CN109771815A - 一种倾斜的各向异性微针阵列的制备方法、微针阵列、微针及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种倾斜的各向异性微针阵列的制备方法,该方法基于磁流体材料,得到由若干倾斜针状微结构组成的主结构,通过印模法以主结构制成聚合物模板,使原材料溶液充满聚合物模板的空隙,固化后移去聚合物模板得到和聚合物模板结构相似各向异性的微针阵列。本发明制备的微针阵列,在微针中包含相应药物,可用于经皮给药,本发明的微针阵列呈倾斜卡扣状排布,可以顺畅刺入患者的皮肤并且不易从皮肤上脱落,从而能够安全、简便且不伴随疼痛地实现经皮给药。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物材料的制备方法及生物材料,特别涉及一种倾斜的各向异性微针阵列的制备方法、微针阵列、微针及应用。
背景技术
常用的给药方式有口服给药、注射给药、透皮吸收给药等,微针是透皮吸收给药的物理促渗方法之一。微针可以穿透皮肤角质层,在皮肤上创造微米尺度的通道,增强皮肤渗透性,使药物不经注射便可进入血液循环。此法可提高药物的吸收率、不在皮肤表面留下伤口,同时可实现药物缓释,与其他给药方式相比具有独特的优点,是一种无痛、安全、自主的给药方式。
传统的多聚物微针通过印模法制备,首先通过3D打印或光蚀刻等自上而下加工技术制备主结构,再通过热固法得到PDMS反模板,进而得到与主结构相似的微针阵列。其主结构的制备方法较为复杂,技术要求高。另外,传统制备的微针阵列对皮肤贴附的牢固性不高,容易从皮肤上脱落,限制了它的应用。
磁流体是在纳米数量级(10nm左右)的磁性粒子表面包裹一层长链的表面活性剂后均匀地分散在基液中形成的一种均匀稳定的胶体溶液,既具有液体的流动性又具有固体磁性材料的磁性。当施加磁场时,磁流体分散成圆锥状的小液滴,排列成规则的阵列。通过改变磁场可以调节磁流体阵列的形状尺寸,灵活、省时、方便。
发明内容
发明目的:为了解决传统微针不牢固、主模板制备较复杂的缺点,本发明提供了一种以磁流体为主模板,倾斜的各向异性微针阵列的制备方法。本发明另一目的提供了微针阵列及组成微针阵列的微针。本发明还提供了该微针阵列在经皮给药中的应用。
技术方案:本发明所述的一种倾斜的各向异性微针阵列的制备方法,包含以下步骤:
(1)聚合物模板制备:制备含有分散剂、光引发剂及模板聚合物前体的混合溶液,在混合溶液中加入磁流体原液,将所得的混合溶液在磁场作用下,利用紫外光固化,获得含有微孔的聚合物模板;所述混合溶液中的模板聚合物前体模板聚合物前体选自乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(ETPTA)、聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDA)和聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯(PEGMA)中的一种或多种;
(2)微针阵列的制备:将制备微针的原材料溶液,灌注到步骤(1)制备的聚物模板表面,固化后形成倾斜的各向异性的微针阵列;所述原材料选自水性原材料或油性原材料;所述水性原材料选自丝素蛋白、聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDA)、甲基丙烯酸酯明胶(GelMA)、海藻糖、羧甲基纤维素、透明质酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、半乳糖、糊精、麦芽糖、聚乳酸(PLA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)中的一种或多种;所述油性原材料为聚二甲基硅氧烷(PDMS);
当本发明制备微针选用的原材料包含聚乙二醇双丙烯酸酯时,在所述原材料溶液中添加光引发剂,在紫外光条件下聚合,完成微针阵列的制备;
