BR112020024639A2 - formulação para uso no tratamento simultâneo de infecções coccidiais e deficiências de ferro - Google Patents

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Abstract

A presente invenção se refere a uma formulação para uso no tratamento simultâneo de infecções coccidiais e deficiências de ferro contendo uma triazinona como toltrazuril e um composto de complexo de polissacarídeo de ferro (III) polinuclear juntamente com um tensoativo especificamente selecionado que tem um valor de equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de = 10.

Description

“FORMULAÇÃO PARA USO NO TRATAMENTO SIMULTÂNEO DE INFECÇÕES COCCIDIAIS E DEFICIÊNCIAS DE FERRO”
[0001] A presente invenção se refere a uma formulação para uso no tratamento simultâneo de infecções coccidiais e deficiências de ferro contendo uma triazinona como toltrazuril e um composto de complexo de polissacarídeo de ferro(III) polinuclear juntamente com um tensoativo especificamente selecionado.
[0002] As operações de produção de carne economicamente bem-sucedidas são atualmente distinguidas pelo cultivo altamente intenso, ou seja, mantendo-se um grande número de animais que são especificamente selecionados a fim de otimizar o objetivo de reprodução. Essas fazendas são caracterizadas, por exemplo, pelo uso de uma grande quantidade de maquinário, a alimentação adicional de suplementos alimentares e o envolvimento de uma equipe de trabalho tão pequena quanto possível. No caso de fazendas de criação de leitões, isso significa que um grande número de porcas que são criadas para um grande número de leitões por ninhada é mantido em alojamentos para porcos adequadamente grandes. A otimização da ração e seleção adequada no processo de reprodução, torna possível que os leitões cresçam rapidamente.
[0003] Esse tipo de guarda do animal é frequentemente a causa para um número crescente de determinadas doenças e deficiências típicas. Além da tensão, à qual, em particular, os porcos intensivamente mantidos, são muito suscetíveis, tais fenômenos são, em porcos jovens,
infecções protozoárias (coccidioses) e estados anêmicos, entre outros, ambos os quais já devem ser mantidos sob controle pelo uso profilático de medicamentos.
[0004] Coccidioses são doenças infecciosas parasíticas que ocorrem frequentemente em animais. Então, por exemplo, protozoários dos gêneros Eimeria, Isospora, Neospora, Sarcosporidia e Toxoplasma causam coccidioses em todo o mundo. Exemplos de coccidioses economicamente importantes são: infecções de porcos com coccidia do gênero Isospora ou de gado com coccidia do gênero Eimeria. Infecções com Isospora suis só foi reconhecida recentemente como a causa de diarreia em leitões e foram estudadas intensivamente. Como uma regra, uma infecção prossegue do ambiente para os leitões, ou de leitão para leitão, por meio de oocistos, que contém, em cada caso, dois esporocistos em cada caso, dois esporozoítos. os estágios parasíticos se multiplicam nas células epiteliais dos vilos do intestino delgado. O cenário clínico da doença inclui uma destruição inflamatória, necrótica das células epiteliais do trato gastrointestinal com vilos atrofiados e, como resultado, absorção e digestão prejudicadas. A característica de uma doença aguda é um líquido, diarreia esbranquiçada para amarelo, que ocorre principalmente na semana 2 a 3 de vida. O ganho de peso de leitões infectados é reduzido. O tratamento e a terapia da doença são insuficientes até o presente momento.
[0005] Antibióticos são ineficazes; embora sulfonamidas sejam aprovadas para o tratamento de coccidiose, seu efeito é questionável, e administrações frequentemente repetidas são, em qualquer caso, não adequadas para a prática. Outros tratamentos possíveis são questionáveis: a administração de, por exemplo, monensina, amprolium ou furazolidona ainda não foi bem- sucedida na prevenção da doença em leitões experimentalmente infectados. Em estudos mais recentes, Isospora suis foi identificado em até 92 % de toda a ninhada em algumas fazendas, apesar da boa higiene. Esse tipo de doença não se limita a porcos, mas também ocorrem em muitas outras espécies de animais, por exemplo, na produção de aves, em bezerros, cordeiros ou em animais pequenos (coelhos).
