BR112018014357B1 - Processo para a preparação um composto de pirazol e composição - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere a um processo catalítico para a preparação de pirazóis que compreende a etapa de ciclização de compostos de carbonila a,β-insaturados substituídos por hidrazona através da reação com o hidrogênio em uma mistura de reação que compreende como componentes (a) um catalisador de hidrogenação, (b) um ácido selecionado a partir dos ácidos de Br0nsted, sais de amônio dos ácidos de Br0nsted e ácidos de Lewis, (c) um solvente prótico e, opcionalmente, (d) um solvente aprótico.
Description
[001] A presente invenção se refere a um processo catalítico para a preparação de pirazóis que compreende a etapa de ciclização de compostos de carbonila α,β-insaturados substituídos por hidrazona através da reação com o hidrogênio em uma mistura de reação que compreende como componentes (a) um catalisador de hidrogenação, (b) um ácido selecionado a partir dos ácidos de Br0nsted, sais de amônio dos ácidos de Br0nsted e ácidos de Lewis, (c) um solvente prótico e, opcionalmente, (d) um solvente aprótico.
[002] Neste contexto, a presente invenção também abrange a preparação de compostos de carbonila α,β-insaturados substituídos por hidrazona. A preparação de pirazóis, por conseguinte, pode ser realizada de acordo com a seguinte sequência de reação:
[003] A presente invenção especialmente se refere à etapa final de ciclização dos compostos de carbonila α,β-insaturados substituídos por hidrazona de Fórmula IV (também referidos como precursores de pirazol IV) sob as condiçôes de reação mencionadas acima para fornecer os compostos de pirazol desejados de Fórmula V.
[004] Os compostos de pirazol, em especial, os derivados do ácido carboxílico 4-pirazol, tais como os ésteres, nitrilas, ácidos e derivados de ácido ativados, são compostos intermediários versáteis para a preparação de produtos químicos finos derivados de pirazol, tais como os compostos no campo farmacêutico ou agroquímico. Em especial, os compostos são compostos intermediários versáteis para a preparação de pesticidas derivados de pirazol, tais como os compostos de N-(het)arilamida 4-pirazol, que são conhecidos por serem especialmente úteis para o combate de pragas de invertebrados (vide publicações WO 2009/027393, WO 2010/034737, WO 2010/034738 e WO 2010/112177). De interesse especial são os compostos de pirazol e derivados do ácido carboxílico 4-pirazol, que são substituídos em um átomo de nitrogênio e opcionalmente também substituídos na posição 3 e/ou 5, uma vez que também os pesticidas derivados de pirazol incluindo os compostos de amida de 4-pirazol mencionados acima frequentemente compreendem as porções de pirazol, que são substituídas em conformidade.
[005] É observado que a numeração dos átomos de um composto de pirazol N-substituído normalmente é a seguinte.
[006] As posições dos substituintes são indicadas pelos mesmos números. O substituinte no átomo de nitrogênio normalmente é referido como o N-substituinte em vez de como substituinte na posição 1, embora isto também seja adequado. A posição 2, isto é, o segundo átomo de nitrogênio dos compostos de pirazol N-substituídos, normalmente é não substituído. Em contraste, as posições 3, 4 e 5 podem ser substituídas.
[007] Tendo em vista o exposto acima, existe uma necessidade de processos para a preparação de compostos de pirazol N-substituídos. Um problema especial que acompanha a preparação de compostos de pirazol N- substituídos é a regiosseletividade, se os substituintes estiverem presentes na posição 3 e/ou 5 do anel de pirazol, em especial, se um substituinte estiver presente na posição 3, mas não na posição 5, se um substituinte estiver presente na posição 5, mas não na posição 3, ou se estiverem presentes substituintes diferentes na posição 3 e 5. Consequentemente, existe uma necessidade especial de um processo para a preparação regiosseletiva de compostos de pirazol N-substituídos, que possuem um substituinte na posição 3 ou na posição 5 ou substituintes diferentes na posição 3 e 5 do anel de pirazol. Tendo em vista a preparação de compostos de N-(het)arilamida de 4-pirazol como pesticidas, tal processo deve ser especialmente adequado para a obtenção da regiosseletividade de derivados de ácido carboxílico 4-pirazol N-substituídos, os quais possuem um substituinte na posição 3 ou na 5 ou substituintes diferentes na posição 3 e 5 do anel de pirazol.
[008] Principalmente existem dois processos conhecidos para a preparação de derivados de ácido carboxílico 4-pirazol N-substituídos, que são substituídos por 3 e/ou 5.
[009] Em primeiro lugar, tais derivados de ácido carboxílico 4- pirazol N-substituídos podem ser preparados através da reação de um composto de carbonila α,β-insaturado, uma cetona α,β-insaturada, que contém um grupo de saída na posição β, com um derivado de hidrazina, que possui um substituinte em um dos dois átomos de nitrogênio. Tendo em vista o fato do derivado substituído por hidrazina compreender dois grupos amino, que frequentemente são muito similares em termos da sua reatividade nucleofílica, dois regioisômeros do desejado composto pirazol N-substituído normalmente são obtidos uma vez que o átomo de nitrogênio substituído ou o átomo de nitrogênio não substituído do derivado de hidrazina pode reagir. As reações, em que os derivados substituídos de hidrazina são utilizados na forma de sais, foram descritos anteriormente, por exemplo, nas publicações JP 2007/326.784, WO 2010/142628 e WO 2012/019015, e nas reações, em que os derivados substituídos de hidrazina monoprotegidos são utilizados, foram descritos na publicação WO 2012/019015. No entanto, o problema de regiosseletividade em termos do padrão de substituição 3- / 5 dos derivados de ácido carboxílico 4- pirazol N-substituídos resultantes não pôde ser resolvido.
[010] Em segundo lugar, os derivados do ácido carboxílico 4- pirazol N-substituídos, os quais são substituídos por 3 e/ou 5, podem ser preparados através da reação de um composto de carbonila α,β-insaturado, uma cetona α,β-insaturada, que contém um grupo de saída na posição β, com a hidrazina e, em seguida, a N-alquilação do derivado de pirazol resultante. Devido ao tautômero do composto de pirazol, que é obtido como um intermediário, dois regioisômeros do composto de pirazol N-substituído desejado usualmente são obtidos através da alquilação. Tais sequências de reação, por exemplo, foram descritas em Heterocycles 2000, 2775, Liebigs Analen der Chemie 1985, 794, ou Journal of Heterocyclic Chemistry 1985, 1109.
[011] Um processo para a preparação regiosseletiva de determinados derivados de ácido carboxílico 4-pirazol N-substituídos, que são substituídos por 3, mas não substituídos por 5, é conhecido da patente EP 2.671.873. Dito processo é realizado que compreende a ciclização de um composto de carbonila α,β-substituido por hidrazona, sob irradiação de luz UV.
[012] Embora o processo de maneira regiosseletiva forneça determinados derivados do ácido carboxílico 4-pirazol N-substituídos, que são apenas substituídos por 3, o processo é desvantajoso, uma vez que o processo funciona apenas para determinados substituintes N- e 3-, e o grupo imino da hidrazona é dividido através da ciclização, de maneira que o processo produz o material residual equimolar.
[013] Um processo para a preparação regiosseletiva dos derivados do ácido carboxílico 4-pirazol N-substituídos, que são substituídos por 3 ou substituídos por 3 e 5 com diferentes substituintes, foi publicado por Glorius et al. em Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 7.790 e Green Chem. 2012, 14, 2193. Dito processo é realizado através da reação de um composto de enamina com um excesso de um composto de nitrila adequado na presença de quantidades estequiométricas ou catalíticas de cobre.
[014] Embora o processo de maneira regiosseletiva forneça os derivados do ácido carboxílico 4-pirazol N-substituídos, que são substituídos por 3 ou substituídos por 3 e 5 por diferentes substituintes, o processo é desvantajoso em que um excesso de, pelo menos, três equivalentes do composto nitrila precisa ser utilizado, para que o processo não seja econômico. Além disso, o processo não foi descrito para HCN como composto nitrila, muito provavelmente pela razão de que HCN iria polimerizar sob as condições de reação, de maneira que uma reação de ciclização com o composto enamina de acordo com o esquema de reação acima não ocorra. Como consequência, os derivados do ácido carboxílico 4-pirazol N-substituídos, que são substituídos na posição 5, mas não na posição 3, não podem obviamente ser obtidos de acordo com o processo descrito por Glorius et al.
[015] Neste contexto, foi descrito um processo aprimorado para a preparação regiosseletiva dos compostos de pirazol N-substituídos na patente PCT/EP 2015/067.507. De acordo com este processo, os pirazóis podem ser preparados através da ciclização de compostos de carbonila α,β-insaturados substituídos por hidrazona através da reação com um certo reagente, por exemplo, um agente de redução. De acordo com os exemplos da patente PCT/EP 2015/067.507, dito reagente, de preferência, é o hidreto de cianoboro de sódio, que reage com os compostos de carbonila α,β-insaturados substituídos por hidrazona na presença de ácido acético para fornecer os compostos de pirazol desejados.
[016] No entanto, este processo apresenta a desvantagem do agente de redução precisar ser utilizado, pelo menos, em quantidades estequiométricas. Além disso, o hidreto de cianoboro de sódio do agente de redução exemplificado é altamente tóxico e dispendioso, por conseguinte, não é adequado para aplicação em larga escala. Outra desvantagem neste contexto é o processamento tedioso do hidreto de cianoboro de sódio, especialmente em escala de produção.
[017] Por conseguinte, um objeto da presente invenção é fornecer um processo aprimorado para a preparação dos compostos de pirazol N- substituídos. Dependendo do padrão de substituição dos compostos de pirazol, também é desejável fornecer um processo que seja regiosseletivo. Além disso, é desejado que o processo seja rentável e adequado para aplicação em larga escala. A este respeito, também é desejado reduzir as reações secundárias, de maneira que possam ser obtidos rendimentos elevados dos compostos de pirazol desejados.
[018] É outro objeto da presente invenção fornecer um processo que permita a preparação de compostos de pirazol N-substituídos a partir de materiais de partida facilmente obtidos e de baixo custo. Em especial, é desejado que o processo possa ser realizado como um procedimento de uma única etapa, em que o precursor de pirazol é preparado e, em seguida, convertido no composto de pirazol sem a purificação prévia. A este respeito, também é desejado fornecer uma composição que compreende o precursor de pirazol, que pode ser utilizado como material de partida para a preparação do composto de pirazol.
[019] Os objetos subjacentes à presente invenção são alcançados através do processo e composição descrita em detalhes nas reivindicações e daqui em diante.
[020] Em especial, a presente invenção se refere a um processo para a preparação um composto de pirazol de Fórmula V, ou um seu sal, estereoisômero, tautômero ou N-óxido.
- que compreende a etapa de ciclização de um composto de carbonila α,β-insaturados substituídos por hidrazona de Fórmula IV 
- através da reação com o hidrogênio, - em que o composto de Fórmula IV é fornecido em uma mistura de reação que compreende como componentes: (a) um catalisador de hidrogenação; (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio de ácidos de Br0nsted e ácidos de Lewis; (c) um solvente prótico; e opcionalmente (d) um solvente aprótico; - e em que - R1 é selecionado a partir de H, halogênio, CN, NO2, alquila C1C10, alquenila-C2-C10, alquinila-C2-C10, em que os grupos alifáticos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados, ou substituídos por um ou mais substituintes Rx diferentes; - ORa, SRa, C(Y)ORc, S(O)mRd, S(O)mY1Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, heterociclila, hetarila, cicloalquila C3-C10, cicloalquenila C3-C10 e arila, em que as porções cíclicas são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir dos radicais Ry e Rx; - R2 é selecionado a partir de H, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, em que os grupos alifáticos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados ou substituídos por um ou mais substituintes Rx idênticos ou diferentes; - C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, heterociclila, hetarila, cicloalquila C3-C10, cicloalquenila C3-C10 e arila, em que as porções cíclicas são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir dos radicais Ry e Rx; e - R3 é selecionado a partir de H, halogênio, CN, NO2, alquila C1C10, alquenila-C2-C10, alquinila-C2-C10, em que os grupos alifáticos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados ou substituídos por um ou mais substituintes Rx diferentes; - ORa, SRa, C(Y)ORc, S(O)mRd, S(O)mY1Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, heterociclila, hetarila, cicloalquila C3-C10, cicloalquenila C3-C10 e arila, em que as porções cíclicas são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir dos radicais Ry e Rx; - e em que - R4 e R5, independentemente entre si, são selecionados a partir de H, NO2, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, em que os grupos alifáticos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados, ou substituídos por um ou mais substituintes Rx idênticos ou diferentes; - haloalquila C1-C10, alcóxi C1-C4-alquila C1-C10, em que os grupos são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes Ry idênticos ou diferentes; - C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, C(Y)NRiNReRf, alquileno C1-C5-ORa, alquileno C1-C5-CN, alquileno C1-C5-C(Y)ORc, alquileno C1-C5-NReRf, alquileno C1-C5-C(Y)NRgRh, alquileno C1-C5-S(O)mRd, alquileno C1-C5-S(O)mNReRf, alquileno C1-C5-NRiNReRf, - heterociclila, cicloalquila C3-C10, cicloalquenila C3-C10, hetarila, arila, heterociclil-alquila C1-C5, cicloalquila C3-C10-alquila C1-C5, cicloalquenila C3-C10-alquila C1-C5, hetaril-alquila C1-C5, aril-alquila C1-C5, em que as porções cíclicas são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes Ry idênticos ou diferentes; - grupos -D-E, em que - D é uma ligação direta, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, ou alquinileno C2-C6, cujas cadeias de carbono são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes Rn idênticos ou diferentes, e - E é um carbo ou heterociclo não aromático com 3 a 12 membros, cujos heterociclos contêm um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N- Rl, O e S, em que S é oxidado ou não oxidado e em que o carbo ou heterociclo é substituído por um ou mais substituintes Rn idênticos ou diferentes; - e - grupos -A-SOm-G, em que - A é o alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 e alquinileno C2-C6, em que os grupos alifáticos são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes Rp idênticos ou diferentes, e - G é a haloalquila C1-C4 ou icloalquila C3-C6, cujos grupos são não substituídos ou substituídos por halogênio; - ou - R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um carbo ou heterociclo não aromático com 3 a 12 membros, cujo heterociclo contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N-Rl, O e S, em que S é oxidado ou não oxidado, e em que o carbo ou heterociclo é substituído por um ou mais substituintes Rj idênticos ou diferentes; - e em que - Ra, Rb, independentemente entre si, são selecionados a partir de H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, cicloalquenilmetila C3-C6, halocicloalquenila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcóxi C1-C4-alquila C1-C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, arila, hetarila, aril-alquila C1-C4 e hetaril-alquila C1-C4, em que as porções cíclicas são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir de halogênio, CN, C(O)NH2, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; - Rc é selecionado a partir de H, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, cicloalquilmetila C3-C10, halocicloalquila C3-C10, cicloalquenila C3-C6, cicloalquenilmetila C3-C6, halocicloalquenila C3-C6, alquenila C2-C10, haloalquenila C2-C10, alquinila C2-C4, alcóxi C1-C4-alquila C1C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, arila, hetarila, aril-alquila C1-C4 e hetaril-alquila C1-C4, em que as porções cíclicas são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir de halogênio, CN, C(O)NH2, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; ou - Rc em conjunto com o grupo C(Y)O forma um sal [C(Y)O]-NR4+, [C(Y)O]-Ma+ ou [C(Y)O]—%Mea2+, em que Ma é um metal alcalino e Mea é um metal alcalino terroso e em que os substituintes R no átomo de nitrogênio, independentemente entre si, são selecionados a partir de H, alquila C1-C10, fenila e fenil-alquila C1-C4; - Rd é selecionado a partir de alcóxi C1-C4, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, cicloalquenilmetila C3-C6, halocicloalquenila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcóxi C1-C4-alquila C1-C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, arila, hetarila, aril-alquila C1-C4 e hetaril- alquila C1-C4, em que as porções cíclicas são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes de halogênio, CN, C(O)NH2, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; - Re, Rf, independentemente entre si, são selecionados a partir de H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, cicloalquenilmetila C3-C6, halocicloalquenila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcóxi C1-C4-alquila C1-C4, alquilcarbonila C1-C4, haloalquilcarbonila C1-C4, alquilssulfonila C1-C4, haloalquilssulfonila C1-C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, heterociclil-carbonila, heterociclilssulfonila, arila, arilcarbonila, arilssulfonila, hetarila, heteroarilcarbonila, hetarilssulfonila, aril-alquila C1-C4 e hetaril-alquila C1-C4, em que as porções cíclicas são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes que, independentemente entre si, são selecionadas a partir de halogênio, CN, C(O)NH2, NO2, alquila C1-C4, haloalquila- C1-C4, alcóxi-C1-C4 e haloalcóxi-C1-C4; ou - Re e Rf em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados formam um heterociclo saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros, que pode conter um outro heteroátomo selecionado a partir de O, S e N como um átomo do membro do anel e o heterociclo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir de halogênio, CN, C(O)NH2, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; - Rg, Rh, independentemente entre si, são selecionados a partir de H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, halocicloalquenila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2C4, alquinila C2-C4, alcóxi C1-C4-alquila C1-C4, heterociclila, heterociclil-alquila C1-C4, arila, hetarila, aril-alquila C1-C4 e hetaril-alquila C1-C4, em que as porções cíclicas são não substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de halogênio, CN, C(O)NH2, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi-C1-C4 e haloalcóxi-C1-C4; - Ri é selecionado a partir de H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, ciclialquilmetila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, cicloalquenilmetila C3-C6, halocicloalquenila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcóxi C1-C4-alquila C1-C4, arila, e aril-alquila C1-C4, em que o anel arila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir de halogênio, CN, C(O)NH2, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; - Rj é o halogênio, OH, CN, C(O)NH2, NO2, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, alcóxi C1-C10, haloalcóxi C1-C10, benzilóxi, S(O)mRk, cicloalquila C3-C6, ou um heterociclo com 3 a 6 membros, que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N-Rl, O e S, em que S é oxidado ou não oxidado, em que os grupos Rj são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes Rm idênticos ou diferentes, e em que dois grupos Rj ligados aos mesmos átomos de anel adjacentes, em conjunto, podem formar um carbo ou heterociclo com 3 a 6 membros, esse heterociclo contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N-Rl, O e S, em que S é oxidado ou não oxidado, e em que os grupos cíclicos são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes Rm idênticos ou diferentes; - Rk é o H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, em que o grupo cíclico é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Rl idênticos ou diferentes; - Rl é o H, halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alquilcarbonila C1-C4 ou alcoxicarbonila C1-C4; - Rm é o halogênio, OH, CN, C(O)NH2, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, ou S(O)mRk; - Rn é o halogênio, CN, C(Y)ORC, C(O)NH2, NO2, alquila C1-C2, haloalquila C1-C4, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alcóxi C1-C4-alquila C1-C4, alquilideno C1-C4, ou S(O)mRo; ou - dois grupos Rn adjacentes em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um carbo ou heterociclo com 3 a 8 membros, esses heterociclos contêm um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N-Rl, O e S, em que S é oxidado ou não oxidado, e em que as porções Rn cíclicas são não substituídas ou substituídas por halogênio, Ro ou Rl; - Ro é o H, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6 ou alcóxi C1-C4; - Rp é o halogênio, CN, C(O)NH2, NO2, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C2-; ou - dois grupos Rp em conjunto formam um anel carbo ou heterocíclico com 3 a 6 membros, esse heterociclo contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N-Rl, O e S, em que S é oxidado ou não oxidado, e em que os grupos cíclicos são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes Rq idênticos ou diferentes; - Rq é o halogênio, CN, C(O)NH2, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4; - Rx é o halogênio, CN, C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, S(O)mRd, S(O)mNReRf, alquileno C1-C5-NHC(O)ORc, alquilcarbonila C1-C10, haloalquilcarbonila C1-C4, alcoxicarbonila C1-C4, haloalcoxicarbonila C1-C4, cicloalquila C3-C6, heterociclila com 5 a 7 membros, heteroarila com 5 ou 6 membros, arila, cicloalcóxi C3-C6, heterocicliloxi com 3 a 6 membros, ou arilóxi, em que as porções cíclicas são não substituídas ou substituídas por um ou mais radicais Ry idênticos ou diferentes; e - Ry é o halogênio, CN, C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, benziloximetila, S(O)mRd, S(O)mNReRf, alquilcarbonila C1-C4, haloalquilcarbonila C1-C4, alcoxicarbonila C1C4, haloalcoxicarbonila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila-C2-C4, alquinila-C2-C4, ou alcóxi C1-C4-alquila C1-C4; - e em que - Y é O ou S; Y1 é O, S ou N-R1a; R1a é o H, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C12, arila ou hetarila; e - m é 0, 1 ou 2.