当所述原材料为聚二甲基硅氧烷,添加固化剂进行固化。
优选地,固化剂规格为道康宁Sylgard 184。
作为本发明的一种优选方式:步骤(1)中,在混合溶液中加入分散剂用于调节微针的半径,本发明中分散剂可为span 80,具体地, span 80占所述混合溶液的体积百分比为1-15%。
作为本发明的一种优选方式:步骤(1)中,所述光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮。
作为本发明的一种优选方式:步骤(1)中,在紫外光固化时使用遮光板,使得聚合物溶液分区域固化,在固化时,用强磁铁吸引,使磁流体液滴分散开,通过改变磁铁的倾斜度和距离磁流体的距离,改变磁场的倾斜度和强度,制备具有不同长度和倾斜度微孔的聚合物模板。
本发明步骤(2)中,具体方法为将配制的水凝胶溶液滴加在步骤(1)中制得的聚合物模板表面,通过抽真空或离心使前体溶液充分装填在模板的微孔中,随后进行光聚合或烘干或热固化,最后从模板中小心剥离,最终得到特定倾斜度和尺寸的微针阵列。
进一步需要说明的是,本发明步骤(2)中,水性原材料溶液的质量浓度可根据具体情况而定,无特别限定,作为一种优选方式,原材料溶液的质量百分比为10-30%。
作为本发明的一种优选方式:步骤(2)中,所述微针阵列中的微针的倾斜度为15-90°,半径为50-250 µm,长度为200-900 µm。
作为本发明的一种优选方式:所述微针阵列中相邻微针的间距为300-950nm。
作为本发明的一种优选方式:通过使用遮光板,混合溶液的左侧、右侧、中部在紫外光下分步固化,制备的微针阵列中,位于微针阵列中轴两侧的微针向所述微针阵列的中轴方向倾斜,形成卡扣状的结构,可在皮肤表面牢固贴附。
由上述倾斜的各向异性微针阵列的制备方法制备的微针阵列。
由倾斜的各向异性微针阵列的制备方法制备的微针,倾斜度为15-90°,半径为50-250 µm,长度为200-900 µm。
上述微针阵列在经皮给药中的应用,在微针中载有药物,可牢固贴附在皮肤表面。
有益效果:(1)本发明以磁流体为主结构制备微针阵列,方法简单,操作方便,价格低廉,可重复利用,不需要很高的技术要求,且易对微针阵列的形貌进行控制。(2)本发明设计了一种倾斜的卡扣状各向异性的微针阵列,易贴附在皮肤上,牢固性强,实现了长时间给药和药物缓释,实用性强。(3)本发明制备的各向异性微针可用于经皮给药,可实现无痛、安全、自主给药。
附图说明
图1为本发明倾斜的各向异性阵列模板制备过程示意图:其中A为磁场方向向右,左侧区域被固化;B为磁场方向向左,右侧区域被固化;C为磁场方向竖直,中间部分被固化;其中1为紫外仪,2为遮光板,3为模板聚合物前体,4为磁流体。
图2 为本发明各向异性聚合物模板复制得到相应微针阵列的过程示意图:A为各向异性的聚合物模板,B为向聚合物模板中装填水凝胶溶液,C为固化后得到的倾斜各向异性微针阵列。
图3为不同条件下形成的聚合物模板结构图。
图4为不同条件下形成的微针阵列结构图。
具体实施方式
实施例1:倾斜的各向异性微针阵列的制备:
(1)聚合物模板的制备
在小号塑料皿中加入2ml含10%(v/v)span80和1%(v/v)光引发剂(2-羟基-2-甲基苯丙酮)的乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(ETPTA)和5μl磁流体原液,用圆柱形强磁铁吸引,使磁流体液滴分散开。调整磁铁的倾斜度为60度和磁铁距离塑料皿底面的距离为3厘米。如图1所示,用遮光板遮住塑料皿的右侧和中部,左侧在紫外光下固化25秒;旋转磁铁,使磁场方向为对侧60度,磁铁距离塑料皿的距离不变,用遮光板遮住皿的左侧和中部,右侧在紫外光下固化25秒;旋转磁铁,使磁场方向竖直,撤去遮光板,在紫外光下固化25秒。用磁铁吸取聚合物模板内的大部分的磁流体原液,再用无水乙醇和超纯水各洗涤3次,每次5分钟,得到ETPTA聚合物模板。
(2)倾斜微针阵列的制备:
配制20%(w/v)丝素蛋白和10%(w/v)聚乙烯醇(PVA)的水溶液,将配制的水凝胶溶液滴加在步骤(1)中制得的ETPTA聚合物模板表面,离心25分钟,使水溶液充分装填在聚合物模板的微孔中。将充分装填的ETPTA聚合物模板室温干燥,过夜,从聚合物模板中小心剥离固化的丝素蛋白-PVA,最终得到倾斜度约为60度、长度约为600μm的倾斜卡扣状的各向异性微针阵列,整体形貌如图2所示。
实施例2 :倾斜的各向异性微针阵列的制备
(1)聚合物模板的制备
在小号塑料皿中加入2ml含10%(v/v)span 80和1%(v/v)光引发剂(2-羟基-2-甲基苯丙酮)的乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(ETPTA)和5μl磁流体原液,用圆柱形强磁铁吸引,使磁流体液滴分散开。调整磁铁的倾斜度为60度和磁铁距离塑料皿底面的距离为3厘米。如图1所示,用遮光板遮住皿的右侧和中部,左侧在紫外光下固化25秒;旋转磁铁,使磁场方向为对侧60度,和皿的距离不变,用遮光板遮住塑料皿的左侧和中部,右侧在紫外光下固化25秒;旋转磁铁,使磁场方向竖直,撤去遮光板,在紫外光下固化25秒。用磁铁吸取聚合物模板内的大部分的磁流体原液,再用无水乙醇和超纯水各洗涤3次,每次5分钟,得到ETPTA聚合物模板。
(2)倾斜微针阵列的制备
配制含1%(v/v)光引发剂(2-羟基-2-甲基苯丙酮)的PEGDA水溶液,将配制的水溶液滴加在上一步中制得的ETPTA聚合物模板表面,抽真空3次,时间分别为3分钟、5分钟、20分钟,避免大量气泡的产生且使水溶液充分装填在聚合物模板的微孔中。将充分装填的ETPTA聚合物模板在紫外光下照射45秒,从聚合物模板中小心剥离固化的PEGDA微针阵列,最终得到倾斜度约为60度、长度约为600μm的倾斜微针阵列,整体形貌如图2所示。
实施例3:倾斜的各向异性微针阵列的制备
(1)聚合物模板的制备
在小号塑料皿中加入2ml含10%(v/v)span80和1%(v/v)光引发剂(2-羟基-2-甲基苯丙酮)的乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(ETPTA)和5μl磁流体原液,用圆柱形强磁铁吸引,使磁流体液滴分散开。调整磁铁的倾斜度为75度和磁铁距离塑料皿底面的距离为3厘米。如图1所示,用遮光板遮住塑料皿的右侧和中部,左侧在紫外光下固化25秒;旋转磁铁,使磁场方向为对侧75度,和塑料皿的距离不变,用遮光板遮住塑料皿的左侧和中部,右侧在紫外光下固化25秒;旋转磁铁,使磁场方向竖直,撤去遮光板,在紫外光下固化25秒。用磁铁吸取模板内的大部分的磁流体原液,再用无水乙醇和超纯水各洗涤3次,每次5分钟,得到ETPTA聚合物模板。
(2)倾斜微针阵列的制备
配制含1%(v/v)光引发剂(2-羟基-2-甲基苯丙酮)的PEGDA水凝胶溶液,将配制的溶液滴加在上一步中制得的ETPTA模板表面,抽真空3次,时间分别为3分钟、5分钟、20分钟,避免大量气泡的产生且使前体溶液充分装填在模板的孔洞中。将充分装填的ETPTA模板在紫外光下照射45秒,从聚合物模板中小心剥离固化的PEGDA,最终得到倾斜度约为75度、平均长度约为600μm的倾斜微针阵列。
实施例4:倾斜的各向异性微针阵列的制备
(1)聚合物模板的制备
在小号塑料皿中加入2ml含10%(v/v)span 80和1%(v/v)光引发剂(2-羟基-2-甲基苯丙酮)的乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(ETPTA)和5μl磁流体原液,用圆柱形强磁铁吸引,使磁流体液滴分散开。调整磁铁的倾斜度为60度和磁铁距离塑料皿底面的距离为3厘米。如图1所示,用遮光板遮住皿的右侧和中部,左侧在紫外光下固化25秒;旋转磁铁,使磁场方向为对侧60度,和皿的距离不变,用遮光板遮住塑料皿的左侧和中部,右侧在紫外光下固化25秒;旋转磁铁,使磁场方向竖直,撤去遮光板,在紫外光下固化25秒。用磁铁吸取聚合物模板内的大部分的磁流体原液,再用无水乙醇和超纯水各洗涤3次,每次5分钟,得到ETPTA聚合物模板。
