BR112020010832B1 - Processo químico para a síntese de compostos herbicidas de pirazolidinediona - Google Patents
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Abstract
a presente invenção se refere a um novo processo para a síntese de compostos herbicidas de pirazolidinediona. em particular, um processo para a preparação de um composto de fórmula (i), em que r1, r2 e r3 são conforme definidos no presente documento. a presente invenção se refere adicionalmente a novos compostos intermediários utilizados no referido processo e a métodos para a preparação dos referidos compostos intermediários.
Description
[0001] A presente invenção se refere a um novo processo para a síntese de compostos herbicidas de pirazolidinediona. Tais compostos são conhecidos, por exemplo, do documento WO 01/17973, e os processos para fazer tais compostos ou os intermediários dos mesmos também são conhecidos, por exemplo, dos documentos WO 00/78881 ou WO 2004/050607. Tais compostos são tipicamente produzidos a partir da reação de condensação de [1,4,5]oxadiazepeno (ou sal do mesmo) e uma diamida di-orto-alquila-substituída do ácido fenilmalônico.
[0002] No entanto, existe a necessidade de uma rota mais convergente para a síntese de tais compostos que seja mais econômica e que reduza o número de etapas necessárias. Além disso, seria benéfico para um processo evitar a geração de certos subprodutos indesejáveis.
[0003] O acoplamento de reagentes de arila-chumbo di-orto-substituídos com 1,3-dionas cíclicas é conhecido (ver, por exemplo, o documento WO 2012/165648), no entanto, esse processo tem várias desvantagens. Em primeiro lugar, esta abordagem requer a síntese das espécies organolépticas, o que pode consumir muito tempo e envolver o uso de quantidades catalíticas de Hg tóxico (II) e, em segundo lugar, um subproduto dessa reação são as quantidades estequiométricas de Pb(OAc)2.
[0004] A a-arililação catalisada por paládio de 1,3- dionas cíclicas é conhecida como um método mais rápido e mais seguro, por exemplo, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 13601370, mas não são relatados exemplos de acoplamentos catalisados por paládio de haletos ou pseudo-haletos de arila di-orto-substituídos. Os haletos de arila orto-substituídos são conhecidos por serem substratos desafiadores para uma reação deste tipo, ver J. Org. Chem. 2009, 74, 5032-5040.
[0005] Se demonstrou que os haletos de arila mono- orto-substituídos sofrem a transformação desejada com Pd(OAc)2 como catalisador (ver o documento US2012/0190865), no entanto, se demonstrou que esse catalisador não é adequado para as reações da presente invenção.
[0006] Surpreendentemente, os inventores descobriram agora que tal processo de a-arilação pode ser alcançada em um haleto ou um pseudo-haleto de arila di-orto- substituído quando são empregues determinados catalisadores de paládio. Esse processo é mais convergente, o que pode ser mais econômico e produzir menos resíduos.
[0007] Desse modo, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que cada R1 e R2 são, independentemente, C1-C4alquila; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C4alquila; o referido processo compreendendo a reação de um composto de fórmula (II) em que X é selecionado a partir do grupo consistindo em Br, Cl, CF3SO3-, CH3C6H4SO3- e CH3SO3-, e R1, R2 e R3 são conforme definidos no presente documento, com um composto de fórmula (III) a reação sendo realizada na presença de um complexo de n-alilpaládio; e um ligante de fosfina da fórmula (IV) ou um sal adequado do mesmo, em que R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- C6alquila, C5-C6 cicloalquila, fenila e heteroarila, em que a heteroarila é um anel aromático de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N e O, e em que a fenila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R5, que podem ser iguais ou diferentes; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, N-C1-C4alquilamino, N,N- diC1-C4alquilamino e fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R6, que podem ser iguais ou diferentes.
[0008] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, N-C1-C4alquilamino e N,N-diC1- C4alquilamino; e uma base.
