BR112018014719B1 - Composições aquosas e cápsulas duras de duas peças resultantes compreendendo concentrados alimentícios corantes hidrofílicos, processo de moldagem de imersão para fabricação de cápsulas duras de duas peças e uso de um ou mais corantes - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a uma composição aquosa para fabricação de cápsulas duras comestíveis moldadas por imersão compreendendo um material base de cápsula de formação de filme e um ou mais corantes cada um consistindo em um concentrado alimentício corante hidrofílico.

Description

CAMPO

[0001] A presente descrição refere-se a composições e artigos de forma de dosagem resultantes para a liberação de uma ou mais drogas / medicamentos (ou materiais de nutrição e saúde) via administração oral, vaginal, retal ou outra dos mesmos a um sujeito. Mais particularmente, os artigos de forma de dosagem são comestíveis e apropriados para assimilação por um sujeito, preferivelmente o sujeito sendo selecionado de humanos ou animais.

[0002] As composições e cápsulas resultantes compreendendo um ou mais corantes cada um consistindo em concentrados alimentícios corantes hidrofílicos.

ANTECEDENTES

[0003] Tecnologia de recipientes, e em particular tecnologia de cápsulas, continua a ser sujeita a desenvolvimento e aperfeiçoamentos e assim como sua fabricação, incluindo processos e equipamentos. Em sua forma básica, recipientes padrões para substâncias farmacêuticas ou outras pulverizadas, granulares ou líquidas (genericamente referidas como cápsulas tipo telescópio ou duas peças) incluem uma primeira parte de forma tubular e/ou de forma cilíndrica, por exemplo, uma parte tampa, que é fechada em uma extremidade e aberta na outra extremidade oposta. Uma segunda parte se adaptando hermeticamente de forma similar, por exemplo, a parte de corpo, é de diâmetro menor que a parte tampa e é tipicamente telescopicamente ali engajada para formar a forma de dosagem inteira ou cápsula de duas peças.Similar tecnologia de cápsula pode ser usada para gerar cápsulas de múltiplos compartimentos.

[0004] Cápsulas genericamente compreendem ou são fabricadas de materiais de concha de base funcional (mais comumente gelatina, mas em tempos mais recentes também polímeros alternativos como celuloses ou pululano) e outros aditivos tais como agentes gelificantes, plastificantes e/ou corantes.

[0005] Em particular corantes têm sido tipicamente empregados especificamente para provimento de uma vasta sweet de opções de cores para cápsulas e assim puramente para provimento de uma aparência estética algumas vezes ligada à marca da forma de dosagem final. Tais corantes são comumente corantes derivados sinteticamente ou pigmentos extraídos seletivamente a partir de fontes naturais uma vez que tais materiais tipicamente tendem a experimentar menor desvanecimento como tempo assim como particular resistência para degradação térmica.

[0006] Não obstante, existe um desejo de introdução de corantes naturais em cápsulas duras, entretanto, isto possui vários desafios que têm limitado seu uso em favor de corantes e pigmentos extraídos ou derivados sinteticamente.

[0007] Existe um desejo de provimento de composições de cápsula dura que contenham corantes verdadeiramente naturais que proporcionem boa estabilidade de cor e física assim como adicionada funcionalidade e/ou aperfeiçoada compatibilidade com sistemas gelificantes baseados em água usados especificamente em fabricação de cápsula dura.

[0008] Existe ainda um desejo por corantes que permitam sua incorporação em composições de fabricação de cápsulas sem ainda dispersão antes de mistura com as mesmas.

SUMÁRIO

[0009] Um primeiro aspecto da presente descrição se refere a uma composição aquosa para fabricação de cápsulas duras comestíveis moldadas por imersão compreendendo um material base de cápsula formando filme e um ou mais corantes onde cada corante consiste em um concentrado alimentício corante hidrofílico.

[0010] Ainda um aspecto da presente descrição se refere a uma cápsula dura de duas peças, a cápsula compreendendo um material base de cápsula formando filme e um ou mais corantes onde cada dito corante consiste em um concentrado alimentício corante hidrofílico.

[0011] Ainda um aspecto da presente descrição se refere a um processo de moldagem de imersão para fabricação de cápsulas duras de duas peças compreendendo as etapas de: provimento de uma composição aquosa compreendendo um material base de cápsula formando filme; mistura direta de um ou mais corantes cada um consistindo em concentrados alimentícios corantes hidrofílicos coma dita composição aquosa para provimento de uma composição de imersão; imersão de um ou mais pinos moldes na dita composição de imersão; extração de dito um ou mais pinos moldes da dita composição de imersão de modo que um filme seja formado sobre os ditos pinos; e secagem de ditos filmes para provimento de conchas de cápsulas.

[0012] Ainda um aspecto da presente descrição se refere ao uso de um ou mais corantes, cada dito corante consistindo em um concentrado alimentício corante hidrofílico, em cápsulas duras, tipicamente para provimento de uma cor e um atributo funcional para a dita cápsula, o dito atributo funcional sendo selecionado do grupo consistindo em propriedades aromáticas, sápidas ou nutritivas.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0013] Pelo termo “um” e/ou “uma” quando descrevendo um particular elemento, é pretendido “pelo menos um” daquele particular elemento.

[0014] Pelo termo “medicamento”, é pretendido uma “droga” ou semelhantes compreendendo um ou mais compostos provendo um ou mais benefícios curativos para um sujeito, os termos “medicamento” e “droga” podem ser aqui usados intercambiavelmente.

[0015] Pelo termo “concha dura” ou “concha de cápsula dura”, é pretendido uma concha que é deformável, mas que retorna substancialmente para sua forma não deformada com a remoção de uma força de deformação. Tipicamente tais conchas compreendem menos que 25%, preferivelmente menos que 20%, mais preferivelmente de 0% a 14%, mesmo mais preferivelmente a partir de maior que 0% a menos que 14%, água em peso.

[0016] Na presente descrição, se não indicado de outro modo, por “cápsula” é pretendida uma cápsula dura consistindo em duas partes ligadas telescopicamente, coaxiais, referidas como corpo e tampa.

[0017] Pelo termo “concentrado alimentício corante”, é pretendido um concentrado de um material fonte consistindo em alimento ou um ingrediente característico de alimento, e onde o material fonte não sofre extração química e/ou física seletiva. Antes, o material fonte é tipicamente concentrado através de tradicional trituração / espremedura, diluição com aditivos solventes não orgânicos (como água, açúcares tal como açúcar invertido (uma versão não cristalina de sucrose) ou D- trealose, e ácido cítrico (ou seus derivados, como citrato de tri-sódio), seguido por secagem / evaporação (em temperaturas não excedendo 240oC). Tipicamente tal concentrado alimentício corante tendo um fator de enriquecimento Fe (também referido como Fn) de menos que 6.

[0018] Pelo termo “misturando diretamente”, é pretendido misturando diretamente no elemento referido (por exemplo, uma composição) sem ainda diluição ou solubilização ou outra pré-mistura ainda com materiais.

[0019] O termo “umidade relativa” é aqui usado para significar a razão da real pressão de vapor d’água em uma dada temperatura para a pressão de vapor que pode ocorrer se o ar fosse saturado na mesma temperatura. Existem muitas tecnologias para instrumentos de medição de umidade conhecidas por aqueles versados na técnica, todas as quais devem proporcionar substancialmente a mesma medida de UR.

[0020] Pelo termo “hidrofílico”, é pretendido que o material referido tem forte afinidade com água em que ele forma uma solução quando adicionado a água sem separação de fase (ou formação de fases separadas) genericamente devido às características de carga polarizada de material e capacidade de ligação de hidrogênio.

[0021] Pelo termo “carboidratos”, é pretendido somente mono- e oligossacarídeos. Várias modalidades serão agora descritas para provimento de um entendimento total dos princípios da estrutura, função, fabricação, e uso de formas de dosagem, usos, e processos aqui mostrados. Um ou mais exemplos destas modalidades são ilustrados nas figuras acompanhantes. Aqueles versados na técnica entenderão imediatamente que características descritas ou ilustradas em conexão com uma modalidade exemplo podem ser combinadas com as características de outras modalidades exemplos sem generalização a partir da presente descrição.

A COMPOSIÇÃO

[0022] Aqui composições para fabricação de cápsulas duras compreendem, preferivelmente consistem essencialmente em, um material base de cápsula formando filme, um ou mais corantes e água. Opcionalmente, ainda um ou mais aditivos podem estar compreendidos tais como plastificantes, agentes antibacterianos, e agentes neutralizantes (particularmente materiais alcalinos). Tais aditivos opcionais podem ser opcionalmente compreendidos na composição quando o material base é selecionado de materiais entéricos de celulose como succinato acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS) ou ftalato de hidroxi-propil metil celulose (HPMCP).

