BR112020007497A2

BR112020007497A2 - sistema e método para fabricar microagulhas

Info

Publication number: BR112020007497A2
Application number: BR112020007497-7A
Authority: BR
Inventors: Hojatollah Rezaei Nejad; Aydin Sadeqi; Sameer Sonkusale
Original assignee: Trustees Of Tufts College
Priority date: 2017-10-16
Filing date: 2018-10-16
Publication date: 2020-10-06
Also published as: AU2023241361A1; JP7204748B2; JP2020536777A; IL273810A; KR20220124281A; AU2018420069B2; US20200238066A1; EP3697491A4; AU2018420069A1; EP3697491A2; RU2020115871A3; JP2023018055A; WO2019203888A3; US11103686B2; RU2020115871A; MX2020003424A; KR102438960B1; WO2019203888A2; KR20200071101A; US20220047859A1

Abstract

São fornecidos sistemas e métodos para a criação de matrizes de micro agulhas capazes de fornecer dosagens de medicamento adequadas aos indivíduos. Em um aspecto, UM método compreende a criação de pelo menos um molde de formação usando ablação a laser em um padrão de linha transversal. O método compreende ainda a moldagem de um primeiro material no pelo menos um molde de formação para criar pelo menos um molde de micro agulha. O método compreende ainda a moldagem de um segundo material no pelo menos um molde de micro agulha para criar pelo menos uma micro agulha oca.

Description

SISTEMA E MÉTODO PARA FABRICAR MICROAGULHAS REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido internacional reivindica prioridade e benefício do Pedido de Patente Provisório US Nº. 62/573.094, depositado em 16 de outubro de 2017, cuja revelação é incorporada por referência neste documento.

DECLARAÇÃO RELATIVA À PESQUISA PATROCINADA FEDERALMENTE

[0002] Esta invenção foi feita com o apoio do governo sob a concessão NOO014-16-1-2550 concedida pela Marinha dos Estados Unidos. O governo tem certos direitos na invenção.

ANTECEDENTES

[0003] A pele é considerada o maior órgão do corpo com cerca de 1,5 mº de superfície em adultos e pode ser uma via de administração desejável para medicamentos. No entanto, a camada mais externa da pele, o estrato córneo, que protege o corpo humano de produtos químicos tóxicos, dificulta a passagem de moléculas hidrofílicas e de alto peso molecular através dessa membrana. Entre diferentes abordagens para melhorar a administração transdérmica de medicamentos, o uso de micro agulhas como método não invasivo é uma abordagem promissora para aumentar a permeabilidade da pele aos medicamentos.

[0004] Diferentemente das agulhas hipodérmicas, as micro agulhas permitem um método indolor e não invasivo de administração de medicamentos, são seguras após o uso e têm baixo custo de descarte. As micro agulhas criam micro canais na pele, o que permite que as moléculas de medicamentos sejam transportadas facilmente através dela até a derme. Diferentes estudos mostraram que a administração intradérmica de medicamentos específicos usando micro agulhas aumenta a eficácia terapêutica em comparação com as vias intramuscular e subcutânea. Assim, as micro agulhas podem fornecer uma via para a entrega transdérmica de medicamentos para moléculas que não são prontamente absorvidas topicamente.

[0005] Um desafio durante a fabricação de micro agulhas é obter uniformidade e reprodutibilidade da geometria da agulha na resolução em escala de mícrons para facilitar a penetração das agulhas na pele. As técnicas de micro fabricação usando litografia padrão são muito promissoras nesse sentido. No entanto, a fabricação de micro agulhas tem sido tradicionalmente muito desafiadora, principalmente devido à geometria cônica 3D e às estruturas de alta proporção das micro agulhas (a altura das micro agulhas varia a partir de 0,5 mma 3 mm).

[0006] As micro agulhas são fabricadas mais comumente usando métodos de moldagem, onde os moldes são preparados usando procedimentos complicados de micro fabricação em uma sala limpa. Esses procedimentos incluem fotolitografia usando litografia profunda por raios X da litografia, Galvanoformung, Abformung (LIGA), e litografia por ultravioleta (UV). Esses métodos, no entanto, consomem muito tempo e exigem instalações avançadas para salas limpas, tornando-os caros, se não o custo proibitivos para a administração geral de medicamentos.

SUMÁRIO

[0007] A presente revelação supera as desvantagens acima mencionadas, fornecendo sistemas e métodos para a criação de matrizes de micro agulhas eficientes e sem salas limpas, capazes de fornecer uma dosagem de medicamento adequada a um sujeito. Os sistemas e métodos aqui fornecidos podem ser alcançados de maneira eficiente em termos de custo e tempo em comparação com sistemas e métodos tradicionais.

[0008] De acordo com um aspecto da revelação, é fornecido um método para a produção de micro agulhas. O método compreende a criação de pelo menos um molde de formação usando ablação a laser em um padrão de linha transversal. O método compreende ainda a moldagem de um primeiro material no pelo menos um molde de formação para criar pelo menos um molde de micro agulha. O método compreende ainda a moldagem de um segundo material no pelo menos um molde de micro agulha para criar pelo menos uma micro agulha oca.

[0009] Em alguns casos, o padrão de linha transversal pode permitir que o pelo menos um molde de formação, e desse modo, o pelo menos um molde de micro agulha e a pelo menos uma micro agulha oca, tenham uma forma cônica. O método pode ainda compreender plasma que trata o pelo menos um molde de micro agulha antes de moldar o segundo material no pelo menos um molde de micro agulha. O método pode ainda compreender o aquecimento da pelo menos uma micro agulha oca e do pelo menos um molde de micro agulha para secar a pelo menos uma micro agulha oca. O método pode ainda compreender resfriar o pelo menos um molde de micro agulha e a pelo menos uma micro agulha oca para secar e enrijecer ainda mais a pelo menos uma micro agulha oca. O segundo material pode ser pelo menos um de biocompatível, bioabsorvível, não antigênico, e não tóxico. O segundo material pode ser pelo menos um de tereftalato de adipato de polibutileno de quitosana (PBAT), e poli (adipato de co-tereftalato de butileno). O primeiro material pode ser polidimetilsiloxano.

[0010] De acordo com outro aspecto da revelação, é fornecido um método para a produção de micro agulhas. O método compreende a criação de pelo menos um molde de micro agulha usando a ablação a laser em um padrão de linha transversal. O método compreende ainda a moldagem de um material no pelo menos um molde de micro agulha para criar pelo menos uma micro agulha.

[0011] Em alguns casos, o material pode ser um material rígido estruturado macroporoso. O material pode ser emulsificado, uma mistura homogênea emulsionada de uma resina biocompatível fotocurável e pelo menos uma de uma solução de medicamento concentrada e um pó de medicamento seco.

[0012] Em alguns casos, a criação do pelo menos um molde de micro agulha usando a ablação a laser em um padrão de linhas transversais pode compreender a criação de pelo menos um molde de formação primário usando a ablação a laser no padrão de linhas transversais, moldando um segundo material para pelo menos um molde de formação primário para criar pelo menos um molde de formação secundário, moldando o segundo material no pelo menos um molde de formação secundário para criar o pelo menos um molde de micro agulha, e removendo o pelo menos um molde de micro agulha do pelo menos um molde de formação secundário.

[0013] Em alguns casos, o método pode ainda compreender tratamento por plasma e silanização do pelo menos um molde de formação secundário. O segundo material pode ser um polímero elástico. O método pode ainda compreender colocar a pelo menos uma micro agulha e o pelo menos um molde de micro agulha sob vácuo para densificar a pelo menos uma micro agulha.

[0014] De acordo com outro aspecto da revelação, é fornecido um adesivo de micro agulha flexível. O adesivo de micro agulha flexível compreende um adesivo flexível e pelo menos uma micro agulha. O adesivo flexível está configurado para estar em conformidade com uma porção de um sujeito. A pelo menos uma micro agulha é acoplada ao adesivo flexível. A pelo menos uma micro agulha é configurada para administrar uma solução de medicamento ao sujeito quando o adesivo flexível estiver em conformidade com o sujeito.

[0015] Em alguns casos, o adesivo flexível pode incluir um chip eletrônico incorporado configurado para comunicação sem fio e transferência de dados. O adesivo flexível pode ser detectável e rastreável. O adesivo flexível pode incluir pelo menos um sensor configurado para monitorar uma taxa de liberação de medicamento. O pelo menos um sensor e à eletrônica incorporada podem cooperativamente permitir o monitoramento de liberação de medicamento da solução de medicamento. A pelo menos uma micro agulha pode compreender um material rígido estruturado macroporoso.

[0016] As vantagens anteriores e outras da invenção aparecerão a partir da descrição a seguir. Na descrição, é feita referência aos desenhos anexos que formam uma parte deste, e nos quais é mostrada a título de ilustração uma modalidade preferida da invenção. Contudo, tal modalidade não representa necessariamente o escopo completo da invenção, e portanto, é feita referência às reivindicações e aqui para interpretar o escopo da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0017] A FIG. 1 é uma vista em perspectiva do sistema de formação de molde de micro agulha, de acordo com aspectos da presente revelação.

[0018] A FIG. 2A é uma vista plana de uma cavidade de molde de formação criada usando uma técnica de linhas transversais (COL) com o sistema de formação de molde de micro agulha da FIG. 1A.