[0009] De acordo com um segundo aspeto da invenção, adicionalmente é proporcionado um composto intermediário de fórmula (III):
[0010] Tal como usado no presente documento, o termo “C1-C6 alquila” se refere a um radical de uma cadeia de um hidrocarboneto linear ou ramificado consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo qualquer insaturação, tendo um a seis átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. C1- C4alquila e C1-C2alquila devem ser interpretados adequadamente. Exemplos de C1-C6alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (isopropila), n-butila, e 1-dimetiletila (t-butila).
[0011] Tal como usado no presente documento, o termo “C1-C4alcóxi” se refere a um radical da fórmula -ORa onde Ra é um radical C1-C4alquila, conforme definido acima de forma geral. Exemplos de C1-C4alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e t-butóxi.
[0012] Tal como usado no presente documento, o termo “N-C1-C4alquilamino” se refere a um radical da fórmula -NHRa onde Ra é um radical C1-C4alquila, conforme definido acima de forma geral.
[0013] Tal como usado no presente documento, o termo "N,N-diC1-C4alquilamino" se refere a um radical da fórmula - N(Ra)Ra em que cada Ra, independentemente de cada um dos outros, é um radical C1-C4alquila conforme definido acima de forma geral.
[0014] Tal como usado no presente documento, o termo "C5-C6cicloalquila" se refere a um radical de anel estável, monocíclico que é saturado ou parcialmente insaturado e contém 5 a 6 átomos de carbono. Exemplos de C5-C6cicloalquila incluem, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0015] Tal como usado no presente documento, exceto onde exposto explicitamente de outra forma, o termo "heteroarila" se refere a um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros que compreende 1, ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio e oxigênio. Exemplos de heteroarila incluem, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidila ou piridila.
[0016] Tal como usado no presente documento, o termo "complexo de n-alilpaládio" se refere a um átomo de paládio coordenado com um grupo alila opcionalmente substituído. Exemplos de complexo de n-alilpaládio incluem, mas não estão limitados a, cloreto de alilpaládio, (2-Butenil)cloropaládio (também conhecido como cloreto de crotilaládio), cloreto de (n-cinamil)paládio ou cloreto de (2-metilalil)paládio.
[0017] Esses complexos n-alilpaládio são tipicamente fornecidos na forma de um dímero, por exemplo, dímero de cloreto de alilpaládio, dímero de (2-butenil)cloropaládio (também conhecido como dímero de cloreto de crotilpaládio), dímero de cloreto de (n-cinamil)paládio ou dímero de cloreto de (2-metilalil)paládio, conforme mostrado abaixo, Os complexo de n-alilpaládio também podem ser fornecidos com um ligante de fosfina em um complexo pré- formado, conforme mostrado abaixo, em que L representa um ligante de fosfina,conforme definido no presente documento, e Z é um ligante aniônico de coordenação, por exemplo, Cloro, Bromo, Iodo, trifluoroacetato ou metanossulfonato.
[0018] Em uma modalidade da invenção, cada R1 e R2 são independentemente metila ou etila. Mais preferencialmente R1 e R2 são ambos etila.
[0019] Em uma modalidade da invenção, R3 é C1- C4alquila. Preferencialmente, R3 é metila ou etila, mais preferencialmente R3 é metila.
[0020] Em outra modalidade da invenção, X é Br ou Cl, preferencialmente X é Br.
[0021] Em uma modalidade da invenção, o complexo de n-alilpaládio é selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de alilpaládio, trifluoroacetato de alilpaládio, (2- Butenil)cloropaládio e cloreto de (2-metilalil)paládio. Preferencialmente, o complexo de n-alilpaládio é selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de alilpaládio, trifluoroacetato de alilpaládio e (2-Butenil)cloropaládio. Mais preferencialmente, o complexo de n-alilpaládio é selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de alilpaládio e (2-Butenil)cloropaládio.
[0022] Em uma modalidade, o complexo de n- alilpaládio é dímero de cloreto de alilpaládio (II).