[021] O processo conforme definido acima é adequado para fornecer uma variedade de compostos de pirazol V N-substituídos.
[022] O processo também fornece os compostos de pirazol V desejados de maneira regiosseletiva, o que é especialmente relevante, se os compostos de pirazol V forem substituídos por 3 ou 5 ou substituídos por substituintes diferentes na posição 3 e 5. A regiosseletividade é possível devido ao fato de que as posições dos substituintes estão predefinidas anteriormente nos precursores de pirazol IV, que, em seguida, são ciclizados para fornecer os compostos de pirazol V.
[023] O processo também é econômico e adequado para aplicações em larga escala, tendo em vista o fato de que a reação de ciclização pode ser realizada cataliticamente com o hidrogênio como um agente de redução não dispendioso.
[024] No entanto, foi descoberto que a utilização de hidrogênio como agente de redução na presença de um catalisador de hidrogenação também pode resultar em uma reação secundária indesejada. Em especial, foi observado que a ligação C=N do grupo hidrazona dos precursores de pirazol IV muitas vezes é completamente reduzida antes da reação de ciclização. Consequentemente, a sequência de reação seguinte produz os NH-pirazóis VH indesejados por meio dos precursores de NH-pirazol IVH, em vez dos desejados compostos de pirazol V N-substituídos.
[025] De maneira surpreendente foi descoberto que esta reação secundária indesejada efetivamente pode ser reduzida, se o precursor de pirazol IV for fornecido em uma mistura de reação que compreende como componentes não apenas um catalisador de hidrogenação, mas também um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio de ácidos de Br0nsted, e ácidos de Lewis e um solvente prótico. Devido à presença do ácido e do solvente prótico, pode ser evitado que a ligação C=N do grupo hidrazona dos precursores de pirazol IV seja completamente reduzida antes da reação de ciclização. Consequentemente, a sequência de reação anterior que fornece os NH-pirazóis VH indesejados por meio dos precursores de NH-pirazol IVH é largamente suprimida. Em vez disso, os precursores de pirazol IV são em grande medida apenas parcialmente reduzidos na ligação C=N e, em seguida, diretamente ciclizados para fornecer os compostos de pirazol não N-substituídos desejados, de acordo com a seguinte equação.
[026] Por conseguinte, foi descoberto que se a ciclização dos precursores de pirazol IV é realizada de acordo com a presente invenção, um grande excesso dos compostos de pirazol V N-substituídos desejados pode ser obtido em comparação com os compostos de NH-pirazol V* indesejados. Por conseguinte, podem ser obtidos elevados rendimentos dos compostos de pirazol V.
[027] Tendo tendo em vista o exposto acima, o processo da presente invenção fornece a vantagem de que a ciclização dos precursores de pirazol IV de maneira regiosseletiva fornece os compostos de pirazol V N- substituídos desejados com o hidrogênio como um agente de redução não dispendioso e um sistema catalisador, o qual suprime as reações secundárias indesejadas, até um ponto em que podem ser obtidos rendimentos elevados dos compostos de pirazol V N-substituídos desejados.
[028] Outra vantagem do processo da presente invenção é que os precursores de pirazol IV podem ser obtidos a partir de materiais de partida facilmente obtidos e a baixo custo. Em especial, os precursores de pirazol IV podem ser obtidos através da reação de um composto de hidrazona II (o próprio composto II sendo obtido através da reação de um composto de carbonila I adequado com a hidrazina), com um composto de carbonila α,β-insaturados de Fórmula III.
[029] Tendo em conta o exposto acima, determinadas realizações de preferência da presente invenção se referem a um processo, em que o composto de carbonila α,β-insaturados substituídos por hidrazona de Fórmula IV:
- é preparado através da reação de um composto de carbonila α,β- insaturados de Fórmula III 
- com um composto de hidrazona de Fórmula II 
- em que - X é o halogênio, OH, alcóxi C1-C10, cicloalcóxi C3-C10, alquila C1- C10-C(O)O-, alquila C1-C10-S(O)2O-, haloalquila C1-C10-S(O)2O-, fenil-S(O)2O, tolil-S(O)2O-, (alquilóxi C1-C10)2P(O)O-, alquiltio C1-C10, cicloalquiltio C3-C10, alquila C1-C10-C(O)S-, NH2, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, morfolino, N-metilpiperazino, ou aza-cicloalquila C3-C10; e de preferência, é o OCH2CH3; - e R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima.
[030] Além disso, determinadas realizações de maior preferência da presente invenção se referem a um processo, em que o composto de hidrazona de Fórmula II acima é preparado através da reação de um composto de carbonila de Fórmula I
- com a hidrazina ou seu sal, - em que R4 e R5 são conforme definidos acima.
[031] Em relação à preparação dos precursores de pirazol IV, de maneira surpreendente foi descoberto que não é necessário purificar os precursores de pirazol IV antes da reação de ciclização para fornecer os compostos de pirazol V, de maneira que uma reação de uma etapa de acordo com a seguinte equação pode ser realizada.
- Legenda: “catalyst” significa catalisador.
[032] Em relação à reação de uma etapa, foi descoberto que não é necessariamente exigido remover o solvente, em que o precursor de pirazol IV é preparado, mesmo se dito solvente for um solvente aprótico. Em vez disso, pode ser suficiente simplesmente adicionar um solvente prótico, de preferência, o etanol, antes da reação de ciclização. Além disso, é evidente que é necessário adicionar um catalisador de hidrogenação que, de preferência, compreende o paládio ou platina. Além disso, um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio de ácidos de Br0nsted e ácidos de Lewis pode ser adicionado para aumentar os rendimentos do composto de pirazol V.
[033] De especial relevância em relação à presente invenção são os compostos de pirazol V e os precursores de pirazol IV, em que - R1 é o C(O)OCH2CH3; R2 é o CH3; R3 é o H; R4 é o CH(CH3)2; e R5 é o CH3.
[034] Em relação à reação de uma etapa mencionada acima, a presente invenção, por conseguinte, também se refere a uma composição que compreende (1) um composto de Fórmula IV
- em que - R1 é o C(O)OCH2CH3; R2 é o CH3; R3 é o H; R4 é o CH(CH3)2; e R5 é o CH3; (2) pelo menos, um componente selecionadoa partir de (a) um catalisador de hidrogenação que compreende o paládio ou platina, (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio de ácidos de Br0nsted e ácidos de Lewis, e (c) etanol.
[035] Deve ser entendido que os compostos de pirazol V, que são preparados de acordo com o processo da presente invenção, de preferência, compreendem um substituinte R1, o qual é adequado para outras reações de acoplamento, em especial, as reações de amidação. De preferência, os compostos de pirazol V são selecionados a partir de compostos de pirazol Va, Vb ou Vc, conforme representado abaixo, em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima, e em que Rc na Fórmula Va é a alquila C1-C4 ou aril-alquila C1- C4.
[036] Determinadas realizações de preferência da presente invenção se referem a um processo, em que o composto de Fórmula V é um composto de Fórmula Va ou Vb e em que dito composto de Fórmula Va ou Vb está em uma etapa de reação adicional convertido em um composto de Fórmula Vc, em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima, e em que Rc na Fórmula Va é a alquila C1-C4 ou aril-alquila C1-C4.
[037] Além disso, determinadas realizações de preferência da presente invenção se referem a um processo, em que o composto de Fórmula Vc está em uma etapa de reação adicional convertido em um composto de Fórmula VI.
- em que X1 é um grupo de saída, de preferência, um grupo de saída selecionado a partir de ésteres ativos, azida e halogênios, especialmente de preferência, o p-nitrofenóxi, pentafluorofenóxi ou Cl, e em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima.
[038] Além disso, determinadas realizações de preferência da presente invenção se referem a um processo, em que o composto acima de Fórmula VI está em uma etapa de reação adicional convertido em um composto de Fórmula VIII.
- através da reação com um composto de Fórmula VII 
- em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima, e em que - U é o N ou CRU; - RP1, RP2, RP3 e RU, independentemente entre si, são selecionados a partir de H, halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C3, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C3, alquilssulfinila C1-C4, alquinila C2-C4 e alcóxi C1-C4-alquila C1-C4; e - R1N é o H, CN, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, cicloalquila C3- C10, halocicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C4 -alquila C1-C4, alquenila C2-C10, haloalquenila C2-C10, alquinila C2-C10, haloalquinila C3-C10, alquileno C1-C5-CN, ORa, alquileno C1-C5-ORa, C(Y)Rb, alquileno C1-C5-C(Y)Rb, C(Y)ORc, alquileno C1-C5-C(Y)ORc, S(O)2Rd, NReRf, alquileno C1-C5-NReRf, C(Y)NRgRh, alquileno C1-C5-C(Y)NRgRh, S(O)mNReRf, C(Y)NRiNReRf, alquileno C1-C5-S(O)2Rd, alquileno C1-C5-S(O)mNReRf, alquileno C1-C5-C(Y)NRiNReRf, arila, heterociclila, hetarila, aril-alquila C1-C5, cicloalquil-C3-C10-alquila C1-C5, heterociclil-alquila C1- C5 ou hetaril-alquila C1-C5, em que as porções cíclicas podem ser não substituídas ou podem ser substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir dos radicais Ry e Rx, - e em que, de preferência, U é o N ou CH; RP1, RP2, RP3 são o H; e R1N é o H, alquila C1-C2 ou alcóxi C1-C2-alquila C1-C2.
[039] Por conseguinte, os compostos de pirazol Va, Vb e Vc ainda podem ser convertidos de acordo com a sequência de reação seguinte:
[040] Outras realizações da presente invenção podem ser encontradas nas reivindicações, na descrição e nos exemplos. Deve ser entendido que as características mencionadas acima e aquelas que ainda estão por ser ilustradas abaixo do objeto da presente invenção, de preferência, são não apenas na respectiva combinação fornecida, mas também em outras combinações sem sair do âmbito da presente invenção.
[041] No contexto da presente invenção, os termos utilizados genericamente são definidos como a seguir:
[042] O termo “composto(s), de acordo com a presente invenção,” no contexto dos compostos de Fórmulas I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII e VIII, conforme definidos no presente acima e a seguir, compreende o(s) composto(s), conforme definido(s) no presente, bem como os seus estereoisômeros, sais, tautômeros ou N-óxidos. O termo “composto(s) da presente invenção” deve ser entendido como equivalente ao termo “composto(s), de acordo com a presente invenção”.
[043] Deve ser observado do que os compostos de Fórmula IV da presente invenção também podem ser referidos como os compostos de carbonila α,β-insaturados de Fórmula IV ou como precursores de pirazol IV ou precursores IV. Além disso, os compostos de Fórmula V, podem ser referidos como os compostos de pirazol V ou pirazol V.
[044] Os N-óxidos dos compostos da presente invenção apenas podem ser obtidos se os compostos contiverem um átomo de nitrogênio, o qual pode ser oxidado. Este é principalmente o caso dos compostos de Fórmulas II, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII e VIII, mas não necessariamente o caso de compostos de Fórmulas I e III. Por conseguinte, o termo “composto(s), de acordo com a presente invenção,” apenas irá abranger os estereoisômeros, sais e tautômeros dos compostos de Fórmulas I e III, se estes compostos não contiverem um substituinte de nitrogênio, o que iria permitir a formação de um N-óxido. Os N- óxidos principalmente podem ser preparados através dos métodos padrão, por exemplo, através do método descrito em Journal of Organometallic Chemistry 1989, 370, 17-31. No entanto, de preferência, é, de acordo com a presente invenção, que os compostos intermediários I, II, III e IV na preparação dos compostos de Fórmula V não estejam presentes na forma dos N-óxidos. Além disso, se for desejado converter os compostos de Fórmula Va ou Vb em compostos de Fórmula Vc, ou converter os compostos de Fórmula Vc em compostos de Fórmula VI, ou converter os compostos de Fórmula VI em compostos de Fórmula VIII, também de preferência, é que os compostos não estejam presentes na forma de N-óxidos. Por outro lado, sob determinadas condições de reação, não se pode evitar que N-óxidos sejam formados, pelo menos, como intermediários.