[0019] A FIG. 2B é uma vista lateral da cavidade de molde de formação da FIG. 1B.

[0020] A FIG. 2C é uma vista em seção transversal de um molde de formação de micro agulha criado usando o sistema de formação de molde micro agulhas da FIG. 1.

[0021] A FIG. 3A é uma vista em seção transversal do molde de formação de micro agulha da FIG. 2C, com um primeiro material fundido no molde de formação de micro agulha para formar um molde de protrusão de micro agulhas.

[0022] A FIG. 3B é uma vista em seção transversal do molde de protrusão de micro agulhas da FIG. 3A sendo tratado com plasma.

[0023] A FIG. 3C é uma vista em seção transversal de um segundo material sendo moldado no molde de protrusão de micro agulhas da FIG. 3B para criar uma matriz de micro agulhas ocas.

[0024] À FIG. 3D é uma vista em seção transversal da matriz de micro agulhas ocas da FIG. 3C.

[0025] A FIG. 4A é uma vista em seção transversal do molde de protrusão de micro agulhas da FIG. 3B sendo silanizado.

[0026] A FIG. 4B é uma vista em seção transversal do primeiro material sendo moldado no molde de protrusão de micro agulhas silanizado da FIG. 4B para criar um molde de cavidade de micro agulha.

[0027] A FIG. 4C é uma vista em seção transversal do molde de cavidade de micro agulha da FIG. 4B sendo tratado com plasma.

[0028] A FIG. 4D é uma vista em seção transversal do segundo material sendo moldado no molde de cavidade de micro agulha da FIG. 4C para criar uma matriz de micro agulhas sólida.

[0029] A FIG. 4E é uma vista em seção transversal da matriz de micro agulhas sólida.

[0030] A FIG. 5A é uma vista esquemática de um recipiente que contém uma solução de medicamento e um líquido de polímero.

[0031] A FIG. 5B é uma vista esquemática de uma solução composta emulsificada da solução de medicamento e do líquido polimérico.

[0032] A FIG. 6A é uma vista em perspectiva de uma matriz de micro agulhas criada usando a solução composta emulsificada da FIG. 5B.

[0033] A FIG. 6B é uma vista em detalhe de uma única micro agulha da matriz de micro agulhas da FIG. 6A.

[0034] A FIG. 6C é uma vista em detalhe da superfície da micro agulha única da FIG. 6B.

[0035] A FIG. 7A é uma vista em seção transversal de um material sendo moldado em um molde de cavidade de micro agulha para criar uma matriz de micro agulhas.

[0036] A FIG. 7B é uma vista em corte transversal da matriz de micro agulhas dentro do molde de cavidade de micro agulha da FIG. 7A, com o excesso de material removido da matriz de micro agulhas.

[0037] A FIG. 7C é uma vista em corte transversal da matriz de micro agulhas dentro do molde de cavidade de micro agulha da FIG. 7B, com um adesivo flexível anexado à matriz de micro agulhas para criar um adesivo de micro agulha flexível.

[0038] A FIG. 7D é uma vista em seção transversal do adesivo de micro agulha flexível da FIG. 17C.

[0039] A FIG. 8A é uma vista em perspectiva do adesivo de micro agulha flexível da FIG. 7D, mostrado em uma posição plana.

[0040] A FIG. 8B é uma vista em perspectiva do adesivo de micro agulha flexível da FIG. 8A, mostrado em uma posição dobrada.

[0041] A FIG. 9 é uma vista em perspectiva de outro adesivo de micro agulha flexível.

[0042] À FIG. 10 é uma vista em seção transversal de outro adesivo de micro agulha flexível contendo eletrônicos embutidos.

[0043] A FIG. 11A é um molde de cavidade de micro agulha esticável, mostrado em uma posição não esticada.

[0044] À FIG. 11B é o molde de cavidade estirável de micro agulhas da FIG. 11A, mostrado em uma posição esticada com um material de micro agulha fundido nela.

[0045] A FIG. 11C é o molde de cavidade de micro agulha extensível com o material de micro agulha fundido no mesmo da FIG. 11B, mostrado liberado na posição não esticada.

[0046] A FIG. 12A é um gráfico que mostra a profundidade de gravação com vários potências e velocidades de gravação a laser.

[0047] À FIG. 12B é uma imagem que mostra diferentes tamanhos de agulhas resultantes de diferentes configurações de potência e velocidade do laser.

[0048] A FIG. 12C é um gráfico que mostra as diferentes alturas e ângulos das agulhas dependendo da velocidade (primeiro número na legenda) e comprimento das linhas em milímetros (segundo número na legenda após o traço).

[0049] A FIG. 13 é uma ilustração que mostra várias formas de micro agulhas com diferentes comprimentos e número de linhas. Imagens SEM (a partir da esquerda para a direita) também são mostradas para agulhas fabricadas com 4, 6, e 8 linhas.

[0050] A FIG. 14A é uma ilustração que mostra uma matriz de micro agulhas fabricadas.

[0051] A FIG. 14B é uma ilustração do volume calculado de agulhas finas com base em parâmetros de fabricação de moldes.

[0052] A FIG. 15 é uma ilustração de um adesivo de micro agulha.

[0053] A FIG. 16A é uma ilustração de um molde sendo tratado com plasma de oxigênio.

[0054] A FIG. 16B é uma ilustração do molde da FIG. 16A sendo submerso em uma placa de petri com uma solução contendo um modelo de medicamento.

[0055] A FIG. 16C é uma ilustração do molde submerso na placa de petri colocada dentro de um dessecador.

[0056] A FIG. 16D é uma ilustração do molde colocado em uma placa quente.

[0057] A FIG. 16E é e ilustração de um adesivo de micro agulha retirado do molde após secagem completa.

[0058] A FIG. 16F é uma imagem de um adesivo de micro agulha de PVA fabricado.

[0059] A FIG. 16G é uma imagem SEM de uma micro agulha de PVA antes da liberação de medicamento.

[0060] A FIG. 16H é uma imagem do adesivo de micro agulha de PVA da FIG. 16F após liberação de medicamento.

[0061] A FIG. 161 é uma imagem SEM da micro agulha PVA da FIG. 16G após liberação de medicamento.

[0062] FIG. 16JI é um gráfico que mostra os resultados de FTIR para PVA não reticulado e reticulado (adesivo de micro agulha PVA).

[0063] A FIG. 16K é um gráfico que mostra a taxa de dilatação das agulhas de PVA.

[0064] A FIG. 16L é um gráfico que mostra a degradação da agulha de PVA em PBS (menos de 8% após 48 horas).

[0065] A FIG. 16M é uma ilustração do modelo de liberação e pele in vitro.

[0066] A FIG. 16N é uma imagem que mostra a liberação do medicamento no hidrogel após 5 minutos.

[0067] A FIG. 160 é uma imagem que mostra a liberação de medicamento após 5 horas.

[0068] A FIG. 16P é um gráfico que mostra um modelo de liberação cumulativa ao longo do tempo.

[0069] A FIG. 17A é uma imagem de uma matriz de micro agulhas feita de resina fotocurável.

[0070] À FIG. 17B é uma imagem de uma matriz de micro agulhas feita de poli ((e-caprolactona) (PCL).

[0071] À FIG. 17C é uma imagem de uma matriz de micro agulhas feita de Chitosan.

[0072] A FIG. 18A é uma ilustração da perfuração a laser de tiro único.

[0073] A FIG. 18B é uma ilustração da perfuração a laser para trepanação.

[0074] A FIG. 18C é uma ilustração da perfuração a laser helicoidal.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0075] Como aqui revelado, são fornecidos sistemas e métodos para a fabricação de micro agulhas. Em um aspecto, uma técnica fácil, eficiente, de baixo custo, e sem salas limpas para a fabricação de micro agulhas. Micro agulhas podem ser criadas usando moldes formados usando ablação a laser. Um molde de micro agulha com altas proporções pode ser formado em folhas de acrílico, por exemplo, gravando um padrão de linhas transversais (COL). O COL pode ser gravado usando um cortador a laser de CO;. Ablação de um padrão COL em uma folha de acrílico pode criar uma forma cônica afiada que pode estar localizada, por exemplo, no centro do projeto.

[0076] Em um método, o raio laser pode ser passado sobre o mesmo ponto várias vezes durante a gravação (ablação) Durante cada passagem, o feixe pode seguir um caminho diferente para obter uma alta proporção. Este método pode ser usado para fabricar moldes de micro agulhas com diferentes dimensões (profundidade, forma, e ângulo da ponta). Esses moldes podem ser usados para fabricar adesivos de micro agulhas degradáveis com uma variedade de materiais.

[0077] Com referência à FIG. 1, é fornecido um exemplo de sistema de linhas transversais (COL) 100 que está configurado para produzir um molde de formação de micro agulha 102 usando um cortador a laser 104 em um padrão de linhas transversais, como descrito abaixo. O molde de formação de micro agulha 102 pode incluir uma pluralidade de cavidades de formação de micro agulha 105, cada uma criada usando o padrão de linhas transversais. No exemplo ilustrado, e não limitativo, o molde de formação de micro agulha 102 inclui dezesseis cavidades de formação de micro agulha com espaçamento uniforme 105. Em outros casos, o molde de formação de micro agulha 102 pode incluir qualquer número de cavidades de formação de micro agulha conforme necessário para uma determinada aplicação.