[0023] O material base de cápsula formando filme pode ser selecionado de uma oumais celuloses (como HPMC, HPMCP, HPMCAS, MC), gelatina, pululano, e suas misturas. Mais preferidas são celuloses, e particularmente hidroxipropil metil celulose (HPMC).

[0024] Os teores de hidroxipropóxi e metóxi de HPMC aqui são expressos de acordo com USP30-NF25. A viscosidade da solução 2% em peso de HPMC em água a 20oC é medida de acordo com o processo USP30-NF25 para derivados de celulose.

[0025] Preferivelmente a composição aquosa compreende 17-23% em peso, baseado no peso total da composição aquosa, da hidroxi- propil metil celulose. Apropriadas hidroxipropil metil celuloses são comercialmente disponíveis. Por exemplo, tipos apropriados são todos aqueles satisfazendo os requisitos mostrados emUSP30-NF25 para HPMC tipo 2906.

[0026] Apropriadas composições aquosas podem ser obtidas através de combinação de HPMCs de mesmo tipo mas diferente grau de viscosidade.

[0027] Em uma modalidade preferida, a HPMC na presente composição aquosa é uma HPMC tendo uma viscosidade de 4,0 a 5,0 cPs como uma solução 2% peso/peso em água a 20oC.

[0028] Viscosidade da solução de HPMC em água pode ser medida através de técnicas convencionais, por exemplo, como mostrado em USP através de uso de um viscosímetro do tipo Ubbelohde.

[0029] Em uma modalidade, as presentes composições aquosas podem conter entre 0% e 5%, preferivelmente entre 0% e 2% em peso baseado no peso total da composição aquosa de adicionais polímeros de formação de filme derivados não animal tipicamente usados para a fabricação de cápsulas duras. Em uma modalidade, as composições aquosas de HPMC da invenção não contêm outro polímero de forma-ção de filme além de HPMC presentemente mostrada. Polímeros formando filme não derivados de animal são, por exemplo, álcool poliviní- lico, polímeros formadores de filme derivados de bactérias ou derivados de plantas. Típicos polímeros de formação de filme derivados de planta são amido, derivados de amido, celulose, outros derivados de celulose que não a HPMC como aqui definida e suas misturas. Típicos polímeros formadores de filme derivados de bactérias são exopolissa- carídeos. Típicos exopolissacarídeos são xantano, acetano, gellan, welan, rhamsan, furcelleram, succinoglicano, scleroglicano, schizofilan, goma tamarindo, curdlan, pululano, dextrano e misturas dos mesmos.

[0030] Em uma modalidade preferida, as presentes composições aquosas de HPMC contêm entre 0% e 1%, preferivelmente 0% em peso baseado no peso total da composição aquosa de materiais derivados de animais convencionalmente usados para a fabricação de cápsulas duras. Um típico material derivado de animal é gelatina.

[0031] Em uma modalidade preferida, as presentes composições aquosas contêm menos que 0,2%, preferivelmente menos que 0,1%,preferivelmente 0% (isto é, em maioria de modalidades preferidas a presente composição é livre de sistema gelificante) em peso baseado no peso total da composição aquosa de um sistema gelificante. Por “sistemas gelificantes” é pretendido um ou mais cátions e/ou um ou mais agentes gelificantes. Cátions típicos são K<+>, Na<+>, Li<+>, NH4<+>, Ca<++>, Mg<++> e suas misturas. Típicos agentes gelifican- tes são hidrocolóides tais como alginatos, goma agar, goma guar, goma de feijão de alfarroba (caroba), carrageenans, goma tara, goma arábica, goma ghatti, goma khaya grandifolia, goma tragacanto, goma karaia, pectina, árabe (araban), xantano, goma gellan, konjac mannan, galactomanano, funoran, e suas misturas. Como usualmente, agentes gelificantes opcionalmente podem ser usados em combinação com cátions e outros ingredientes tais como agentes sequestrantes.

[0032] Como as composições aquosas de HPMC aqui mostradas são apropriadas para renderem géis fortes e fisicamente estáveis sem sistemas gelificantes, as propriedades de dissolução das cápsulas de HPMC da invenção não são afetadas pelas desvantagens tipicamente associadas com sistemas gelificantes, notavelmente cátions.

[0033] No estado natural - isto é sem a adição de corantes ou ingredientes similares na composição - as cápsulas duras de HPMC obteníveis a partir das presentes composições aquosas mostram boa claridade e transparência. A transmitância medida através de UV em 650 nm sobre o corpo de cápsula (através de suas camadas de concha dupla) é cerca de 80% idêntica a cápsulas de gelatina duras. Corantes para uso em composições aqui descritas são corantes naturais ou concentrados alimentícios corantes. Tais corantes são selecionados de modo a consistirem naqueles sendo hidrofílicos, uma vez que tais foram verificados serem particularmente úteis em mistura em composições de cápsula dura aquosas conduzindo a aperfeiçoada estabilidade das cápsulas resultantes. Uma vantagem é adicionalmente não requerer adição de ainda materiais tais como antioxidantes, preservativos, vitaminas e semelhantes para funcionalidade adicionada, e ainda permite a incorporação de tais corantes diretamente na composição formando filme aquoso sem ainda diluição/dispersão em outros meios que tipicamente podem incluir tensoativos, dispersantes e solventes (por exemplo, solventes orgânicos).

[0034] Os corantes podem ser líquidos em forma ou em forma pulverizada, a última tipicamente através de processo de atomização ou prefe-rivelmente secados - congelados. Se em pulverizado estão preferivelmente em forma pulverizada secada - congelada, uma vez que foi vantajosamente verificado que suas capacidades de dispersão em composições aquosas para cápsulas moldadas por imersão são bem retidas. Maior parte de corante preferidos estão, entretanto, em forma líquida.

[0035] Genericamente, 0,01 a 10,0%, preferivelmente 0,1 a 8%,mais preferivelmente 1% a 7%, mesmo mais preferivelmente 2% a 6%, mesmo mais preferivelmente de 3,5% a 5,5%, em peso de corante podem ser incluídos na composição aquosa. O peso é expresso sobre o peso total da composição. Opcionalmente, um apropriado plastificante tal como glicerina ou propileno glicol pode ser incluído nas soluções aquosas. Para evitar uma excessiva maciez, o teor de plastificante tem de ser baixo, tal como entre 0% e 2%, mais preferivelmente entre 0% e 1% em peso sobre o peso total da composição.

[0036] Os concentrados alimentícios corantes tipicamente têm um fator de enriquecimento (Fe) de menos que 6, preferivelmente menos que 5,5, mais preferivelmente menos que 5, mesmo mais preferivelmente menos que 4,5, mais preferivelmente de 1 a 4,4, como medido de acordo com o processo aqui descrito. Uma vantagem desta modalidade é prover um corante natural que pode prover adicionais atributos funcionais (em particular aromáticos, sápidos ou nutritivos) para a cápsula resultante. Ainda uma vantagem é a adição de tal funcionalidade adicionada às conchas de cápsula dura resultantes sem ainda adição de materiais durante a preparação da composição aquosa que possam alterar negativamente a sua estabilidade resultante.

[0037] Em uma modalidade preferida, a composição é livre de solventes orgânicos, e é particularmente livre de pelo menos etanol ou acetona, preferivelmente livre de solventes selecionados do grupo consistindo em etanol, acetona, acetato de etila, acetato de butila e suas misturas.

[0038] O material fonte dos concentrados alimentícios corantes é tipicamente selecionado do grupo consistindo em vegetais, preferivelmente selecionado de cenoura púrpura, abóbora, inhame, rabanete, batata doce, beterraba, e suas misturas; frutas, preferivelmente selecionadas de sabugueiro, groselha negra, uva, maçã, huito, e suas mistu- ras; plantas comestíveis; algas; fungos preferivelmente selecionados de açafrão, carthamus, hibisco, tropaeolum, spirulina, chlorella, e suas misturas. Foi verificado que tais materiais resultam em aceitáveis cápsulas coloridas foto e fisicamente estáveis.

[0039] Maior parte de materiais fontes preferidos é selecionada do grupo consistindo em cenoura púrpura, batata doce, açafrão, spirulina e suas misturas. Tais produzem satisfatória estabilidade física e de luz e são verificados serem bem apropriados para misturas para provimento de diferentes tons de cores.

[0040] Materiais fontes que são menos preferidos tipicamente incluem laranja, cúrcuma, tomate e cenoura (ou outras dispersões de caroteno). Tais tipicamente foram verificados ter características inatas do produto alimentício que tornam os mesmos menos apropriados para o particular uso em fabricação de cápsula dura, particularmente devido a sensitividade de pH assim como pobre foto estabilidade com o tempo.