[045] Os estereoisômeros dos compostos de Fórmulas I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII e VIII estarão presentes, se os compostos contiverem um ou mais centros de quiralidade nos substituintes. Neste caso, os compostos estarão presentes na forma de diferentes enantiômeros ou diastereoisômeros, se mais de um centro de quiralidade estiver presente. Os compostos da presente invenção abrangem todos os estereoisômeros possíveis, isto é, os enantiômeros individuais ou diastereoisômeros, bem como as suas misturas. Em relação aos compostos de Fórmula V, é observado que um centro de quiralidade também está presente na Fórmula genérica, se os substituintes R4 e R5 forem diferentes de H e diferentes entre si. Dito centro de quiralidade é novamente formado, quando os compostos de Fórmula V são preparados a partir dos compostos de Fórmula IV. Em especial, o átomo de carbono hibridado com sp2, ao qual os substituintes R4 e R5 est ligados nos compostos de Fórmula IV, pode ser atacado de dois lados durante a hidrogenação, de maneira que principalmente duas configurações podem ser obtidas no átomo de carbono hibridado com sp2 resultante. Os dois estereoisômeros possíveis dos compostos de Fórmula V, V:SI-A e V:SI-B, que podem ser obtidos de acordo com o processo de acordo com a presente invenção, estão descritos abaixo.
[046] Os estereoisômeros análogos também são possíveis para os compostos de Fórmula Va, Vb, Vc, VI e VIII. Por conseguinte, se os substituintes R4 e R5 forem diferentes de H e diferentes entre si, de maneira que um centro de quiralidade esteja presente, as Fórmulas genéricas V, Va, Vb, Vc, VI e VIII, conforme utilizadas no presente, em cada caso, estão destinadas a abranger dois estereoisômeros análogos aos dois estereoisômeros descritos acima. Por razões de clareza, não se distingue entre os dois estereoisômeros de Fórmulas genéricas V, Va, Vb, Vc, VI e VIII ao longo da especificação. Em vez disso, o grupo -CR4R5H é representado sem nenhum indicação em relação à estrutura tridimensional, mas deve ser entendido que as Fórmulas genéricas V, Va, Vb, Vc, VI e VIII abrangem ambos os estereoisômeros possíveis, se o grupo -CR4R5H for quiral.
[047] Os isômeros geométricos dos compostos da presente invenção normalmente são possíveis, se os compostos contiverem, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono ou carbono-nitrogênio, uma vez que os isômeros E e Z dos compostos, por conseguinte, podem estar presentes. Os compostos da presente invenção abrangem todos os isômeros geométricos possíveis, isto é, os isômeros simples E ou Z, bem como as suas misturas. Em relação aos compostos de Fórmulas II, III e IV, é observado que uma ligação dupla carbono-carbono e/ou uma ligação dupla carbono-nitrogênio está presente na Fórmula genérica. Como em cada caso, os isômeros E e Z são ambos destinados a serem abrangidos, as Fórmulas genéricas são representadas com linhas onduladas aos substituintes, o que indica que os dois substituintes em um átomo de carbono hibridizado sp2 podem estar presentes em cada posição. Os possíveis isômeros E e Z para os compostos de Fórmula II (isto é, o II: GI-A1 e II: GI-B1), III (isto é, o III:GI-A2 e III:GI-B2) e IV (isto é, o IV:GI-A1A2, IV:GI-B1A2, IV:GI-A1B2 e IV:GI-B1B2) estão ilustrados abaixo.
[048] Por conseguinte, se os isômeros E e Z forem possíveis, as Fórmulas genéricas ||, ||| e |V, conforme utilizadas no presente, em cada caso, estão destinadas a abranger todos os isômeros geométricos, conforme ilustrado acima, o que é indicado pelas linhas onduladas para os substituintes nas Fórmulas genéricas.
[049] Os tautômeros dos compostos de Fórmulas |, ||, |||, |V, V, Va, Vb, Vc, V|, V|| e V||| incluem os tautômeros de ceto-enol, tautômeros de imina-enamina, tautômeros de ácido amida-imidico e similares. Tal tautomerismo é possível, por exemplo, para as Fórmulas genéricas |, ||, |||, |V e V||| (se R1N for o H). Dependendo dos substituintes, que são definidos para os compostos de Fórmulas |, ||, |||, |V, V, Va, Vb, Vc, V|, V|| e V|||, outros tautômeros podem ser formados. Os compostos da presente invenção abrangem todos os possíveis tautômeros.
[050] Dependendo da acidez ou basicidade, bem como das condições de reação, os compostos de Fórmula I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII e VIII podem estar presentes sob a forma de sais. Tais sais normalmente serão obtidos através da reação do composto com um ácido, se o composto possuir uma funcionalidade básica tal como uma amina, ou através da reação dos compostos com uma base, se o composto possuir uma funcionalidade ácida tal como um grupo ácido carboxílico. Por exemplo, os compostos de Fórmula Vb incluem os sais de ácido carboxílico de 4-pirazol, em que o cátion é derivado da base, com o qual o ácido carboxílico de 4-pirazol foi reagido para fornecer um carboxilato aniônico. Se um grupo ácido carboxílico COOH está presente na forma de um carboxilato, dito ânion pode ser referido como [C(O)O]-, em que a carga negativa normalmente é deslocalizada sobre os dois átomos de oxigênio do grupo carboxilato. Por outro lado, a carga catiônica de um cátion amônio, que pode ser formada a partir de um grupo amino na presença de um ácido, normalmente não é deslocalizada.
[051] Os cátions, que derivam a partir de uma base, com os quais os compostos da presente invenção são reagidos, por exemplo, são os cátions de metal alcalino Ma+, os cátions de metais alcalino terrosos Mea2+ ou os cátions de amônio NR4+, em que os metais alcalinos, de preferência, são de sódio, potássio ou lítio e os cátions de metal alcalino terroso, de preferência, são de magnésio ou cálcio e em que os substituintes R do cátion amônio NR4+, de preferência, independentemente, são selecionados a partir de H, alquila C1-C10, fenila e fenil-alquila C1-C2.
[052] Os ânions, que derivam a partir de um ácido, com os quais os compostos da presente invenção foram reagidos, por exemplo, são o cloreto, brometo, fluoreto, hidrogenossulfato, sulfato, diidrogenofosfato, hidrogenofosfato, fosfato, nitrato, bicarbonato, carbonato, hexafluorosilicato, hexafluorofosfato, benzoato e os ânions de ácidos alcanóicos C1-C4, de preferência, o formiato, acetato, propionato e butirato.
[053] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de sólidos ou líquidos. Se os compostos estiverem presentes sob a forma de sólidos, os compostos podem ser amorfos ou podem existir em uma ou mais formas cristallinas diferentes. Os compostos da presente invenção abrangem as misturas de diferentes formas cristalinas dos respectivos compostos bem como os seus sais amorfos ou cristalinos.
[054] As porções orgânicas mencionadas nas definições acima das variáveis são - como o termo halogênio - termos coletivos para as listas individuais dos membros individuais do grupo. O prefixo Cn-Cm indica, em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo.
[055] O termo "halogênio", em cada caso, significa o flúor, bromo, cloro ou iodo, em especial, o flúor, cloro ou bromo.
[056] O termo “alquila” conforme utilizado no presente e nas porções alquila de alquilamino, alquilcarbonila, alquiltio, alquilssulfenila, alquilssulfonila e alcoxialquila indica, em cada caso, um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, normalmente contendo a partir de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente, de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, a partir de 1 a 4 átomos de carbono e, em particular, a partir de 1 a 3 átomos de carbono. Os exemplos de um grupo alquila são a metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, 2-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2- dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1- dimetilbutila, 1,2-dibutilmetila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3- dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2 -trimetilpropila, 1,2,2- trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila e 1-etil-2-metilpropila.
[057] O termo “haloalquila”, conforme utilizado no presente e nas porções de haloalquila de haloalquilcarbonila, haloalcoxicarbonila, haloalquiltio, haloalquilssulfonila, haloalquilssulfinila, haloalcóxi e haloalcoxialquila, indica, em cada caso, um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que usualmente contém de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente a partir de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, a partir de 1 a 4 átomos de carbono, em que os átomos de hidrogênio deste grupo são parcialmente ou totalmente substituídos por átomos de halogênio. As porções haloalquila de preferência são selecionadas a partir de haloalquila C1-C4, de maior preferência, a partir de haloalquila C1-C3 ou haloalquila C1-C2, em especial, a partir de fluoralquila C1-C2, tais como a fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, e outros similares.
[058] O termo “alcóxi” conforme utilizado no presente, em cada caso, indica um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que está ligado por meio de um átomo de oxigênio e normalmente contém de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente, de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de um grupo alcóxi são o metóxi, etóxi, n- propóxi, iso-propóxi, n-butilóxi, 2-butilóxi, iso-butilóxi, terc-butilóxi e similares.
[059] O termo “alcoxialquila”, conforme utilizado no presente, se refere à alquila que geralmente compreende de 1 a 10, frequentemente, de 1 a 4, de preferência, de 1 a 2 átomos de carbono, em que 1 átomo de carbono é substituído por um radical alcóxi que normalmente compreende de 1 a 4, de preferência, 1 ou 2 carbonos átomos, conforme definido acima. Os exemplos são o CH2OCH3, CH2-OC2H5, 2-(metoxi)etila, e 2-(etoxi)etila.
[060] O termo “haloalcóxi”, conforme utilizado no presente, em cada caso, indica um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente, de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono, em que os átomos de hidrogênio neste grupo são parcialmente ou totalmente substituídos por átomos de halogênio, em especial, os átomos de flúor. As porções haloalcóxi de preferência incluem o haloalcóxi C1-C4, em especial, o fluoroalcóxi C1-C2, tal como o fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 1-fluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2 difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2-fluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoro-etóxi, 2,2dicloro-2- fluoretóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, pentafluoroetóxi e similares.
[061] O termo “alquiltio” (alquilssulfanila: -S-alquila)“, conforme utilizado no presente, se refere a um grupo alquila saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono, (= alquiltio C1-C4), de preferência, de a 3 átomos de carbono, que está ligado por meio de um átomo de enxofre.
[062] O termo “haloalquiltio”, conforme utilizado no presente, se refere a um grupo alquiltio conforme mencionado acima, em que os átomos de hidrogênio são parcialmente ou totalmente substituídos por flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
[063] O termo “alquilssulfinila” (alquilssulfoxila: alquila C1-C6-S (=O)-), conforme utilizado no presente, se refere a um grupo alquila saturado de cadeia linear ou ramificada (conforme mencionado acima) contendo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono (= alquilssulfinila C1-C4), de maior preferência, de 1 a 3 átomos de carbono ligados por meio do átomo de enxofre do grupo sulfinila em qualquer posição no grupo alquila.
[064] O termo “haloalquilssulfinila”, conforme utilizado no presente, se refere a um grupo alquilssulfinila, conforme mencionado acima, em que os átomos de hidrogênio são parcialmente ou totalmente substituídos por flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
[065] O termo “alquilssulfonila” (alquilaS(=O)2-), conforme utilizado no presente, se refere a um grupo alquila saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono (= alquilssulfonila C1-C4), de preferência, de 1 a 3 átomos de carbono, que está ligado através do átomo de enxofre do grupo sulfonila, em qualquer posição no grupo alquila.
[066] O termo “haloalquilssulfonila”, conforme utilizado no presente, se refere a um grupo alquilssulfonila, conforme mencionado acima, em que os átomos de hidrogênio são parcialmente ou totalmente substituídos por flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
[067] O termo “alquilcarbonila” se refere a um grupo alquila conforme definido acima, que está ligado através do átomo de carbono de um grupo carbonila (C=O) ao restante da molécula.
[068] O termo “haloalquilcarbonila” se refere a um grupo alquilcarbonila, conforme mencionado acima, em que os átomos de hidrogênio são parcialmente ou totalmente substituídos por flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
[069] O termo “alcoxicarbonila” se refere a um grupo alquila conforme definido acima, que está ligado por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula.
[070] O termo “haloalcoxicarbonila” se refere a um grupo alcoxicarbonila, conforme mencionado acima, em que os átomos de hidrogênio são parcialmente ou totalmente substituídos por flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
[071] O termo “alquenila” conforme utilizado no presente, indica, em cada caso, um radical de hidrocarboneto isoladamente insaturado que normalmente contém de 2 a 10, frequentemente, de 2 a 6, de preferência, de 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, a vinila, alila (2-propen-1-il), 1-propen-1-il, 2-propen-2-il, metalila (2-metil-prop-2-en-1-il), 2-buten-1-il, 3-buten-1-il, 2- penten-1-il, 3-penten-1-il, 4-penten-1-il, 1-metilbut-2-en-1-il, 2-etilprop-2-en-1-il e similares.
[072] O termo “haloalquenila”, conforme utilizado no presente, se refere a um grupo alquenila conforme definido acima, em que os átomos de hidrogênio estão parcialmente ou totalmente substituídos por átomos de halogênio.
[073] O termo “alquinila” conforme utilizado no presente, indica, em cada caso, um radical de hidrocarboneto isoladamente insaturado que normalmente contém de 2 a 10, frequentemente, de 2 a 6, de preferência, de 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, a etinila, propargila (2-propin-1-il), 1-propin- 1-il, 1-metil-prop-2-in-1-il), 2-butin-1-il, 3-butin-1-il, 1-pentin-1-il, 3-pentin-1-il, 4- pentin-1-il, 1-metilbut-2-in-1-il, 1-etilprop-2-in-1-il e similares.
[074] O termo “haloalquinila”, conforme utilizado no presente, se refere a um grupo alquinila conforme definido acima, em que os átomos de hidrogênio estão parcialmente ou totalmente substituídos por átomos de halogênio.
[075] O termo “cicloalquila”, conforme utilizado no presente e nas porções cicloalquila de cicloalcóxi e cicloalquilmetila indica, em cada caso, um radical monocíclico cicloalifático que normalmente contém de 3 a 10 ou de 3 a 6 átomos de carbono, tais como a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila e ciclodecila ou ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
[076] O termo "halocicloalquila", conforme utilizado no presente, e nas porções de halocicloalquila de halocicloalcóxi e halocicloalquiltio, em cada caso, significa um radical monocíclico cicloalifático que normalmente contém de 3 a 10 átomos de C ou de 3 a 6 átomos de C, em que, pelo menos, um, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 dos átomos de hidrogênio, são substituídos por átomos de halogênio, em especial por flúor ou cloro. Os exemplos são a 1- e 2- fluorociclopropila, 1,2-, 2,2- e 2,3-difluorociclopropila, 1,2,2-trifluorociclopropila, 2,2,3,3-tetrafluorocyclpropil, 1- e 2-clorociclopropila, 1,2-, 2,2- e 2,3- diclorociclopropila, 1,2,2-trichlorociclopropila, 2,2,3,3-tetrachlorociclopropila, 1-, 2- e 3-fluorociclopentila, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-difluorociclopentila, 1-, 2- e 3-chlorociclopentila, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-diclorociclopentila e similares.
[077] O termo “cicloalcóxi” se refere a um grupo cicloalquila conforme definido acima, que está ligado por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula.
[078] O termo “halocicloalcóxi” se refere a um grupo halocicloalquila, conforme definido acima, que está ligado por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula.
[079] O termo "cicloalquiltio" se refere a um grupo cicloalquila, conforme definido acima, o qual está ligado por meio de um átomo de enxofre ao restante da molécula.
[080] O termo "halocicloalquiltio" se refere a um grupo halocicloalquila, conforme definido acima, o qual está ligado por meio de um átomo de enxofre ao restante da molécula.
[081] O termo “cicloalquilalquila” se refere a um grupo cicloalquila conforme definido acima, que está ligado por meio de um grupo alquila, tal como um grupo alquila C1-C5 ou um grupo alquila C1-C4, em especial, um grupo metila (= cicloalquilmetila), ao restante da molécula.
[082] O termo "cicloalquenila", conforme utilizado no presente, e nas porções cicloalquenila de cicloalquenilóxi e cicloalqueniltio, em cada caso, significa um radical não aromático monocíclico, com uma única insaturação, normalmente contendo de 3 a 10, por exemplo, 3 ou 4 ou de 5 a 10 átomos de carbono, de preferência, de 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquenila incluem a ciclopropenila, cicloeptenila ou ciclooctenila.