[0078] O molde de formação de micro agulha 102 pode compreender um material acrílico. Por exemplo, em alguns casos, o molde de formação de micro agulha 102 pode ser formado a partir de uma folha de acrílico transparente. No entanto, em alguns outros casos, o molde de formação de micro agulha 102 pode compreender outros materiais.

[0079] Por exemplo, em alguns casos, o molde de formação de micro agulha 102 pode compreender um material plástico, como, por exemplo, acrilonitrila butadieno estireno (ABS), acrílico (Plexiglas, Lucite, PMMA), Delrin (POM, acetal), fita Kapton (polyimide), Mylar (polyester), ou polietileno tereftalato de glicol (PETG). Em alguns casos, o molde de formação de micro agulha 102 pode compreender um material de espuma, como, por exemplo, acetato de etileno-vinil ou espuma de Depron. Em alguns casos, o molde de formação de micro agulha 102 pode compreender um material metálico, como, por exemplo, aço, cobre, ou alumínio. Em alguns casos, o molde de formação de micro agulha 102 pode compreender uma folha magnética, um material de papel, um material de borracha, politetrafluoretileno (PTFE ou Teflon), ou um material de tecido (por exemplo, couro, camurça, feltro, cânhamo, ou algodão). Em alguns outros casos, o molde de formação de micro agulha 102 pode compreender qualquer outro material tendo um espectro de transmissão de FTIR adequado para um cortador a laser selecionado.

[0080] O cortador a laser 104 pode ser um cortador a laser de dióxido de carbono (CO2). Em alguns casos, oO cortador a laser 104 pode ter uma potência de, por exemplo, 60W, por exemplo, no máximo. Em alguns outros casos, oO cortador a laser 104 pode ter uma potência máxima entre 30W e 140W.

[0081] O sistema COL 100 pode incluir uma estação de trabalho de operador 106 e uma unidade de controle 108. A estação de trabalho de operador 106 pode incluir um monitor 110, um ou mais dispositivos de entrada 112 (por exemplo, um teclado, um mouse), e um processador 114. O processador 114 pode incluir uma máquina programável disponível comercialmente executando um sistema operacional disponível comercialmente. A estação de trabalho de operador 106 fornece uma interface de operador que facilita a inserção de padrões e parâmetros de corte a laser no sistema COL 100 que pode ser comunicado à unidade de controle 108. A unidade de controle 108 é configurada para controlar a operação do cortador a laser 104 enquanto forma o molde de formação de micro agulha 102.

[0082] Con referência agora às FIGS. 2A e 2B, uma cavidade de formação de micro agulha 105 do molde de formação de micro agulha 102 é ilustrada. Durante a fabricação do molde de formação de micro agulha 102, o cortador a laser 104 pode ser usado para cortar ou gravar linhas transversais 202 que se sobrepõem apenas no seu ponto transversal central

204. À medida que o cortador a laser 104 passa o ponto transversal central 204 com cada linha transversal 202, um cone afiado toma forma no ponto transversal central 204, formando assim a cavidade formação de micro agulha 105.

[0083] Como o ponto transversal central 204 é atravessado com cada linha transversal 202, a profundidade do ponto transversal central 204 é proporcional ao número de vezes que o cortador a laser 104 passa através do ponto transversal central 204. Dito de forma diferente, a profundidade do ponto transversal central 204 é proporcional ao número de linhas transversais 202 criadas. Por conseguinte, a profundidade do molde de formação de micro agulha 102 pode ser ajustada alterando o número de linhas transversais 202 usadas no padrão COL.

[0084] Além disso, um ângulo de ponta 206 da ponta de cavidade 208 pode ser ajustado pela velocidade de varredura do cortador a laser 104 que grava cada uma das linhas transversais 202. Além disso, um comprimento de cada uma das linhas transversais 202 pode afetar a consistência da profundidade e/ou ângulo da ponta de cada cavidade de formação de micro agulha 105. Por exemplo, linhas transversais mais longas 202 podem permitir que o cortador a laser 104 atinja uma velocidade mais consistente ao atravessar o ponto transversal central 204 durante cada passagem, permitindo assim uma profundidade e/ou ângulo de ponta mais consistente das linhas transversais 202.

[0085] Assim, uma proporção específica (como uma razão largura/profundidade) da cavidade de formação de micro agulha 105 pode ser alcançada selecionando uma velocidade de varredura a laser correspondente, número de linhas transversais 202, e comprimento de cada linha transversal

202 para criar micro agulhas de um determinado tamanho e forma, como será discutido abaixo.

[0086] Além disso, devido à técnica COL, após o processo de corte a laser descrito acima, a cavidade de formação de micro agulha 105 pode incluir uma base 210 e uma cabeça 212, como mostrado nas FIGS. 2B e 2C. A base 210 pode definir uma forma de estrela devido ao padrão das linhas transversais

202. Em alguns casos, a forma de estrela pode não ser desejada para certas aplicações. Por outro lado, a cabeça 212 pode definir uma forma fina, e cônica adequada para aplicação de micro agulhas. Por conseguinte, a base 210 pode ser removida da cabeça 212, de modo que a cavidade 105 de formação de micro agulha compreenda apenas uma forma cônica fina. Em alguns casos, isso pode ser feito moendo ou cortando a base 210 da cabeça 212.

[0087] Em alguns outros casos, o molde de formação de micro agulha 102 pode compreender uma folha superior 214 e uma folha inferior 216 que são empilhadas juntas, como mostrado na FIG. 2C. A folha superior 214 pode ser fornecida com uma espessura correspondente à espessura ou profundidade da base 210. Assim, uma vez que a cavidade de formação de micro agulha 105 é criada, a folha superior 214 pode ser removida da folha inferior 216, deixando apenas a cabeça em forma de cone 212 do molde de formação de micro agulha 102.

[0088] Com referência agora às FIGS. 3A-3D, um processo não limitativo para a criação de uma matriz de micro agulhas ocas é ilustrado. Depois de criar o molde de formação de micro agulha 102, um primeiro material moldável 300 pode ser fundido no molde de formação de micro agulha 102, como mostrado na FIG. 3A.

[0089] Em alguns casos, o primeiro material moldável 300 pode compreender um material elastomérico. Por exemplo, o primeiro material moldável 300 pode compreender polidimetilsiloxano (PDMS). Em alguns outros casos, O primeiro material moldável 300 pode compreender tereftalato de adipato de polibutileno (PBAT), poli (adipato de co- tereftalato de butileno), ou qualquer outro material adequado. Em alguns casos, o primeiro material dobrável 300 pode ter uma proporção em peso de 10:1 de elastômero para agente de cura. Em alguns outros casos, o primeiro material dobrável 300 pode ter uma proporção em peso de 1:1 de elastômero para agente de cura.

[0090] O primeiro material moldável 300 pode então ser deixado secar, formando assim um molde de protrusão de micro agulhas 302, que pode ser removido do molde de formação de micro agulha 102, como mostrado na FIG. 3B. Como ilustrado, o molde de protrusão de micro agulhas 302 inclui uma pluralidade de micro agulhas 304 que se projetam a partir de uma superfície 306 do mesmo. A pluralidade de micro agulhas 304 pode corresponder em tamanho e forma às cavidades de formação de micro agulha 105 do molde de formação de micro agulha 102.

[0091] Com referência continuada à FIG. 3B, cada uma da pluralidade de micro agulhas 304 e à superfície superior 306 podem ser ativadas aplicando plasma 308 a ela. Em alguns casos, o plasma 308 pode ser plasma de oxigênio. Em alguns outros casos, o plasma 308 pode ser plasma de ar, plasma de nitrogênio, ou qualquer outro tipo adequado de tratamento de plasma.

[0092] Um segundo material moldável 310 pode então ser fundido no molde de protrusão de micro agulhas 302, como mostrado na FIG. 3C. O segundo material moldável 310 pode ser pelo menos um de biocompatível, bioabsorvível, não antigênico, e não tóxico. Em alguns casos, o segundo material moldável 310 pode compreender um polímero policatiônico e pode ter pelo menos uma solução de medicamento misturada no mesmo. Por exemplo, em alguns casos, o segundo material moldável 310 pode compreender uma solução de quitosana. Em alguns outros casos, o segundo material moldável 310 pode compreender polietilenoglicol (PEG), poli (etileno glicol) diacrilato (PEGDA), gelatina, gelatina metacrilil (GelMA), álcool polivinílico (PVA), seda, ou qualquer outro material adequado.

[0093] Nos casos em que o segundo material moldável 310 compreende uma solução de quitosana, a solução de quitosana pode compreender um pó de quitosana sendo dissolvido em uma solução aquosa a 1% (volume/volume) de ácido acético para obter uma solução de quitosana a 2% (peso/volume). Em alguns casos, a solução de quitosana pode ser inicialmente viscosa. Por conseguinte, a quitosana pode ser subsequentemente dialisada à temperatura ambiente contra água desionizada (DI), incluindo várias trocas de água, para remover o excesso de ácido acético. Em alguns casos, um pH final de aproximadamente 6,0 pode ser desejável. A solução de quitosana quase neutra pode então ser purificada por filtração, e a água pode ser subsequentemente evaporada até que a concentração da solução de quitosana atinja aproximadamente 5% em peso, o que pode resultar em um hidrogel viscoso. Esta solução de hidrogel de quitosana concentrada pode então ser usada para o processo de fundição.