[0023] Em uma modalidade da invenção, a quantidade de complexo de n-alilpaládio é de 0,0001 a 30 % molar com base em um composto de fórmula (II). Preferencialmente, a quantidade de complexo de n-alilpaládio é de 0,01 a 20% molar, mais preferencialmente de 0,1 a 15% molar e ainda mais preferencialmente de 1 a 10% molar com base em um composto de fórmula (II).
[0024] Em outra modalidade da invenção, a proporção molar do complexo de n-alilpaládio para ligante de fosfina ou um sal do mesmo é de 1:1 a 1:6, preferencialmente de 1:1 a 1:4.
[0025] Em uma modalidade da invenção, a proporção molar do complexo de n-alilpaládio para ligante de fosfina ou um sal do mesmo é de 1:1.
[0026] Noutra modalidade da invenção, a proporção molar do complexo de n-alilpaládio para ligante de fosfina ou um sal do mesmo é de 1:4.
[0027] Em uma modalidade da invenção, o ligante de fosfina é da fórmula (IV) ou um sal adequado do mesmo, em que R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- C6alquila, C5-C6 cicloalquila, fenila e heteroarila, em que a heteroarila é um anel aromático de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N e O, e em que a fenila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes R5, que podem ser iguais ou diferentes; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, N-C1-C4alquilamino, N,N- diC1-C4alquilamino e fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R6, que podem ser iguais ou diferentes.
[0028] R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, N-C1-C4alquilamino e N,N-diC1- C4alquilamino.
[0029] Em uma modalidade preferida da invenção, o ligante de fosfina é da fórmula (IV) ou um sal adequado do mesmo, em que R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1 C6 alquila, fenila e heteroarila, em que a heteroarila é um anel aromático de 5 membros que compreende 1 heteroátomo independentemente selecionado a partir de N e O, ou 5 substituintes R5, que podem ser iguais ou diferentes; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- C4alquila, C1-C4alcóxi e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R6, que podem ser iguais ou diferentes; R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- C4alquila, C1-C4alcóxi, N-C1-C4alquilamino e N,N-diC1- C4alquilamino.
[0030] Em uma modalidade mais preferida da invenção, o ligante de fosfina ou o sal adequado do mesmo é selecionado a partir do grupo consistindo em M - ( 2 - Mctoxif entf)-2'( di-t-butHfosfirtoJpirrol M-Fenil)-2-(di-r –bcitilfosfinojpirrol Tetra fluoroburato de tn-terc-bulilfosfônio
[0031] Em uma modalidade adicional mais preferida da invenção, o ligante de fosfina ou o sal adequado do mesmo é selecionado a partir do grupo consistindo em
[0032] Em uma modalidade ainda mais adicional preferida da invenção, o ligante de fosfina ou o sal adequado do mesmo é selecionado a partir do grupo consistindo em Em uma modalidade mais ainda mais preferida da invenção, o ligante de fosfina é Em uma modalidade a mais preferida da invenção, o ligante de fosfina é Em uma modalidade da invenção, o complexo de π- alilpaládio e o ligante de fosfina são separados antes de serem adicionados à reação.
[0033] Em outra modalidade da invenção, o complexo de n-alilpaládio é fornecido com um ligante de fosfina conforme definido no presente documento em um complexo pré- formado. Nessa modalidade, deve ser entendido que um ligante de fosfina adicional, tal como definido no presente documento, pode estar opcionalmente presente na reação para além do complexo pré-formado.
[0034] Em uma modalidade adicional da invenção, o complexo pré-formado é de fórmula (Ib): em que Y é selecionado a partir do grupo consistindo em N,N- dimetil-anilina e t-Bu.
[0035] Em uma modalidade mais preferida da invenção, o complexo pré-formado é de fórmula (Ic): O processo de acordo com a invenção é tipicamente realizado em um solvente orgânico que é, em princípio, todos os solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação.
