1”)”). O composto (1”) é incluído no composto de aminoácido contendo heterociclo (1) da presente invenção.
[0085] Exemplos do método de desproteção na etapa 4 incluem um método de desproteção usando um ácido ou uma base, um método de desproteção através da redução catalítica, uma combinação dos mesmos, e similares. Nestes métodos de desproteção, métodos conhecidos do público
22 / 45 podem ser aplicados tal como os métodos de desproteção (i) e (ii) na etapa 2. Por exemplo, quando o grupo de proteção R30 é um grupo de proteção que pode ser desprotegido com um ácido, um método de desproteção usando um ácido pode ser aplicado. Além disso, quando o grupo de proteção R30 é um grupo de proteção que pode ser desprotegido com uma base, um método de desproteção usando uma base pode ser aplicado.
[0086] O método de desproteção usando um ácido ou uma base pode ser realizado em um solvente. Exemplos do solvente incluem água; um solvente à base de álcool tal como metanol, etanol e terc-butanol; um solvente à base de hidrocarboneto halogenado tal como DCM, clorofórmio, e DCE; um solvente à base de éter tal como THF, MTBE, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, e diglima; acetato de etila; um solvente à base de cetona tal como acetona e metiletilcetona; ácido acético; e similares. Estes solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais tipos dos mesmos.
[0087] Um exemplo específico da etapa 4 é descrito. Quando o grupo de proteção R30 no composto (1’) é um grupo terc-butildimetilsilila, é preferível conduzir a desproteção com um ácido. Exemplos do ácido incluem ácido acético, ácido trifluoroacético, e similares. O solvente é preferivelmente um solvente misto de THF e água.
[0088] No método de desproteção usando um ácido ou uma base, uma quantidade do ácido ou base a ser usado não é particularmente limitada. Uma quantidade do ácido ou base a ser usada é geralmente 1 a 20 mol, e preferivelmente 1 a 10 mol, com base em 1 mol do composto (1’). Além disso, no método de desproteção usando um ácido ou uma base, quando o próprio ácido ou base é de um líquido, ele também pode servir como um solvente. Assim, o ácido ou base pode ser usado em excesso.
[0089] A temperatura de reação e o tempo de reação no método de desproteção não são particularmente limitados. O método de desproteção
23 / 45 pode ser realizado em qualquer ambiente de refrigeração, temperatura ambiente e aquecimento. O tempo de reação está preferivelmente em uma faixa de 30 minutos a 30 horas sob uma condição de temperatura de cerca de 0°C a 85°C.
[0090] Quando a mistura de reação obtida na Etapa 4 é submetida ao isolamento tal como filtração, concentração e extração após o resfriamento da mistura de reação para separar um produto de reação grosseiro, e, então, o produto da reação grosseiro é submetido a uma purificação comum, como cromatografia em coluna, contato com resina de troca iônica e recristalização, o composto (1”) pode ser isolado e purificado. Além disso, esses procedimentos levam ao isolamento de isômeros.
[0091] A etapa 5 é uma etapa em que o composto (1”) é submetido a desproteção para desproteção dos grupos de proteção carboxila R10 e R20 no composto (1”) para dar um composto representado por uma fórmula geral (1”- 2) (aqui abaixo, referido como “composto (1”-2)”). O composto (1”-2) é incluído no sal do composto de aminoácido contendo heterociclo (1) da presente invenção.
[0092] Exemplos do método de desproteção na etapa 5 incluem um método de desproteção usando um ácido ou uma base, um método de desproteção através da redução catalítica, uma combinação dos mesmos, e similares. Nestes métodos de desproteção, métodos conhecidos do público podem ser aplicados, tais como os métodos de desproteção (i) e (ii) na etapa
2. Por exemplo, quando os grupos de proteção R10 e R20 são grupos de proteção que podem ser desprotegidos com um ácido, um método de desproteção usando um ácido pode ser aplicado. Além disso, quando os grupos de proteção R10 e R20 são grupos de proteção que podem ser desprotegidos com uma base, um método de desproteção usando uma base pode ser aplicado.
[0093] O método de desproteção usando um ácido ou uma base pode
24 / 45 ser realizado em um solvente. Exemplos do solvente incluem água; um solvente à base de álcool tal como metanol, etanol e terc-butanol; um solvente à base de hidrocarboneto halogenado tal como DCM, clorofórmio, e DCE; um solvente à base de éter tal como THF, MTBE, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, e diglima; acetato de etila; um solvente à base de cetona tal como acetona e metiletilcetona; ácido acético; e similares. Estes solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais tipos dos mesmos.
[0094] Um exemplo específico da etapa 5 é descrito. Quando os grupos de proteção R10 e R20 no composto (1”) são grupos etila, é preferível conduzir a desproteção com uma base. Desta vez, hidróxido de sódio é mais preferivelmente usado como a base.
[0095] No método de desproteção usando um ácido ou uma base, uma quantidade do ácido ou base a ser usado não é particularmente limitada. Uma quantidade do ácido ou base a ser usado é geralmente 1 a 20 mol, e preferivelmente 1 a 10 mol, com base em 1 mol do composto (1”). Além disso, no método de desproteção usando um ácido ou uma base, quando o próprio ácido ou base é de um líquido, ele também pode servir como um solvente. Assim, o ácido ou base pode ser usado em excesso.