Uma solução de medicamento pode então ser adicionada à solução de hidrogel de quitosana concentrada.

[0094] O tratamento por plasma da superfície superior 306 do molde de protrusão de micro agulhas 302 antes da moldagem do segundo material moldável 310 cria uma superfície hidrofílica que facilita o fluxo do segundo material moldável 310 sobre o molde de protrusão de micro agulhas 302 durante o processo de moldagem, permitindo assim um processo de fundição mais preciso.

[0095] O segundo material moldável 310 pode então ser deixado secar, criando assim uma matriz de micro agulhas ocas 312 incluindo uma pluralidade de micro agulhas ocas

314. Da mesma forma, a pluralidade de micro agulhas ocas 314 pode corresponder em tamanho e forma à pluralidade de micro agulhas 304 do molde de protrusão de micro agulhas 302, e portanto também à pluralidade de cavidades de formação de micro agulha 105 do molde de formação de micro agulha 102.

[0096] Em alguns casos, o molde de protrusão de micro agulhas 302 e a matriz de micro agulhas ocas 312 podem ser colocados sob pressão de vácuo enquanto a matriz de micro agulhas ocas 312 seca. A aplicação da pressão de vácuo pode concentrar o segundo material moldável 310 removendo quaisquer bolhas gasosas e densificando o segundo material moldável 310.

[0097] Em alguns casos, para ajudar na secagem da matriz de micro agulhas ocas 312, o molde de protrusão de micro agulhas 302 e a matriz de micro agulhas ocas 312 podem ser aquecidos. Por exemplo, em alguns casos, o molde de protrusão de micro agulhas 302 e a matriz de micro agulhas ocas 312 podem ser colocados em uma placa quente juntos para secar ainda mais a matriz de micro agulhas ocas 312.

[0098] Depois que a matriz de micro agulhas ocas 312 secar, o molde de protrusão de micro agulhas 302 e a matriz de micro agulhas ocas 312 podem então ser resfriados. O resfriamento de molde de protrusão de micro agulhas 302 e da matriz de micro agulhas ocas 312 pode enrijecer ainda mais a matriz de micro agulhas ocas 312, enquanto diminui simultaneamente o molde de protrusão de micro agulhas 302, facilitando assim a remoção da matriz de micro agulhas ocas 312 do molde de protrusão de micro agulhas 302.

[0099] A matriz de micro agulhas ocas 312 pode então ser removida do molde de protrusão de micro agulhas 302 e carregada com uma solução de medicamento 316, como mostrado na FIG. 3D. Em alguns casos, para carregar a solução de medicamento 316, um reservatório (não mostrado) pode ser anexado à matriz de micro agulhas ocas 312. A solução de medicamento 316 pode fluir através das micro agulhas ocas 314 de maneira difusa, passiva (usando ação capilar uma vez que as pontas das micro agulhas ocas são absorvidas na pele), ou seletivamente (usando uma fonte de pressão para pressurizar e administrar seletivamente a solução medicamentosa 316). Em alguns casos, a fonte de pressão pode ser o sujeito que pressuriza o reservatório apertando ou empurrando o reservatório. Em alguns outros casos, a fonte de pressão pode ser uma bomba de pressão separada.

[00100] A matriz de micro agulhas ocas vazias 312 pode então ser aplicada à pele de um sujeito. À medida que a matriz de micro agulhas ocas 312 é absorvida na pele, a solução de medicamento 316 pode ser administrada ao indivíduo por via transdérmica.

[00101] A quantidade da solução de medicamento 316 administrada ao sujeito pode ser proporcional ao volume interno da pluralidade de micro agulhas ocas 314. Assim, controlar o tamanho e a forma das cavidades de formação de micro agulha 105 do molde de formação de micro agulha 102, que, como discutido acima, corresponde ao tamanho e forma resultante da pluralidade de micro agulhas ocas 314, a quantidade de medicamento administrada para o sujeito pode ser predeterminada alterando os parâmetros COL discutidos acima.

[00102] Com referência agora às FIGS. 4A-4E, um processo para criar uma matriz de micro agulhas sólida é ilustrado. O início do processo para criar uma matriz de micro agulhas sólida é idêntico ao processo para criar a matriz de micro agulhas ocas descrita acima. Especificamente, o molde de protrusão de micro agulhas 302 é criado da mesma maneira e é subsequentemente tratado com plasma, como descrito acima.

[00103] Após o tratamento por plasma do molde de protrusão de micro agulhas 302 (ilustrado na FIG. 3B), O molde de protrusão de micro agulhas 302 pode então ser silanizado aplicando uma solução de silanização 400 a cada uma da pluralidade de micro agulhas 304 e na superfície superior 306, como mostrado na FIG. 4A. Por exemplo, o molde de protrusão de micro agulhas pode ser silanizado usando Tricholor (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorooctil) silano.

[00104] Em alguns casos, o molde de protrusão de micro agulhas 302 pode ser silanizado à vácuo, como, por exemplo, dentro de um dessecador.

[00105] Após a silanização do molde de protrusão de micro agulhas 302, o primeiro material moldável 300 pode então ser fundido no molde de protrusão de micro agulhas 302. O primeiro material moldável 300 pode então ser deixado secar, formando assim um molde de cavidade de micro agulha 402. A silanização do molde de protrusão de micro agulhas 302 fornece uma camada silanizada 404 entre o molde de protrusão de micro agulhas 302 e o molde de cavidade de micro agulha 402 durante o processo de fundição, como mostrado na FIG. 4B. A camada silanizada 404 impede que o molde de protrusão de micro agulhas 302 e o molde de cavidade de micro agulha 402, que podem ser feitos do primeiro material moldável 300, a partir de ligação um com o outro. Por conseguinte, a camada silanizada 404 pode ser usada para aumentar a facilidade com que o molde de cavidade de micro agulha 402 pode ser removido do molde de protrusão de micro agulhas 302 uma vez que oO molde de cavidade de micro agulha 402 tenha secado.

[00106] Como mostrado na FIG. 4C, o molde de cavidade de micro agulha 402 foi removido do molde de protrusão de micro agulhas 302, o molde de cavidade de micro agulha 402 inclui uma pluralidade de cavidades de micro agulhas 406 que se estendem para uma superfície 408 do molde de cavidade de micro agulha 402. A pluralidade de cavidades de micro agulhas 406 pode corresponder em tamanho e forma à pluralidade de micro agulhas 304 do molde de protrusão de micro agulhas

302. Semelhante ao molde de protrusão de micro agulhas 302, cada uma da pluralidade de cavidades de micro agulhas 406 e a superfície 408 podem então ser ativadas aplicando o plasma 308 a elas.

[00107] O segundo material moldável 310 pode então ser fundido no molde de cavidade de micro agulha 402, como mostrado na FIG. 4D. O tratamento de plasma da pluralidade de cavidades de micro agulhas 406 e da superfície 408 antes da moldagem do segundo material moldável 310 cria similarmente uma superfície hidrofílica que facilita o fluxo do segundo material moldável 310 sobre o molde de cavidade de micro agulha 402 e para cada uma das pluralidades de cavidades de micro agulhas 406 durante o processo de fundição, permitindo assim um processo de fundição mais preciso.

[00108] O segundo material moldável 310 pode então ser deixado secar, criando assim uma matriz de micro agulhas sólidas 410 incluindo uma pluralidade de micro agulhas sólidas 412. A pluralidade de micro agulhas sólidas 412 pode corresponder de tamanho e forma semelhante à pluralidade de micro agulhas 304 do molde de protrusão de micro agulhas

302. Em alguns casos, o molde de cavidade de micro agulha 402 e a matriz de micro agulhas sólidas 410 podem ser colocados sob pressão de vácuo enquanto a matriz de micro agulhas sólidas 410 seca para concentrar o segundo material moldável 310, como descrito acima.

[00109] Da mesma forma, para ajudar na secagem da matriz de micro agulhas sólida 410, o molde de cavidade de micro agulha 402 e a matriz de micro agulhas sólidas 410 podem ser aquecidos. Por exemplo, o molde de cavidade de micro agulha 402 e a matriz de micro agulhas sólidas 410 podem ser colocados juntos em uma placa quente para secar ainda mais a matriz de micro agulhas sólidas 410.

[00110] Com referência agora à FIG. 4E, a matriz de micro agulhas sólida 410 pode ser removida do molde de cavidade de micro agulha 402. A matriz de micro agulhas sólidas 410 pode então ser aplicada à pele de um sujeito. Como mencionado acima, uma solução de medicamento pode ser adicionada e misturada no segundo material moldável 310 antes da fundição da matriz de micro agulhas sólidas 410. Assim, como a pluralidade de micro agulhas sólidas 412 é absorvida pela pele, a solução de medicamento mantida dentro do segundo material moldável 310 é administrada ao indivíduo por via transdérmica. Por conseguinte, a quantidade de solução de medicamento administrada ao sujeito é proporcional à quantidade de solução de medicamento misturada no segundo material moldável 310 e o tamanho e forma da pluralidade de micro agulhas sólidas 412.