[0041] Corantes não apropriados, e assim genericamente excluídos pela descrição, incluem a seguinte lista não limitante de materiais: R3 (eritrosina B), R3 opaco (eritrosina B), Y6 (amarelo por dosol), Y6 opaco (amarelo por dosol), B2 (indigotina), B2 opaco ((indigotina), Y5 (tartrazina), Y5 opaco (tartrazina), R40 (vermelho allura), Y10 (quinole- ína), Y10 opaco (quinoleína), pigmento alcatrão sintético, óxido de ferro, dióxido de titânio ou negro de carbono, pigmentos baseados em carotenoides, corante annatto (por exemplo, bixina, norbixina), pigmento amarelo gardênia (por exemplo, crocina), pigmento cenoura extraído (por exemplo, β-caroteno), pigmento laranja extraído (por exemplo, β-apo-β-carotenal), pigmento de páprica extraído (por exemplo, capsantina), pigmento de cogumelo extraído (por exemplo, cantaxanti- na), pigmento de tomate extraído (por exemplo, licopeno), e semelhantes, pigmento de batata doce púrpura extraído, sistemas antocianina, pigmento de casca de uva extraído (por exemplo, Enoshianina), pigmento perilla extraído (por exemplo, shisonina), pigmento de repolho vermelho extraído (por exemplo, Le Bro brush verdadeiro), calcona extraída do pigmento amarelo de açafrão, pigmento de trigo sarraceno extraído (por exemplo, rutina), pigmento de casca de carvalho negro extraído (por exemplo, quercetina), pigmento de sorgo extraído (por exemplo, apigenina), pigmento de cacau extraído, ácido lacaico, ácido carmina, alizarina, e semelhantes, ácido catechutânico pulverizado / extraído, turmérico extraído, cloreto de metil rosanilinium, óxido de ferro amarelo, sesquióxido de ferro amarelo, essência de laranja, óxido de ferro marrom, negro de fumo, carmina, caroteno líquido, β-caroteno, elemento No. 201 sensível a luz, folha de ouro, extrato de sasa albo- marginata, óxido de ferro negro, ácido silícico anidro leve, óxido de zinco, óxido de titânio, sesquióxido de ferro, amarelo disazo, azul alimento No. 1 e sua laca de alumínio, azul alimento No. 2 e sua laca de alumínio, amarelo alimento No. 4 e sua laca de alumínio, amarelo alimento No. 5 e sua laca de alumínio, verde alimento No. 3 e sua laca de alumínio, verde alimento No. 3 e sua laca de alumínio, vermelho alimento No. 2 e a laca de alumínio, vermelho alimento No. 3, vermelho alimento No. 102 e sua laca de alumínio, vermelho alimento No. 104 e sua laca de alumínio, vermelho alimento No. 105 e sua laca de alumínio, vermelho alimento No. 106 e sua laca de alumínio, hidróxido de sódio, talco, cobre clorofila sódio, cobre clorofila, extrato de folha verde de centeio, vermelho fenol, fluoresceína sódica, d-borneol, verde ma- laquita, miristato de dodecil octila, azul de metileno, carbono medicinal, butirato de riboflavina, riboflavina, fosfato de amônio manganês, fosfato de sódio riboflavina, óleo de rosa, cor turmérica, clorofila, cor ácido carmínico, vermelho alimento No. 40 e sua laca de alumínio, sódio ferro - clorofilina, dunaliellacaroteno, cor páprica, caroteno ginseng, potássio norbixina, sódio norbixina, caroteno de óleo de palma, vermelho beterraba extraído, cor de pericarpo de uva extraída, cor de groselha preta extraída, cor monascus extraída, cor vermelha de açafrão extraída, cor malmequer extraída, fosfato de riboflavina sódio, cor madder, cor alkanet, alumínio, caroteno de batata, cor de camarão extraída, cor de krill extraída, cor laranja extraída, cor cacau extraída, cor de pó de carbonocacau extraída, cor de ostra extraída, cor de caranguejo extraída, cor de caroba extraída, folha de escama de peixe extraída, prata, cor kusagi extraída, cor azul gardênia extraída, cor vermelha gardênia extraída, cor amarela gardênia extraída, e cor kooroo, clorofina, cor kaoliang extraída, cor alcatrão osso extraída, cor de grama de bambu extraída, cor de noz shea extraída, cor de raiz litosperma extraída, cor redsanders extraída, negro de fumo vegetal, cor sappan extraída, cor cebola extraída, cor tamarindo extraída, cor milho extraída, cor tomate extraída, cor amendoim extraída, cor phaffia extraída, cor de noz pecan extraída, amarelo monascus extraído, cor de algas hematococcus extraída, pigmento de batata doce púrpura extraído, cor de milho púrpura extraída, cor de inhame púrpura extraída, cor fuligem de óleo vegetal, cor lac, rutina, extrato de enju, extrato de backwheat, cor logwood, cor de repolho vermelho extraída, cor de arroz vermelho extraída, cor azuki extraída, extrato de folhas de hydrangeae extraída, cor ugui- sukagura, cor de sabugueiro extraída, cor de chá de oliva extraída, cor de mirtilo vermelho extraída, cor de groselha extraída, cor de oxicoco extraída, cor de baga salmão extraída, cor de morango extraída, cor de cereja doce escura extraída, cor de cereja extraída, cor thimbleberry extraída, cor deberry extraída, cor de abacaxi extraída, cor de mirtilo norte-americano extraída, cor de suco de uva extraída, cor de groselha extraída, cor de amora silvestre extraída, cor de ameixa extraída, cor de vacínio extraída, cor de baga extraída, cor amora de cruzamento extraída, cor de whortleberry extraída, cor de amora extraída cor de morello cherry extraída, cor de framboesa extraída, cor de red currant extraída, cor de suco de limão extraída, cor loganberry extraída, cor cacau extraída, cor açafrão extraída, cor de planta beefsteak extraída, cor chicória extraída, cor de camada extraída, cor de hibisco extraída, extrato de malte, páprica pulverizada extraída, cor vermelha de beterraba extraída, cor ginseng extraída, e semelhantes.

[0042] Corantes que são genericamente particularmente excluídos pela descrição incluem pigmentos betacaroteno lipofílicos, flavonoides hidrofílicos, pigmentos clorofila e/ou ficocianina. Realmente tais são exemplos de pigmentos extraídos. Além disso, carotenoides são genericamente lipofílicos, assim requerendo adicionais espécies tais como agentes dispersantes ou tensoativos, para serem capazes de incorporar os mesmos em composições baseadas em água.

[0043] As composições aqui descritas ainda podem compreender opacificantes (como óxido de titânio), entretanto, se presentes, tais estão em quantidades de menos que 1,5%, preferivelmente menos que 0,5%, mais preferivelmente menos que 0,2%, mesmo mais preferivelmente menos que 0,1%, e mais preferivelmente 0% (isto é, livre de opacificantes), em peso da composição.

[0044] Foi notado que as presentes composições aquosas permitem a fabricação de cápsulas duras, particularmente de HPMC, boas, mostrando ótimas propriedades de dissolução. Perfil de dissolução é um ponto chave em terapia para obter uma liberação completa e reproduzível da substância contida na cápsula.

[0045] Adicionalmente, foi notado que as presentes composições aquosas permitem a fabricação de cápsulas duras boas cujos corpos e tampas, uma vez telescopicamente unidos, podem ser apropriadamente selados. Isto torna as novas cápsulas duras presentemente mostradas uma solução particularmente boa e de custo efetivo para a fabricação de formas de dosagem oral enchida com líquido assim como formas de dosagem enchidas com pulverizado para inalação ou a fa- bricação de formas farmacêuticas à prova de violação para serem usadas no contexto de experimentos de cego - duplo.

O ARTIGO DE FORMA DE DOSAGEM

[0046] Os presentes artigos de forma de dosagem estão na forma de cápsulas duras que proporcionam pelo menos um compartimento para ser enchido com um medicamento. Tais cápsulas duras compreendem pelo menos duas conchas (formando uma cápsula dura de duas peças) tipicamente compreendendo uma parte de corpo e uma parte de tampa adaptada telescopicamente sobre a mesma.

[0047] Em uma modalidade preferida, as conchas de cápsulas são obteníveis através da composição aquosa e/ou processo aqui mostrados.

[0048] As presentes cápsulas duras compreendem um material base de cápsula formando filme e um ou mais corantes cada corante consistindo em um concentrado alimentício corante hidrofílico aqui descrito acima.

[0049] Em uma modalidade preferida, a cápsula tem uma estabilidade de cor, ΔE2000, após 5 semanas sob estocagem em iluminação constante (como descrito aqui no processo de teste) em temperatura ambiente, de menos que 16, preferivelmente menos que 15, mais preferivelmente menos que 12, mesmo mais preferivelmente de 1 a 11, mais preferivelmente de 2 a 10. Vantajosamente, foi verificado que cápsulas satisfazendo tal parâmetro mostram boa foto estabilidade e mínimo desvanecimento com o tempo sob condições de produção uso, estocagem e uso final.