[0096] A temperatura de reação e o tempo de reação no método de desproteção não são particularmente limitados. O método de desproteção pode ser realizado em qualquer ambiente de refrigeração, temperatura ambiente e aquecimento. O tempo de reação está preferivelmente em uma faixa de 30 minutos a 30 horas sob uma condição de temperatura de cerca de 0°C a 85°C.
[0097] Quando a mistura de reação obtida na Etapa 5 é submetida ao isolamento, tal como filtração, concentração e extração após o resfriamento da mistura de reação para separar um produto de reação grosseiro, e, então, o produto de reação grosseiro é submetido a uma purificação comum, como
25 / 45 cromatografia em coluna, contato com resina de troca iônica e recristalização, o composto (1”-2) pode ser isolado e purificado.
[0098] A seguir, a etapa 3’ e etapa 4’ no segundo método para produzir um composto de aminoácido contendo heterociclo (1) em que R3 é um grupo carboxila na fórmula geral (1), ou um sal do mesmo são descritas.
[0099] A etapa 3’ é uma etapa em que uma aminação redutiva entre o composto (3) que é um produto de reação na etapa 2 e um composto aldeído representado por uma fórmula geral (2’) (aqui abaixo, referido como “composto aldeído (2’)”) é conduzida para dar um composto representado por uma fórmula geral (1”’) (aqui abaixo, referido como “composto (1”’)”). O composto (1”’) é incluído no composto de aminoácido contendo heterociclo (1) da presente invenção.
[00100] O composto aldeído (2’) é um composto tendo −CO2R40 incluindo um grupo de proteção carboxila R40.
[00101] O grupo de proteção carboxila R40 é preferivelmente um grupo terc-butildimetilsilila (TBS).
[00102] Exemplos do composto aldeído (2’) incluem semialdeído de ácido sucínico protegido com um grupo terc-butildimetilsilila (TBS), e similares.
[00103] O composto aldeído (2’) é usado em uma quantidade de geralmente pelo menos 1 mol, e preferivelmente cerca de 1 a 5 mol, com base em 1 mol do composto (3).
[00104] A reação na etapa 3’ pode ser realizada em um solvente na presença de um agente redutor. Um composto capaz de ser usado para a aminação redutiva na etapa 1 pode ser usado como o agente redutor. O agente redutor é usado em uma quantidade de geralmente 0,5 a 10 mol, e preferivelmente 1 a 6 mol, com base em 1 mol do composto (3).
[00105] O solvente não é particularmente limitado contanto que não afete adversamente a reação. Exemplos do solvente incluem um solvente à
26 / 45 base de álcool tal como metanol, etanol, álcool isopropílico, e etilenoglicol; um solvente polar aprótico tal como acetonitrila, DMF, e DMSO; e similares. Estes solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais tipos dos mesmos.
[00106] A temperatura de reação e tempo de reação da aminação redutiva não são particularmente limitados. A aminação redutiva pode ser realizada sob qualquer refrigeração, temperatura ambiente e aquecimento. O tempo de reação preferível está aproximadamente em uma faixa de 1 a 30 horas sob uma condição de temperatura de cerca de 0°C a 100°C.
[00107] Além disso, o grupo amino secundário no composto obtido pela aminação redutiva pode ser protegido com um grupo de proteção amino usando um método conhecido, como necessário. Exemplos do grupo de proteção amino incluem os grupos funcionais exemplificados como R50 acima.
[00108] Quando a mistura de reação obtida na Etapa 3’ é submetida ao isolamento tal como filtração, concentração e extração após o resfriamento da mistura de reação para separar um produto de reação grosseiro, e, então, o produto de reação grosseiro é submetido a uma purificação comum, como cromatografia em coluna, contato com resina de troca iônica e recristalização, o composto (1’’’) pode ser isolado e purificado. A mistura de reação também pode ser usada na etapa subsequente 4’ sem isolamento ou purificação do composto (1’’’).
[00109] A etapa 4’ é uma etapa em que o composto (1’’’) é submetido a desproteção para desproteção dos grupos de proteção carboxila R10, R20 e R40 no composto (1’’’) para dar um composto representado por uma fórmula geral (1’’’-2) (aqui abaixo, referido como “composto (1’’’-2)”). O composto (1’’’-2) é incluído no sal do composto de aminoácido contendo heterociclo (1) da presente invenção.
[00110] Os métodos de desproteção acima mencionados similares aos
27 / 45 empregados na etapa 5 podem ser aplicados nesta etapa 4’ em que o grupo de proteção carboxila é desprotegido e, assim, a descrição do mesmo é omitida.
[00111] De acordo com a etapa 4’, os três grupos de proteção carboxila no composto (1’’’) podem ser desprotegidos em uma etapa. Assim, o número de etapas requerido é menor do que o requerido em um caso em que um grupo de proteção hidroxila é incluído.
3. Complexo incluindo composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo e metal
[00112] O composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo leva a um complexo incluindo um elemento de metal. Um complexo incluindo o composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo e um metal pode ser produzido, por exemplo, dissolvendo o composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo e um composto de metal que será descrito abaixo em um solvente apropriado, tal como água e uma solução tampão.