[00111] Alternativa ou adicionalmente, a matriz de micro agulhas sólidas 410 pode ser revestida com a solução de medicamento antes de aplicar a matriz de micro agulhas sólidas 410 na pele do sujeito, aumentando assim a quantidade da solução de medicamento administrada ao sujeito. Além disso, será apreciado que os métodos descritos acima podem ser realizados com uma variedade de materiais diferentes que são adequados para uso como uma matriz de micro agulhas a ser usada para a entrega de medicamentos transdérmica.

[00112] As micro agulhas tradicionais para administração de medicamentos geralmente caem em quatro classificações: sólida, revestida, dissolvida, e oca. Enquanto isso, os materiais tradicionais usados para criar micro agulhas geralmente — podem ser divididos em duas categorias principais, incluindo micro agulhas feitas de materiais macios (com módulos de elasticidade próximos aos da pele, por exemplo, hidrogéis) e micro agulhas compostas de materiais rígidos (com módulos de elasticidade muito maior que a da pele, por exemplo, aço inoxidável ou resinas rígidas).

[00113] As micro agulhas duras têm um módulo de Young muito maior quando comparadas à pele, e portanto podem efetivamente penetrar em diferentes tipos de pele. No entanto, devido à natureza inerente dos materiais, os medicamentos nem sempre podem ser carregados nas micro agulhas. Em vez disso, para micro agulhas rígidas, o medicamento pode ser entregue como um revestimento nas micro agulhas ou aplicando o medicamento no topo dos poros criados por micro agulhas. No entanto, ao revestir as micro agulhas, a dosagem de entrega pode ser muito pequena para algumas aplicações. Da mesma forma, quando o medicamento é entregue sobre os poros criados pelas micro agulhas, a taxa de entrega pode ser muito baixa para algumas aplicações. Por conseguinte, pode ser difícil administrar uma dosagem significativa de medicamento usando agulhas rígidas.

[00114] Por outro lado, os materiais macios podem ser capazes de fornecer dosagens significativas (altas) do medicamento, porque o medicamento pode ser incorporado nas micro agulhas através da mistura com à solução de material de pré-fundição. A liberação de medicamento, após a penetração, pode ocorrer através da difusão do medicamento a partir das micro agulhas (agulhas de formação de hidrogel) ou pela dissolução/degradação das micro agulhas na pele (dissolução de micro agulhas). No entanto, como um problema geral, muitas micro agulhas moles, de fato, não penetram efetivamente na pele, ou, em alguns casos, apresentam considerável variabilidade quando usadas em diferentes tipos de pele. Além disso, a montagem do medicamento nos materiais macios pode criar uma interação do medicamento e da matriz do material, o que pode afetar o perfil de liberação ou a eficácia de medicamento.

[00115] As figs. 5A e 5B mostram um processo para preparar uma solução composta emulsificada. A solução composta emulsificada pode ser usada para criar uma matriz de micro agulhas rígidas estruturadas macroporosas (macroPoSH) compreendendo uma pluralidade de micro agulhas macroPoSH, que são rígidas o suficiente para penetrar efetivamente na pele de um sujeito, enquanto ainda fornecem uma dosagem significativa do medicamento.

[00116] Especificamente, uma solução de medicamento 500 e um líquido de polímero 502 podem primeiro ser adicionados a um recipiente 504, como mostrado na FIG. 5A. A solução de medicamento 500 pode então ser emulsionada no líquido polimérico 502. A emulsão da solução de medicamento 500 no líquido polimérico 502 resulta em uma solução composta emulsificada 506 contendo uma pluralidade de micro-gotas 508 de solução medicamentosa dispersas homogeneamente em todo o líquido polimérico 502, como mostrado na FIG. 5B. O líquido polimérico 502 selecionado pode ser escolhido de modo que, uma vez que a solução composta emulsificada 506 endireite ou seque, o material macroPoSH sólido criado tenha um módulo de Young significativamente maior que o da pele humana. Por exemplo, em alguns casos, o material macroPoSH sólido pode ter um módulo de Young entre dez e mil vezes o da pele humana.

[00117] As propriedades mecânicas da pele podem variar significativamente de pessoa para pessoa, dependendo de vários fatores, como, por exemplo, idade, raça, estilo de vida, hidratação, e vários outros fatores. Assim, o módulo de Young da pele do sujeito pode estar entre aproximadamente 0,05 MPa e 1 MPa.

[00118] Com referência agora às FIGS. 6A-6C, é mostrada uma matriz de micro agulhas macroPoSH 600 incluindo uma pluralidade de micro agulhas macroPoSH 602 criadas usando a solução composta emulsificada 506 descrita acima. Em alguns casos, a matriz de micro agulhas macroPoSH 600 pode ser criada usando os métodos aqui descritos. Em alguns casos, a matriz de micro agulhas macroPoSH 600 pode ser criada usando qualquer outro tipo de processo de moldagem de micro agulhas adequado.

[00119] Como o material macroPoSH possui um módulo de Young significativamente maior que o da pele, as micro agulhas macroPoSH 602 podem ser configuradas para penetrar efetivamente na pele de um sujeito durante o tratamento. No entanto, como melhor ilustrado nas FIGS. 6B e 6C, a superfície de cada micro agulha macroPoSH 602 pode ser altamente porosa. Por exemplo, em alguns casos, os poros 604 na superfície (e em todo o volume interno) das micro agulhas macroPoSH 602 podem variar a partir de 1 um a 10 um, como exemplos não limitativos.

[00120] Devido ao alto nível de porosidade das micropartículas de macroPoSH 602, as micropartículas de solução de medicamento 508 dispostas nas micropartículas de macroPoSH 602 podem ser liberadas após a penetração das micropartículas de macroPoSH 602 na pele de um sujeito. Assim, as micro agulhas macroPoSH 602 fornecem alto nível de rigidez, capaz de penetrar efetivamente na pele do sujeito, permitindo simultaneamente que quantidades maiores de solução de medicamento sejam administradas ao sujeito do que as micro agulhas rígidas tradicionais.

[00121] Com referência agora às FIGS. 7A-7D, é ilustrado um processo para criar um adesivo de micro agulha flexível. Como mostrado na FIG. 7A, um material de micro agulha moldável 700 pode primeiro ser fundido em um molde de micro agulha 702. Em alguns casos, o material de micro agulha moldável 700 pode compreender a solução composta emulsificada 506 descrita acima. Em outros casos, o material de micro agulha moldável 700 pode compreender qualquer outro material moldável adequado para criar micro agulhas rígidas (isto é, micro agulhas com módulo de Young significativamente maior que o da pele humana).

[00122] Com referência agora à FIG. 7B, uma vez que O material de micro agulha moldável 700 é fundido no molde de micro agulha 702, o material de micro agulha moldável em excesso 700 pode ser removido do molde de micro agulha 702, de modo que o material de micro agulha moldável 700 preenche apenas as cavidades de formação de micro agulha 704 do molde de micro agulha 702.

[00123] Após o excesso de material de micro agulha moldável 700 ter sido removido, com as cavidades de formação de micro agulha 704 preenchidas com o material de micro agulha moldável 700, um polímero de substrato flexível 706 pode ser fundido no molde de micro agulha 702, como mostrado na FIG. 7C. Tanto o material de micro agulha moldável 700 como o polímero de substrato flexível 706 podem então ser deixados a secar.

[00124] Uma vez que o material de micro agulha moldável 700 e o polímero de substrato flexível 706 tenham secado, eles podem coletivamente formar um adesivo de micro agulha flexível 708 tendo uma pluralidade de micro agulhas 710 conectadas por um substrato traseiro flexível 712. Este adesivo de micro agulha flexível 708 pode então ser removido do molde de micro agulha 702, como mostrado na FIG. 7D.

[00125] À flexibilidade do adesivo flexível de micro agulha 708 (mostrado entre as FIGS. 8A e 8B) permite que o adesivo flexível de micro agulha 708 se adapte prontamente a qualquer parte do corpo humano (por exemplo, braço, joelho, pescoço, etc.), enquanto a rigidez das micro agulhas 710 permite a elas penetrar efetivamente na pele de um sujeito para permear a pele para administração de medicamentos.

[00126] Além disso, usando o método descrito acima (mostrado nas FIGS. 7A-7B), podem ser criados adesivos flexíveis de micro agulhas de tamanhos variados e incluindo números variáveis de micro agulhas. Por exemplo, a FIG. 9 ilustra outro adesivo de micro agulha flexível 900 que é maior, e inclui muito mais micro agulhas 902, do que o adesivo de micro agulha flexível 708. Por conseguinte, a dosagem e o tamanho podem ser ajustados de acordo para uma dada aplicação.

[00127] Com referência agora à FIG. 10, outro adesivo de micro agulha flexível 1000 é ilustrado. Semelhante aos adesivos de micro agulhas flexíveis 708, 900 descritos acima, o adesivo de micro agulha flexível 1000 inclui uma pluralidade de micro agulhas 1002 conectadas por um substrato traseiro flexível 1004. No entanto, o adesivo de micro agulha flexível 1000 inclui ainda um chip eletrônico 1006 incorporado ao mesmo. O chip eletrônico 1006 pode ser flexível, alimentado sem fio e pode estar em comunicação com um sensor 1008, uma luz LED 1010, e um dispositivo de comunicação sem fio 1012.