[0036] Solventes orgânicos adequados incluem, desse modo, por exemplo, 1,4-dioxano, tolueno, N-metil-2- pirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetila (DMSO), N,N- dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAc), clorobenzeno, diclorobenzeno, xileno, tetra-hidrofurano, 2- metiltetra-hidrofurano, metanol, etanol, 1-propanol, 2- propanol, n-butanol, terc-butanol, polietilenoglicol (PEG), éter dimetílico de dietilenoglicol (diglima), éter terc- butílico de 2-metila (MTBE) e éter metílico de ciclopentila (CPME).
[0037] Em uma modalidade preferida da invenção, o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo consistindo em 1,4-dioxano, tolueno, N-metil-2-pirrolidona (NMP), xileno, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano e terc- butanol. Preferencialmente o solvente orgânico é 1,4-dioxano ou tolueno.
[0038] Bases adequadas para o processo de acordo com a invenção incluem desse modo, por exemplo, bases orgânicas tais como trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), piridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8- Diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU), terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de sódio ou bases inorgânicas, tais como LiOH, NaOH, KOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, NaNH2, KNH2, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, CaCO3, MgCO3, NaHCO3, KHCO3, Li3PO4, Na3PO4, K3PO4, Na2HPO4, K2HPO4, LiH2PO4, NaH2PO4 e KH2PO4.
[0039] O perito compreenderia que um aníon pré- formado de um composto de fórmula (III), um composto de fórmula (III-a) abaixo também pode atuar como uma base no processo da invenção.
[0040] Em uma modalidade da invenção, a base é selecionada a partir do grupo consistindo em trietilamina, 1,8-Diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno (DBU), terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Na3PO4 e K3PO4. Preferencialmente, a base é selecionada a partir do grupo consistindo em terc-butóxido de potássio, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Na3PO4 e K3PO4. Mais preferencialmente, a base é selecionada a partir do grupo que consistindo em terc-butóxido de potássio, KOH, K2CO3 e K3PO4. Ainda mais preferencialmente, a base é KOH ou K3PO4. O mais preferencialmente, a base é K3PO4.
[0041] O processo da presente invenção é preferencialmente realizado sob uma atmosfera inerte, tal como nitrogênio ou argônio.
[0042] O perito apreciará que a temperatura do processo de acordo com a invenção pode variar dependendo da escolha do solvente usado. Tipicamente, o processo de acordo com a invenção é levado a cabo a uma temperatura de 40 °C a 120 °C, preferencialmente de 80 °C a 110 °C.
[0043] O perito também apreciará que a pressão do processo de acordo com a invenção pode variar dependendo da escolha do solvente usado e da temperatura usada. Tipicamente, o processo de acordo com a invenção é levado a cabo a uma pressão de 1 a 50 bar.
[0044] Em uma modalidade preferida da invenção é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (Ia) (8-(2,6-dietil-4-metil-fenil)-1,2,4,5- tetra-hidropirazolo[1,2-d][1,4,5]oxadiazepino-7,9-diona) o referido processo compreendendo a reação de um composto de fórmula (IIa) com um composto de fórmula (III) a reação sendo realizada em um solvente orgânico, em que o solvente orgânico é 1,4-dioxano ou tolueno; na presença de um complexo de n-alilpaládio, em que o complexo de n-alilpaládio é selecionado a partir do grupo consistindo em dímero de cloreto de alilpaládio (II), dímero de trifluoroacetato de alilpaládio (II) e dímero de (2- Butenil)cloropaládio; e um ligante de fosfina ou um sal do mesmo, selecionado a partir do grupo consistindo em uma base, em que a base é K3PO4.
[0045] Em outra modalidade preferida da invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (Ia) o referido processo compreendendo a reação de um composto de fórmula (IIa) com um composto de fórmula (III) a reação sendo realizada em um solvente orgânico, em que o solvente orgânico é 1,4-dioxano ou tolueno; na presença de um complexo pré-formado de fórmula (Ic): e um ligante de fosfina ou um sal do mesmo, selecionado a partir do grupo consistindo em uma base, em que a base é K3PO4.