(2)倾斜微针阵列的制备
将道康宁Sylgard 184固化剂与聚二甲基硅氧烷(PDMS)按照体积比为1:10混合,滴加在上一步中制得的ETPTA聚合物模板表面,抽真空3次,时间分别为3分钟、5分钟、20分钟,使得微针材料充分装填在聚合物模板的微孔中。将充分装填的ETPTA聚合物模板在在60度烘箱中放置2小时,从聚合物模板中小心剥离固化的PDMS微针阵列,最终得到倾斜度约为60度、长度约为600μm的倾斜微针阵列,整体形貌如图2所示。
实施例5:
(1)聚合物模板的制备:在小号塑料皿中加入2ml含10%(v/v)span80和1%(v/v)光引发剂(2-羟基-2-甲基苯丙酮)的乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(ETPTA)和5μl磁流体原液,用圆柱形强磁铁吸引,使磁流体液滴分散开,调整磁铁的倾斜度为0度,磁铁距离塑料皿底面的距离为3厘米,在紫外光下固化25秒;用磁铁吸取模板内的大部分的磁流体原液,再用无水乙醇和超纯水各洗涤3次,每次5分钟,得到ETPTA聚合物模板。
在其他条件与步骤(1)相同的情况下,调整磁铁的倾斜角度,分别为30度、45度、60度和75度,制备倾斜角度不同的ETPTA聚合物模板,结果如图3所示。
在其他条件与步骤(1)相同的情况下,选择磁铁的倾斜角度为75度,调整磁铁与塑料皿的距离改变磁铁强度,得到不同长度的微针,结果如图3所示。
图3(a)中,(ⅰ)为倾斜度为90度的含磁流体的聚合物模板微孔结构;(ⅱ)为倾斜度为75度的含磁流体的聚合物模板微孔结构;(ⅲ)为倾斜度为60度的含磁流体的聚合物模板微孔结构;(ⅳ)为倾斜度为45度的含磁流体的聚合物模板微孔结构;(ⅴ)为倾斜度为30度的含磁流体的聚合物模板微孔结构。
如图3(b)中,(ⅰ)为倾斜度为90度的去除磁流体的聚合物模板微孔结构;(ⅱ)为倾斜度为75度的去除磁流体的聚合物模板微孔结构;(ⅲ)为倾斜度为60度的去除磁流体的聚合物模板微孔结构;(ⅳ)为倾斜度为45度的去除磁流体的聚合物模板微孔结构;(ⅴ)为倾斜度为30度的去除磁流体的聚合物模板微孔结构。
如图3(c)中,(ⅰ)为磁体距离塑料皿的距离4.5cm,含有磁流体的聚合物模板微孔结构,微孔的平均长度为300μm;(ⅱ)为磁体距离塑料皿的距离3.5cm,含有磁流体的聚合物模板微孔结构,微孔的平均长度为500μm;(ⅲ)为磁体距离塑料皿的距离3cm,含有磁流体的聚合物模板微孔结构,微孔的平均长度为600μm;(ⅳ)为磁体距离塑料皿的距离2.5cm,含有磁流体的聚合物模板微孔结构,微孔的平均长度为700μm;(ⅴ)为磁体距离塑料皿的距离2cm,含有磁流体的聚合物模板微孔结构,微孔的平均长度为750μm。
如图3(d)中,(ⅰ)为磁体距离塑料皿的距离4.5cm,去除磁流体的聚合物模板微孔结构,微孔的平均长度为300μm;(ⅱ)为磁体距离塑料皿的距离3.5cm,去除磁流体的聚合物模板微孔结构,微孔的平均长度为500μm;(ⅲ)为磁体距离塑料皿的距离3cm,去除磁流体的聚合物模板微孔结构,微孔的平均长度为600μm;(ⅳ)为磁体距离塑料皿的距离2.5cm,去除磁流体的聚合物模板微孔结构,微孔的平均长度为700μm;(ⅴ)为磁体距离塑料皿的距离2cm,去除磁流体的聚合物模板微孔结构,微孔的平均长度为750μm。
(2)倾斜微针阵列的制备
配制含1%(v/v)光引发剂(2-羟基-2-甲基苯丙酮)的PEGDA水凝胶溶液,将配制的溶液滴加,磁铁距离塑料皿底面为3厘米,微孔倾斜角度分别为0度、30度、45度、60度、75度的ETPTA模板表面,抽真空3次,时间分别为3分钟、5分钟、20分钟,避免大量气泡的产生且使前体溶液充分装填在模板的孔洞中。将充分装填的ETPTA模板在紫外光下照射45秒,从聚合物模板中小心剥离固化的PEGDA,最终得到长度约为600μm,倾斜度不同的微针阵列,结果如图4所示。