[083] O termo "halocicloalquenila", conforme utilizado no presente, e nas porções halocicloalquenila de halocicloalquenilóxi e halocicloalqueniltio, em cada caso, significa um radical não aromático monocíclico, com uma única insaturação, normalmente contendo de 3 a 10, por exemplo, 3 ou 4 ou de 5 a 10 átomos de carbono, de preferência, de 3 a 8 átomos de carbono, em que, pelo menos, um, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 dos átomos de hidrogênio, são substituídos por halogênio, em especial, por flúor ou cloro. Os exemplos são o 3,3-difluoro-ciclo-prop-1-il e 3,3-diclorociclopropen-1-il.
[084] O termo "cicloalquenilóxi" se refere a um grupo cicloalquenila, conforme definido acima, o qual está ligado por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula.
[085] O termo "halocicloalquenilóxi" se refere a um grupo halocicloalquenila, conforme definido acima, o qual está ligado por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula.
[086] O termo "cicloalqueniltio" se refere a um grupo cicloalquenila, conforme definido acima, o qual está ligado por meio de um átomo de enxofre ao restante da molécula.
[087] O termo "halocicloalqueniltio" se refere a um grupo halocicloalquenila, conforme definido acima, o qual está ligado por meio de um átomo de enxofre ao restante da molécula.
[088] O termo "cicloalquenilalquila" se refere a um grupo cicloalquenila, conforme definido acima que está ligado por meio de um grupo alquila, tal como um grupo alquila C1-C5 ou um grupo alquila C1-C4, em especial, um grupo metila (= cicloalquenilmetila), ao restante da molécula.
[089] O termo "carbociclo" ou "carbociclila", em geral, inclui um grupo monocíclico com 3 a 12 membros, de preferência, um monocíclico não aromático com 3 a 8 membros ou um com 5 a 8 membros, de maior preferência, um grupo com 5 ou 6 membros, que compreende de 3 a 12, de preferência, de 3 a 8 ou 5 a 8, de maior preferência, de 5 ou 6 átomos de carbono. De preferência, o termo "carbociclo" abrange os grupos cicloalquila e cicloalquenila, conforme definidos acima.
[090] O termo "heterocicloalquila", em geral, inclui os radicais heterocíclicos não aromáticos saturados monocíclicos com 3 a 8 membros, em especial, com 6 membros. Os radicais heterocíclicos não aromáticos normalmente compreendem 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como membros do anel, em que os átomos de S como membros do anel podem estar presentes como S, SO ou SO2.
[091] O termo "heterocicloalquenila", em geral, inclui os radicais heterocíclicos isoladamente monocíclicos não aromáticos não saturados com 3 a 8 membros, em especial, com 6 membros Os radicais heterocíclicos não aromáticos normalmente compreendem 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como membros do anel, em que os átomos de S como membros do anel podem estar presentes como S, SO ou SO2.
[092] O termo "heterociclo" ou "heterociclila", em geral, inclui os radicais heterocíclicos, monocíclicos não aromáticos com 3 a 12 membros, de preferência, com 3 a 8 membros ou com 5 a 8 membros, de maior preferência com 5 ou 6 membros, em especial, com 6 membros. Os radicais heterocíclicos não aromáticos normalmente compreendem 1, 2, 3, 4 ou 5, de preferência, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como membros de anel, em que os átomos de S como membros de anel podem estar presentes como S, SO ou SO2. Os exemplos de radicais heterocíclicos com 5 ou 6 membros compreendem os anéis heterocíclicos não aromáticos saturados ou insaturados, tais como os anéis de oxiranila, oxetanila, tietanila, tietanil-S-oxido (S- oxotiietanila), tietanil-S-dioxido (S-dioxotietanila), pirrolidinila, pirrolinila, pirazolinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, 1,3-dioxolanila, tiolanila, S- oxotiolanila, S-dioxotiolanila, diidrotienila, S-oxodiidrotienila, S- dioxodiidrotienino, oxazolidinila, oxazolinila, tiazolinila, oxatiolanila, piperidinila, piperazinila, piranila, diidropiranila, tetraidropiranila, 1,3- e 1,4-dioxanila, tiopiranila, S-oxotiopiranila, S-dioxotiopiranila, diidrotiopiranila, S- oxodiidrotiopiranila, S-dioxodiidrotiopiranila, tetraidrotiopiranila, S- oxotetraidrotiopiranila, S-dioxotetraidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, S- oxotiomorfolinila, S-dioxotiomorfolinila, tiazinila e similares. Os exemplos de anel heterocíclico também compreendem 1 ou 2 grupos carbonila como membros de anel que compreendem a pirrolidin-2-onila, pirrolidin-2,5-dionila, imidazolidin-2- onila, oxazolidin-2-onila, tiazolidin-2-onila e similares.
[093] O termo "arila" inclui os radicais aromáticos mono-, bi- ou tricíclicos normalmente contendo de 6 a 14, de preferência, 6, 10 ou 14 átomos de carbono. Os exemplos de grupos arila incluem a fenila, naftila e antracenila. A fenila, de preferência, é como grupo arila.
[094] O termo “heteroarila” inclui os radicais heteroaromáticos monocíclicos com 5 ou 6 membros que compreendem como membros do anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S. Os exemplos de radicais heteroaromáticos com 5 ou 6 membros incluem a piridila, isto é, a 2-, 3, ou 4-piridila, pirimidinila, isto é, a 2-, 4- ou 5-pirimidinila, pirazinila, piridazinila, isto é, a 3- ou 4-piridazinila, tienila, isto é, a 2- ou 3-tienila, furila, isto é, a 2- ou 3-furila, pirrolila, isto é, a 2- ou 3-pirrolila, oxazolila, isto é, a 2, 3- ou 5-oxazolila, isoxazolila, isto é, a 3-, 4- ou 5-isoxazolila, tiazolila, isto é a 2-, 3- ou 5-tiazolila, isotiazolila, isto é, a 3-, 4- ou 5-isotiazolila, pirazolila, isto é, a 1-, 3-, 4- ou 5- pirazolila, isto é, a 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolila, oxadiazolila, por exemplo, a 2- ou 5-[1,3,4]oxadiazolila, 4- ou 5-(1,2,3-oxadiazol)il, 3- ou 5-(1,2,4-oxadiazol)il, 2- ou 5-(1,3,4-tiadiazol)il, tiadiazolila, por exemplo, o 2- ou 5-(1,3,4-tiadiazol)il, 4- ou 5-(1,2,3 tiadiazol)il, 3- ou 5-(1,2,4-tiadiazol)il, triazolila, por exemplo, o 1H-, 2H- ou 3H-1,2,3 triazol-4-il, 2H-triazol-3-il, 1H-, 2H-, ou 4H-1,2,4-triazolila e tetrazolila, isto é, o 1H- ou 2H-tetrazolila. O termo “heteroarila” também inclui os radicais bicíclicos heteroaromáticos com 8 a 10 membros que compreendem como membros do anel 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros que é fundido com um anel fenila ou um radical heteroaromático com 5 ou 6 membros. Os exemplos de um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros fundidos a um anel fenila ou a um radical heteroaromático com 5 ou 6 membros incluem a benzofuranila, benzotienila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxatiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzoxazinila, quinolinila, isoquinolinila, purinila, 1,8-naftiridila, pteridila, pirido[3,2-d]pirimidila ou piridoimidazolila e similares. Estes radicais hetarila fundidos podem estar ligados ao restante da molécula por meio de qualquer átomo do anel do anel heteroaromático com 5 ou 6 membros ou por meio de um átomo de carbono da porção fenila fundida.
[095] Os termos "heterociclilóxi", "hetarilóxi", "arilóxi" e "fenóxi" se referem à heterociclila, hetarila e arila, conforme definidos acima e fenila, que estão ligados por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula.
[096] Os termos "heterociclilsulfonila", "hetarilssulfonila", "arilssulfonila" e "fenilsulfonila" se referem à heterociclila, hetarila e arila conforme definidos acima, e fenila, respectivamente, que estão ligados por meio de um átomo de enxofre de um grupo sulfonila ao restante da molécula.
[097] Os termos "heterociclilcarbonila", "hetarilcarbonila", "arilcarbonila" e "fenilcarbonila" se referem à heterociclila, hetarila e arila, conforme definidos acima, e fenila, respectivamente, que estão ligados por meio de um átomo de carbono de um grupo carbonila (C=O) ao restante da molécula.
[098] Os termos "heterociclilalquila" e "hetarilalquila" se referem à heterociclila ou hetarila, respectivamente, conforme definido acima, que estão ligados por meio de um grupo alquila C1-C5 ou um grupo alquila C1-C4, em especial, um grupo metila (= heterociclilmetila ou hetarilmetila, respectivamente), ao restante da molécula.
[099] Os termos "arilalquila" e "fenilalquila" se referem à arila conforme definido acima e fenila, respectivamente, que estão ligados por meio de um grupo alquila C1-C5 ou um grupo alquila C1-C4, em especial, um grupo metila (= arilmetila ou fenilmetila), ao restante da molécula, os exemplos incluindo a benzila, 1-feniletila, 2-feniletila e similares.
[100] O termo "arilalcóxi" e "benzilóxi" se referem à arilalquila, conforme definido acima, e fenil-alquila C1, respectivamente, que estão ligados por meio de um átomo de oxigênio, ao restante da molécula.
[101] Os termos "alquileno", "cicloalquileno", "heterocicloalquileno", "alquenileno", "cicloalquenileno", "heterocicloalquenileno" e "alquinileno" se referem à alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, cicloalquenila, heterocicloalquenila e alquinila, conforme definido acima, respectivamente, que estão ligados ao restante da molécula, por meio de dois átomos, de preferência, por meio de dois átomos de carbono, do respectivo grupo, de maneira que representam um ligante entre duas porções da molécula.
[102] O termo "porção cíclica" pode se referir a quaisquer grupos cíclicos, que estão presentes nos compostos da presente invenção, e que são definidos acima, por exemplo, a cicloalquila, cicloalquenila, carbociclo, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, heterociclo, arila, hetarila e similares.
[103] As observações feitas abaixo em relação às realizações de preferência das variáveis dos compostos de Fórmulas I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII e VIII, de preferência, são válidas por si próprias, bem como de preferência, em combinação entre si, bem como em combinação com as preferências em relação às etapas do processo da presente invenção.
[104] Tendo em vista o fato de que os compostos de Fórmula V da presente invenção podem ser obtidos de acordo com a sequência que compreende as etapas (a) I-> II, (b) II + III -> IV e (c) IV -> V, conforme descrito acima e a seguir, e tendo em vista o fato de que os compostos de Fórmula V, se fornecidos, por exemplo, como compostos de Fórmula Va e Vb, ainda podem ser convertidos de acordo com a sequência que compreende as etapas (d) Va ou Vb-> Vc, (e) Vc-> VI e (f) VI + VII-> VIII, conforme descrito acima e a seguir, os substituintes que, de preferência, são para os compostos de Fórmula V, também serão de preferência para os seus precursores I, II, III e IV, desde que os substituintes estejam presentes e os mesmos substituintes também serão de preferência para os compostos, que podem ser obtidos a partir dos compostos de Fórmula Va, Vb e Vc, isto é, os compostos de Fórmula VI e VIII, desde que os substituintes estejam presentes.
[105] As seguintes preferências em relação aos substituintes não se referem apenas aos compostos de Fórmula V, mas também aos compostos de Fórmulas I, II, III, IV, Va, Vb, Vc, VI, VII e VIII, caso presentes. Em especial, os significados dos substituintes de preferência se referem aos compostos de Fórmula IV e V conforme utilizados na etapa essencial (c) do processo da presente invenção, que está descrito em maiores detalhes abaixo.
[106] O substituinte R1 está presente na posição 4 do anel de pirazol dos compostos de Fórmula V. O substituinte R1 também está presente nos precursores III e IV dos compostos de Fórmula V.
[107] Em uma realização de preferência da presente invenção, R1 é - o H, halogênio, CN, NO2, alquila C1-C10, que é não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado, ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rx idênticos ou diferentes, ou - C(Y)ORc, S(O)mRd, S(O)mY1Rd, cicloalquila C3-C12, arila, ou hetarila, em que as porções cíclicas são não substituídas ou substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir dos radicais Ry e Rx; - em que Rc é o H, alquila C1-C4 ou aril-alquila C1-C4, ou em que Rc em conjunto com o grupo C(Y)O forma um sal [C(Y)O]-NH4+, [C(Y)O]-Ma+ ou [C(Y)O]-%Mea2+, em que Ma é um metal alcalino e Mea é um metal alcalino terroso; - em que Rd é a alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, arila ou hetarila; - em que Y é o O; e - em que Y1 é o O ou NR1a, em que R1a é a alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, arila ou hetarila.
[108] Em uma realização de maior preferência da presente invenção, R1 é o CN ou C(Y)ORc, em que Y é o O e Rc é a alquila C1-C4 ou benzila. Neste contexto, Rc, de preferência, é a etila, terc-butila ou benzila, e de maior preferência, a etila ou terc-butila. Em uma realização especialmente de preferência, R1 é o C(O)OCH2CH3.
[109] O substituinte R2 está presente na posição 5 do anel de pirazol dos compostos de Fórmulas V, Va, Vb, Vc, VI e VIII. Além disso, o substituinte R2 está presente nos precursores III e IV dos compostos de Fórmula V.
[110] Em uma realização de preferência da presente invenção, R2 é - a alquila C1-C10, que é não substituída, parcialmente ou totalmente halogenada, ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Rx idênticos ou diferentes, - cicloalquila C3-C12, arila ou hetarila, em que os três últimos radicais mencionados são não substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir dos radicais Ry e Rx.
[111] Em uma realização de maior preferência da presente invenção, R2 é a alquila C1-C4, que é não substituída, ou parcialmente ou totalmente halogenada.
[112] Ainda é de maior preferência que R2 seja o CH3, CH2CH3 ou fluorometila, e especialmente de preferência que R2 seja o CH3, CF2H ou CF3.
[113] Em uma realização especialmente de preferência, R2 é o CH3.
[114] O substituinte R3 está presente na posição 3 do anel de pirazol dos compostos de Fórmulas V, Va, Vb, Vc, VI e VIII. Além disso, o substituinte R3 está presente nos precursores III e IV dos compostos de Fórmula V.
[115] Em uma realização de preferência da presente invenção, R3 é - o H, alquila C1-C10, que é não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado, ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rx idênticos ou diferentes, - cicloalquila C3-C12, arila ou hetarila, em que as porções cíclicas são não substituídas ou substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir dos radicais Ry e Rx.
[116] Em uma realização de maior preferência da presente invenção, R3 é o H.
[117] Como indicado acima anteriormente, o processo de acordo com a presente invenção é especialmente vantajoso para a preparação regiosseletiva de compostos de pirazol N-substituídos, os quais são substituídos por 3 ou 5 por substituintes diferentes na posição 3 e 5. Por conseguinte, os compostos de Fórmula V, em que R3 e R2 são diferentes entre si, são especialmente de preferência. É especialmente de preferência que um de R3 e R2 seja o H e o outro seja diferente de H. De maneira alternativa, pode ser de preferência que R3 e R2 sejam ambos diferentes de H e diferentes entre si.
[118] Por exemplo, de preferência, é que R2 seja o CH3 e R3 seja o H.
[119] Os substituintes R4 e R5 estão presentes nos compostos de Fórmulas I, II, IV, V, Va, Vb, Vc, VI e VIII.
[120] Em uma realização de preferência da presente invenção, - R4 é selecionado a partir de alquila C1-C10, que é não substituída, parcialmente ou totalmente halogenada, ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Rx idênticos ou diferentes e - cicloalquila C3-C10, que é não substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Ry idênticos ou diferentes; e - R5 é selecionado a partir de alquila C1-C10, que é não substituída, parcialmente ou totalmente halogenada, ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Rx idênticos ou diferentes, e - cicloalquila C3-C10, que é não substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Ry idênticos ou diferentes.
[121] Em uma realização de maior preferência, - R4 é selecionado a partir de alquila C1-C4, que é não substituída, parcialmente ou totalmente halogenada, ou substituída por 1 ou 2 substituintes Rx idênticos ou diferentes, em que Rx é selecionado a partir de CN e C(O)NH2, e - cicloalquila C3-C6, que é não substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Ry idênticos ou diferentes, em que Ry é selecionado a partir de halogênio, CN e C(O)NH2; e - R5 é selecionado a partir de alquila C1-C4, que é não substituída, parcialmente ou totalmente halogenada, ou substituída por 1 ou 2 substituintes Rx idênticos ou diferentes, em que Rx é selecionado a partir de CN e C(O)NH2, e - cicloalquila C3-C6, que é não substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Ry idênticos ou diferentes, em que Ry é selecionado a partir de halogênio, CN e C(O)NH2.