[0046] É ainda fornecido um composto intermediário de fórmula (III): O composto de fórmula (III) de acordo com a invenção pode estar na forma livre, aniônica (um composto de fórmula (III-a)) ou na forma de sal.
[0047] O perito apreciaria que um composto de fórmula (Ia) possa ser convertido em um composto de fórmula (Id) usando métodos conhecidos na técnica, incluindo, mas não se limitando a, reação de um composto de fórmula (Ia) com cloreto de pivaloíla e uma base adequada, ver, por exemplo, Muehlebach et. al. Bioorg. Med. Chem. 17(2009) 4241- 4256. Essa transformação é mostrada abaixo: Em uma modalidade, é fornecido um processo de acordo com a invenção, em que um composto de fórmula (I) é adicionalmente convertido (por exemplo, usando cloreto de pivaloíla) em um composto de fórmula (Id) ([8-(2,6-dietil- 4-metil-fenil)-9-oxo-1,2,4,5-tetra-hidropirazolo[1,2- d][1,4,5]oxadiazepin-7-il]2,2-dimetilpropanoato, também conhecido como pinoxadeno).
[0048] O Esquema 1 abaixo descreve as reações da invenção com maior detalhe.
[0049] Esquema 1 - Síntese convergente dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção.
[0050] O composto de fórmula (III) pode ser feito a partir da reação de um composto de fórmula (V) ou um sal do mesmo e um composto de fórmula (VI), em que A é um grupo lábil adequado, por exemplo -OMe, -OEt ou Cl, na presença de uma base ou de um ácido, e um solvente adequado. As bases adequadas para essa reação incluem DIPEA e trimetilamina e ácidos adequados incluem ácido para-toluenossulfônico (PTSA). Os solventes adequados incluem diclorometano, clorobenzeno ou xileno.
[0051] Os compostos de fórmula (V), são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos, conforme descrito, por exemplo, no documento WO 2006/045587. Os compostos de Fórmula (VI) ou são conhecidos ou então estão comercialmente disponíveis.
[0052] Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente, mas não limitam, a invenção. Os peritos na técnica reconhecerão variações apropriadas a partir dos procedimentos tanto ao nível de reagentes como de condições e técnicas de reação.
[0053] As seguintes abreviaturas são usadas: s = singleto; br s = singleto amplo; d = dupleto; dd = dupleto duplo; dt = tripleto duplo; t = tripleto, tt = tripleto triplo, q = quarteto, quin = quintupleto, sept = septeto; m = multipleto; GC = Cromatografia em fase gasosa, RT = tempo de retenção, MH+ = massa molecular do cátion molecular, M = molar, Q1HRMN = 1HRMN quantitativa, HBTU = hexafluorofosfato de N, N,N ‘ ,N‘-Tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)urônio, DIPEA = N,N-di-isopropiletilamina, RT = temperatura ambiente.
[0054] Os espectros de 1H RMN são registrados a 400 MHz a não ser que indicado de outro modo e os desvios químicos são registrados em ppm. Exemplo 1:1,2,4,5-tetra-hidropirazolo [1,2- d][1,4,5]oxadiazepino-7,9-diona (Composto de fórmula III)
[0055] A uma solução de ácido malônico (0,39 g, 3,7 mmol, 98% em massa) em diclorometano (12 mL) à temperatura ambiente foi adicionado em porções HBTU (1,47 g, 3,8 mmol, 98% em massa). A solução foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente. A essa solução foi adicionado 1,4,5- oxadiazepano (2 g, 2,9 mmol, 15% em massa em clorobenzeno) seguido por adição gota a gota de N,N-diisopropiletilamina (1,14 g, 8,64 mmol, 98% em massa) ao longo de 10 min à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o produto purificado por cromatografia em coluna. Gradiente: MeOH a 2% em DCM
[0056] Rendimento: 0,59 g (83%) como um sólido branco, pf: 161-164 °C.