[00113] O elemento de metal não é particularmente limitado, mas exemplos do elemento de metal incluem um elemento em grande quantidade, tal como magnésio (Mg) e cálcio (Ca); um elemento de traço tal como ferro (Fe), manganês (Mn), zinco (Zn), molibdênio (Mo), e cobre (Cu); e similares. Dentre estes elementos de metal, o elemento de metal é preferivelmente ferro ou cobre, e mais preferivelmente ferro, porque ele é um metal que é requerido, especialmente, no corpo da planta. Estes elementos de metal geralmente existem em um estado de um íon de metal (íons de metal monovalentes, divalentes, e trivalentes) no complexo, mas podem existir em um estado de metal de valência zero. Somente um elemento de metal ou dois ou mais elementos de metal podem estar contidos no complexo da presente invenção.
[00114] No complexo da presente invenção, um teor do elemento de metal não é particularmente limitado, e pode ser um teor apropriado
28 / 45 dependendo da finalidade. O teor deste elemento de metal é geralmente 0,1% a 100% por mol, e preferivelmente 50% a 100% por mol, relativo ao composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo.
4. Composição incluindo composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo e composto de metal
[00115] A composição da presente invenção inclui o composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo e um composto de metal. Esta composição pode ser produzida, por exemplo, por mistura do composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo com o composto de metal.
[00116] O composto de metal não é particularmente limitado, mas um composto tendo um elemento de metal requerido no corpo da planta pode ser usado. Os exemplos específicos do composto incluem um composto de magnésio, um composto de cálcio, um composto de ferro, um composto de manganês, um composto de boro, um composto de zinco, um composto de molibdênio, um composto de cobre, e similares.
[00117] Exemplos do composto de magnésio incluem hidróxido de magnésio, cloreto de magnésio e similares. Exemplos do composto de cálcio incluem hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio e similares. Exemplos do composto de ferro incluem sulfato de ferro, nitrato de ferro, óxido de ferro (Fe2O3), cloreto férrico (FeCl3), e hidratos dos mesmos e similares.
[00118] Exemplos do composto de manganês inclui dióxido de manganês, sulfato de manganês pentaidratado, cloreto de manganês tetraidratado e similares. Exemplos do composto de boro incluem tetraborato de sódio decaidratado, ácido bórico e similares. Exemplos do composto de zinco incluem sulfato de zinco, branco de zinco e similares. Exemplos do composto de molibdênio incluem molibdato de sódio, molibdato de amônio e similares. Exemplos do composto de cobre incluem sulfato de cobre, nitrato
29 / 45 de cobre e similares.
[00119] O composto de metal na composição da presente invenção pode estar contido individualmente ou em combinação de dois ou mais tipos dos mesmos. Na presente invenção, o composto de metal é preferivelmente um composto de ferro ou composto de cobre, e mais preferivelmente um composto de ferro. Sulfato de ferro e cloreto férrico (hexaidratado) são particularmente preferidos. Além disso, um teor do composto de metal não é particularmente limitado, mas pode ser um teor apropriado dependendo da finalidade. O teor do composto de metal é preferivelmente 0,1% a 100% por mol, e mais preferivelmente 50% a 100% por mol relativo ao composto de aminoácido contendo heterociclo (1) e sal do mesmo.
[00120] A composição da presente invenção pode conter adicionalmente outros componentes tal como água, um solvente orgânico e um dispersante, dependendo do uso pretendido.
[00121] Quando a composição da presente invenção é composta somente de componentes sólidos, a composição é de natureza sólida. Quando a composição da presente invenção contém um componente líquido, a composição é geralmente de natureza líquida, embora dependa da proporção do teor.
[00122] Na presente invenção, o composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo ou o complexo pode ser usado para preparar outras composições apropriadas no campo agrícola. Outras composições são como a seguir.
[00123] (a) Uma composição incluindo dois ou mais tipos dos compostos de aminoácido contendo heterociclo (1).
[00124] (b) Uma composição incluindo dois ou mais tipos de um sal dos compostos de aminoácido contendo heterociclo (1).
[00125] (c) Uma composição incluindo dois ou mais dos complexos.
[00126] (d) Uma composição incluindo o composto de aminoácido
30 / 45 contendo heterociclo (1) e sal do mesmo.
[00127] (e) Uma composição incluindo o composto de aminoácido contendo heterociclo (1) e o complexo.
[00128] (f) Uma composição incluindo um sal do composto de aminoácido contendo heterociclo (1) e o complexo.
[00129] (g) Uma composição incluindo o composto de aminoácido contendo heterociclo (1) e sal do mesmo, e o complexo.
[00130] (h) Uma composição incluindo o complexo e outro composto (tal como um composto de metal).
5. Usos do composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo, complexo e composição
[00131] O composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo, complexo e composição podem ser usados como um fertilizante, um agente regulador do crescimento de planta, e similares. Aqui, o termo “agente regulador do crescimento de planta” significa um promotor de crescimento de planta ou um supressor de crescimento de planta (inibidor de crescimento de planta). Além disso, o termo “agente regulador do crescimento de planta” também inclui o significado dos hormônios.
[00132] O composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo no fertilizante ou agente regulador do crescimento de planta da presente invenção pode estar contido individualmente ou em combinação de dois ou mais tipos dos mesmos. Além disso, o fertilizante ou agente regulador do crescimento de planta da presente invenção também pode incluir um ingrediente ativo contido em fertilizantes conhecidos publicamente, agente regulador do crescimento de plantas, ou similares, um hormônio vegetal, e similares, além do composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo, complexo e composição. O composto de aminoácido contendo heterociclo (1) ou sal do mesmo contido no fertilizante ou agente regulador do crescimento de planta da presente invenção é preferivelmente um composto
31 / 45 em que R1 e R2 na fórmula geral (1) são átomos de hidrogênio, ou um sal do mesmo. Além disso, quando R1 e R2 são grupos de proteção carboxila, eles são preferivelmente grupos etila.