[0006] Um exemplo de uma deficiência é a deficiência de ferro em leitões recém-nascidos. Devido ao rápido crescimento nos primeiros dias após o nascimento, as reservas de ferro do corpo são rapidamente esgotadas e devem ser compensadas por fontes externas. Devido ao grande número leitões em amamentação, essa substituição absorvendo-se o leite da leitoa não pode ocorrer em um grau suficiente. Se, além do mais, os animais forem mantidos no concreto ou plástico, os leitões não podem absorver os compostos de ferro pelo contato com o solo também. Os leitões se tornam anêmicos.
[0007] Um estado anêmico clinicamente significativo existe quando o teor de hemoglobina do sangue cai para menos que 80 g/l. A recomendação da NRC (National Research Council, Nutrient Requirements of Domestic Animals, nº 6, Nutrient Requirements of Swine, National Academy of Sciences, Washington DC, 1979) especifica
90g/l como o valor mínimo de hemoglobina em que os leitões crescem saudáveis e não mostram sinais de anemia. Sintomas notáveis como perda de peso ou crescimento atrofiado são, no entanto, observados apenas quando o teor de hemoglobina do sangue caiu para os valores abaixo de 80g/1. Outros indicadores para o fornecimento de ferro são a hematócrito e o número de eritrócitos por volume de unidade. A anemia com deficiência de ferro severa também leva à morte de porcos jovens.
[0008] Preparações já estão disponíveis para controlar as doenças e deficiências mencionadas acima.
[0009] A coccidiose pode ser controlada com sucesso administrando-se ingredientes ativos do grupo triazinona. Para essa finalidade, um se distingue entre as triazinadionas - sendo exemplos de representativos os ingredientes ativos clazuril, diclazuril, letrazuril - e as triazinatrionas com os ingredientes ativos toltrazuril, sulfóxido de toltrazuril e ponazuril. Triazinonas, em particular toltrazuril, ponzazuril ou diclazuril e sua atividade contra coccidia são conhecidas a partir de uma série de publicações, vide, entre outros, documentos DE-A 27 18 799 e DE-A 24 137
22.
[0010] O documento WO 99/62519 revela preparações aquosas semissólidas de toltrazuril sulfona (ponazuril). Também se sabe que é, particular, o toltrazuril que é adequado para tratar coccidiose (por exemplo, Isospora suis) em porcos.
[0011] Os compostos mais importantes no mercado no tratamento de coccidiose são diclazuril (2,6-dicloro-a-
(4-clorofenil)-4-(4,5-di-hidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin- 2(3H) -il) benzenoacetonitrila; nº de CAS 101831-37-2) para mistura por adição para a ração e toltrazuril (1- metil-3-[3-metil-4-[4- [ (tri fluorometil)tio] fenoxi] fenil]-1,3,5-triazina- 2,4,6(1H,3H,5H)triona; nº de CAS 69004-03-1).
[0012] Toltrazuril está disponível em alguns mercados, por exemplo, como uma formulação de água potável para aves e como uma formulação de suspensão oral para, entre outros, o tratamento de leitões em amamentação. Recomenda-se administrar, ao leitão, uma dose de 20 mg/kg de peso corporal no dia 3-5 após o nascimento.
[0013] O conceito geral de combinar um ativo para o tratamento de coccidiose com um composto de ferro também já é conhecido.
[0014] Como uma questão de melhor exemplo de caso, o documento EP 2 164 496 Al revela formulações para uso no tratamento simultâneo de infecções coccidiais e deficiências de ferro que contêm uma triazinona como toltrazuril e compostos de complexo de ferro(I11I1I) polinuclear e mostra a sinergia desses dois compostos em relação ao ponto final clínico de ganho de peso do tratamento de leitões com tal formulação de combinação.
[0015] O documento EP 2 164 496 Al também mostra que não é fácil encontrar uma formulação que possa ser construída em torno de uma triazinona e do dito composto de complexo de ferro(III) polinuclear.