图4(a)为倾斜度为30度的微针阵列;图4(b)为倾斜度为45度的微针阵列;图4(c)为倾斜度为60度的微针阵列;图4(d)为倾斜度为75度的微针阵列;图4(e)为倾斜度为90度的微针阵列。
Claims (10)
1.一种倾斜的各向异性微针阵列的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
(1)聚合物模板制备:制备含有分散剂、光引发剂及模板聚合物前体的混合溶液,在混合溶液中加入磁流体原液,将所得的混合溶液在磁场作用下,利用紫外光固化,获得含有微孔的聚合物模板;所述混合溶液中的模板聚合物前体选自乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、聚乙二醇双丙烯酸酯和聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯中的一种或多种;
(2)微针阵列的制备:将制备微针的原材料溶液,灌注到步骤(1)制备的聚物模板表面,固化后形成倾斜的各向异性的微针阵列;所述原材料选自水性原材料或油性原材料;所述水性原材料选自丝素蛋白、聚乙二醇双丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯明胶、海藻糖、羧甲基纤维素、透明质酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、半乳糖、糊精、麦芽糖、聚乳酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种或多种;所述油性原材料为聚二甲基硅氧烷;
当所述原材料中包含聚乙二醇双丙烯酸酯时,添加光引发剂进行固化,在紫外光条件下聚合,完成微针阵列的制备;
当所述原材料为聚二甲基硅氧烷,添加固化剂进行固化。
2.根据权利要求1所述的倾斜的各向异性微针阵列的制备方法,其特征在于步骤(1)中,所述分散剂为span 80,所述span 80占所述混合溶液的体积百分比为1-15%。
3.根据权利要求1所述的倾斜的各向异性微针阵列的制备方法,其特征在于步骤(1)中,所述光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮。
4.根据权利要求1所述的倾斜的各向异性微针阵列的制备方法,其特征在于步骤(1)中,在紫外光固化时使用遮光板,使得聚合物溶液分区域固化,在固化时,改变磁场的倾斜度和强度,制备具有不同长度和倾斜度微孔的聚合物模板。
5.根据权利要求1所述的倾斜的各向异性微针阵列的制备方法,其特征在于步骤(2)中,所述微针阵列中的微针的倾斜度为15-90°,半径为50-250 µm,长度为200-900 µm。
6.根据权利要求5所述的倾斜的各向异性微针阵列的制备方法,所述微针阵列中相邻微针的间距为300-950nm。
7.根据权利要求1所述的倾斜的各向异性微针阵列的制备方法,其特征在于步骤(2)中,所述微针阵列中轴两侧的微针向所述微针阵列的中轴方向倾斜。
8.一种由权利要求1-7所述的倾斜的各向异性微针阵列的制备方法制备的微针阵列。
9. 一种由权利要求1-7所述的倾斜的各向异性微针阵列的制备方法制备的微针,其特征在于,所述微针的倾斜度为15-90°,半径为50-250 µm,长度为200-900 µm。
10.一种如权利要求8所述的微针阵列在经皮给药中的应用。
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2019
- 2019-03-25 CN CN201910229221.9A patent/CN109771815A/zh active Pending
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