[122] Em uma realização ainda de maior preferência, - R4 é selecionado a partir de alquila C1-C4, que é não substituída, parcialmente ou totalmente halogenada, ou substituída por 1 ou 2 substituintes Rx idênticos ou diferentes, em que Rx é selecionado a partir de CN e C(O)NH2, e - cicloalquila C3-C6, que é não substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Ry idênticos ou diferentes, em que Ry é selecionado a partir de halogênio, CN e C(O)NH2; e - R5 é selecionado a partir de alquila C1-C2, que é não substituída, parcialmente ou totalmente halogenada, ou substituída por 1 ou 2 substituintes Rx idênticos ou diferentes, em que Rx é selecionado a partir de CN e C(O)NH2, e - cicloalquila C3-C4, que é não substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Ry idênticos ou diferentes, em que Ry é selecionado a partir de halogênio, CN e C(O)NH2.
[123] É especialmente de preferência que R4 e R5 sejam diferentes entre si. Por exemplo, R5 pode ser a alquila C1-C2, que é não substituída, ou cicloalquila C3-C4, que é não substituída, enquanto R4 pode ser a alquila C1-C4, que é não substituída ou parcialmente ou totalmente halogenada, ou substituída por 1 ou 2 substituintes Rx idênticos ou diferentes selecionados a partir de CN e C(O)NH2, ou podem ser a cicloalquila C3-C6, que de preferência, é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Ry idênticos ou diferentes selecionados a partir de halogênio, CN e C(O)NH2.
[124] De maior preferência, R5 é o CH3, enquanto R4 é a alquila C1-C4, haloalquila C1-C2 ou cicloalquila C3, em que o grupo cicloalquila, de preferência, é substituído por um substituinte selecionado a partir de CN e C(O)NH2. As combinações adequadas de R5 e R4, por conseguinte, por exemplo, podem o CH3/i-Pr ou CH3/1-cN-cC3H4.
[125] Em uma outra realização de preferência da presente invenção, - R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um carbociclo não aromático com 3 a 12 membros, que é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído por Rj.
[126] Em uma realização de maior preferência, - R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um carbociclo saturado não aromático com 3 a 12 membros, que é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído por Rj, em que Rj é selecionado a partir de halogênio, CN e C(O)NH2.
[127] Em uma realização ainda de maior preferência, - R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um carbociclo saturado não aromático com 3 a 6 membros, que é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído por Rj, em que Rj é selecionado a partir de halogênio, CN e C(O)NH2.
[128] É especialmente de preferência, de acordo com esta realização da presente invenção, que R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formem um carbociclo com 6 membros, que é parcialmente ou totalmente halogenado, de preferência, fluorado. Por conseguinte, R4 e R5, em conjunto, podem representar, por exemplo, o - CH2CH2CF2CH2CH2-.
[129] Para os compostos da presente invenção, em especial para os compostos IV e V, é especialmente de preferência que - R1 seja o CN ou C(Y)ORc, - em que Y seja o O e Rc seja a alquila C1-C4 ou benzila; - R2 seja a alquila C1-C4, esse grupo que é não substituído ou parcialmente ou totalmente halogenado, de preferência, o CH3 ou halometila; CH3 é especialmente de preferência; - R3 seja o H; - R4 seja selecionado a partir de alquila C1-C4, cujo grupo é não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado e - cicloalquila C3-C6, cujo grupo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Ry idênticos ou diferentes, em que Ry é selecionado a partir de halogênio e CN; e - R5 seja selecionado a partir de alquila C1-C4, esse grupo que é não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado e - cicloalquila C3-C6, esse grupo que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes Ry idênticos ou diferentes, em que Ry é selecionado a partir de halogênio e CN.
[130] Para os compostos da presente invenção, em especial para os compostos IV e V, é especialmente de preferência que - R1 seja o C(O)ORc, em que Rc seja a alquila C1-C4 ou benzila; - R2 seja o CH3 ou fluorometila; CH3 é especialmente de preferência; - R3 seja o H; - R4 seja selecionado a partir de alquila C1-C4, cujo grupo é não substituído ou parcialmente halogenado e - R5 seja selecionado a partir de alquila C1-C4, de preferência, o CH3.
[131] Ainda é de maior preferência que - R1 seja o C(O)OCH2CH3; R2 seja o CH3; R3 seja o H; R4 seja o CH(CH3)2; e R5 seja o CH3.
[132] Além disso, as seguintes combinações de substituintes, de preferência, são nos compostos de Fórmula IV e V, e os outros compostos do processo da presente invenção, caso presentes. TABELA 1
[133] A combinação, em que R1 é o H, R2 é o CH3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 2
[134] A combinação, em que R1 é F, R2 é o CH3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 3
[135] A combinação, em que R1 é o CH3, R2 é o CH3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 4
[136] A combinação, em que R1 é o C6H5, R2 é o CH3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 5
[137] A combinação, em que R1 é o C(O)OCH3, R2 é o CH3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 6
[138] A combinação, em que R1 é o C(O)OCH2CH3, R2 é o CH3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 7
[139] A combinação, em que R1 é o C(O)OC(CH3)3, R2 é o CH3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 8
[140] A combinação, em que R1 é o C(O)OCH2C6H5, R2 é o CH3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 9
[141] A combinação, em que R1 é o CN, R2 é o CH3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 10
[142] A combinação, em que R1 é o H, R2 é o CFH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 11
[143] A combinação, em que R1 é F, R2 é o CFH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 12
[144] A combinação, em que R1 é o CH3, R2 é o CFH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 13
[145] A combinação, em que R1 é o C6H5, R2 é o CFH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 14
[146] A combinação, em que R1 é o C(O)OCH3, R2 é o CFH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 15
[147] A combinação, em que R1 é o C(O)OCH2CH3, R2 é o CFH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 16
[148] A combinação, em que R1 é o C(O)OC(CH3)3, R2 é o CFH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 17
[149] A combinação, em que R1 é o C(O)OCH2C6H5, R2 é o CFH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 18
[150] A combinação, em que R1 é o CN, R2 é o CFH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 19
[151] A combinação, em que R1 é o H, R2 é o CClH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 20
[152] A combinação, em que R1 é F, R2 é o CClH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 21
[153] A combinação, em que R1 é o CH3, R2 é o CClH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 22
[154] A combinação, em que R1 é o C6H5, R2 é o CClH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 23
[155] A combinação, em que R1 é o C(O)OCH3, R2 é o CClH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 24
[156] A combinação, em que R1 é o C(O)OCH2CH3, R2 é o CClH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 25
[157] A combinação, em que R1 é o C(O)OC(CH3)3, R2 é o CClH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 26
[158] A combinação, em que R1 é o C(O)OCH2C6H5, R2 é o CClH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 27
[159] A combinação, em que R1 é o CN, R2 é o CClH2, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 28
[160] A combinação, em que R1 é o H, R2 é o CF3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 29
[161] A combinação, em que R1 é F, R2 é o CF3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 30
[162] A combinação, em que R1 é o CH3, R2 é o CF3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 31
[163] A combinação, em que R1 é o C6H5, R2 é o CF3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 32
[164] A combinação, em que R1 é o C(O)OCH3, R2 é o CF3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 33
[165] A combinação, em que R1 é o C(O)OCH2CH3, R2 é o CF3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 34
[166] A combinação, em que R1 é o C(O)OC(CH3)3, R2 é o CF3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 35
[167] A combinação, em que R1 é o C(O)OCH2C6H5, R2 é o CF3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 36
[168] A combinação, em que R1 é o CN, R2 é o CF3, R3 é o H e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A. TABELA 37
[169] A combinação, em que R1 é o CF3, R2 é o C(O)NH-(3- C(O)NHCH2C6H5,4-Cl-C6H3), R3 é o C2F5 e a combinação de R4 e R5, em cada caso, corresponde a uma linha da Tabela A.
[170] As combinações acima de A-1 a A-6 das Tabelas de 1 a 9 são realizações de preferência da presente invenção.
[171] As preferências acima em termos dos substituintes dos compostos da presente invenção devem ser entendidas como de preferência por si próprias, mas também em combinação com as seguintes realizações de preferência em relação às condições de reação e componentes relevantes do processo da presente invenção.
[172] Conforme indicado acima anteriormente, a presente invenção se refere a um processo catalítico para a preparação dos compostos de pirazol V que compreende a etapa de ciclização de compostos de carbonila α,β-insaturados substituídos por hidrazona IV, isto é, os precursores de pirazol IV, através da reação com o hidrogênio em uma mistura de reação que compreende os componentes (a) um catalisador de hidrogenação, (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio de ácidos de Br0nsted e ácidos de Lewis, (c) um solvente prótico; e opcionalmente (d) um solvente aprótico.
[173] Nas sequências de reação referidas acima, dita etapa de reação é referida como a etapa (c).
[174] Deve ser entendido que o processo ainda pode compreender as etapas de reação (a) e (b) conforme definidas acima para a preparação dos precursores de pirazol IV, e as etapas de reação (d), (e) e (f) para mais transformações dos compostos de pirazol V. No entanto, a presente invenção especialmente se concentra na ciclização dos precursores de pirazol IV de acordo com a etapa (c) conforme definido acima para obter os compostos de pirazol V.
[175] As realizações de preferência em relação às etapas de reação (a) a (f), em especial no que se refere à etapa de reação (c) da presente invenção, são definidos no presente em maiores detalhes.
[176] Em geral, as etapas de reação são realizadas em vasos de reação habituais para tais reações, as reações sendo realizadas de uma maneira contínua, semicontínua ou descontínua.
[177] Em geral, as etapas da reação, de preferência, são realizadas sob pressão atmosférica. No entanto, a etapa de reação (c) também pode ser realizada sob uma pressão de hidrogênio superior a 1 bar (mais de 100 kPa), de preferência, de pelo menos, 5 bar, de maior preferência, a partir de 1 a 50 bar, por razões técnicas uma pressão de 5 a 20 bar normalmente é aplicada.
[178] As temperaturas e os tempos de duração das reações podem ser variados em amplos intervalos, que o técnico no assunto conhece a partir de reações análogas. As temperaturas frequentemente dependem da temperatura de refluxo dos solventes. Outras reações, de preferência, são realizadas à temperatura ambiente, isto é, a cerca de 25° C, ou a 0° C. O término da reação pode ser monitorado através dos métodos conhecidos por um técnico no assunto, por exemplo, a cromatografia em camada fina ou HPLC.
[179] Se não for indicado de outra maneira, as proporções molares dos reagentes, que são utilizadas nas reações, estão no intervalo a partir de 0,2:1 a 1:0,2, de preferência, de 0,5:1 a 1:0,5, de maior preferência, de 0,8:1 a 1:0,8. De preferência, são utilizadas quantidades equimolares.
[180] Se não for indicado de outra maneira, os reagentes, em princípiio, podem entrar em contato entre si em qualquer sequência desejada.
[181] O técnico no assunto sabe quando os reagentes ou reagentes são sensíveis à umidade, de maneira que a reação deve ser realizada sob gases de proteção, tal como sob uma atmosfera de nitrogênio, e devem ser utilizados os solventes secos.
[182] O técnico no assunto também conhece o melhor processamento da mistura de reação após o término da reação.
[183] A etapa de reação essencial (c) do processo da presente invenção está descrito a seguir. As realizações, de preferência, mencionadas acima e as ainda a serem ilustradas abaixo da etapa de reação (c) do processo da presente invenção devem ser entendidas como de preferência por si próprias ou em combinação entre si.
[184] Em uma realização (processo descontínuo) para a etapa de reação (c), o precursor de pirazol IV é fornecido em uma mistura de reação que compreende como componentes (a) um catalisador de hidrogenação; (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio dos ácidos de Br0nsted e Lewis; (c) um solvente prótico; e opcionalmente (d) um solvente aprótico; - e, em seguida, reagidos com o hidrogênio para fornecer os compostos de pirazol V desejados.
[185] Em outra realização (processo semi-descontínuo) para a etapa de reação (c), é fornecida uma mistura de reação que compreende como componentes (a) um catalisador de hidrogenação; (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio dos ácidos de Br0nsted e Lewis (c) um solvente prótico; e opcionalmente (d) um solvente aprótico; (e) a mistura de reação é pressurizada com o hidrogênio; (f) em seguida, é dosada uma solução de precursor IV em um solvente prótico para se obter os compostos de pirazol V desejados.
[186] A taxa de dosagem da solução do composto IV para a mistura de reação depende da quantidade de reagentes. Uma dosagem mais lenta, em geral, aumenta o rendimento e a seletividade do pirazol V. O tempo de dosagem depende do volume da solução a ser dosada e do vaso de reação. Por razões práticas, a dosagem é completada em até 12 horas, de preferência até quatro horas. Após a conclusão da dosagem, a reação é completada após mais uma ou duas horas de agitação.
[187] Conforme utilizado no presente, o termo “catalisador de hidrogenação” abrange os catalisadores de hidrogenação heterogêneos e homogêneos, mas de preferência, se refere aos catalisadores heterogêneos. É conhecido no estado da técnica que a platina, paládio, ródio e rutênio formam catalisadores altamente ativos. Os catalisadores de metais não preciosos, tais como os catalisadores à base de níquel (tais como o níquel Raney e níquel Urushibara) são alternativas econômicas. Os catalisadores de hidrogenação de preferência, de acordo com a presente invenção, são fornecidos abaixo.
[188] Em uma realização de preferência da presente invenção, o catalisador de hidrogenação compreende a platina ou paládio. A platina ou paládio podem ser fornecidos em um transportador, por exemplo, em carbono, carbonato de cálcio, carbonato de estrôncio, carbonato de bário, alumina, sulfato de bário, terra de diatomáceas ou silicato de magnésio. De preferência, a platina ou paládio são fornecidos em carbono.
[189] Em uma realização, de preferência da presente invenção, o catalisador de hidrogenação é selecionado a partir de Pd/C, Pt/C e PtO2.
[190] Foi descoberto que os catalisadores de platina são especialmente vantajosos em termos de aumentar os rendimentos dos pirazóis V desejados e em termos da prevenção da formação dos NH-pirazóis VH não desejados.
[191] Em uma realização especialmente de preferência da presente invenção, o catalisador de hidrogenação, por conseguinte, é selecionado a partir de Pt/C e PtO2. É de maior preferência no contexto da presente invenção que o catalisador de hidrogenação seja o Pt/C.
[192] Em uma realização de preferência da presente invenção, o catalisador de hidrogenação está presente na mistura de reação em uma quantidade de, pelo menos, 0,05% em mol com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV. De preferência, o catalisador de hidrogenação está presente em uma quantidade de, pelo menos, 0,1% em mol, de uma maneira, de maior preferência, pelo menos, 0,3% em mol. Também pode ser de preferência utilizar, pelo menos, 0,5% em mol.
[193] Tendo em vista os custos do catalisador de hidrogenação, é vantajoso utilizar quantidades bastante inferiores do catalisador. Por conseguinte, pode ser de preferência, um limite superior de 5% em mol do catalisador de hidrogenação com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV. Um técnico no assunto, no entanto, sabe que quantidades superiores do catalisador de hidrogenação não afetam negativamente a reação de hidrogenação.
[194] As quantidades adequadas, por conseguinte, podem estar no interval a partir de 0,05 e 5,0% em mol, de preferência, a partir de 0,1 e 1,0% em mol ou a partir de 0,5 e 1,0% em mol com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV.
[195] No entanto, em um caso de leito fixo, também podem ser utilizadas quantidades superiores a 5,0% em mol.
[196] Em uma realização de preferência, o catalisador de hidrogenação compreende o Pt ou Pd e está presente em uma quantidade de, pelo menos, 0,05% em mol com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV.
[197] Em outra realização de preferência, o catalisador de hidrogenação compreende o Pt ou Pd e está presente em uma quantidade de, pelo menos, 0,1% em mol com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV.
[198] Em outra realização de preferência, o catalisador de hidrogenação compreende o Pt ou Pd e está presente em uma quantidade de, pelo menos, 0,5% em mol com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV.