[0016] A correlação positiva encontrada no documento EP 2 164 496 Al foi usada para o uso de injeção na revelação dos documentos WO 2014/086958 Al e WO 2014/086959 Al.
[0017] Todos acima, EP 2 164 496 Al, WO 2014/086958 Al e WO 2014/086959 Al, entre outros, usam Ferro(III) do tipo poli-bB-FeO (OH) com compostos de carboidrato polimérico ligado a complexo. Foi o documento EP 2 164 496 Al que mostra que no contexto de combinar tais compostos de complexo de ferro(III) polinuclear com compostos de triazina, deve-se dar preferência a compostos de complexo de polissacarídeo de ferro(I111I) polinuclear.
[0018] Dentro de tais compostos de complexo de polissacarídeo de ferro(III) polinuclear, ganhou-se importância comercial principalmente, mas não exclusivamente, pelo ferro(III) dextrano (nº de CAS 9004-66-4), hidróxido de ferro(III) polimaltose (hidróxido de ferro(III) dextrina; nº de CAS 53858-86- 9), ferro(III) sucrose (ferro(III) sucrose, “açúcar” de ferro(III) nº de CAS 8047-67-4) e complexo de gluconato de sódio/ferro(III) em solução de sucrose (nº de CAS 34089-81-1).
[0019] A literatura revela diferentes nomes para esses compostos. Nesse contexto, os compostos como Gleptoferron, ferro(I11II) dextrano, ferro(I1II) polimaltose, ferro(III) dextrina, ferro(III) sucrose, gluconato de ferro(I1II), ferro (III) açúcar são entendidos como significando complexos do íon de ferro(3+) com íons de hidróxido (OH-), grupos aquo (H20O) e oxigênio (0), cujos complexos estão presentes na forma oligomérica ou polimérica e que são associados, em sua esfera de coordenação, na forma de complexos com um ou mais dos compostos oligoméricos e poliméricos mencionados acima.
[0020] Essa é a razão de os compostos também serem referidos como polissacarídeo de hidróxido de ferro(III) ou polissacarídeo de oxi-hidróxi de ferro(III), em que polissacarídeo significa os compostos de carboidrato oligo e polimérico supramencionados ou seus derivados ou, em geral, para compostos do grupo dos carboidratos oligoméricos ou poliméricos.
[0021] Os complexos de ferro(III) polinuclear desse tipo são descritos, por exemplo, em D.S. Kudasheva et al., “Structure of Carbohydrate-bound Polynuclear Oxyhidroxide Nanoparticles in Parenteral Formulation”, J. Inorg. Biochem. 98 (2004) 1757-1769, assim como [I. Erni et al., “Chemical Characterization of TIron(III) Hydroxide-Dextrin Complexes” Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34 (II) (1984) 1555-1559, F. Funk et al., “Physical and Chemical Characterization of Therapeutic Iron Containing Materials”, Hyperfine Interactions 136 (2001) 73-95, E. London “The Molecular Formula and Proposed Structure of the Iron-Dextran Complex, IMFERON”, J. Pharm. Sci. 93 (2004) 1838-1846 and A. John “Neue Móglichkeiten der Eisenversorgung neugeborener Ferkel unter Beachtung biochemischer Aspekte” [Novel possibilities of supplying iron to new born piglets, taking account of biochemical aspects], Trãchtigkeit und Geburt beim Schwein [Pregnancy and birth in pigs]: 8th Bernburger Biotechnology Workshop, Bernburg (2002) 89-94.
[0022] Uma vez que, em muitos casos, a composição desses compostos não é descrita em termos quantitativos e também pode variar nos compostos, dependendo do tipo de preparação, esses compostos —de complexo de polissacarídeo de ferro(I111I) polinuclear são compreendidos como significando todos os complexos da classe de compostos descrita acima que são conhecidos pelo trabalhador versado.
[0023] Esses compostos de ferro são usados quase que exclusivamente na fabricação de preparações para injeção para medicamento humano e veterinário. Na medicina veterinária, adicionalmente, algumas preparações para administração oral também estão em uso.