[0050] Em uma modalidade preferida, a concha de cápsula contem HPMC em uma quantidade entre 70 e 99%, preferivelmente entre 80 e 99% em peso baseado no peso da concha. Se nenhum outro polímero formador de filme está presente, a HPMC é preferivelmente entre 92% e 99%, mais preferivelmente entre 93 e 98%, mesmo mais preferivelmente entre 94% e 97% em peso baseado no peso de concha. Em uma modalidade preferida, a concha de cápsula contém entre 0% e 25%, preferivelmente entre 0% e 10% em peso baseado no peso de concha de adicionais polímeros de formação de filme não derivados de animais como definidos acima.

[0051] Em uma modalidade preferida, a concha de cápsula contém água entre 1 a 8%, preferivelmente entre 2 e 7%, mais preferivelmente entre 3 e 6% em peso baseado no peso de concha vazia (medido em temperatura e pressão ambientes e umidade relativa UR de cerca de 50%). Em uma modalidade preferida, os corantes discutidos acima são compreendidos na cápsula em uma quantidade total de, entre 0 e 10%,preferivelmente entre 0,001 e 5%, mais preferivelmente entre 0,01 e 3%, em peso baseado no peso de concha vazia.

[0052] Em uma modalidade, a concha de cápsula contém um ou mais plastificantes em uma quantidade de, entre 0 e 10%, preferivelmente entre 0,001 e 5%, mais preferivelmente entre 0,01 e 3%, em peso baseado no peso de concha vazia.

[0053] Em uma modalidade, a concha de cápsula contém um ou mais agentes antibacterianos entre 0 e 2%, preferivelmente entre 0,001 e 1%, mais preferivelmente entre 0,01 e 0,5%, em peso baseado no peso de concha.

[0054] Em uma modalidade, a concha de cápsula contém um ou mais agentes aromatizantes entre 0 e 2%, preferivelmente entre 0,001 e 1%, mais preferivelmente entre 0,01 e 0,5%, em peso baseado no peso de concha.

[0055] Em uma modalidade preferida, a concha de cápsula dura presentemente mostrada pode ser usada para a fabricação de formas de dosagem farmacêuticas à prova de violação. Para este fim, é particularmente vantajoso se a concha de cápsula é como mostrada em EP 110500 B1. Nesta modalidade preferida, a concha de cápsula dura, preferivelmente HPMC, compreende corpo e tampa coaxiais, cada um de tampa e corpo tendo uma parede lateral genericamente cilíndrica, uma extremidade aberta e uma região de extremidade fechada, a parede lateral de cada uma de ditas partes é substancialmente maior que o diâmetro de concha de cápsula, a tampa e corpo sendo adaptados para serem unidos em relação telescópica onde, quando a tampa e corpo são inteiramente unidos em relação telescópica, a única porção do corpo que é exposta é a região de extremidade fechada, e onde a região de extremidade fechada tem uma superfície externa que é de uma configuração tal de modo a resistir a ser apertada, pelo que separação da tampa e corpo é impedida, e onde quando a tampa e corpo estão inteiramente unidos em relação telescópica, a parede lateral interna da tampa é substancialmente totalmente superposta pela parede lateral externa do corpo. Em outras palavras, quando a tampa e corpo são inteiramente unidos em relação telescópica, a parede lateral da tampa encerra a inteira parede lateral do corpo. Assim, em uso, somente a extremidade fechada do corpo é exposta e apresenta uma superfície mínima para prender e retirar o corpo de dentro da tampa, pelo que impedindo separação da concha de cápsula.

[0056] A região de extremidade fechada do corpo e a tampa pode, por exemplo, ter uma configuração que é genericamente hemisferoi- dal, piramidal, cônica ou plana.

[0057] Para adicional segurança, é preferido que o corpo e a tam pa ainda incluam mútuos meios de fechamento compreendendo uma ou mais cristas e/ou ranhuras estendendo-se circunferencialmente. Assim, a concha de cápsula pode ser tal que a parede lateral de uma da tampa e corpo tem um meio de fechamento compreendendo uma ou mais cristas estendendo-se circunferencialmente tanto (i) radicalmente para dentro a partir de uma superfície interna da parede lateral da tampa ou (ii) radialmente para fora a partir de uma superfície externa da parede lateral do corpo, como pode ser o caso.

[0058] Alternativamente, ou em adição, a parede lateral do outro da tampa e corpo tem uma ou mais ranhuras estendendo-se circunfe- rencialmente tanto (i) radialmente para dentro a partir da superfície externa do corpo ou (ii) radialmente para fora a partir de uma superfície interna da tampa, como pode ser o caso, e engajando uma respectiva crista.

[0059] É preferido que a concha de cápsula ainda inclua meios de ventilação para permitir que ar escape de dentro da cápsula quando unida, onde a, ou cada uma crista estendendo-se circunferencialmente compreende dois ou mais segmentos de modo que espaços entre os segmentos atuam como ventilações para permitir que ar escape a partir de dentro de cápsula quando a tampa e corpo estão sendo unidos.

[0060] É preferido que a parede lateral de uma da tampa e corpo tenha um par de endentações integrais diametralmente opostas estendendo-se tanto (i) radialmente para dentro a partir de superfície interna da parede lateral da tampa ou (ii) radialmente para fora a partir da superfície exterior da parede lateral do corpo, como pode ser o caso; e o espaçamento diametral das endentações é, no caso (i), menos que p diâmetro externo da extremidade aberta do corpo ou, no caso (ii), maior que o diâmetro interno da extremidade aberta da tampa, de modo que o corpo pode entrar na tampa e permitir que ar escape do interior da cápsula quando a tampa e corpo estão sendo unidos.

[0061] Para propósitos de estocagem e/ou transporte, é preferido que a concha de cápsula também possa incluir meios para pré- fechamento de tampas e corpos parcialmente unidos em uma posição relativa predeterminada constante antes de enchimento e união final.

[0062] Preferivelmente, corpos têm um diâmetro reduzido na area de sua extremidade aberta de modo a evitar contiguidade quando eles são telescopicamente alojados dentro de tampas. Alternativamente, ou em adição, tampas têm um diâmetro reduzido na área de sua extremi- dade aberta, pelo que resultando em aperfeiçoado engajamento entre as mesmas e a região da parede lateral dos corpos adjacente à região de extremidade fechada dos corpos, mas ainda resistente a violação.

[0063] Em um aspecto, a presente descrição se refere a uma cáp sula dura como definida acima compreendendo uma concha de cápsula como definida acima e um ou mais medicamentos ali enchidos.

[0064] Quando usadas como forma de dosagem para drogas, cápsulas da invenção tipicamente compreendem, por exemplo, de 0,001g a 2,0 g de ingrediente ativo, opcionalmente misturado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0065] Em uma modalidade, a cápsula dura, preferivelmente HPMC, presentemente mostrada, opcionalmente selada, pode ser usada no contexto de inaladores de pulverizado seco (também comu- mente conhecidos pelo acrônimo DPIs).

MEDICAMENTO

[0066] Drogas (isto é, medicamentos) apropriadas para uso nos artigos de forma de dosagem aqui descritos podem tomar qualquer forma e serem para qualquer tratamento de um sujeito humano ou animal. Isto inclui não somente compostos farmacêuticos mas também suplementos de dieta tais como vitaminas, minerais e semelhantes.

[0067] A droga pode estar em um estado selecionado de sólido ou líquido, preferivelmente sólido, em temperatura ambiente e pressão atmosférica, e compreende um ou mais compostos ativos.

[0068] Apropriados compostos (e genericamente abrangidos pelo termo “medicamento” como aqui usados) para liberação de acordo com a descrição incluem, mas não são limitados a, partículas, pulverizado, céreos, líquidos, e/ou formas de pelotas dos seguintes:

[0069] a) compostos farmacêuticos (também chamados ativos farmacêuticos) como betametasona, ácido tiótico, sotalol, salbutamol, norfenefrina, silymahn, di-hidro ergotamina, buflomedil, etofibrato, in- dometacina, oxazepam, acetil digitoxinas, piroxicam, halopehdol, iso- sorbedo, mononitrato, amithptilina, diclofenaco, nifedipina, verapamil, piritinol, nitrendipina, doxiciclina, bromexina, metil prednisolona, cloni- dina, fenofibrato, alopurinol, pirenzepina, levotiroxina, tamoxifeno, metil digoxina, o-(B-hidroxi etil) rutosídeo, propicilina, mono nitrato de aciclovir, pracetamol, naftidrofurila, pentoxifilina, propafenona, acebutolol, 1-tiroxina, tramadol, bromocriptina, loperamida, cetofinem, fenoterol, ca-dobesilato, propranolol, minociclina, nicergolina, ambroxol, metoprolol, B-sitosterina, hidrogeno maleato de enalapril, bezafibrato, dini- trato de isosorbedo, galopamil, nicotinatode xantinol, digitoxina, flunitrazepam, benciclano, depantenol, pindolol, lorazepam, diltiazem, pira- etam, fenoxi metil penicilina, furosemida, bromazepam, flunarizina, eri- tromicina, metoclopramida, acemetacina, ranitidina, biperideno, meta- mizol, doxepina, dipotássio cloraze-pat, tetrazepam, fosfato de estra- mustina, terbutalina, captopril, maprotilina, prazosina, atenolol, gliben- clamida, cefaclor, etilefrina, cimetidina, teofilina, hidromorfona, ibupro- feno, primidona, clobazam, oxaceprol, medroxiprogesterona, flecaini- da, Mg-fidoxal-5-fosfato glutaminato, himecromona, etofilina clofibrato, vincamina, cin-narizina, diazepam, cetoprofeno, flupentixol, molsidomi- na, glibornuhde, dimetindeno, melperona, soquinolol, diidro codeína, clometiazol, clemastina, glisoxepida, kalidino - genase, oxifedhne, baclofeno, carboxi metil cistsina, tiorredoxina, beta histina, 1-triptofano, mirtol, bromelaina, prenilamina, salazo sulfapiridina, astemi- zol,sulpirida, benzerazida, dibenzepina, ácido acetil salicílico, micona- zol, nistatina, cetoconazol, picossulfato de sódio, colestiramato, genfi- brozil, rifampina, fluocortolona,mexiletina, amoxicilina, terfenadina, ácido muco polissacarideo poli sulfúrico, triazolam, mianserina, tiaprofen- saura, metil sulfatode amezinium, mefloquina, probucol, quinidina, car- bamazepina, aspartato de Mg-1, penbutolol, piretanida, amitriptilina, caproterom, valproinatode sódio, me-beverina, bisacodil, ácido 5- amino salicílico, diidralazina, magaldrato, fenprocou-mon, amantadina, naproxeno, carteolol, famotidina, metildopa, auranofina, estriol, nadolol, levomepromazina, doxorubicina, medofenoxate, azatioprina, fluta- mida, norfloxacina, fendilina, bitartarato de prajmalium, aescina acro- micina, anipamil, benzocaína, [beta] caroteno, cloranfenicol, clorodia- zepoxido, acetato de clormadino, cloro tiazida, cin-narizina, clonazepam, codeína, dexametasona, dicumarol, digoxina, drotaverina, grami- cidina, griseofulvina, hexobarbital hidrocloro tiazida, hidrocortisona, hidroflumetiazida, cetoprofeno, lonetil, medazepam, mefrusida, metan- drostenolona, sulfaperina, ácido nalidíxico, nitrazepam, nitrofurantoína, estradiol, papaverina, fenacetina, fenobarbital, fenil butazona, fenitoí- na, prednisona, reserpina, spironolactina, streptomicina, sulfametizol, sulfametazina, sulfametoxoazol, sulfametoxidiazinona, sulfatiazol, sul- fisoxazol, testosterona, tolazamida, tolbutamida, trimetoprim, tirotricina, antiácidos, supressores de refluxo, antiflatulentos, antidopaminérgicos, inibidores de bomba de próton, antagonistas de receptor de H2, cito- protetores, análogos de prostaglandina, laxantes, antiespasmódicos, anti-diarréias, sequestrantes de ácido de bile, opióides, bloqueadores de receptor- beta, bloqueadores de canal de cálcio, diuréticos, glicosí- deos cardíacos, antiarritmicos, nitratos, antianginais, vasoconstritores, vasodilatadores, inibidores de ACE, bloqueadores de receptor de an- giotensina, bloqueadores alfa, anticoagulantes, heparina, drogas anti- plaquetas, fibrinolítico, fator anti hemofílico, drogas hemostáticas, agentes hipolipidêmicos, estatinas, hipnóticos, anestésicos, antipsicó- ticos, antidepressivos (incluindo antidepressivos tricíclicos, inibidores de mono amina oxidase, sais de lítio, inibidores de retomada de sero- tonina seletivos), antieméticos, anticonvulsivos, an-tiepileptics, anxiolí- ticos, barbituratos, drogas de distúrbio de movimento, estimulantes (incluindo anfetaminas), benzodiazepina, ciclopirrolona, antagonistas de dopamina, anti histaminas, colinérgicos, anticolinérgicos, eméticos, canabinóides, antagonistas de 5-HT, analgésicos, relaxantes de músculos, antibióticos, drogas sulfa, aminoglicosídeos, flúor quinolonas, broncodilatadores, NSAIDs, drogas anti alergia, antitussivos, mucolíti- cos, descongestionantes, corticosteróides, antagonistas de receptorbeta, anticolinérgicos, esteroides, androgenios, antiandrogenios, go- nadotropina, corticosteroides, hormônios de crescimento, insulina, drogas antidiabéticas (incluindo sulfonil uréia, biguanida / metformina, e tiazolidinodiona), hormônios de tiroide, drogas antitiróide, calcitonina, difosfonato, análogos de vasopressina, contraceptivos, hormônio de estimulação de folículo, hormônio luteinizante, inibidor de liberação de gonadotropina, progestogênio, agonistas de dopamina, oestrogênio, prostaglandina, gonadorelina, clomifeno, tamoxifeno, dietil stilbestrol, anti maláriais, antielmínticos, amebicidas, antivirais, antiprotozoários, vacinas, imunoglobulina, imunossupressores, interferon, anticorpos monoclonais, e suas misturas.

[0070] b) vitaminas, por exemplo, vitaminas solúveis em gordura como vitaminas A, D, E e K, e vitaminas solúveis em água como vitamina C, biotina, folato, niacina, ácido pantotênico, riboflavina, tiamina, vitamina B6, vitamina B12 e suas misturas;

[0071] c) minerais, tais como cálcio, cromo, cobre, fluoreto, iodo, ferro, magnésio, manganês, molibdênio, fósforo, potássio, selênio, sódio (incluindo cloreto de sódio), zinco, e suas misturas;

[0072] d) suplementos de dieta como ervas ou outros botânicos,aminoácidos, e substâncias tais como enzimas, tecidos de órgãos, glândulas, e metabólitos, assim como concentrados, metabólitos, constituintes, extratos de ingredientes de dietas, óleos como óleo krill e suas misturas;

[0073] e) ingredientes homeopáticos como aqueles listados na Homeopathic Pharmacopoeia of the United States Revision Service (HPRS), e suas misturas. Deve ser reconhecido, é claro, que a HPRS é periodicamente atualizada e que a presente invenção inclui ingredientes homeopáticos que podem ser adicionados ao HPRS;

[0074] f) probióticos e leveduras, tais como bactérias selecionadas do grupo consistindo em Lactobacillus (Doderlein’s bacilli) como Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jensinii, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus gasseri, Enterococcus faecium, ou fungos selecionados do grupo de Saccharomycetales como Saccharomyces boulardii.

[0075] g) hormônios, como estrogênio (isto é, um estrogênio natural ou um composto sintético que imita o efeito fisiológico de estro- gênios naturais) incluindo, sem limitação, estradiol (17-estradiol), acetato de estridiol, benzoato de estradiol, cipionato de estridiol, decanoa- tode estridiol, diacetato de estradiol, heptanoatode estradiol, valerato de estradiol, 17a-estradiol, estriol, succinato de estriol, estrona, acetato de estrona, sulfato de estrona, estropipato (piperazina estrona sulfato), etinilestradiol (17a-etinil estradiol, etinil estradiol, estradiol etinil estradiol), 3-acetato de etinil estradiol, 3-benzoato de etinil estradiol, mes- tranol, quinestrol, derivados de estrogênio nitrados, ou suas combinações; ou progestina (isto é, compostos naturais ou sintéticos que possuem atividade pró-gestação incluindo, sem limitação, nortestosterona, etinil testosterona, desacetil norgestimato, hidroxi progesterona, 19- norprogesterona, 3P-hidroxidesogestrel, 3-ceto desogestrel (etonoges- trel), acetoxi pregnenolona, algestona acetofenida, alil estrenol, anges- tona, acetato de anagestona, clormadinona,acetato de clormadinona, ciproterona, acetato de ciproterona, demegestona, desogestrel, dieno- geste, diidro gesterona, dimetil esterona, drospirenona, diidrogestero- na, etisterona (pregneninolona,17a-etinil testosterona), diacetato de etinodiol, acetato de fluorgestona, gastrinoma, gestadene, gestonoro- na, gestrinona, hidroxi metil progesterona, acetato de hidroxi metil pro- gesterona, hidroxi progesterona, acetato de hidroxi progesterona, ca- proato de hidroxi progesterona, levonorgestrel (1-norgestrol), linestre- nol (linoestrenol), mecirogestona, medrogestona, medroxi progestero- na, acetato de medroxi progesterona, megestrol, acetato de megestrol, melengestrol, acetatode melengestrol, nestorona, nomegestrol, norel- gestromina, noretindrona (noretisterona)(19-nor-17a-etinil testostero- na), acetato de noretindrona (acetato de noretisterona), noretinodrel, norgestimato, progesterona, promegestona, quingestanol, tanaprogete, tibolona, trimegestona, ou suas combinações e misturas em qualquer combinação dos anteriores.