[199] Em uma realização de preferência, o catalisador de hidrogenação é o PtO2 e está presente em uma quantidade de, pelo menos, 0,05% em mol com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV.
[200] Em outra realização de preferência, o catalisador de hidrogenação é o PtO2 e está presente em uma quantidade de, pelo menos, 0,1% em mol com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV.
[201] Em outra realização de preferência, o catalisador de hidrogenação é o PtO2 e está presente em uma quantidade de, pelo menos, 0,5% em mol com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV.
[202] Em uma realização de preferência, o catalisador de hidrogenação é o Pt/C e está presente em uma quantidade de, pelo menos, 0,05% em mol com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV.
[203] Em outra realização de preferência, o catalisador de hidrogenação é o Pt/C e está presente em uma quantidade de, pelo menos, 0,1% em mol com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV.
[204] Em outra realização de preferência, o catalisador de hidrogenação é o Pt/C e está presente em uma quantidade de, pelo menos, 0,5% em mol com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV.
[205] O ácido na mistura de reação é selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio dos ácidos de Br0nsted e ácidos de Lewis.
[206] Conforme utilizado no presente, o termo "ácido de Br0nsted" se refere a um ácido que fornece um próton em uma reação ácido-base. No contexto da doação de prótons, um HA de ácido de Br0nsted pode ser considerado como desassociando em A e H+. O valor de pKa define a força do ácido de Br0nsted. Quanto maior for o valor de pKa, menor será a extensão da dissociação em qualquer pH (equação de Henderson-Hasselbalch), isto é, mais fraco será o ácido. Normalmente, os valores de pKa são medidos em soluções aquosas diluídas à temperatura ambiente (isto é, 25° C). Os valores de pKa para muitos ácidos em água são bem conhecidos e podem ser encontrados em referências disponíveis, tais como D. H. Rippin, D. A. Evans, Chem 206 (11/4/05).
[207] Em geral, um amplo intervalo de valores de pKa é aceitável para os ácidos de Br0nsted, conforme utilizados de acordo com a presente invenção.
[208] Em termos dos rendimentos, é de preferência utilizar um ácido de Br0nsted com um pKa inferior a 6, de preferência, inferior a 5 ou inferior a 4,5. De preferência, o pKa pode estar no intervalo a partir de -3 a 6, de preferência, a partir de -3 a 5 ou a partir de -3 a 4,5. Os ácidos de Br0nsted bastante fortes com um pKa a partir de -3 a 3 podem ser vantajosamente utilizados. No caso de ácidos de Br0nsted bastante fortes com um pKa a partir de -3 a 3, pode ser de preferência utilizar quantidades bastante baixas do ácido, conforme definido mais abaixo.
[209] Em termos de prevenção da formação do NH-pirazol V*, pode ser de preferência utilizar um ácido de Br0nsted mais fraco com um pKa no intervalo a partir de -0,5 a 6, de preferência, a partir de -0,5 a 5 ou até mesmo superior a 3 a 5. No caso de ácidos de Br0nsted mais fracos, pode ser de preferência utilizar quantidades mais elevadas do ácido, conforme definido mais abaixo.
[210] Em uma realização, o ácido de Br0nsted é selecionado a partir de ácidos alcanóicos C1-C4, ácidos haloalcanóicos C1-C4, ácidos arilcarboxílicos, ácidos alquilssulfônicos C1-C4, ácidos arilssulfônicos, ácidos sulfônicos cicloalifáticos, ácido sulfônico, oxiácidos de fósforo e haletos de hidrogênio.
[211] Os ácidos alcanóicos C1-C4, em especial, o ácido acético e o ácido fórmico podem, ao mesmo tempo, ser utilizados como solventes próticos na mistura de reação. Em uma realização de preferência, o ácido de Br0nsted, por conseguinte, é selecionado a partir de ácidos alcanóicos C1-C4.
[212] Em outra realização de preferência, o ácido de Br0nsted é selecionado a partir de ácidos haloalcanóicos C1-C4, ácidos arilcarboxílicos, ácidos alquilssulfônicos C1-C4, ácidos arilssulfônicos, ácidos sulfônicos cicloalifáticos, ácido sulfônico, oxiácidos de fósforo e haletos de hidrogênio.
[213] Conforme utilizado no presente, o termo “ácidos alcanóicos C1-C4” se refere aos ácidos carboxílicos RA-CO2H, em que o grupo RA é selecionado a partir de alquila C1-C4. Os exemplos de ácidos alcanóicos C1-C4 são o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico e ácido butírico. Os ácidos alcanóicos C1-C4 de preferência, que também podem ser utilizados como solventes próticos, são o ácido fórmico e ácido acético, em especial, o ácido acético (AcOH).
[214] Conforme utilizado no presente, o termo "ácidos haloalcanóicos C1-C4" se refere aos ácidos carboxílicos RB-CO2H, em que o grupo RB é selecionado a partir de haloalquila C1-C4. De preferência são os "ácidos acéticos halogenados", isto é, os derivados halogenados de ácido acético, em que 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio são substituídos por halogênios idênticos ou diferentes. Os ácidos acéticos halogenados de preferência incluem o ácido trifluoroacético (TFA), ácido tricloroacético (TCAA) e ácido cloroacético (Cl-AcOH). Um ácido acético halogenado de preferência é o ácido trifluoroacético (TFA).
[215] Conforme utilizado no presente, o termo "ácidos arilcarboxílicos", em geral, se refere aos ácidos carboxílicos RC-CO2H, em que o grupo RC é a arila, em que o grupo arila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir de halogênio, NO2, CN, C(=O)H, C(=O)CH3, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 e alcóxi C1-C4. O grupo arila pode ser a fenila ou naftila. Os exemplos de ácidos arilcarboxílicos são o ácido benzóico, ácido 4-metilbenzóico, ácido 2-metilbenzóico, ácido 2,4- dimetilbenzóico, ácido 4-clorobenzóico, ácido 1-naftalenocarboxílico, ácido 2- naftalenocarboxílico, ácido 2-metil-1-naftalenocarboxílico, ácido 4-metil-2- naftalenocarboxílico, ácido 6-metil-2-naftalenocarboxílico, ácido 1,4-dimetil-2- naftalenocarboxílico, ácido 1,5-dimetil-2-naftalenocarboxílico e ácido 5,6-dimetil- 2-naftalenocarboxílico. Um ácido arilcarboxílico de preferência é o ácido benzóico (C6H5-COOH).
[216] Conforme utilizado no presente, o termo "ácidos alquilssulfônicos C1-C4" se refere aos ácidos sulfônicos RD-SO3H, em que RD é a alquila C1-C4. Os exemplos de ácido alquilssulfônico C1-C4 são o ácido metanossulfônico (= ácido metil-sulfônico), ácido etanossulfônico, ácido 1- propanossulfônico, ácido 2-propanossulfônico, ácido 1-butanossulfônico, ácido 2-butanossulfônico e ácido 2-metil-2-propanossulfônico. Um ácido alquilssulfônico C1-C4 de preferência, é o ácido metilssulfônico (MSA).
[217] Conforme utilizado no presente, o termo "ácidos arilssulfônicos" se refere aos ácidos sulfônicos RE-SO3H, em que RE é a arila, em que o grupo arila é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído por substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 e alcóxi C1-C4. O grupo arila pode ser a fenila ou naftila. Os exemplos de ácidos arilssulfônicos são os ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido 2-toluenossulfônico, ácido 2,4-xilenossulfônico, ácido 1-naftalenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 2-metil-1- naftalenossulfônico, ácido 4-metil-2-naftalenossulfônico, ácido 6-metil-2- naftalenossulfônico, ácido 1,4-dimetil-2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-dimetil-2- naftalenossulfônico e ácido 5,6-dimetil-2-naftalenossulfônico. Um ácido arilssulfônico de preferência, é o ácido 4-toluenossulfônico, isto é, o ácido p- toluenossulfônico (PTSA).
[218] Conforme utilizado no presente, o termo "ácidos sulfônicos cicloalifáticos" se refere os ácidos sulfônicos RF-SO3H, em que o RF é selecionado a partir de cicloalquila C3-C10 e cicloalquila C3-C10-alquila C1-C4, em que cicloalquila C3-C10 em cada caso é uma porção mono- ou bicíclica, que é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir de bromo, cloro, alquila C1-C4, ou dois de ditos substituintes posicionados no mesmo átomo de carbono representam o átomo de oxigênio de um grupo carbonila. Os exemplos de ácidos sulfônicos cicloalifáticos são o ácido cicloexanossulfônico e o ácido canforsulfônico.
[219] Conforme utilizado no presente, o termo "ácido sulfúrico" se refere a H2SO4.
[220] Conforme utilizado no presente, o termo "oxiácidos de fósforo" abrange qualquer ácido, que possui um grupo OH ou grupo NH2 ligado ao fósforo, especialmente um ácido que possui 1, 2 ou 3 grupos OH ou 1 grupo NH2, que estão ligados a um átomo de fósforo no estado de oxidação III ou V. O termo "oxiácidos de fósforo", conforme utilizado no presente, em especial, abrange as seguintes classes de ácidos: - ácido fosfórico, seus oligômeros e seu ácido mono- ou diestersoro-fosfórico (H3PO4), ácido pirofosfórico, ácidos polifosfóricos, diidrogenofosfatos de arila, tais como o diidrogenofosfato de fenila ou 1-naftil- diidrogenofosfato, diidrogenofosfato de alquila, como o diidrogenofosfato de butila ou diidrogenofosfato de 2-etilexila, diidrogenofosfato de benzila e seus derivados substituídos, - ácido fosfônico e seus semiésteres, - ácidos fosfínicos, por exemplo, os ácidos aril-fosfínicos, tal como o ácido fenil-fosfínico, - amidatos fosfínicos, tais como o fosforamidato de dietila, dibenzilfosfo-ramidato ou fosforamidato de dibenzila.
[221] Um oxiácido de preferência do fósforo é o ácido fosfórico (H3PO4).
[222] Conforme utilizado no presente, o termo “haleto de hidrogênio”, de preferência, inclui o HF, HCl, HBr e Hl e, de preferência, é o HCl.
[223] O termo "sais de amônio dos ácidos de Br0nsted", conforme utilizado no presente, se refere aos sais obtidos através da neutralização dos ácidos de Br0nsted, em especial, os mencionados anteriormente, como de preferência, com a amônia ou aminas orgânicas. Neste contexto, as aminas orgânicas, de preferência, são selecionadas a partir de aminas aromáticas, tais como a piridina ou colidina, aminas heterocíclicas, tais como a piperidina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidona ou morfolina, arilaminas, tais como a anilina ou 4-metilanilina, alquil-arilaminas misturadas secundárias e terciárias, tais como a N-metilanilina ou N,N-dimetilanilina, e aminas alifáticas primárias, secundárias e terciárias, tais como a trietilamina, dietilamina, 1-propilamina ou 2-ciclopropil-2-propilamina, especialmente selecionada a partir de piridina, colidina, morfolina e trimetilamina e especificamente selecionada a partir de piridina e trimetilamina. Um sal de amônio de preferência de um ácido de Br0nsted é o metilssulfonato de piridínio (MSA*pyr).
[224] Um ácido de Lewis, em geral, é entendido por um técnico no assunto como um receptor de pares de elétrons.
[225] Os ácidos de Lewis de preferência para o processo de acordo com a presente invenção são selecionados a partir de haletos de metais e metalóides e seus derivados. Deve ser entendido que o termo “haletos de metais e metalóides” também abrange seus complexos com bases de Lewis, tal como o Et2O. Estes complexos (por exemplo, o BF3*OEt2, em que BF3 é o “haleto de um metal ou metalóide” e Et2O é a base de Lewis) normalmente, se dissociam sob as condições de reação para fornecer o ácido de Lewis. Os exemplos de ácidos de Lewis adequados incluem o MgF2, BF3*OEt2, BCl3, AlCl3, AlF3, ZnCl2, FeCl3, PF5, SbF5, TiCl4, BiCl3, GaCl3, SnCl4 e SiCl4. Em uma realização de preferência, o ácido de Lewis utilizado no processo da presente invenção é selecionado a partir de BF3*OEt2, FeCl3, TiCl4 e AlCl3 com o AlCl3 sendo especialmente de preferência.
[226] Em uma realização de preferência da presente invenção, o ácido é (b1) um ácido de Br0nsted selecionado a partir de ácidos alcanóico C1-C4, ácidos haloalcanóicos C1-C4, ácidos arilcarboxílicos, ácidos alquilssulfônicos C1-C4, ácidos arilssulfônicos, ácidos sulfônicos cicloalifáticos, ácido sulfônico, oxácidos de fósforo e haletos de hidrogênio, (b2) um sal de amônio de um ácido de Br0nsted selecionado a partir de ácidos alcanóicos C1-C4, ácidos haloalcanóicos C1-C4, ácidos arilcarboxílicos, ácidos alquilssulfônicos C1-C4, ácidos arilssulfônicos, ácidos sulfônicos cicloalifáticos, ácido sulfônico oxiácidos de fósforo e haletos de hidrogênio ou (b3) um ácido de Lewis selecionado a partir de haletos de metais e metalóides.
[227] Em uma outra realização de preferência da presente invenção, o ácido é (b1) um ácido de Br0nsted selecionado a partir de ácidos haloalcanóico C1-C4, ácidos alquilssulfônicos C1-C4, ácidos arilssulfônicos, ácido sulfônico, oxácidos de fósforo e haletos de hidrogênio, (b2) um sal de amônio de um ácido de Br0nsted selecionado a partir de ácidos haloalcanóico C1-C4, ácidos alquilssulfônicos C1-C4, ácidos arilssulfônicos, ácido sulfônico, oxácidos de fósforo e haletos de hidrogênio, ou (b3) um ácido de Lewis selecionado a partir de haletos de metais e metalóides.
[228] Em ainda outra realização de preferência da presente invenção, o ácido é (b1) um ácido de Br0nsted com um pKa a partir de -3 a 3, (b2) um sal de amônio de um ácido de Br0nsted com um pKa a partir de -3 a 3, ou (b3) um ácido de Lewis selecionado a partir de haletos de metais e metalóides.
[229] Em outra realização de preferência, o ácido é (b1) um ácido de Br0nsted selecionado a partir de ácido acético (AcOH), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tricloroacético (TCAA), ácido cloroacético (Cl-AcOH), ácido metilssulfônico (MSA), ácido p-toluenossulfônico (PTSA), ácido sulfônico (H2SO4) e ácido fosfórico (H3PO4), (b2) um sal de piridínio ou trimetilamônio de um ácido de Br0nsted selecionado a partir de ácido acético (AcOH), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tricloroacético (TCAA), ácido cloroacético (Cl-AcOH), ácido metilssulfônico (MSA), ácido p-toluenossulfônico (PTSA), ácido sulfúrico (H2SO4) e ácido fosfórico (H3PO4), ou (b3) um ácido de Lewis selecionado a partir de BF3*OEt2, FeCl3, TiCl4 e AlCl3.
[230] Em uma realização ainda de maior preferência, o ácido é (b1) um ácido de Br0nsted selecionado a partir de ácido acético (AcOH), ácido trifluoroacético (TFA), ácido tricloroacético (TCAA), ácido sulfônico (H2SO4) e ácido fosfórico (H3PO4), (b2) metilssulfonato de piridínio (MSA*pyr) ou (b3) um ácido de Lewis selecionado a partir de BF3*OEt2, FeCl3, TiCl4 e AlCl3.
[231] Em uma realização ainda de maior preferência, o ácido é (b1) um ácido de Br0nsted selecionado a partir de ácido trifluoroacético (TFA) e ácido sulfúrico (H2SO4), (b2) metilssulfonato de piridínio (MSA*pyr) ou (b3) um ácido de Lewis selecionado a partir de BF3*OEt2, FeCl3, TiCl4 e AlCl3.
[232] Em uma realização de maior preferência, o ácido é (b1) um ácido de Br0nsted selecionado a partir de ácido trifluoroacético (TFA) e ácido sulfúrico (H2SO4), (b2) metilssulfonato de piridínio (MSA*pyr) ou (b3) um ácido de Lewis selecionado a partir de BF3*OEt2 e AlCl3.
[233] Por conseguinte, em uma realização de preferência, o ácido é o AcOH, TFA, TCAA, Cl-AcOH, C6H5-COOH, MSA, PTSA, H2SO4 ou H3PO4, de maior preferência, o AcOH, TFA, TCAA, H2SO4 ou H3PO4. Em uma realização de maior preferência ainda, o ácido é o TFA, TCAA ou H2SO4. Em uma realização ainda de maior preferência, o ácido é o H3PO4, TFA ou H2SO4, especialmente, o H2SO4.