[0024] Além do primeiro benefício revelado de combinar um composto de triazina com um composto de complexo de ferro(III) polinuclear de acordo com o documento EP 2 164 496 Al, há outros parâmetros potenciais que podem influenciar adicionalmente a eficácia e a utilidade de uma formulação para uso no tratamento simultâneo de coccidiose e deficiências de ferro.
[0025] Como uma questão de exemplificação, o documento WO 2014/086960 Al revela que a formação de espuma é obviamente uma característica indesejável para qualquer formulação. Portanto, o documento WO 2014/086960 Al ensina que - para evitar formação excessiva de espuma - suspensões aquosas que compreendem uma triazina, um complexo de ferro e um ou mais tensoativos que em um valor de HLB particularmente baixo, devem ser usadas.
[0026] Embora o documento WO 2014/086960 Al reconheça que outros tensoativos possam ser usados em combinação com aqueles de um valor de HLB baixo que podem ser adicionados à respectiva formulação, o documento WO 2014/086960 Al não revela qualquer razão ou limite em relação aos ditos outros tensoativos, além daqueles que têm um valor de HLB maior que aqueles que, de acordo com o documento WO 2014/086960 Al, diminuem a formação de espuma.
[0027] Um tensoativo com HBL alto, de acordo com a revelação do documento WO 2014/086960 Al, é qualquer tensoativo que tenha um HLB maior que 8, enquanto aqueles tensoativos que foram considerados como vantajosos na inibição de formação de espuma são aqueles que têm um HLB de até 8.
[0028] Em conclusão, os tensoativos do documento WO 2014/086960 Al são divididos naqueles que são benéficos para inibir a formação de espuma e que têm um HLB de 8 ou menor e aqueles que podem ou não estar presentes, que não têm tal propriedade.
[0029] Os tensoativos mencionados no documento WO 2014/086960 Al que têm um HLB alto e, então, não contribuem para o efeito de inibir a formação de espuma são derivados de óleo de rícino de polietileno, éter polioxietileno alquílico, ésteres de polioxietileno sorbitano de ácido graxo, estearato de polioxietileno, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, cetrimida, fosfolipídios ou cloreto de cetilpiridínio.
[0030] Tal lista de tensoativos com valor de HLB alegado alto é, no entanto, não específico o bastante para derivar qualquer tensoativo real dos mesmos que teriam, na verdade, tal valor de HLB alto por si. Como uma questão de exemplificação, qualquer um dos compostos que compreendem polioxietileno referidos e revelados acima satisfariam apenas a limitação de ter um valor de HLB alto, se o mesmo tivesse uma porção de polioxietileno suficientemente longa, tornando-o mais hidrofílico e, então, resultando em um valor de HLB mais alto.
[0031] Ademais, os fosfolipídios revelados normalmente não têm qualquer valor de HLB calculável e, se tivesse, seria, normalmente, significativamente abaixo de 10. Isso também pode formar a razão pela qual a lecitina (que é um fosfolipídio) é mencionada no documento WO 2014/086960 Al como tensoativo com valor de HLB tanto baixo quanto alto.
[0032] Dessas classes estruturais de tensoativos com HLB alto potenciais, apenas dois membros específicos são encontrados nos últimos exemplos e formulações especificamente reveladas do documento WO 2014/086960 Al.
[0033] Esses são derivados de óleo de rícino de polietileno que são especificados como Copolímero Polioxil 35 - óleo de rícino hidrogenado e docusato de sódio. O documento WO 2014/086960 Al revela 14 formulações individuais explicitamente, que mostram o impacto na formação de espuma em diferentes pontos no tempo e mais outras três formulações explícitas que não são especificadas em relação à implicação das mesmas no fato de evitar a formação de espuma (página 18, linhas 13-22).
[0034] Em relação às 14 formulações exemplificadas,
BR112020024639-5A 2018-06-05 2019-05-29 formulação para uso no tratamento simultâneo de infecções coccidiais e deficiências de ferro BR112020024639A2 (pt)

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