[00133] Culturas, em que o fertilizante ou agente regulador do crescimento de planta pode ser aplicado, incluem todas as plantas agrícolas e hortícolas cultivadas convencionalmente. Exemplos específicos de plantas incluem uma planta gramínea, como arroz, trigo e milho; um vegetal; uma árvore frutífera; uma flor, uma planta ornamental e similares. [Exemplos]
[00134] A seguir, um composto de aminoácido contendo heterociclo ou um sal do mesmo e um método para produzir o mesmo são especificamente descritos por meio dos Exemplos. A presente invenção não está limitada aos Exemplos.
[00135] As seguintes abreviações podem ser usadas.
[00136] Ac: grupo acetila Et: grupo etila Bu: grupo butila MeOH: metanol EtOH: etanol TLC: cromatografia de camada fina Boc: grupo terc-butoxicarbonila TBS: grupo terc-butildimetilsilila M: concentração molar (mol/L)
[00137] Os produtos de reação obtidos por reações orgânicas foram submetidos à medição de 1H RMN usando o aparelho de RMN “AV500” (nome do modelo) fabricado por Bruker. Os deslocamentos químicos foram determinados usando água pesada como padrão interno. Os padrões de divisão são os seguintes: s: singleto, d: dupleto, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto, b:
32 / 45 amplo. Exemplo 1
[00138] São indicados um exemplo de produção de um composto (1″a) em que R1 e R2 são grupos etila, R3 é um grupo hidroxila, e n é 1 na fórmula geral (1), e um exemplo de produção de um composto (1″a-2) que é um sal de um composto em que R1 e R2 são átomos de hidrogênio, R3 é um grupo hidroxila, e n é 1 na fórmula geral (1) (aqui abaixo, referido também como “derivado (X)”).
(1) Etapa 1
[00139] Uma solução de metanol de 2,6 g (9,58 mmol) de Boc-L- alilglicina (5a) foi resfriada a −78°C, e gás ozônio foi usado e borbulhado até a solução ficar azul. Então, o gás nitrogênio foi borbulhado até que a cor azul desaparecesse, e 2,21 mg (19,2 mmol) de L-prolina (6a) e 4,07 g (19,2 mmol)
33 / 45 de triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaBH(OAc)3) foram adicionados a esta solução. Os materiais foram agitados em temperatura ambiente (25°C) durante 6 horas para conduzir a uma reação. A conclusão da reação foi confirmada por TLC, e solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Subsequentemente, o resíduo obtido foi dissolvido em uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1M e lavado com éter dietílico. Uma mistura de solvente de clorofórmio/metanol (CHCl3:MeOH=9:1) foi adicionada à camada aquosa coletada, e a mistura foi resfriada a 0°C. Então, uma solução aquosa de hidrogeno-sulfato de potássio 1M foi adicionada à mesma, uma mistura de solvente de clorofórmio/metanol (CHCl3:MeOH=9:1) foi adicionada a esta solução misturada para extração, e a camada orgânica coletada foi secada sobre sulfato de magnésio. Após isto, filtração foi realizada, e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para dar 3,47 g de um composto oleoso incolor (4a). (2) Etapa 2
[00140] A 3,47 g (9,34 mmol) do composto (4a), HCl/EtOH anidro resfriado (HCl/EtOH preparado usando 8 mL de cloreto de acetila e 40 mL de etanol) foram adicionados, e os materiais foram agitados a 50°C durante 16 horas para desproteger um grupo de proteção amino enquanto protegendo um grupo carboxila. A conclusão da reação foi confirmada por TLC, e solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Subsequentemente, o resíduo obtido foi lavado com éter dietílico, e uma solução de hidróxido de sódio aquosa 0,1M foi adicionada à camada aquosa coletada. Diclorometano foi adicionado a esta solução misturada para extração, e a camada orgânica coletada foi secada sobre sulfato de magnésio. Após isto, filtração foi realizada, e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para dar 1,85 g de um composto oleoso incolor (3a). (3) Etapa 3
[00141] A 17 mL de uma solução de metanol de 464,4 mg (1,7 mmol)
34 / 45 do composto (3a), 386 mg (2,05 mmol) de um composto aldeído (2a) foram adicionados, e os materiais foram resfriados a 0°C. A esta solução mistura, 4,9 mL (85,6 mmol) de ácido acético e 1,18 mg (1,88 mmol) de NaBH3CN foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas para reagir o composto (3a) com o composto aldeído (2a). Subsequentemente, a conclusão da reação foi confirmada por TLC, e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a esta solução de reação. Diclorometano foi adicionado a esta solução misturada para extração, e a camada orgânica coletada foi secada sobre sulfato de magnésio. Após isto, filtração foi realizada e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash para dar 382 mg (0,86 mmol, 51%) de um composto oleoso incolor (1’a). O solvente de revelação para cromatografia em coluna flash é n-hexano:acetato de etila=2:1 a 1:1. Composto (1’a) 1
[00142] H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 4,16 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,15 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,69 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,31-3,30 (m, 1H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,77 (ddd, J=15,4, 11,6, 9,1 Hz, 1H), 2,64 (dt, J=11,3, 7,0 Hz, 1H), 2,54 (dt, J=11,3, 7,0 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J=12,3, 8,3, 4,8 Hz, 1H), 2,35 (qd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,91-1,73 (m, 5H), 1,69 (quinteto, J=6,8 Hz, 2H), 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). (4) Etapa 4
[00143] A 382 mg (0,86 mmol) do composto (1’a), 2,4 mL de ácido acético, 0,8 mL de THF e 0,8 mL de água foram adicionados, e os materiais foram agitados em temperatura ambiente (25°C) durante 16 horas para levar a uma reação de desproteção. A conclusão da reação foi confirmada por TLC, e solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Subsequentemente, o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada.