[234] Em uma realização especialmente de preferência, o ácido é o H3PO4.
[235] Em uma realização especialmente de preferência, o ácido é o TFA.
[236] Em uma realização especialmente de preferência, o ácido é o H2SO4.
[237] Além disso, em uma realização de preferência, o ácido é um sal de piridínio ou trimetilamônio de AcOH, TFA, TCAA, Cl-AcOH, MSA, PTSA, H2SO4 ou H3PO4.
[238] Em uma realização especialmente de preferência, o ácido é o MSA*pyr.
[239] Além disso, em uma realização de preferência, o ácido é o BF3*OEt2, FeCl3, TiCl4 ou AlCl3.
[240] Em uma realização especialmente de preferência, o ácido é o BF3*OEt2.
[241] Em uma realização especialmente de preferência, o ácido é o FeCl3.
[242] Em uma realização especialmente de preferência, o ácido é o TiCl4.
[243] Em uma realização especialmente de preferência, o ácido é o AlCl3.
[244] Deve ser entendido que também podem ser utilizadas as combinações dos ácidos definidos acima. Por exemplo, uma combinação de (b1) um ácido de Br0nsted e (b3) um ácido de Lewis, de preferência, pode ser utilizada.
[245] As quantidades do ácido podem variar dependendo dos custos e da acidez.
[246] Conforme descrito acima, o ácido acético, que é bastante não dispendioso, de maneira vantajosa, pode ser utilizado em quantidades, de maneira que também possa servir como solvente prótico. Por exemplo, podem ser utilizados 10 equivalentes ou mais de ácido acético em comparação com o precursor de pirazol IV (em que os equivalentes se referem às quantidades molares). Outros ácidos podem ser adicionados à mistura de reação em quantidades estequiométricas ou em quantidades subestequiométricas.
[247] Em uma realização de preferência da presente invenção, o ácido está presente na mistura de reação em uma quantidade de, pelo menos, 0,05% em mol com base na quantidade molar do precursor pirazol IV, de preferência, o ácido está presente na mistura de reação em uma quantidade de, pelo menos, 0,1% em mol. De maior preferência, o ácido está presente na mistura de reação em uma quantidade de, pelo menos, 1% em mol com base na quantidade molar do precursor pirazol IV. É especialmente de preferência que o ácido esteja presente em uma quantidade de, pelo menos, 5% em mol com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV. Em determinados casos, também pode ser de preferência utilizar pelo menos 40% em mol do ácido ou pelo menos 80% em mol do ácido com base na quantidade molar do precursor de pirazol IV.
[248] A quantidade de preferência do ácido depende da natureza do ácido. Em uma realização, o ácido, que, de preferência, é um ácido de Br0nsted, é utilizado em uma quantidade de cerca de um equivalente, isto é, a partir de 0,9 a 1,2 equivalentes molares para o composto de Fórmula IV. Para o H2SO4, de preferência, são cerca de 0,5 mol equivalentes, isto é, de 0,4 a 0,7 mol equivalentes.
[249] Em princípio, o ácido também pode ser utilizado em quantidades bastante elevadas. Se o ácido também servir como solvente prótico, um amplo excesso de ácido estará presente em qualquer caso. Em outros casos, quantidades até 200% em mol (isto é, 2 equiv.) podem ser adequadas.
[250] Por conseguinte, as quantidades de preferência, do ácido podem estar no intervalo a partir de 0,05 a 200% em mol, de maior preferência, a partir de 0,1 a 200% em mol, de maior preferência ainda, a partir de 1 a 200% em mol com base na quantidade molar do precursor pirazol IV. Um intervalo de preferência é a partir de 5 a 200% em mol. Por exemplo, de 5 a 15% em mol, de 15 a 25% em mol, de 25 a 35% em mol, de 35 a 45% em mol, de 45 a 55% em mol, de 55 a 65% em mol, de 65 a 75% em mol, de 75 a 85% em mol, de 85 a 95% em mol, ou de 95 a 105% em mol podem ser utilizados.
[251] Em geral, os ácidos de Br0nsted, normalmente, são utilizados em quantidades superior aos ácidos de Lewis.
[252] De preferência, os ácidos de Br0nsted são utilizados em uma quantidade de, pelo menos, 1% em mol, de preferência, pelo menos, 5% em mol, de maior preferência, pelo menos, 40% em mol, com base na quantidade molar do precursor pirazol IV. As quantidades adequadas podem variar dependendo da força do ácido.
[253] No caso dos ácidos de Br0nsted com um pKa a partir de -3 a 3, pode ser utilizado quantidades de, pelo menos, 1% em mol, de preferência, quantidades no intervalo a partir de 1% em mol a 100% em mol, de maior preferência, de 5% em mol a 100%% em mol.
[254] No caso de ácidos de Br0nsted com um pKa superior a partir de 3 a 5, de preferência, é utilizar quantidades de, pelo menos, 5% em mol, de preferência, pelo menos, 40% em mol. Pode ser adequado utilizar quantidades a partir de 40% em mol até 200% em mol, ou o ácido pode ser utilizado como solvente prótico, por exemplo, em quantidades de 10 equivalentes ou superiores.
[255] De preferência, os sais de amônio dos ácidos de Br0nsted são utilizados em uma quantidade de, pelo menos, 5% em mol, de preferência, pelo menos, 40% em mol com base na quantidade molar do precursor pirazol IV. Um intervalo de preferência é a partir de 40% em mol a 200% em mol.
[256] De preferência, os ácidos de Lewis são utilizados em uma quantidade de, pelo menos, 1% em mol, de preferência, pelo menos, 5% em mol, com base na quantidade molar do precursor pirazol IV. Um intervalo de preferência é a partir de 1% em mol a 200% em mol, de maior preferência, a partir de 5% em mol a 100% em mol.
[257] As combinações de B-1 a B-14 a seguir do catalisador de hidrogenação (componente (a)) e o ácido (componente (b)) conforme definido na Tabela B, de preferência, são de acordo com a presente invenção.
[258] As combinações especialmente, de preferência, as combinações de B-1 a B-7, com a combinação B-1, B-2 e B-7 sendo especialmente de preferência, em termos de rendimentos e B-1, B-4 e B-7 sendo especialmente de preferência, em termos da seletividade da reação de ciclização.
[259] Conforme utilizado no presente, o termo “solvente prótico”, em geral, inclui os solventes que possuem um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de oxigênio (como em um grupo hidroxila) ou um átomo de nitrogênio (como em um grupo amina), de forma que podem doar prótons (H+) para os reagentes.
[260] Os solventes próticos de preferência incluem os alcanóis C1C4, alcandióis C2-C4, alcanóis de éter, água, ácido acético, ácido fórmico e suas misturas.
[261] Os alcanóis C1-C4, em geral, incluem o metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol e terc-butanol. Os alcanóis C1-C4, de preferência, incluem o metanol (MeOH), etanol (EtOH), n-propanol e isopropanol. De preferência são o metanol e etanol. Especialmente de preferência é o etanol. Outro solvente especialmente de preferência, é o metanol.
[262] Os alcandióis C2-C4, de preferência, incluem o etileno glicol ou propileno glicol.
[263] Os alcanóis de éter, de preferência, incluem como o dietileno glicol.
[264] Em uma realização, o solvente prótico é selecionado a partir de alcanóis C1-C4, água, ácido acético, ácido fórmico e suas misturas. Uma mistura exemplificativa é o etanol / ácido acético.
[265] Em uma realização de preferência, o solvente prótico é o ácido acético.
[266] Em uma outra realização de preferência, o solvente prótico é selecionado a partir de alcanóis C1-C4 e suas misturas. Em uma realização de maior preferência, o solvente prótico é o metanol ou etanol ou iso-propanol. Em uma realização especialmente de preferência, o solvente prótico é o etanol.
[267] De maneira surpreendente foi descoberto que a utilização de etanol como solvente na mistura de reação é especialmente vantajosa em termos de aumentar os rendimentos dos pirazóis V desejados e em termos da prevenção da formação dos NH-pirazóis VH indesejados.
[268] As combinações de C-1 a C-6 a seguir do catalisador de hidrogenação (componente (a)) e o solvente prótico (componente (c)) conforme definido na Tabela C, de preferência, são de acordo com a presente invenção.
[269] Especialmente de preferência, são as combinações de C-1 a C-3, com as combinações C-2 e C-3 sendo especialmente de preferência.
[270] Além disso, as seguintes combinações de D-1 a D-42 do catalisador de hidrogenação (componente (a)), o ácido (componente (b)) e o solvente prótico (componente (c)) conforme definido na Tabela D, de preferência, são de acordo para a presente invenção.
[271] As combinações especialmente de preferência, são as combinações de D-8 a D-14, especialmente de preferência sendo as combinações D-8, D-9, D-11 e D-14. Em outra realização, D-9, D-12 e D-16 são especialmente de preferência.
[272] Conforme utilizado no presente, o termo "solvente aprótico" se refere aos solventes que não podem doar prótons. O solvente aprótico é apenas um componente opcional da mistura de reação da presente invenção e, por exemplo, pode estar presente como cossolvente.
[273] Em uma realização, o solvente aprótico é selecionado a partir de solventes aromáticos, solventes de alcanos, solventes de éter, solventes de éster e suas misturas.
[274] Os solventes aromáticos de preferência, por exemplo, são o benzeno, tolueno, xileno (orto-xileno, meta-xileno ou para-xileno), mesitileno, clorobenzeno (MCB), 1,2-diclorobenzeno, 1,3-diclorobenzeno, 1,4- diclorobenzeno, ou suas misturas. Os solventes aromáticos de maior preferência, são selecionados a partir de tolueno, xileno (orto-xileno, meta-xileno ou para-xileno), clorobenzeno e suas misturas. Especialmente de preferência é o tolueno como solvente aromático.
[275] Os solventes de alcanos de preferência incluem os hidrocarbonetos alifáticos, tais como o pentano, hexano, heptano, cicloexano, éter de petróleo, ou suas misturas, e hidrocarbonetos halogenados, tais como o cloreto de metileno, clorofórmio, ou suas misturas. Um solvente alcano especialmente de preferência é o heptano.
[276] Os solventes de éter, de preferência, são os éteres de cadeia aberta e cíclicos, em especial, o éter de dietila, éter de metil-terc-butila (MTBE), 2-metoxi-2-metilbutano, éter de ciclopentilmetila, 1,4-dioxano, tetraidrofurano (THF), 2-metiltetraidrofurano (CH3-THF), ou suas misturas. As soluções de éter, de preferência, são selecionadas a partir de tetraidrofurano (THF), 2-metiltetraidrofurano (CH3-THF), éter de metil-terc-butila (MTBE) e suas misturas. Um solvente de éter especialmente de preferência, é o MTBE.
[277] Os solventes de éster de preferência incluem os ésteres carboxílicos, tais como o acetato de etila ou acetato de butila.
[278] Outros solventes apróticos, de preferência, incluem a acetona, acetonitrila e dimetilformamida.
[279] Em uma realização de preferência da presente invenção, o solvente aprótico selecionado a partir de tolueno (C6H5-CH3), xileno (orto-xileno, meta-xileno ou para-xileno), clorobenzeno (MCB), heptano, tetraidrofurano (THF), 2-metiltetraidrofurano (CH3-THF), éter de metil-terc-butila (MTBE), 1,4- dioxano, acetato de etila (EtOAc), acetato de butila, acetona, acetonitrila e suas misturas.
[280] Conforme indicado acima, o solvente aprótico é um componente opcional da mistura de reação e, por conseguinte, pode estar presente ou não presente na mistura de reação, em que o precursor de pirazol IV é fornecido para a reação de ciclização. Normalmente, o solvente aprótico, caso presente, é o solvente, em que o precursor de pirazol foi preparado. Se o solvente não for removido após a preparação do precursor de pirazol, a reação de ciclização também pode ser realizada na presença do solvente aprótico, embora não seja essencial que o solvente aprótico esteja presente na mistura de reação. No entanto, a presença de um solvente prótico é necessária, de acordo com a presente invenção.
[281] Por conseguinte, é entendido que as misturas de reação de preferência de acordo com as combinações de D-1 a D-42, conforme definidas acima, de acordo com uma realização, ainda podem compreender um solvente aprótico como componente (d), em que, por exemplo, pode ser o C6H5-CH3, MTBE ou EtOAc.
[282] Por outro lado, as misturas de reação de preferência, ainda não compreendem um solvente aprótico como componente (d). As combinações especialmente de preferência de D-1 a D-42 ainda não podem compreender um solvente aprótico como componente (d).
[283] Conforme descrito acima, o precursor de pirazol IV é fornecido em uma mistura de reação que compreende componentes (a), (b), (c) e, opcionalmente (d) conforme definido acima. As quantidades adequadas dos componentes (a) e (b) foram definidas acima. Um técnico no assunto sabe as quantidades adequadas do solvente para a reação.
[284] De maneira a aprimorar a seletividade da reação de ciclização na medida em que a formação dos NH-pirazóis V* não desejados é evitada, uma estratégia é trabalhar às concentrações bastante inferiores. Isso se aplica, em especial, se o processo for executado em bateladas. Outras estratégias para aprimorar a seletividade incluem a modificação do ácido, por exemplo, utilizando um ácido mais fraco, ou dosagem do ácido. Além disso, pode ser vantajoso adicionar um absorvente de água à mistura de reação, por exemplo, os crivos moleculares, sais de sódio, magnésio e cálcio (de preferência, o sulfato de sódio, sulfato de magnésio, cloreto de cálcio), ortoformato de trimetila, ortoformato de trietila, cloreto de fosforilo, pentacloreto de fósforo, óleo, anidrido acético, cloretos de alquilacilo, cloretos de benzoílo, cloretos de sulfurila, carbodiimidas, resinas ou óxidos à base de alumínio ou silício.
[285] Em uma realização de preferência da presente invenção, o composto de Fórmula IV está presente na mistura de reação em uma quantidade de no máximo 50% em peso, de preferência, no máximo 20% em peso, com base no peso total da mistura de reação.
[286] A concentração de preferência do composto IV na mistura de reação é a partir de 5 a 20% em peso. Em uma realização de maior preferência, o composto de Fórmula IV, por conseguinte, está presente na mistura de reação em uma quantidade de no máximo 10% em peso, com base no peso total da mistura de reação.
[287] Os intervalos de quantidade, de preferência, do composto de Fórmula IV na mistura de reação são a partir de 0,1 a 20% em peso, de preferência, de 1 a 10% em peso, de maior preferência, de 1 a 5% em peso com base no peso total da mistura de reação. Por exemplo, o composto de Fórmula IV pode estar presente na mistura de reação em uma quantidade a partir de 5 ± 1% em peso. Uma concentração inferior, em geral, favorece a formação do pirazol V.
[288] Em um processo semi-descontínuo, o composto de Fórmula IV em uma solução dosada na mistura de reação. A concentração de IV no solvente não é crítica, um limite superior é fornecido apenas através da solubilidade de IV no solvente que, em geral, é de 20 a 50% em peso. Ao dosar lentamente a solução de IV na mistura de reação, a concentração de IV não reagido na mistura de reação é muito inferior. A concentração final do pirazol V na mistura de reação, normalmente, está no intervalo a partir de 5 a 20% em peso, de preferência, de 10 a 15% em peso.
[289] Um técnico no assunto sabe que as concentrações podem ser superiores em um processo contínuo ou semi-contínuo. Neste contexto, também as concentrações superiores a 10% em peso ou superiores a 20% em peso, por exemplo, a partir de 20 a 80% em peso ou a partir de 20 a 50% em peso, com base no peso total da mistura de reação, podem ser utilizadas.
[290] O precursor de pirazol IV a ser fornecido na mistura de reação, conforme definida acima, reage com o hidrogênio, de acordo com a presente invenção, o que resulta na formação dos compostos de pirazol de Fórmula V através de uma reação de ciclização.
[291] O hidrogênio normalmente é fornecido na forma gasosa. Os vasos de reação adequados para tais reações de hidrogeração são conhecidos por um técnico no assunto. Maiores detalhes a este respeito são fornecidos abaixo.
[292] Em uma realização da presente invenção, a reação com o hidrogênio é realizada a uma temperatura de, pelo menos, -20° C, de preferência de, pelo menos, 0° C.