OS PROCESSOS E USOS

[0076] As composições aquosas aqui descritas são tipicamente usadas como composições de imersão em processos de moldagem de imersão para a fabricação de cápsulas duras.

[0077] Processos de moldagem de imersão para fabricação de cápsulas duras de duas peças aqui compreendem as etapas de: provimento de uma composição aquosa compreendendo um material base de cápsula formando filme; mistura direta de um ou mais corantes cada um consistindo em concentrados alimentícios corantes hi- drofílicos com a dita composição aquosa para prover uma composição de imersão; imersão de um ou mais pinos moldes na dita composição de imersão; extração de ditos um ou mais pinos moldes da dita composição de imersão de modo que um filme seja formado sobre os ditos pinos; e secagem de ditos filmes para provimento de conchas de cápsulas.

[0078] O material base de cápsula formando filme preferido compreende, preferivelmente consiste em, uma ou mais celuloses como hidroxi propil metil celulose (HPMC). Tal tem a vantagem de permitir uma menor temperatura de composição durante o processo de gelifi- cação térmica de imersão (processo de gelificação fria) que limita a degradação de cor e/ou instabilidade dos concentrados alimentícios corantes. Assim o processo de “gelificação fria” (termo gelificação) com HPMC, onde a composição de imersão é mantida em uma temperatura abaixo de gelificação e antes de pinos de molde serem aquecidos em temperaturas acima de gelificação antes de imersão ali, é particularmente preferido e selecionado para cápsulas duras genericamente fisicamente estáveis compreendendo corantes naturais (ou concentrado alimentício corante hidrofílico) aqui descritas. Tal ainda tem a vantagem de resultar em formas de dosagem inteiramente vegetarianas com melhor paciência de aceitação por alguns grupos particulares de sujeitos (por exemplo, tendo requisitos de dieta ou religiosos) enquanto, por exemplo, permitindo que maiores níveis de tais corantes sejam incorporados para efetivo provimento de ainda atributos funcionais para as cápsulas como aqui descritas.

[0079] Em uma modalidade preferida, a composição aquosa é mantida em uma temperatura de 25oC a 45oC, preferivelmente de 30oC a 40oC. Tipicamente, em tais modalidades formação de filme é obtida por gelificação fria e os pinos são como tal pré-aquecidos para uma temperatura que é maior que a temperatura de gelificação da composição antes da etapa de imersão.

[0080] Em uma modalidade preferida, a composição aquosa e a composição de imersão têm um pH de menos que 6, preferivelmente menos que 5, mais preferivelmente de 3 a 4,9,mesmo mais preferivelmente de 3,5 a 4,8, mais preferivelmente de 4,0 a 4,7. Tal faixa de pH foi verificada ser particularmente benéfica para evitar degradação dos particulares corantes naturais descritos acima e como tal aperfeiçoar estabilidade da composição e cápsulas resultantes.

[0081] A etapa de secagem é preferivelmente realizada em uma temperatura de menos que 65oC, preferivelmente menos que 60oC, ainda mais preferivelmente de 40oC a 55oC. Vantajosamente tais temperaturas ainda permitem efetiva secagem das cápsulas duras sem degradação dos corantes naturais.

[0082] Em uma modalidade, as presentes composições aquosas podem ser preparadas através de dispersão de material formador de filme de base de cápsula (por exemplo, HPLC) e os outros ingredientes opcionais em água. O solvente aquoso pode estar em uma temperatura acima de temperatura ambiente, preferivelmente abaixo de 60oC, mais preferivelmente abaixo de 50oC. Em uma modalidade preferida após a retirada de bolhas, a dispersão é resfriada para abaixo de temperatura ambiente, preferivelmente abaixo de 15oC, para obter a solubilização da celulose (por exemplo, HPMC).

[0083] A temperatura de gelificação das composições aquosas pode ser determinada através de uma medição da viscosidade através de aquecimento progressivo de composição. A temperatura na qual a viscosidade começa a aumentar acentuadamente é considerada como a temperatura de gelificação. Como um exemplo, para uma concentração de cerca de 19% peso/peso em água, qualquer HPMC da invenção satisfazendo a definição USP de HPMC tipo 2906 tem uma temperatura de gelificação de cerca de entre 30 e 40oC. Como um exemplo adicional, para concentrações entre 15 e 25% peso / peso em água, uma HPMC da invenção satisfazendo a definição USP de HPMC com um teor hidroxipropóxi de cerca de 6%, tem uma temperatura de gelifi- cação entre cerca de 30 e 40oC.

[0084] Em um aspecto, a presente descrição se refere a um processo para a fabricação de cápsulas duras de hidroxi propil metil celulose de acordo com um processo de revestimento de imersão, caracterizado em que ele compreende as etapas de: (a) provimento de uma composição aquosa de uma hidroxipropil metil celulose tendo um teor metoxi de 27,0-30,0% (peso / peso), um teor hidroxipropóxi de 4,0- 7,5%(peso / peso) e uma viscosidade de 3,5 - 6,0 cPs como uma solução 2% em peso em água a 20oC, onde a concentração da hidroxi- propil metil celulose na composição aquosa é escolhida para obter uma viscosidade da composição aquosa de 1000 a 3000 cPs, preferivelmente 1200 a 2500 cPs, mais preferivelmente 1600 a 2000 cPs, medida em uma temperatura de 10oC para 1,0<0>C abaixo de temperatura de gelificação de composição aquosa; (b) mistura de composição aquosa com um ou mais corantes cada um consistindo em concentrados alimentícios corantes hidrofílicos; (c) pré-aquecimento de pinos de imersão de modo que eles estejam a 55-95oCquando imersos na composição aquosa;(d) imersão de pinos de imersão pré-aquecidos na composição aquosa mantida em uma temperatura de 1oC a 10oC abaixo de sua temperatura de gelificação; (e) retirada de pinos de imersão da composição aquosa obtendo um filme sobre os pinos de imersão e (f) secagem de filme sobre os pinos de imersão em uma temperatura acima de temperatura de gelificação da composição aquosa de modo a obter conchas de cápsulas moldadas sobre os pinos. As etapas (a) e (b) e (d) a (f) são tipicamente para serem realizadas na ordem em que elas são apresentadas.

[0085] Na etapa (a) as composições aquosas da invenção podem ser usadas. Um opcional ajuste da concentração de HPMC pode ser realizado para satisfazer as faixas de viscosidade indicadas acima.

[0086] Na etapa (c), a faixa de temperatura de pinos pré-aqueci- dos é 55-95oC significando que esta é a temperatura de pino quando pinos são imersos. Preferivelmente a temperatura é 60-90oC, mais preferivelmente 60-85oC, mais preferivelmente 65-85oC, mesmo mais preferivelmente 70-80oC. É preferido que tal temperatura seja escolhida de acordo com o desejado tamanho de cápsula. Por “de acordo com tamanho de cápsula” é pretendido que quanto menor a dimensão de pino, maior a temperatura. Por exemplo, para uma HPMC tipo 2906 (classificação USP) e dentro de faixas de pesos de HPMC definidas acima para a composição aquosa, para um tamanho de cápsula 00 (convencionalmente considerado um tamanho grane de cápsula), a temperatura de pino está preferivelmente entre 70 e 80, para um tamanho de cápsula 1 (convencionalmente considerado um tamanho médio de cápsula), a temperatura de pino está preferivelmente entre 80 e 90, e para um tamanho de cápsula 4 (convencionalmente considerado um tamanho de cápsula pequeno),a temperatura de pino está preferivelmente entre 85 e 95.

[0087] Na etapa (d), a composição de imersão é mantida em uma temperatura de 10oC a 1,0oC, preferivelmente 6oC a 2,0oC ,abaixo de sua temperatura de gelificação. Por exemplo, se uma composição de imersão tem uma temperatura de gelificação de cerca de 36,0oC, ela pode ser mantida em uma temperatura de, por exemplo, cerca de 34,0oC.

[0088] Após serem retirados da composição de imersão, os pinos podem ser girados de uma posição de imersão “de cabeça para baixo” para uma posição de secagem (em pé” de acordo com convencionais processos de moldagem de cápsula. Nesta etapa os pinos são girados ao redor de um eixo horizontal de cerca de 180o com relação à posição de imersão de etapa (d).