35 / 45 Diclorometano foi então adicionado a esta solução misturada para extração, e a camada orgânica coletada foi secada sobre sulfato de magnésio. Após isto, filtração foi realizada e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash para dar 147,1 mg (0,45 mmol, 52%) de um composto oleoso incolor (1’’a). O solvente de revelação para cromatografia em coluna flash é acetato de etila:metanol=100:1 a 0:100. Composto (1’’a) 1
[00144] H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 4,17 (q, J=7,3 Hz, 2H), 4,16 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,21-3,09 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,68 (dt, J=11,6, 7,0 Hz, 1H), 2,56 (dt, J=11,3, 6,8 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J=13,3, 8,8, 4,8 Hz, 1H), 2,34 (qd, J=8,3, 2,5 Hz, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,92-1,74 (m, 5H), 1,70 (quinteto, J=6,5 Hz, 2H), 1,26 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,25 (t, J=7,3 Hz, 3H). (5) Etapa 5
[00145] 147,1 mg (0,45 mmol) do composto (1”a) foram dissolvidos com água, e 4,4 mL da solução aquosa foram resfriados a 0°C. Subsequentemente, 0,97 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1M foi adicionado a esta solução aquosa. A temperatura foi elevada a temperatura ambiente (25°C), e a mistura foi agitada por 17 horas para levar a uma reação de desproteção. A conclusão da reação foi confirmada por TLC, e solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Ao resíduo obtido, 4,4 mL de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio 1M foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente (25°C) por 2 horas para levar a uma reação de hidrólise de ácido. Depois, esta solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida para dar 202,8 mg de um composto amorfo amarelo (1”a-2) como uma mistura com cloreto de sódio. Composto (1”a-2) 1
[00146] H RMN (500 MHz, D2O): δ 4,32 (dd, J=9,8, 7,0 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=7,0, 4,7 Hz, 1H), 3,86 (ddd, J=11,4, 7,9, 3,8 Hz, 1H), 3,73 (t,
36 / 45 J=6,0 Hz, 2H), 3,64 (ddd, J=13,0, 9,8, 6,6 Hz, 1H), 3,45 (ddd, J=13,0, 9,8, 5,7 Hz, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,25 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,57 (m, 1H), 3,46-2,33 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,97 (quinteto, J=6,3 Hz, 2H). Exemplo 2
[00147] São indicados um exemplo de produção de um composto (1”b) em que R1 e R2 são grupos etila, R3 é um grupo hidroxila, e n é 1 na fórmula geral (1), e um exemplo de produção de um composto (1”b-2) que é um sal de um composto em que R1 e R2 são átomos de hidrogênio, R3 é um grupo hidroxila, e n é 1 na fórmula geral (1) (aqui abaixo, referido também como “derivado (X’)”).
(1) Etapa 1
[00148] Uma solução de metanol de 401,2 mg (1,87 mmol) de Boc-D- alilglicina (5b) foi resfriada a −78°C, e gás ozônio foi usado e borbulhado até a solução ficar azul. Então, o gás nitrogênio foi borbulhado até que a cor azul
37 / 45 desaparecesse, e 430 mg (3,73 mmol) de L-prolina (6a) e 235 mg (3,74 mmol) de cianoborohidreto de sódio (NaBH3CN) foram adicionados a esta solução de reação. Os materiais foram agitados à temperatura ambiente (25°C) durante 2 horas para conduzir a uma reação. A conclusão da reação foi confirmada por TLC, e a solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Subsequentemente, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash para dar 689,3 mg de um composto oleoso branco (4b). O solvente de revelação para cromatografia em coluna flash é acetato de etila:metanol=1:1 a 0:1. (2) Etapa 2
[00149] A 689,3 mg do composto (4b), HCl/EtOH anidro resfriado (HCl/EtOH preparado usando 1,8 mL de cloreto de acetila e 9 mL de etanol) foi adicionado, e os materiais foram agitados a 50°C durante 17 horas para desproteger um grupo de proteção amino enquanto protegendo um grupo carboxila. A conclusão da reação foi confirmada por TLC, e solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Subsequentemente, o resíduo obtido foi lavado com éter dietílico, e uma solução de hidróxido de sódio aquosa 0,1M foi adicionada à camada aquosa coletada. Diclorometano foi adicionado a esta solução misturada para extração, e a camada orgânica coletada foi secada sobre sulfato de magnésio. Após isto, filtração foi realizada, e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para dar 525,3 mg de um composto oleoso incolor (3b). (3) Etapa 3
[00150] A 18 mL de uma solução de metanol de 525,3 mg (1,93 mmol) do composto (3b), 435 mg (2,31 mmol) de um composto aldeído (2a) foram adicionados, e os materiais foram resfriados a 0°C. A esta solução misturada, 5,5 mL (96,1 mmol) de ácido acético e 135 mg (2,15 mmol) de NaBH3CN foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C durante 16 horas para reagir o composto (3b) com o composto aldeído (2a). Subsequentemente, a conclusão