[00128] O chip eletrônico 1006 pode ser configurado para monitorar a taxa de liberação de medicamento através da pluralidade de micro agulhas 1002 usando o sensor 1008. Quando a taxa de liberação de medicamento atinge um nível predeterminado, o chip eletrônico 1006 pode ser configurado para acender a luz LED 1010 para alertar o sujeito ou usuário que a taxa de liberação de medicamento caiu abaixo de um limite predeterminado, ou que a solução de medicamento contida no adesivo de micro agulha flexível 1000 foi esgotado.

[00129] O chip eletrônico 1006 pode ser configurado para transmitir sem fio dados armazenados e/ou dados adquiridos a partir do sensor 1008 para um leitor 1014. Por exemplo, em alguns casos, o chip eletrônico 1006 pode incluir uma etiqueta de ID de RF para identificar e/ou rastrear o tipo ou dosagem do medicamento carregado no adesivo de micro agulha flexível 1000. Em alguns outros casos, a taxa de liberação de medicamento do adesivo de micro agulha flexível 1000 pode ser verificada intermitentemente usando o leitor

1014. O leitor 1014 pode ser um smartphone, um dispositivo eletrônico vestível, um leitor de etiquetas de identificação por RF, um laptop, ou qualquer outro leitor sem fio adequado.

[00130] Em alguns casos, o chip eletrônico 1006 pode ainda ser configurado para controlar a liberação de medicamento sendo administrada a partir do adesivo de micro agulha flexível 1000 ao sujeito. Por exemplo, em alguns casos, o chip eletrônico 1006 pode estar em comunicação com uma micro bomba (por exemplo, uma bomba piezoelétrica) configurada para fornecer a solução de medicamento às micro agulhas 1002.

[00131] Em alguns outros casos, as micro agulhas 1002 podem compreender um material termossensível que exibe um perfil de liberação de medicamento dependente de temperatura. Por exemplo, as micro agulhas 1002 podem ser um material termo-responsivo, como poli (N-isopropilacrilamida) (PNIPAAM). Nesses casos, o chip eletrônico 1006 pode estar em comunicação com uma fonte de aquecimento/resfriamento (por exemplo, um adesivo termoelétrico de aquecimento ou resfriamento Peltier, um aquecedor condutor resistivo, etc. e ser configurado para modular a temperatura das micro agulhas 1002 usando o fonte de aquecimento/resfriamento para aumentar ou diminuir a liberação de medicamento sendo administrada ao sujeito.

[00132] Em ainda outros casos, as micro agulhas 1002 podem compreender um material à base de hidrogel, e o chip eletrônico 1006 pode ser configurado para criar uma diferença de tensão entre as micro agulhas 1002 e a pele, permitindo assim o controle da liberação de medicamento através das micro agulhas 1002

[00133] Con referência agora às FIGS. 11A-11C, é ilustrado um molde de micro agulha extensível 1100. O molde de micro agulha extensível 1100 inclui uma pluralidade de cavidades de formação de micro agulha 1102, e pode compreender um polímero extensível.

[00134] Como mostrado na FIG. 11A, o molde de micro agulha extensível 1100 pode ter um comprimento de repouso 1104 quando o molde de micro agulha extensível 1100 não é esticado. Ao moldar um polímero 1106 no molde de micro agulha extensível 1100, o molde de micro agulha extensível 1100 é esticado até um comprimento esticado 1107, como mostrado na FIG. 11B. Em alguns casos, o comprimento esticado 1107 pode ser pelo menos três vezes o comprimento de descanso 1104. O alongamento do molde de micro agulha extensível 1100 permite que o polímero 1106, que pode ser uma solução altamente viscosa, flui mais facilmente nas cavidades de formação de micro agulha 1102. Em alguns casos, o polímero 1106 pode ser adicionalmente friccionado no molde de micro agulha extensível 1100 para garantir sua penetração nas cavidades de formação de micro agulha 1102.

[00135] Com o polímero 1106 fundido no molde de micro agulha extensível 1100, o molde de micro agulha extensível 1100 pode então ser liberado, de modo que retorne ao seu comprimento de repouso 1104, como mostrado na FIG. 11C. Com o molde de micro agulha extensível 1100 na posição de repouso (mostrada na FIG. 11C), o polímero 1106 dentro do molde de micro agulha extensível 1100 pode ser deixado secar para criar uma matriz de micro agulhas 1108.

[00136] AÀo remover a matriz de micro agulhas 1108 do molde de micro agulha extensível 1100, o molde de micro agulha extensível 1100 pode ser novamente esticado para permitir a fácil remoção da matriz de micro agulhas 1108. Em alguns casos, porque o molde de micro agulha eletivas 1100 é esticado ao moldar o polímero 1106, o processo de secagem pode ser controlado para não incluir a aplicação de aquecimento excessivo ou pressão de vácuo.

EXEMPLO

[00137] En um estudo não limitativo, a técnica de formação de molde de micro agulha COL descrita acima foi usada no procedimento exemplar a seguir. Primeiro, um desenho

2D foi usado para fabricar uma estrutura 3D. Aqui, o molde de micro agulha foi gravado em uma folha de acrílico transparente comumente usada com um cortador de CO; Boss LS- 1416 com potência máxima de 60 W. O espectro de transmissão FTIR da folha de acrílico fundido transparente mostrou uma absorção razoável, em torno de 10,6 um de comprimento de onda do laser de CO, responsável pelo corte da chapa. Inicialmente, o raio laser foi focado automaticamente na superfície da folha de acrílico.

[00138] A fabricação foi realizada gravando linhas que se sobrepõem apenas no ponto transversal central, como descrito acima. Cada linha foi gravada com a mesma potência do laser e velocidade de gravação, O que resultou quase na mesma profundidade por execução. No entanto, como discutido acima, a profundidade de gravação no ponto transversal central foi maior devido a esse ponto ser percorrido várias vezes.

[00139] O molde de acrílico gravado foi então lavado com isopropanol e água destilada para remover o pó e as partículas da superfície e das áreas gravadas. Uma pistola de nitrogênio foi usada para remover o excesso de água na superfície. O molde foi então seco numa estufa atmosférica a 80 ºC por 30 minutos. Na etapa seguinte, a réplica do molde foi criada moldando polidimetilsiloxano (PDMS) (com a proporção de 10:1 de peso de elastômero para agente de cura) na folha de acrílico. A chapa fundida com PDMS foi desgaseificada e subsequentemente curada no forno a 80 “ºC por duas horas.

[00140] As micro agulhas PDMS foram então destacadas do molde acrílico e tratadas com plasma de oxigênio para ativar a superfície do PDMS. As micro agulhas foram então silanizadas com Tricholor (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorooctil) silano sob vácuo em um dessecador durante a noite. Resumidamente, a amostra foi colocada em um dessecador e 10 pl da solução de silano foram dispensados em um pedaço de folha de alumínio no dessecador. O dessecador foi então aspirado e mantido nessa condição durante a noite para concluir o processo. O PDMS (com a proporção de 10:1) foi fundido (para criar um molde) nas micro agulhas silanizadas, seguido de desgaseificação e cura em um forno atmosférico. A camada de silano criou uma barreira entre as micro agulhas PDMS e o molde PDMS, impedindo-as de se ligarem entre si e facilitando o desapego. O molde PDMS final foi usado para criar micro agulhas a partir de diferentes polímeros. Os métodos utilizados para a fabricação de micro agulhas à base de polímeros são descritos abaixo.

[00141] A caracterização do cortador a laser foi considerada um fator importante para atingir as formas e tamanhos desejados das micro agulhas. A FIG. 12A mostra a profundidade gravada em um substrato acrílico para diferentes configurações de potência e velocidade de laser. Para fabricar o molde acrílico, foram escolhidas duas configurações de velocidade diferentes de 5 mm/s e 10 mm/s. Posteriormente, foi avaliado o efeito da potência do laser na profundidade gravada (com resolução de 1%). Foi demonstrado que o cortador começou a gravar a superfície acrílica em níveis de potência superiores a 5,4 W, o que representava 9% da configuração de potência máxima do cortador a laser (60 W). Enquanto isso, para níveis de potência abaixo de 5,4 W, nenhuma gravação foi observada.

[00142] Portanto, a potência do laser de 5,4 W (para as velocidades mencionadas anteriormente) foi escolhida para obter uma resolução de gravação fina e usada para todos os moldes acrílicos de micro agulhas fabricados neste exemplo. Micro agulhas de diferentes formas, tamanhos e ângulos foram fabricadas alterando três parâmetros de velocidade de varredura a laser, número de linhas usadas para fabricar cada agulha, e comprimento das linhas (ver FIG. 12B).

[00143] Dois níveis diferentes para o comprimento das linhas (1 mm e 1,5 mm) e velocidade de gravação (5 mm/s e 10 mm/s) foram considerados neste experimento, que são elaborados na Tabela 1 abaixo. Também foram considerados cinco níveis para o número de linhas utilizadas na fabricação do molde acrílico, que eram 4, 6, 8, 10 e 12.