[0057] 1H RMN (CDCl3): δ 3,23 (s, 2H); 3,82 (t, J=4, 4H); 3,99 (t, J=4, 4H). Exemplo 2 :8- (2,6-dietil-4-:metil-fenil) -1,2,4,5- tetra-hidropirazolo[1,2-d][1,4,5]oxadiazepino-7,9-diona
[0058] A reação foi conduzida sob uma atmosfera de nitrogênio. A um tubo de Schlenk vazio seco no forno (purgado com N2), foi adicionado 1,2,4,5-tetra-hidropirazolo[1,2- d][1,4,5]oxadiazepino-7,9-diona (0,468 g, 2,39 mmol, 87% em massa), fosfato de potássio (0,953g, 4,35 mmol, 97% em massa), 2-bromo-1,3-dietil-5-metilbenzeno (0,5 g, 2,17 mmol, 97% em massa) e 1, 4-dioxano (15 mL). Essa mistura foi desgaseificada com N2 durante 10 min. A essa solução heterogênea foi adicionado PdCl(crotil)Afos (0,051 g, 0,108 mmol, 98% em massa) e adicionalmente desgaseificada com N2 durante 10 min. A solução resultante foi aquecida com agitação até ao refluxo durante 7 h. Após esse tempo, o tubo foi resfriado e a mistura reacional foi acidificada com HCl a 2 M. A mistura foi extraída com DCM, a fracção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por lavagem com éter dietílico e proporcionou um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ : 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 2,27 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 3,75-3,81 (m, 2H); 3,93-4,03 (m, 4H); 4,26-4,32 (m, 2H); 4,71 (s,1H); 6,92 (s, 1H); 6,94 (s,1H).
[0059] Um balão de Schlenk seco equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 1,2,4,5-tetra- hidropirazolo[1,2-d][1,4,5]oxadiazepino-7,9-diona (0,459 g; 2,348 mmol; 1,07 equiv), base (1,95 equiv) e solvente seco (15 mL). Essa mistura foi evacuada e novamente cheia com nitrogênio. Esse ciclo de evacuação/novo enchimento de nitrogênio foi repetido mais duas vezes. A essa solução heterogênea foi adicionado o catalisador de paládio (0,048 equiv) e 2-bromo-1,3-dietil-5-metil-benzeno (0,500 g; 2,179 mmol; 1,0 equiv), adicionalmente desgaseificado com N2 ao longo de 10 min. A solução resultante foi aquecida com agitação a 105 °C durante 7 horas. Após esse período, o tubo foi resfriado e a mistura reacional foi acidificada até pH de 2 com HCl a 2M. As amostras foram então executadas em um GC para verificar a conversão. A mistura foi extraída com DCM, e o extrato orgânico seco sobre Na2SO4, filtrado, concentrado e purificado por lavagem com éter de dietila.
[0060] O procedimento geral acima foi usado para obter os resultados referidos na Tabela 1 abaixo. Tabela 1 - Sumário dos resultados para a arilação de 1,2,4,5-tetra-hidropirazolo[1,2-d] [1,4,5]oxadiazepino-7,9- diona com 2 -bromo-1,3 - dietil-5-:metil-benzeno
[a] 2-cloro-1,3-dietil-5-metil-benzeno usado como substrato em vez de 2-bromo-1,3-dietil-5-metil-benzeno [b] Pt(Bu)3 usado como ligante. N/D significa não detectado.