38 / 45 da reação foi confirmada por TLC, e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a esta solução de reação. Diclorometano foi adicionado a esta solução de reação para extração, e a camada orgânica coletada foi secada sobre sulfato de magnésio. Após isto, filtração foi realizada e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash para dar 372,6 mg (0,84 mmol, 44%) de um composto oleoso incolor (1’b). O solvente de revelação para cromatografia em coluna flash é n-hexano:acetato de etila=1:1 a 0:1. Composto (1’b) 1
[00151] H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 4,16 (q, J=7,3 Hz, 2H), 4,15 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,69 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,81 (dt, J=12,0, 7,8 Hz, 1H), 2,66 (dt, J=11,3, 7,0 Hz, 1H), 2,58 (dt, J=11,3, 7,0 Hz, 1H), 2,46 (ddd, J=13,0, 7,5, 5,5 Hz, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,91-1,78 (m, 5H), 1,70 (quinteto, J=6,3 Hz, 2H), 1,26 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,25 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). (4) Etapa 4
[00152] A 372,6 mg (0,84 mmol) do composto (1’b), 2,4 mL de ácido acético, 0,8 mL de THF e 0,8 mL de água foram adicionados, e os materiais foram agitados em temperatura ambiente (25°C) durante 17 horas. Então, a temperatura da solução misturada foi elevada a 40°C, e a solução misturada foi agitada por mais 2 horas para levar a uma reação de desproteção. A conclusão da reação foi confirmada por TLC, e a solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Subsequentemente, o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada. Diclorometano foi então adicionado a esta solução misturada para extração, e a camada orgânica coletada foi secada sobre sulfato de magnésio. Após isto, filtração foi realizada e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo
39 / 45 obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash para dar 111,6 mg (0,34 mmol, 40%) de um composto oleoso incolor (1’’b). O solvente de revelação para cromatografia em coluna flash é acetato de etila:metanol=5:1. Composto (1’’b) 1
[00153] H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 4,18 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,17 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,61 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,34 (t, J=6,3 Hz, 1H), 3,20-3,11 (m, 2H), 2,82 (dt, J=12,0, 7,8 Hz, 1H), 2,68 (dt, J=11,3, 7,0 Hz, 1H), 2,60 (dt, J=11,3, 7,0 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,32 (qd, J=8,3, 2,8 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 5H), 1,70 (quinteto, J=6,8 Hz, 2H), 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H). (5) Etapa 5
[00154] O composto (1’’b) foi dissolvido em água e, então, a solução aquosa foi resfriada a 0°C. Subsequentemente, uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1M foi adicionada a esta solução aquosa, a temperatura foi elevada a temperatura ambiente (25°C), e a mistura foi agitada para levar a uma reação de desproteção. A solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. A solução aquosa de cloreto de hidrogênio 1M foi adicionada ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente (25°C) durante 2 horas para levar a uma reação de hidrólise de ácido. Após isto, a solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida para dar um composto amorfo amarelo (1’’b-2). Composto (1’’b-2) 1
[00155] H RMN (500 MHz, D2O): δ 4,38 (dd, J=9,8, 7,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J=7,9, 5,7 Hz, 1H), 3,86 (ddd, J=11,1, 7,6, 3,8 Hz, 1H), 3,72 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,62 (ddd, J=12,6, 9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,25 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,97 (quinteto, J=6.6 Hz, 2H). Exemplo 3
[00156] São indicados um exemplo de produção de um composto
40 / 45 (1’’’a) em que R1 e R2 são grupos etila, R3 é um grupo terc-butila, e n é 1 na fórmula geral (1), e um exemplo de produção de um composto (1’’’a-2) que é um sal de um composto em que R1 e R2 são átomos de hidrogênio, R3 é um grupo carboxila, e n é 1 na fórmula geral (1) (aqui abaixo, referido também como “derivado (Y)”), usando o composto (3a) obtido em Exemplo 1 como uma matéria prima.
(1) Etapa 3’
[00157] A 7,7 mL de uma solução de metanol de 209,3 mg (0,77 mmol) do composto (3a), 150 mg (0,95 mmol) de um composto aldeído (2c) foram adicionados, e os materiais foram resfriados a 0°C. A esta solução misturada, 2,2 mL (38,4 mmol) de ácido acético e 53 mg (0,84 mmol) de NaBH3CN foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C durante 14 horas para reagir o composto (3a) com o composto aldeído (2c). Subsequentemente, a conclusão da reação foi confirmada por TLC, e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada a esta solução de reação. Acetato de etila foi adicionado a esta solução misturada para extração, e a camada orgânica coletada foi secada sobre sulfato de magnésio. Após isto, filtração foi realizada e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash para dar 143,7 mg (0,35 mmol) de um composto oleoso incolor (1”’a). O solvente de revelação para cromatografia em coluna flash é n-hexano:acetato de etila=2:1 a 0:1.