[00144] Observou-se que o comprimento das linhas não afeta consideravelmente a altura das agulhas. No entanto, linhas mais longas levam a agulhas ligeiramente mais afiadas, o que provavelmente é resultado de linhas mais longas com um feixe de laser mais estável no ponto cruzado.

[00145] Dependendo da aplicação da agulha, pode ser necessário um tamanho específico da agulha. A altura e o ângulo da ponta são duas características principais das micro agulhas. Como mostrado nesta experiência, esses dois fatores, que são caracterizados na FIG. 12C, pode ser facilmente controlado alterando o número de linhas ou a velocidade de gravação.

Tabela 1 Tipos de agulhas com base nos parâmetros de fabricação incluindo velocidade de gravação e comprimento das linhas no projeto COL

Micro agulha gravação (mm/s) das linhas mo mete et

E O EN LA so

[00146] Para ilustrar melhor o efeito na forma das micro agulhas fabricadas usando os diferentes fatores mencionados acima, o perfil das agulhas fabricadas foi capturado e quantificado usando o processamento de imagens. A FIG. 13 mostra a forma das micro agulhas resultantes, em que a primeira coluna mostra as micro agulhas fabricadas com linhas gravadas em 1 mm e a segunda coluna mostra as agulhas com 1,5 mm de comprimento nas linhas. Como discutido acima, os diferentes comprimentos de linha não diferiram em profundidade (ou altura da agulha) em grande parte devido ao fato de que a altura das agulhas depende principalmente do número de linhas gravadas. No entanto, o comprimento das linhas afeta a forma geral das agulhas, nas quais linhas mais longas criam uma forma cônica mais nítida. Notavelmente agulhas com maior altura são alcançáveis simplesmente aumentando o número de linhas para fabricar cada agulha.

[00147] Por conseguinte, agulhas de diferentes alturas e ângulos de ponta podem ser fabricadas com a técnica e métodos propostos aqui revelados. Nesta experiência, como descrito acima, as cavidades do molde de micro agulha fabricadas tinham duas partes: uma cabeça e uma base. A cabeça tinha uma forma cônica fina, adequada para aplicações de micro agulhas, e a base tinha a forma de estrela descrita acima. Para separar essas duas partes, e apenas usar a cabeça do molde de micro agulha, duas folhas de acrílico foram colocadas uma sobre a outra, a folha inferior foi de 5,5 mm e a folha superior foi de 1,5 mm de acrílico transparente vazado.

[00148] Posteriormente, o cortador a laser foi usado para gravar as folhas usando a técnica COL aqui descrita. Nesta experiência, o poder de gravação foi aumentado levemente até 12% da potência máxima para compensar a folha adicional. A folha superior foi escolhida para ser fina o suficiente para conter apenas a parte base. Essas duas folhas foram então separadas uma da outra usando uma lâmina de barbear (as folhas estavam fracamente presas umas às outras nos pontos de gravação). Portanto, após a remoção da folha superior, a folha inferior continha apenas a parte da cabeça das micro agulhas.

[00149] A folha inferior foi então usada para fabricar micro agulhas PDMS (ver FIG. 14A). Por conseguinte, a agulha de micro agulhas PDMS fabricada tinha uma forma cônica fina (Figura 14A).

[00150] O volume de cada agulha foi então calculado com base nos parâmetros de fabricação do molde (ver FIG. 14B). Este cálculo forneceu uma quantidade estimada de medicamento que cada agulha pode transportar.

[00151] O tamanho comercial habitual micro agulhas é de cerca de 30-40 cmº. A plataforma de trabalho do sistema de corte a laser utilizado era 16"x12", permitindo assim a fabricação de um adesivo de micro agulha com um tamanho de adesivo comum. Para fazer isso, um adesivo de 6x6 cm? foi fabricado, incluindo 1122 micro agulhas. Este adesivo é mostrado na FIG 15.

[00152] As micro agulhas degradáveis foram fabricadas usando polímero de PVA. O PVA é um polímero solúvel em água com ampla aplicação prática em uma variedade de campos, incluindo curativos, implantes, encapsulamento celular, sistemas de administração de medicamentos, lentes de contato gelatinosas, e aplicações dentárias devido à sua excelente resistência química e propriedades físicas, baixa toxicidade, e alta biocompatibilidade. Uma solução aquosa de PVA pode formar hidrogéis através do processo de secagem por fundição, onde o PVA reticula fisicamente durante o processo de desidratação.

[00153] O procedimento de fabricação seguido é mostrado nas FIGS. 16A-16E. Inicialmente, uma solução de PVA a 10% foi preparada misturando o pó de PVA em água destilada. Como modelo de medicamento, foi adicionado à mistura pó corante de pH vermelho de fenol para criar 0,1% (peso/volume) de concentração. A mistura foi colocada no forno a 50ºC por 5 horas para criar uma solução homogênea. Em seguida, o molde PDMS de micro agulhas foi tratado com plasma de oxigênio por minutos. O tratamento com plasma cria uma superfície hidrofílica que facilita a penetração da solução de PVA (10%) nas cavidades do molde de micro agulha PDMS (FIG. 16A). O molde foi então submerso na solução de PVA preparada (FIG. 16B) e a amostra foi colocada em um dessecador sob condição de vácuo por 7 dias (FIG. 16C). Isso permitiu que as bolhas de ar retidas dentro das cavidades do molde saíssem e fossem substituídas pela solução de PVA. A condição de vácuo (por 5 dias) também remove a umidade da água lentamente e cria uma solução densa de PVA. Para evitar o tempo excessivo de 7 dias, um forno a vácuo pode ser usado para remover as bolhas mais rapidamente e tornar a solução densa em poucas horas. Além disso, se o medicamento é tal que não se degrada a temperaturas ligeiramente elevadas, também pode ser aplicado calor para acelerar o processo de densificação. O molde foi então colocado em uma placa de aquecimento a 40ºC para secar e reticular o adesivo de PVA (FIG. 16D). Após 5 horas, o adesivo de micro agulha de PVA era rígido o suficiente para ser removido do molde de micro agulha (FIG. 16E). Em alguns casos, a etapa final de secagem a 40ºC pode ser substituída pela secagem do adesivo de micro agulha em um dessecador seco à temperatura ambiente por 2 dias, caso o medicamento seja sensível à temperatura elevada.

[00154] A micro agulha de PVA preparada com este método mostrou estabilidade física adequada (FIG. 16F, a cor vermelha é devida ao vermelho de fenol). Imagens SEM tiradas a partir das amostras mostram que as agulhas de PVA têm uma superfície lisa com rugosidade mínima e porosidade muito baixa (FIG. 16G). Isso mostra a estrutura densa do PVA com o mínimo de ar preso dentro da estrutura. Para examinar oO mecanismo de liberação de medicamento, o adesivo de micro agulha foi imerso em solução salina tamponada com fosfato e colocado dentro de uma incubadora. Observou-se que o corante vermelho fenol, que serviu como modelo de medicamento, foi liberado a partir do adesivo quase completamente após um dia, de modo que o adesivo se tornasse claro (FIG. 16H).

[00155] No entanto, as agulhas preservaram sua estrutura por vários dias em PBS (FIGS. 16H-161). O aumento no grau de cristalização e na ligação de hidrogênio pode ter sido as principais razões para a baixa taxa de degradação do adesivo de micro agulha de PVA (FIG. 16H). O grau de cristalização também pode depender das condições de secagem. Por exemplo, a secagem lenta à temperatura ambiente pode permitir a formação lenta de cristal.

[00156] O espectro de FTIR foi adquirido para o adesivo de micro agulha PVA e comparado com PVA não reticulado (FIG. 169). Foi observado um aumento na intensidade do pico de 1143 cm-1 para o adesivo de micro agulha de PVA em comparação com o PVA não reticulado, o que foi um indicador do aumento do grau de cristalinidade no PVA fisicamente reticulado. Além disso, a desidratação da água livre pode aproximar as cadeias poliméricas devido à formação de ligações adicionais de hidrogênio (aumento da intensidade do grupo Hydroxyl, FTIR (ver FIG. 169)) e isso pode fornecer pontos de reticulação suficientes para facilitar a formação de redes de polímeros.

[00157] Também foram realizados testes de dilatação e degradação para as micro agulhas PVA fabricadas (FIGS. l16K- 16L). O adesivo PVA Micro agulhas seco pesado foi imerso no meio de liberação (PBS, pH = 7,4) a 37ºC por 1, 6, 12, 24 e 48 horas. Em intervalos regulares, as amostras inchadas foram limpas suavemente com papel e pesadas, depois as amostras foram secas em temperatura ambiente para atingir peso constante e depois imersas de volta no PBS. O grau de inchaço e a taxa de degradação foram calculados usando as Equações 1 e 2 abaixo: Grau de inchaço DOM; x 100 MH; (1) Taxa de degradação = MM, x100 M, (2)

[00158] Onde M é o peso da amostra inchada, que foi limpa com papel, M, é a massa seca da amostra imersa em PBS e M, é a massa seca inicial da amostra.

[00159] Outra métrica importante foi a capacidade de medicamento do adesivo de micro agulha. Isso dependia do volume de cada micro agulha, que dependia dos parâmetros de fabricação do molde e da natureza do polímero (ver FIG. 14B). Se a razão de mistura inicial (massa/massa) do medicamento para o polímero e a densidade do polímero e de medicamento são conhecidas, a quantidade de medicamento transportada por cada agulha pode ser facilmente determinada. Finalmente, o número de agulhas em cada sistema irá determinar a dose total do medicamento entregue.