[0089] Através de secagem na etapa (f) o objetivo é reduzir o teor de água nas conchas de cápsulas sobre os pinos. Genericamente, o teor de água nas conchas de cápsulas moldadas é reduzido de ao redor de 80% para ao redor de 7% em peso, baseado no peso total das conchas de cápsulas moldadas. A Etapa (f) é tipicamente realizada por um período de tempo de 30 a 60 minutos, preferivelmente não excedendo as temperaturas identificadas acima.

[0090] Normalmente, tampas e corpos têm uma parede lateral, uma extremidade aberta e uma extremidade fechada. O comprimento da parede lateral de cada uma das ditas partes é genericamente maior que o diâmetro de cápsula. Assim, as cápsulas duras da presente descrição não fogem estruturalmente da definição convencional de cápsulas duras. “Cápsula” se refere a ambas, cápsulas vazias e cheias.

[0091] As conchas de cápsulas moldadas mencionadas acima, genericamente se referem a ambos corpos e tampas, dependendo da forma do pino molde. Assim, após etapa (e) as conchas de cápsulas secadas sobre os pinos de imersão podem ser processadas de acordo com etapas convencionais. Isto significa que em geral após etapa (e), as conchas de cápsulas (corpos e tampas) são separados dos pinos. Esta etapa pode ser seguida por corte de conchas separadas para um desejado comprimento.

[0092] Tipicamente, os processos de fabricação de moldagem de imersão de cápsula dura abrangem uma etapa adicional de lubrificação de pinos de modo a tornar mais fácil separação de conchas de cápsulas dos pinos. Lubrificação é normalmente obtida via a aplicação de um agente de retirada de molde à superfície de pinos.

[0093] Uma vez enchidas, as cápsulas podem ser tornadas à prova de violação através de uso de qualquer solução convencionalmente usada no campo de cápsulas duras para tornar a união permanente. Formação de banda ou selagem são técnicas apropriadas. Selagem é uma técnica bem conhecida no campo de cápsulas de concha dura. Várias técnicas alternativas são correntemente usadas para este propósito. Um procedimento apropriado é mostrado, por exemplo, em US 4.539.060 e US 4.656.066. Muitos aperfeiçoamentos de procedimento de selagem são correntemente disponíveis.

[0094] De acordo com um conhecido processo de selagem, a cápsula é (i) contatada com um fluido de selagem, (ii) excesso de fluido de selagem é removido da superfície e (iii) a cápsula é secada de modo a induzir cura e tornar o selo permanente.

[0095] Por exemplo, misturas de álcool/água podem ser usadas como fluidos de selagem, tais como misturas de etanol/água. A boa qualidade de selagem obtida torna a cápsula selada da descrição particularmente apropriada para a fabricação de formas de dosagem li vres de vazamento particularmente para uso na administração de substâncias em forma líquida. Por “qualidade de selagem” é pretendido a qualidade visual e/ou a resistência de adesão da selagem.

[0096] As composições aquosas acima e processos são particu larmente apropriados para fabricação de cápsulas duras de HPMC que dissolvem em uma taxa comparável a cápsulas de gelatina convencionais. Tais cápsulas podem ser fabricadas em uma escala industrial com velocidades de processo comparáveis a cápsulas de gelatina. Suas propriedades mecânicas são melhoras que aquelas de cápsulas de gelatina convencionais uma vez que elas são menos quebradiças, particularmente sob atmosfera extremamente seca. Sua aparência visual é similar àquela de cápsulas de gelatina.

[0097] Um aspecto preferido da descrição consiste no uso de um ou mais corantes, cada dito corante consistindo em um concentrado alimentício corante hidrofílico (genericamente como descrito acima), em cápsulas duras, tipicamente para prover uma cor e um atributo funcional para a dita cápsula, o dito atributo funcional sendo selecionado do grupo consistindo em propriedades aromáticas, sápidas ou nutritivas. Tal concentrado alimentício corante hidrofílico preferivelmente selecionado de concentrados de cenoura, cenoura púrpura, abóbora, inhame, rabanete, batata doce, beterraba, sabugueiro, groselha negra, uva, maçã, huito, açafrão, carthamus, hibisco, tropaeolum, espirulina, chlorella e suas misturas, preferivelmente cenoura púrpura, batata doce, açafrão, espirulina, e suas misturas.

[0098] O escopo da invenção pode ser melhor entendido através de referência aos exemplos dados abaixo, o objetivo dos quais é explicar as vantagens da invenção. A menos que de outro modo especificado, todas as partes e porcentagens são em peso. Viscosidades de composições foram determinadas por viscosímetro Brookfield.

PROCESSOS DE TESTE Estabilidade de Cor

[0099] Estabilidade de cor é realizada em uma condição de teste de restrição acelerada via um gabinete de teste de clima - luz com regulação de temperatura e 2 fontes de luz compreendendo uma lâmpada fluorescente branca fria e uma lâmpada fluorescente UV próximo e seguindo o procedimento esboçado em: ICH harmonised tripartite guideline, stability testing: photostability testing of new drug substances and products Q1B, 6 November 1996 os inteiros conteúdos são aqui incluídos por referência). O teste é fixado para atingir limite de 1,2 Mio Lux.hora (por exemplo, após uma estocagem / descrição acelerada / intense de 5 semanas com um Incubator BCR 240 de Firlabo).

A. Fonte de Luz

[00100] As fontes de luz descritas abaixo são usadas para testes de fotoestabilidade. A temperatura é controlada para minimizar o efeito de mudanças localizadas de temperatura e um controle escuro é incluído no mesmo ambiente.

[00101] A mesma amostra é exposta a ambas, a lâmpada fluorescente branca e ultravioleta próximo.

[00102] 1. Uma lâmpada fluorescente branca fria projetada para produzir uma saída similar àquela especificada em ISO 10977 (1993); e 2. Uma lâmpada fluorescente UV próximo tendo uma distribuição espectral de 320 nm a 400 nm com uma emissão de energia máxima entre 350 nm e 370 nm; uma proporção significante de UV deve estar em ambas bandas de 320 a 360 nm e 360 a 400 nm.

B. Procedimento

[00103] Amostras são expostas a luz provendo uma iluminação total de cerca de 1,2 milhões de lux horas e uma energia ultravioleta próximo integrada de cerca de 200 watt horas / metro quadrado.

[00104] Amostras são expostas lado-a-lado com um sistema actino- métrico químico validado para assegurar que a especificada descrição à luz é obtida, ou para a apropriada duração de tempo quando condições foram monitoradas usando radiômetros / medidores de lux calibrados.

[00105] Para o controle escuro, amostras são envolvidas em folha de alumínio e colocadas ao lado de resto das amostras.

[00106] Cápsulas de HPMC são fabricadas de acordo como presente processo de moldagem de injeção compreendendo um número de diferentes agentes corantes para geração de amostras para o teste de estabilidade de cor. A formulação de Exemplo 1 é repetida para os diferentes materiais corantes para geração de amostras de cada tipo de cápsula (n = 5). A única variável sendo a mudança de substância corante. Pelo menos uma amostra para cada cápsula colorida é colocada sob o teste de condição de luz descrito acima e uma amostra controle idêntica é colocada em condições escuras de acordo com o procedimento acima (por um período de tempo equivalente de 5 semanas).

C. Medição de ΔE2000

[00107] Para cada uma das amostras o ΔE2000 (também referido como CIEDE2000) é medido seguindo norma ISO no. ISO/CIE 116646:2014 (CIE S 014-6/E:2013) com espectro colorímetro Color Eye XTH de GretagMacBeth, associado com software Color iQC. Sphere instrument (calibração padrão com azulejos verdes, brancos e negros, iluminação D65-10, equações de cor de acordo com DE2000).

[00108] Os resultados são mostrados em Tabelas 1 e 2.Tabela 1 Para todos os testes acima 1% em peso de corante especificado foi adicionado à composição de Exemplo1, em peso da composição total (todos os outros componentes mantidos iguais). ** composição não homogênea resultou em aparência visual inaceitável. Tabela 2* Para todos os testes acima 2% em peso de corante especificado foram adicionados à composição de Exemplo1, em peso da composição total (todos os outros componentes mantidos iguais).

[00109] Como pode ser observado na tabela acima concentrados corantes das seguintes fontes são verificados serem inaceitáveis para cápsulas duras como aqui descritas: cúrcuma, cenoura, luteína, tomate, e algas carotenoides. Em particular, concentrados de algas carote- noides exibem questões de homogeneidade.

Concentração de fator de enriquecimento

[00110] O fator de enriquecimento como aqui usado é calculado através de primeira análise de substância corante (ou corante / concentrado) para identificar a % de peso total de cada um de carboidratos, fibras, proteínas, lipídeos e pigmento, por peso da substância corante total; e repetindo o mesmo para o material fonte usado para obtenção de substância corante.