41 / 45 Composto (1’’’a) 1
[00158] H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 4,17 (q, J=7,3 Hz, 2H), 4,16 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,34-3,32 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,79 (ddd, J=12,0, 8,6, 7,3 Hz, 1H), 2,58 (dt, J=11,8, 7,6 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,34 (br q, J=8,3 Hz, 1H), 2,26 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,92-1,66 (m, 7H), 1,49 (s, 9H), 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H). (2) Etapa 4’
[00159] 96,1 mg (0,23 mmol) do composto (1’’’a) foram dissolvidos em água e, então, 2,3 mL da solução aquosa foram resfriados a 0°C. Subsequentemente, 0,5 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1M foi adicionado a esta solução aquosa. A temperatura foi elevada a temperatura ambiente (25°C), e a mistura foi agitada por 19 horas para levar a uma reação de desproteção. A conclusão da reação foi confirmada por TLC, e solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida. Ao resíduo obtido, 2,3 mL de uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio 1M foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente (25°C) durante 2 horas para levar a uma reação de hidrólise de ácido. Depois, esta solução de reação foi concentrada sob uma pressão reduzida para dar 133,7 mg de um composto amorfo amarelo (1’’’a-2) como uma mistura com cloreto de sódio. Composto (1’’’a-2) 1
[00160] H RMN (500 MHz, D2O): δ 4,33 (dd, J=9,5, 7,0 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86 (ddd, J=11,4, 7,9, 4,1 Hz, 1H), 3,64 (ddd, J=12,9, 9,8, 6,3 Hz, 1H), 3,45 (ddd, J=12,9, 9,8, 5,6 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,20 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,56 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,47-2,34 (m, 2H), 2,27-2,18 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 3H). (Avaliação)
[00161] Os derivados (X), (X’) e (Y) obtidos acima foram avaliados como a seguir. (1) Teste de estabilidade em solução aquosa ácida
42 / 45
[00162] Neste teste de estabilidade, foi avaliado se as soluções aquosas ácidas preparadas usando os derivados (X), (X‘) e (Y) e ácido 2’- desoximuginêico (DMA) e um composto com a seguinte estrutura (a seguir, referido como “PDMA”) eram estáveis com o passar do tempo, isto é, se os derivados eram difíceis de decompor.
Exemplos de Teste 1 a 3 e Exemplos de Referência 1 e 2
[00163] As seguintes soluções de teste (a), (b) e (c) foram preparadas usando os derivados (X), (X’) e (Y). Também, as seguintes soluções de teste (d) e (e) foram preparadas usando DMA e PDMA. A solução de teste (a) foi preparada dissolvendo 3 μmol da substância em 0,5 mL de água pesada. Outras soluções de teste foram preparadas dissolvendo 0,03 mmol da substância em 0,5 mL de água pesada. O pH da solução de teste foi 2.
[00164] Solução de teste (a) para Exemplo de Teste 1: solução aquosa ácida do derivado (X) Solução de teste (b) para Exemplo de Teste 2: solução aquosa ácida do derivado (X’) Solução de teste (c) para Exemplo de Teste 3: solução aquosa ácida do derivado (Y) Solução de teste (d) para Exemplo de Referência 1: solução aquosa ácida de DMA Solução de teste (e) para Exemplo de Referência 2: solução aquosa ácida de PDMA
[00165] Um tubo de medição de NMR (fabricado por Kanto Chemical Co., Inc., φ5 mm x 17,78 cm (7 polegadas)) foi cheio com cada uma das soluções de teste (a) a (e), e a medição de 1H NMR foi realizada. 1H NMR foi medido imediatamente após (0 dia), 10 dias após, 20 dias após e 27 dias após a preparação da solução de teste. As soluções de teste foram armazenadas à
43 / 45 temperatura ambiente (25°C) em um estado selado no qual foram colocadas em tubos de medição de RMN, estando protegidas da luz.
[00166] Atenção foi dada para 4,4 ppm (1H, q) for DMA, 4,4 ppm (1H, q) para PDMA, 4,3 ppm (1H, dd) para o derivado (X), 4,3 ppm (1H, dd) para o derivado (X’), e 4,3 ppm (1H, dd) para o derivado (Y) no espectro resultante de 1H RMN. No caso das soluções de teste (a), (b) e (c), nenhuma mudança foi observada no espectro de 1H RMN mesmo quando o período de armazenamento foi 27 dias. Por outro lado, no caso das soluções de teste (d) e (e), picos derivados dos produtos de decomposição de DMA e PDMA foram detectados com o lapso do tempo de armazenamento. Os deslocamentos químicos dos picos foram 4,5 ppm (t, 1H) para DMA e 4,5 ppm (1H, t) para PDMA. Assim, a partir dos valores integrados, a taxa residual de DMA ou PDMA após 10, 20, e 27 dias foi calculada com base na seguinte fórmula de cálculo (ver Tabela 1 e Figura 1): (valor integrado de composto medido)/{(valor integrado de composto medido) + (valor integrado de produto de decomposição)} × 100 Tabela 1 (Mudança de taxa residual) Solução de teste pH Dia decorrido (dia) 0 10 20 27 Exemplo de Teste 1 (a) 2,0 100% 100% 100% 100% (Derivado (X)) Exemplo de Teste 2 (b) 2,0 100% 100% 100% 100% (Derivado (X’)) Exemplo de Teste 3 (c) 2,0 100% 100% 100% 100% (Derivado (Y)) Exemplo de Referência 1 (d) 2,0 100% 77,3% 68,2% 59,3% (DMA) Exemplo de Referência 2 (e) 2,0 100% 68,4% 61,7% 55,2% (PDMA)
[00167] Como mostrado em Tabela 1 e Figura 1, em Exemplos de Teste 1 a 3 com relação ao derivado (X), ao derivado (X′) e ao derivado (Y), nenhum pico derivado do produto de decomposição foi detectado após um lapso de 27 dias desde o início da preparação de cada uma das soluções de teste, e a taxa residual foi sempre mantida em 100%, indicando estabilidade extremamente alta. Por outro lado, nos Exemplos de Referência 1 e 2, as taxas
44 / 45 residuais de DMA e PDMA diminuíram significativamente no 10º dia e continuaram a diminuir depois disso. Verificou-se que o DMA e o PDMA eram inferiores, em estabilidade em solução aquosa ácida, ao derivado (X), ao derivado (X’) e ao derivado (Y), de acordo com a presente invenção. (2) Teste de Cultivo Exemplos de Teste 4 a 6 e Exemplos de Referência 3 e 4
[00168] A variedade de arroz com casca “Nipponbare” foi semeada em água da torneira. Quando raízes e botões emergiram, as mudas foram embebidas em uma solução hidropônica (formulação no Posto Experimental de Horticultura). Quando a altura da planta atingiu cerca de 5 cm, as mudas foram transplantadas para solo fóssil com conchas de pH 9. Então, os seguintes fertilizantes (f) a (h) foram preparados para os Exemplos de Teste 4 a 6, e o seguinte fertilizante (i) foi preparado para o Exemplo de Referência 3.