[0061] Em um tubo de reação de carrossel de 35 mL, seco no forno, equipado com uma barra agitadora magnética, foi adicionada a fonte de paládio, Afos (4-di-terc- butilfosanil-N,N-dimetil-anilina, 0-20% em mol), 1,2,4,5- tetra-hidropirazolo[1,2-d][1,4,5]oxadiazepino-7,9-diona (1,2 equiv.) e K3PO4 (2,1 equiv.), sob uma atmosfera de gás de N2. Uma solução de 2-bromo-1,3-dietil-5-metil-benzeno (DEMBB, 1 equiv.) e mesitileno (0,25 equiv. como um padrão interno) em 1,4-dioxano (1-3 mL) foi purgada de oxigênio através do borbulhando com gás de N2 durante 20 minutos e, em seguida, transferido para o tubo de reação que foi então imediatamente colocado no carrossel preaquecido a 110 °C e agitado durante 6 h.
[0062] Procedimento de amostragem: Uma pequena alíquota da mistura reacional foi extinta com HCl (aq, a 1 M) e extraída em EtOAc. A conversão foi determinada por espectroscopia de RMN e/ou análise de GC contra mesitileno como um padrão interno, ou 1,3,5-trimetoxibenzeno como padrão externo.
[0063] O procedimento geral acima (exemplo 3) foi usado para obter os resultados referidos na Tabela 2 abaixo. Tabela 2 - Resumo dos resultados comparando diferentes catalisadores de paládio com o ligante Afos
[0064] [PdCl( crotil)Afos] é um complexo pré-formado de fórmula (Ic) abaixo: ArH é um composto de fórmula (IIb) abaixo: Esses resultados demonstram que um dímero de cloreto de alilpaládio (II), parece ser um catalisador mais eficiente do que o de acetato de paládio (II). O acetato de paládio (II) não é um precursor de catalisador competente para a reação com apenas uma conversão de 4 a 6% de DEMBB. O complexo pré-formado de catalisador de paládio, [PdCl(crotil)Afos] também demonstrou bons níveis de conversão no produto desejado.
Claims (14)
1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) caracterizado por cada R1 e R2 ser, independentemente, C1-C4alquila; R3 ser selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C4alquila; o referido processo compreendendo a reação de um composto de fórmula (II) em que X é selecionado a partir do grupo consistindo em Br, Cl, CF3SO3-, CH3C6H4SO3- e CH3SO3-, e R1, R2 e R3 são conforme definidos no presente documento, com um composto de fórmula (III) a reação sendo realizada na presença de um complexo de n-alilpaládio; e um ligante de fosfina da fórmula (IV) ou um sal adequado do mesmo, em que R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- C6alquila, C5-C6 cicloalquila, fenila e heteroarila, em que a heteroarila é um anel aromático de 5 ou 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N e O, e em que a fenila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R5, que podem ser iguais ou diferentes; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, N-C1-C4alquilamino, N,N-diC1-C4alquilamino e fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R6, que podem ser iguais ou diferentes. R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1- C4alquila, C1-C4alcóxi, N-C1-C4alquilamino e N,N-diC1- C4alquilamino; e uma base.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser Br.
3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por cada R1 e R2 ser etila.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 ser metila.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o complexo de π- alilpaládio ser selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de alilpaládio, trifluoroacetato de alilpaládio, (2- Butenil)cloropaládio, cloreto de (π-cinamil)paládio e cloreto de (2-metilalil)paládio.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o complexo de π- alilpaládio ser cloreto de alilpaládio ou (2- Butenil)cloropaládio.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o complexo de π- alilpaládio estar presente na quantidade de 1 a 10 mol% com base no composto de fórmula (II).
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a proporção molar do complexo de π-alilpaládio em relação ao ligante de fosfina ou sal ligante de fosfina ser de 1:4.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o complexo de π- alilpaládio ser fornecido com um ligante de fosfina em um complexo pré-formado, em que o ligante de fosfina é 4-diterc-butilfosfanil-N,N-dimetil-anilina.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o solvente orgânico ser 1,4-dioxano ou tolueno.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por a base ser K3PO4.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por a reação de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) ser a uma temperatura de 80 °C a 110 °C.
13. Composto caracterizado por ser de fórmula (III):
14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um composto de fórmula (I) ser adicionalmente convertido em pinoxadeno.
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| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
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