[00111] Por exemplo; medição de quantidade de proteínas através de processos comuns na técnica como o processo de Kjeldahl, genericamente baseado em “digestão” de alimento com um ácido forte (ácido sulfúrico), liberando nitrogênio, que é então titulado [acc. com §64 LFGB, Kjeldahl (N x 6,25)]; medição de lipídeos através de processos comuns na técnica [acc. para §64 LFGB, Weilbull - Stoldt, e para saturados DGF C VI 10a. 11d mod.;GC/FID] como espectroscopia NMR; medição de carboidratos através de processos comuns na técnica [IC, HPLC] como extração alcoólica (por exemplo, amostra é secada, triturada, desengordurada através de extração com solvente, então o resíduo é colocado em ebulição com uma solução alcoólica (por exemplo, etanol, metanol, e misturas) e filtrado. O filtrado é clarificado através de tratamento com uma resina de troca de íons, e então finalmente mono e oligossacarídeos são identificados e quantificados por croma- tografia (HPLC); e medição de fibras através de processos comuns na técnica como gravimétricos [acc. para §64 LFGB, enzymat.-gravimetric SOP M 1010 nach ASU L 00.00-18].

[00112] A fórmula abaixo (Equação1) é então usada par calcular o ftor de enriquecimento. Equação 1:onde,

[00113] Fe = o “fator de enriquecimento”

[00114] Cp = o “teor de pigmento(s) (% em peso)” na amostra de corante

[00115] Cs = o “teor de pigmento(s) (% em peso)” no material fonte

[00116] Np = o “teor de constituintes nutritivos (% em peso)” na amostra de corante [isto é, soma de % em peso de carboidratos totais, fibras, proteínas e lipídeos na dita amostra]

[00117] Ns = o ”teor de constituintes nutritivos (% em peso)” no material fonte [isto é, soma de % em peso de carboidratos totais, fibras, proteínas, e lipídeos no dito material fonte]

[00118] O abaixo exemplifica como o fator de enriquecimento é calculado para um dado agente corante.

[00119] Corante cenoura A [concentrado de cenoura]:

[00120] Corante cenoura B [pigmento extraído de cenoura]:

Exemplos

[00121] Exemplo1: composição aquosa para a fabricação de cápsulas duras de hidroxipropil metil celulose com concentrado alimentício corante hidrofílico de spirulina.

[00122] 5 kg de uma composição de 18,8% HPMC tipo 2906 (teor de metoxi de 28,7%, teor de hidroxipropóxi de 5,4%) de 4,4 cPs de viscosidade em 2% de concentração (peso/peso) foram preparados como se segue:

[00123] O pulverizado de HPMC é disperso em água quente a 75oC sob agitação. Formação de espuma é observada. Após completa dispersão do pulverizado, a temperatura é mantida em 75oC sob agitação muito suave para retirada de espuma da dispersão. Então a dispersão é resfriada para 10oC sob agitação suave para obter dissolução da HPMC. Após manutenção de composição por mais que 30 minutos a 10oC, a temperatura é aumentada para cerca de 25oC em cujo ponto o concentrado alimentício corante hidrofílico de spirulina [1% peso / peso] [com Fe de cerca de 4,5] é então diretamente adicionado para a composição aquosa de HPMC, e uma composição de imersão pronta para uso em fabricação de cápsulas é obtida.

[00124] Um processo de moldagem de imersão como descrito aqui é então seguido para geração de cápsulas duras através de imersão de pinos de molde pré-aquecidos (em uma temperatura de cerca de 60oC) na composição de imersão.

[00125] A temperatura de gelificação da composição de HPMC é determinada através de medição de viscosidade através de progressivo aquecimento da composição. A temperatura de gelificação é de cerca de 34oC.

[00126] Exemplo 2: composição aquosa para a fabricação de cápsulas duras de hidroxipropil metil celulose com concentrado alimentício corante hidrofílico de cenoura púrpura.

[00127] O Exemplo 1 é repetido mas desta vez substituindo o 1% peso / peso de spirulina com concentrado de cenoura púrpura [com Fe de cerca de 3].

[00128] Exemplo 3: composição aquosa para a fabricação de cápsulas duras de hidroxipropil metil celulose com concentrado alimentício corante hidrofílico de açafrão.

[00129] O Exemplo 1 é repetido mas desta vez substituindo o 1% peso / peso de spirulina com concentrado de açafrão [com Fe de cerca de 5].

[00130] Exemplo 4: composição aquosa para a fabricação de cápsulas duras de hidroxipropil metil celulose com concentrado alimentício corante hidrofílico de batata doce.

[00131] O Exemplo 1 é repetido mas desta vez substituindo o 1% peso / peso de spirulina com concentrado de batata doce [com Fe de cerca de 4].

[00132] As dimensões e valores aqui mostrados não são para serem entendidos como sendo estritamente limitados aos exatos valores numéricos recitados. Ao invés, a menos que de outro modo especificado, cada tal dimensão é pretendida significar ambos, o valor recitado e uma faixa funcionalmente equivalente circundando este valor. Por exemplo, uma dimensão mostrada como “40 mm” é pretendida significar “cerca de 40 mm” (isto é, todo valor em uma faixa prática próxima a 40 mm).

Claims (11)

1. Composição aquosa para fabricação de cápsulas duras comestíveis moldadas por imersão compreendendo um material base de cápsula de formação de filme e um ou mais corantes, caracterizada pelo fato de que cada dito corante consiste em um concentrado alimentício corante hidrofílico, em que o concentrado alimentício corante é um concentrado de um material de fonte consistindo em alimento ou um ingrediente característico de alimento, e em que o material fonte não sofre extração química e/ou física seletiva, em que o material fonte é selecionado do grupo consistindo em cenoura púrpura, inhame, rabanete, batata doce, beterraba, groselha negra, uva, huito, cártamo, spirulina e misturas dos mesmos.

2. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o concentrado tem um fator de enriquecimento de menos que 6, preferivelmente menos que 5,5, mais preferivelmente menos que 5, ainda mais preferivelmente menos que 4,5.

3. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que é livre de solventes orgânicos.

4. Composição aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o material base de cápsula formador de filme é selecionado de uma ou mais celuloses, gelatina, pululano, e suas misturas, preferivelmente uma ou mais celuloses, mais preferivelmente hidroxipropil metil celulose (HPMC).

5. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o material fonte é selecionado do grupo consistindo em cenoura púrpura, batata doce, cártamo, spirulina, e misturas dos mesmos.

6. Cápsula dura de duas peças, fabricada de uma composição aquosa como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, a cápsula compreendendo um material base de cápsula formando fil- me e um ou mais corantes, caracterizada pelo fato de que cada dito corante consiste em um concentrado alimentício corante hidrofílico, em que o concentrado alimentício corante é um concentrado de um material de fonte consistindo em alimento ou um ingrediente característico de alimento, e em que o material fonte não sofre extração química e/ou física seletiva, na concha de cápsulas duras, e em que o concentrado alimentício corante hidrofílico é selecionado do grupo consistindo em cenoura púrpura, inhame, rabanete, batata doce, beterraba, groselha negra, uva, huito, cártamo, spirulina e misturas dos mesmos.

7. Processo de moldagem de imersão para fabricação de cápsulas duras de duas peças, como definidas na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: prover uma composição aquosa compreendendo um material base de cápsula de formação de filme; misturar diretamente um ou mais corantes cada um consistindo em concentrados alimentícios corantes hidrofílicos com a dita composição aquosa para prover uma composição de imersão;imergir um ou mais pinos moldes na dita composição de imersão;extrair os ditos um ou mais pinos moldes da dita composição de imersão de modo que um filme seja formado sobre os ditos pinos; e secar os ditos filmes para prover conchas de cápsulas.

8. Processo de moldagem de imersão, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o material base de cápsula de formação de filme compreende, preferivelmente consiste em, hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

9. Processo de moldagem de imersão, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que a composição aquosa é mantida em uma temperatura de 25oC a 45oC, preferivelmente de 30oC a 40oC.

10. Processo de moldagem de imersão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que a composição aquosa e a composição de imersão têm um pH de menos que 6, preferivelmente menos que 5, mais preferivelmente de 3 a 4,9, ainda mais preferivelmente de 3,5 a 4,8, mais preferivelmente de 4,0 a 4,7.

11. Uso de um ou mais corantes, cada dito corante consistindo em um concentrado alimentício corante hidrofílico, em que o concentrado alimentício corante é um concentrado de um material de fonte consistindo em alimento ou um ingrediente característico de alimento, e em que o material fonte não sofre extração química e/ou física seletiva, caracterizado pelo fato de que é na concha de cápsulas duras para prover uma cor e um atributo funcional para a dita cápsula, o dito atributo funcional sendo selecionado do grupo consistindo em aromático, sápido ou nutritivo,em que o concentrado alimentício corante hidrofílico é selecionado do grupo consistindo em cenoura púrpura, inhame, rabanete, batata doce, beterraba, groselha negra, uva, huito, cártamo, spirulina e misturas dos mesmos.