[00169] Subsequentemente, os fertilizantes (f) a (i) foram administrados a cada muda separada somente uma vez (dose do derivado: 90 μmol), e, então, o solo foi irrigado três vezes por uma semana até o solo alcançar uma capacidade de água saturada. A cor da folha (índice SPAD) de arroz foi medida 11 dias após a administração de cada um dos fertilizantes. Além disso, Exemplo de Referência 4 é um exemplo em que o cultivo foi realizado somente por irrigação sem a aplicação de um fertilizante, e o índice SPAD foi medido no 11º dia como em Exemplo de Teste 4 e similares. Os resultados são mostrados em Figura 2.
[00170] Fertilizante (f) para Exemplo de Teste 4: mistura 1:1 do derivado (X) e sulfato de ferro Fertilizante (g) para Exemplo de Teste 5: mistura 1:1 do derivado (X’) e sulfato de ferro Fertilizante (h) para Exemplo de Teste 6: mistura 1:1 do derivado (Y) e sulfato de ferro Fertilizante (i) para Exemplo de Referência 3: Fe-EDDHA
45 / 45 Exemplo de Referência 4: sem fertilizante
[00171] Como mostrado na Figura 2, o índice SPAD no 11º dia foi de 33 a 38 em todos os Exemplos de Teste 4 a 6 usando o fertilizante contendo o derivado (X), (X‘) ou (Y) de acordo com a presente invenção, e foi observado que o fertilizante tem um alto efeito de crescimento. Por outro lado, o índice SPAD foi de 28 a 29 no Exemplo de Referência 3 usando o fertilizante que consiste em Fe-EDDHA (ferro-etilenodiamina-N,N’-bis(ácido 2-hidroxifenil acético)) como um complexo de ferro quelato sintético geral, e de 19 a 26 no Exemplo de Referência 4 sem um fertilizante. Assim, foi revelado que, quando os fertilizantes, de acordo com a presente invenção, foram usados, o arroz desenvolveu uma cor intensa das folhas e cresceu satisfatoriamente, em comparação não apenas com o caso em que nenhum fertilizante foi aplicado, mas também o caso em que um complexo ferro quelato sintético geral foi usado.
[00172] A partir dos resultados acima, verificou-se que o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo da presente invenção apresenta uma ação excelente como um agente quelante de ferro e estabilidade em uma solução aquosa ácida de modo que é difícil decompor com o decorrer do tempo. [Aplicabilidade Industrial]
[00173] O composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo da presente invenção pode ser utilizado em usos e campos técnicos de um fertilizante, um agente regulador do crescimento de planta, e similares.
Claims (12)
1. Composto de aminoácido contendo heterociclo, caracterizado pelo fato de ser representado por uma fórmula geral (1): em que R1 e R2 são idênticos com ou diferentes um do outro, e cada representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção carbóxi; R3 representa um grupo carboxila ou um grupo hidroxila; e n é 1 ou 2, ou um sal do mesmo.
2. Composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de aminoácido contendo heterociclo representado pela fórmula geral (1) é um composto representado por uma fórmula geral (1A): em que R1, R2, R3 e n são respectivamente os mesmos que os na fórmula geral (1).
3. Composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de aminoácido contendo heterociclo representado pela fórmula geral (1) é um composto representado por uma fórmula geral (1B): em que R1, R2, R3 e n são respectivamente os mesmos que os na fórmula geral (1).
4. Composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de R1 e R2 na fórmula geral (1), (1A) ou (1B) são átomos de hidrogênio.
5. Composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que na fórmula geral (1), (1A) ou (1B) é 1.
6. Complexo, caracterizado pelo fato de que compreende o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um metal.
7. Complexo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de o metal é um ferro.
8. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um composto de metal.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de o composto de metal é um composto de ferro.
10. Composição de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que é usada para um fertilizante ou um agente regulador do crescimento de planta.
11. Fertilizante, caracterizado pelo fato de que compreende o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o complexo como definido na reivindicação 6 ou 7, ou a composição como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 10.
12. Agente regulador do crescimento de planta, caracterizado pelo fato de que compreende o composto de aminoácido contendo heterociclo ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o complexo como definido na reivindicação 6 ou 7, ou a composição como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 10.
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