[00160] Para a liberação in vitro de medicamentos, um hidrogel de gelatina derivado a partir da pele bovina, que é opticamente transparente e tem similaridade com o tecido da pele, foi usado como tecido modelo para estudos de liberação de medicamentos. Gelatina a dez por cento foi colocada na geladeira para solidificação. Em seguida, a membrana .“polimérica (incluindo as micro agulhas) foi colocada sobre a superfície do hidrogel (FIG. 16M). Um adesivo de micro agulha de lxl cm? contendo corante fenol foi então pressionado contra a superfície da membrana para inserir as micro agulhas no hidrogel de gelatina (FIG. 16M). A membrana polimérica atuou como uma barreira de difusão e impediu a liberação abrupta de medicamento do substrato de PVA a granel de micro agulha no hidrogel de gelatina subjacente.

[00161] O vermelho de fenol foi usado como medicamento modelo e a curva padrão foi desenhada para quantificar a liberação de medicamento. A cada carimbo de tempo, o adesivo de micro agulha foi destacado a partir do hidrogel para parar a liberação adicional (FIG. l1l6N-P). Nas FIGS. 16N e 160, a profundidade de liberação de medicamento modelo vermelho de fenol liberado no hidrogel é geralmente indicada por círculos sombreados ao redor de micro orifícios criados pelo adesivo de micro agulha. Ao aumentar a temperatura, a gelatina se liquefez e permitiu a medição da concentração de vermelho de fenol liberada por espectroscopia UV-VIS no comprimento de onda de 450 nm. Quase metade do vermelho de fenol encapsulado dentro da micro agulha foi liberada em 20 minutos e o restante foi liberado nas próximas cinco horas (FIG. 16N-P). O teste foi realizado à temperatura ambiente. Como a maior parte do medicamento foi liberada na primeira hora, em um cenário real, as micro agulhas de PVA puderam ser removidas e descartadas a partir da pele.

[00162] A liberação de medicamento é governada pela difusão do medicamento através do hidrogel ou pela degradação do hidrogel. Assim, um teste de intumescimento e degradação foi realizado incubando o adesivo de micro agulha PVA em PBS por 48 horas a 37ºC para entender o mecanismo de liberação de medicamento a partir de PVA (FIG. 16K-L). De acordo com o resultado do teste de degradação, apenas 6,81% do PVA degradou durante 48 horas (ver FIG. 16L) assim a erosão do polímero não teve um papel significativo na liberação de medicamento a partir de PVA.

[00163] No entanto, a alta propriedade hidrofílica do PVA levou a alta absorção de água, e, consequentemente, rápida difusão de medicamento nos meios de liberação. Na liberação controlada por difusão, o tamanho molecular e o peso desempenham um papel importante. O vermelho de fenol é considerado a molécula pequena e sua liberação rápida pode ser explicada pela teoria da liberação controlada por difusão. Após a incubação da micro agulha PVA em PBS, a água livre penetrou nas regiões vazias da rede de polímeros até o estado de equilíbrio ser alcançado. O inchaço do PVA continuou por cerca de uma hora até a pressão osmótica igualar as forças das ligações de reticulação que mantiveram estável a estrutura da rede de polímeros. Naquele momento, nenhum ganho adicional de água foi observado. Deve-se considerar que as micro agulhas de PVA foram mostradas aqui como um exemplo. As micro agulhas podem, alternativamente, ser fabricadas com diferentes polímeros, incluindo, por exemplo, resinas fotocuráveis (mostradas na FIG. 17A, poli -e-caprolactona (PCL) (mostrada na FIG. 17B), e quitosana (mostrada na FIG. 17C).

[00164] Uma variedade de maneiras diferentes de perfurar a laser estão dentro do escopo da revelação. Por exemplo, a perfuração a laser pode ser alcançada utilizando perfuração de tiro único, trepanagem, e perfuração helicoidal, como mostrado nas FIGS. 18A-18C.

[00165] Un dos métodos básicos de perfuração é a perfuração de tiro único, mostrada na FIG. 18A. Esse método pode criar um orifício na superfície, concentrando o feixe de laser em um ponto e aumentando a potência do laser no modo pulsado. Este processo pode fazer um orifício cilíndrico e sem corte que geralmente é estreito. A perfuração de tiro único pode não produzir um orifício cônico, onde o diâmetro da base é maior que o diâmetro da ponta. A perfuração de tiro único pode não permitir o controle do diâmetro base da agulha. Por outro lado, os métodos COL aqui descritos permitem a implementação de agulhas com diferentes diâmetros de base, como, por exemplo, diâmetros de base de 1,5 mm e 1 mm de largura.

[00166] Outro método para perfuração é trepanagem, que é mostrado na FIG. 18B. Essa maneira de perfurar resulta em um orifício mais largo com um diâmetro definido pelo usuário. No entanto, não há modelagem 3D da estrutura do orifício para permitir a formação de uma forma cônica. A perfuração helicoidal é semelhante à trepanagem, como mostrado na Figura 6c, de modo que também sofre das mesmas desvantagens da perfuração de trepanagem. Por outro lado, os métodos COL aqui descritos traduzem um projeto 2D em uma estrutura cônica 3D. A técnica COL pode utilizar um sistema de corte a laser de CO, para fazer os moldes. Nesta implementação, o único fator que limita as dimensões da fabricação do molde são as dimensões da plataforma de trabalho do laser.

[00167] A presente invenção foi descrita em termos de uma ou mais modalidades preferidas, e deve ser apreciado que muitos equivalentes, alternativas, variações, e modificações, além daquelas expressamente declaradas, são possíveis e estão dentro do escopo da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para produzir micro agulhas, o método caracterizado pelo fato de que compreende: criar de pelo menos um molde de formação usando ablação a laser em um padrão de linha transversal; moldar um primeiro material no pelo menos um molde de formação para criar pelo menos um molde de micro agulha; moldar um segundo material no pelo menos um molde de micro agulha para criar pelo menos uma micro agulha oca.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o padrão de linha transversal permite que o pelo menos um molde de formação, e desse modo o pelo menos um molde de micro agulha e pelo menos uma micro agulha oca, tenha uma forma cônica.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o tratamento por plasma do pelo menos um molde de micro agulha antes de moldar o segundo material no pelo menos um molde de micro agulha.

4, Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: aquecer a pelo menos uma micro agulha oca e o pelo menos um molde de micro agulha para secar a pelo menos uma micro agulha oca; e resfriar o pelo menos um molde de micro agulha e a pelo menos uma micro agulha oca para secar e enrijecer ainda mais a pelo menos uma micro agulha oca.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo material é pelo menos um de biocompatível, bioabsorvível, não antigênico, e não tóxico.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo material é pelo menos um de quitosano, tereftalato de adipato de polibutileno (PBAT), e poli (butylene adipate-co-terephthalate).

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro material é polidimetilsiloxano.

8. Método para produzir micro agulhas, o método caracterizado pelo fato de que compreende: criar pelo menos um molde de micro agulha usando ablação a laser em um padrão de linha transversal; moldar um material no pelo menos um molde de micro agulha para criar pelo menos uma micro agulha.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o material é um material rígido estruturado macroporoso.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o material é uma mistura homogênea emulsionada de uma resina biocompatível fotocurável e pelo menos uma de uma solução de medicamento concentrada e um pó de medicamento seco.

11. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a criação do pelo menos um molde de micro agulha usando ablação a laser em um padrão de linha transversal compreende: criar pelo menos um molde de formação primário usando ablação a laser no padrão de linha transversal; moldar um segundo material no pelo menos um molde de formação primário para criar pelo menos um molde de formação secundário; moldar o segundo material no pelo menos um molde de formação secundário para criar o pelo menos um molde de micro agulha; e remover o pelo menos um molde de micro agulha do pelo menos um molde de formação secundário.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o tratamento por plasma e a silanização do pelo menos um molde de formação secundário.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o segundo material é um polímero elástico.

14. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende ainda colocar a pelo menos uma micro agulha e o pelo menos um molde de micro agulha sob vácuo para densificar a pelo menos uma micro agulha.

15. Adesivo de micro agulha flexível, caracterizado pelo fato de que compreende: um adesivo flexível configurado para se ajustar a uma porção de um sujeito; pelo menos uma micro agulha acoplada ao adesivo flexível; e em que a pelo menos uma micro agulha está configurado para administrar uma solução de medicamento ao sujeito quando o adesivo flexível está em conformidade com o sujeito.

16. Adesivo de micro agulha flexível, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o adesivo flexível inclui um chip eletrônico incorporado configurado para comunicação sem fio e transferência de dados.

17. Adesivo de micro agulha flexível, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o adesivo flexível é detectável e rastreável.

18. Adesivo de micro agulha flexível, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o adesivo flexível inclui pelo menos um sensor configurado para monitorar uma taxa de liberação de medicamento.

19. Adesivo de micro agulha flexível, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um sensor e a eletrônica embutida permitem cooperativamente monitorar e controlar a liberação de medicamento da solução de medicamento.

20. Adesivo de micro agulha flexível, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma micro agulha compreende um material rígido estruturado Macroporoso.