[293] Em uma realização de preferência, a reação com o hidrogênio é realizada a uma temperatura a partir de -20° C a 40° C, a partir de 0 a 40° C, por exemplo, no intervalo a partir de 5 a 15° C, temperatura ambiente (isto, de 20 a 25° C) ou a uma temperatura entre 25° C e 35° C.
[294] Em uma realização da presente invenção, o hidrogênio é fornecido com uma pressão de, pelo menos, 1 bar (100 kPa).
[295] Em uma realização de preferência, o hidrogênio é fornecido com uma pressão de, pelo menos, 5 bar (500 kPa).
[296] Um técnico no assunto sabe que a pressão de hidrogênio depende dos vasos de reação. Se o processo for realizado como um processo descontínuo, a pressão de hidrogênio, de preferência, não excede 100 bar (10.000 kbar), enquanto que em um processo contínuo, pressões até 500 bar (50.000 kPa) podem ser adequadas. Uma pressão mais elevada, em geral, aumenta a seletividade da reação e suprime a formação de subprodutos. Por razões técnicas, no entanto, a reação, de preferência, é realizada a uma pressão a partir de 5 a 80 bar, especialmente, a partir de 5 a 20 bar.
[297] Em uma realização da presente invenção, o processo é realizado (i) como um processo descontínuo, em que o hidrogênio fornecido com uma pressão a partir de 5 a 80 bar (500 a 8.000 kPa), de preferência, a partir de 5 a 50 bar (500 a 5.000 kPa), especialmente a partir de 5 a 20 bar (500 a 2.000 kPa)), por exemplo 10 bar (1.000 kPa); ou (ii) como um processo contínuo, em que o hidrogênio é fornecido com uma pressão a partir de 5 a 500 bar (500 a 50.000 kPa), de preferência, a partir de 10 a 250 bar (1.000 a 25.000 kPa), especialmente a partir de 50 a 100 bar (5.000 a 10.000 kPa).
[298] Em outra realização, o processo é realizado como um processo semi-descontínuo com uma pressão a partir de 5 a 500 bar (500 a 50.000 kPa), de preferência, a partir de 10 a 250 bar (1.000 a 25.000 kPa), especialmente, a partir de 5 a 25 bar (5.000 a 2.500 kPa); por exemplo, de 10 a 20 bar (1.000 a 2.000 kPa).
[299] Se forem utilizados reatores de micro fluxo, um intervalo de pressão, de preferência, é a partir de 10 a 500 bar (1.000 a 50.000 kPa), de maior preferência, a partir de 100 a 500 bar (10.000 a 50.000 kPa).
[300] Tendo em vista o exposto acima, é enfatizado que a etapa de reação (c) do processo da presente invenção pode ser operado de maneira descontínua, semi-descontínua ou contínua, utilizando um reator de tanque agitado convencional. Os reatores catalíticos contínuos multifásicos alternativos também podem ser utilizados, em que o catalisador pode ser fixo (tecnologia de leito de gotejamento ou coluna empacotada) ou móvel (coluna de bolha de suspensão, reator de jato / circuito ou reator de levantamento de ar). A este respeito, é feita referência a E. H. Stitt (Chemical Engineering Journal, 2002, 90, 47-60). Os novos reatores de fluxo contínuo também podem ser empregados utilizando uma suspensão (filme descendente ou reatores de nucleação) conforme descrito por M. Irfan et al. (ChemSusChem 2011, 4, 300-316) ou um catalisador suportado (leito empacotado, monólito ou revestido na parede) conforme descrito por R. Munirathinam et al. (Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 1.093-1.123).
[301] Conforme indicado acima anteriormente, o processo da presente invenção ainda pode compreender as etapas de reação (a) e (b) conforme definido acima para a preparação dos precursores de pirazol IV. Estas etapas de reação do processo da presente invenção estão descritas a seguir.
[302] As realizações, de preferência, mencionadas acima e as ainda a serem ilustradas abaixo das etapas (a) e (b) da reação do processo da presente invenção devem ser entendidas como de preferência por si próprias ou em combinação entre si e em combinação com as preferências em relação à etapa do processo (c).
[303] Além da etapa essencial do processo (c), o processo da presente invenção em uma realização de preferência de maneira adicional compreende a etapa (b) de preparação do composto de carbonila α,β- insaturados substituído por hidrazona de Fórmula IV
- através da reação de um composto de carbonila α,β-insaturados de Fórmula III 
- com um composto de hidrazona de Fórmula II 
- em que - X é o halogênio, OH, alcóxi C1-C10, cicloalcóxi C3-C10, alquila C1- C10-C(O)O-, alquila C1-C10-S(O)2O-, haloalquila C1-C10-S(O)2O-, fenil-S(O)2O, tolil-S(O)2O-, (alquilóxi C1-C10)2P(O)O-, alquiltio C1-C10, cicloalquiltio C3-C10, alquila C1-C10-C(O)S-, NH2, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, morfolino, N-metilpiperazino ou aza-cicloalquila C3-C10; e de preferência, é o OCH2CH3; - e R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima.
[304] Em determinadas realizações de preferência, X é o halogênio, alcóxi C1-C4, dialquilamino C1-C4, morfolino, N-metilpiperazino ou aza- cicloalquila C5-C6.
[305] Em uma realização de preferência, X é o halogênio, de preferência, o cloro.
[306] Em outra realização de preferência, X é o dialquilamino C1-C4 ou alcóxi C1-C4.
[307] Em uma realização de maior preferência, X é o dialquilamino C1-C4, de preferência, o dimetilamino ou dietilamino.
[308] Em outra realização de maior preferência, X é o alcóxi C1C4, em especial, o alcóxi C1-C2, de preferência, o OCH2CH3.
[309] Deve ser entendido que as preferências definidas acima em relação aos substituintes R1, R2 e R3 também se aplicam em combinação com as preferências em relação ao substituinte X para os compostos de Fórmula III. Por exemplo, é de preferência que nos compostos de Fórmulas III, R1, R2 e R3 correspondam a uma combinação de acordo com qualquer uma das Tabelas de 1 a 9, e X é o Cl. Além disso, de preferência, é que nos compostos de Fórmula III, R1, R2 e R3 correspondam a uma combinação de acordo com qualquer uma das Tabelas de 1 a 9, e X é o OCH3. Além disso, de preferência, é que nos compostos de Fórmula III, R1, R2 e R3 correspondam a uma combinação de acordo com qualquer uma das Tabelas de 1 a 9, e X é o OCH2CH3. Além disso, de preferência, é que nos compostos de Fórmula III, R1, R2 e R3 correspondam a uma combinação de acordo com qualquer uma das Tabelas de 1 a 9, e X é o N(CH3) 2. Além disso, de preferência, é que nos compostos de Fórmula III, R1, R2 e R3 correspondam a uma combinação de acordo com qualquer uma das Tabelas de 1 a 9, e X é o N(CH2CH3)2.
[310] A reação pode ser realizada sob condições de reação conhecidas no estado da técnica. Em especial, a reação pode ser realizada através de um processo, em que o composto de Fórmula II reage com um composto de Fórmula III na ausência de um solvente ou em um solvente orgânico, em que um catalisador básico pode opcionalmente estar presente.
[311] As temperaturas de reação adequadas para a reação estão no intervalo a partir de -20 a 50, de preferência, a partir de 15 a 40, de maior preferência ainda, a partir de 20 a 25. Normalmente, é de preferência que os compostos de Fórmulas II e III sejam misturados entre si a temperaturas abaixo de 0° C, de preferência, cerca de -20° C, e que a mistura, em seguida, seja deixada aquecer até à temperatura de reação definida acima.
[312] Os tempos totais de reação podem variar em um intervalo amplo, por exemplo, a partir de 1 hora a 1 dia, de preferência, a partir de 3 a 12 horas.
[313] O composto de Fórmula II pode ser fornecido como o produto bruto da etapa (a), isto é, sem formar nenhuma etapa de purificação antes da etapa (b), ou como parte da mistura de reação obtida na etapa (a), em que o composto de Fórmula III, por conseguinte, pode ser adicionado.
[314] O composto de Fórmula III está comercialmente disponível ou pode ser preparado através dos métodos conhecidos no estado da técnica.
[315] De preferência, o composto de Fórmula III é utilizado em quantidades no intervalo a partir de 0,1 a 10,0 mol, de preferência, a partir de 0,8 a 1,5 mol, de maior preferência, a partir de 0,9 a 1,3 mol por mol do composto de Fórmula II.
[316] Em princípio, a reação pode ser facilmente realizada sem precisar utilizar um catalisador. No entanto, a reação também pode ser realizada na presença de um catalisador básico. Os catalisadores básicos, de preferência, incluem o BaO, CaO, MgCO3, CaCO3, Na2CO3, K2CO3 e NEt3. Se for utilizado um catalisador básico, de preferência, são as quantidades no intervalo a partir de 0,01 a 2,0 mol, de preferência, a partir de 1,0 a 2,0 mol, por mol do composto de Fórmula II.
[317] Caso um solvente estiver presente, de preferência, é que o solvente seja um solvente orgânico, um solvente aprótico ou prótico ou uma sua mistura.
[318] Pode ser de preferência que a etapa do processo (b) da presente invenção seja realizado em um solvente aprótico. Os solventes apróticos de preferência foram definidos acima anterirmente e incluem os solventes aromáticos, solventes de alcanos, solventes de etér, solventes de éster, e suas misturas, especialmente tolueno, xileno (orto-xileno, meta-xileno ou para-xileno), clorobenzeno (MCB), heptano, tetraidrofurano (THF), 2- metiltetraidrofurano (CH3-THF), acetato de etila, acetato de butila e suas misturas. Os solventes apróticos especialmente de preferência em ligação com a etapa (b) do processo da presente invenção são os solventes de éter, conforme definidos acima, de preferência, o THF, CH3-THF e MTBE, em especial, o MTBE, e os solventes aromáticos conforme definidos acima, em especial, o tolueno.
[319] De maneira alternativa, pode ser de preferência que a etapa do processo (b) da presente invenção seja realizada em um solvente prótico. Os solventes próticos foram definidos acima anterirmente. Os solventes próticos de preferência em ligação com a etapa (b) do processo da presente invenção são os alcanóis C1-C4, em especial, o etanol.
[320] Naturalmente, a etapa do processo (b) também pode ser realizada em uma mistura de um solvente prótico e um solvente aprótico, por exemplo, em uma mistura de um solvente de éter ou um solvente aromático e um alcanol C1-C4, de preferência, em uma mistura de MTBE e etanol ou em uma mistura de tolueno e etanol.
[321] Realizar a etapa (b) em um solvente prótico ou em uma mistura de solventes que compreende um solvente prótico e um solvente aprótico fornece a vantagem de se obter uma composição, que pode ser diretamente utilizada para a reação de ciclização posterior de acordo com a etapa (c) do processo da presente invenção simplesmente adicionando os componentes (a) e (b) da mistura de reação definida acima.
[322] Por outro lado, se a etapa (b) for realizada em um solvente aprótico, é necessário adicionar os componentes (a), (b) e (c) da mistura de reação definida acima antes de realizar a reação de ciclização. Em determinadas situações, por conseguinte, de preferência, pode ser realizada uma troca de solvente, isto é, substituir o solvente aprótico pelo solvente prótico.
[323] Em qualquer caso, de preferência, é que o precursor de pirazol IV obtido após a etapa (b) do processo da presente invenção não seja purificado antes da reação de ciclização posterior.
[324] Por conseguinte, em uma realização de preferência, a etapa de preparação do composto de pirazol de Fórmula V e a etapa de preparação do composto de Fórmula IV são realizadas em um procedimento de uma única etapa, em que o composto de Fórmula IV é submetido à reação de ciclização sem a purificação.
[325] Dependendo do solvente, em que a etapa (b) é realizada, as seguintes realizações, de preferência, são para a etapa (c) do processo da presente invenção, se realizada separadamente ou se for realizada em um procedimento de uma única etapa. De preferência, é que (i) se a etapa de preparação do composto de Fórmula IV for realizada em um solvente prótico ou em uma mistura de solventes que compreende um solvente prótico e um solvente aprótico, a etapa de preparação do composto de pirazol de Fórmula V é realizada no mesmo solvente ou mistura de solventes conforme utilizada na etapa de preparação do composto de Fórmula IV; ou (ii) se a etapa de preparação do composto de Fórmula IV for realizada em um solvente aprótico, o solvente aprótico é substituído por um solvente prótico ou é adicionado um solvente prótico antes da etapa de preparação do composto de pirazol de Fórmula V.
[326] Em relação à opção (i), naturalmente também pode ser de preferência que seja adicionada uma quantidade adicional do solvente prótico, de maneira a aumentar a quantidade do solvente prótico. É de preferência, no entanto, que nenhum outro solvente seja adicionado ao(s) solvente(s) utilizado(s) anteriormente para a preparação do composto de Fórmula IV.
[327] Em relação à opção (ii), a opção de realizar uma troca de solvente pode ser de preferência, em que, pelo menos, 90% em peso, de preferência, pelo menos, 99% em peso do solvente aprótico são removidos e um solvente prótico é adicionado para substituir o solvente aprótico removido. Por exemplo, pode ser realizada uma troca de solvente, em que um solvente de éter é substituído por um alcanol C1-C4 ou, de preferência, o MTBE é substituído por etanol.
[328] A etapa (a) do processo da presente invenção abrange a preparação dos compostos de hidrazona de Fórmula II, em que o monoidrato de hidrazina ou uma solução de hidrazina, é reagido com um composto de Fórmula I na ausência de um solvente ou em um solvente aquoso ou orgânico, em que um catalisador básico ou ácido opcionalmente pode estar presente.
[329] Em uma realização de preferência, a reação é conduzida na ausência de um solvente.
[330] Em uma realização de preferência, a reação é conduzida na ausência de um catalisador.
[331] As temperaturas de reação adequadas para a reação estão no intervalo a partir de 0° C a 80° C, de preferência, a partir de 15° C a 50° C, de maior preferência, a partir de 20 a 25° C. Em determinadas situações, pode ser de preferência iniciar a uma temperatura inferior de 20 a 25° C durante cerca de 1 hora e, em seguida, aquecer a mistura de reação até uma temperatura mais elevada de 50 a 80° C. Em outras situações, pode ser de preferência iniciar a uma temperatura média de 30 a 50° C durante cerca de 1 hora e, em seguida, agitar a mistura de reação a uma temperatura de 20 a 25° C.
[332] Os tempos de reação globais podem variar em um amplo intervalo, por exemplo, a partir de 1 hora a 3 dias. Por conseguinte, de preferência, é que a reação seja monitorada através dos métodos analíticos e interrompida após a conversão completa do composto de Fórmula I para a Fórmula II.
[333] O composto de Fórmula I está comercialmente disponível ou pode ser preparado através dos métodos conhecidos no estado da técnica.
[334] Conforme indicado acima anteriormente, a hidrazina, de preferência, é fornecida na forma do monoidrato ou na forma de uma solução de dito monoidrato em água. As concentrações de preferência para as soluções aquosas de monoidrato de hidrodizina estão no intervalo de 45 a 100% em peso, de preferência, de 60 a 100% em peso, por exemplo, de 80 a 100% ou de 70 a 90% em peso de monoidrato de hidrazina com base no peso total da solução. De preferência, a hidrazina é utilizada como monoidrato de hidrazina a 100% ou como uma solução aquosa de monoidrato de hidrazina com uma concentração de cerca de 80% em peso de monoidrato de hidrazina com base no peso total da solução.
[335] De preferência, a hidrazina é utilizada, pelo menos, em quantidades estequiométricas. De preferência, a hidrazina é utilizada em quantidades no intervalo a partir de 1,0 a 10,0 mol, de preferência, a partir de 1,0 a 2,0 mol, de maior preferência, a partir de 1,0 a 1,5 mol, por mol do composto de Fórmula I.
[336] Por razões práticas, de preferência, é que o composto de Fórmula I seja adicionado ao monoidrato de hidrazina ou a uma sua solução e não vice-versa, de maneira que se evita que esteja presente um excesso do composto de Fórmula I em comparação com a hidrazina na mistura de reação por mistura dos dois componentes.
[337] Se um solvente estiver presente, de preferência, é que o solvente seja um solvente orgânico, um solvente aprótico ou prótico ou uma sua mistura. Os solventes apróticos adequados incluem os solventes aromáticos, éteres ou suas misturas. Os solventes aromáticos de preferência por exemplo, são o benzeno, tolueno, xileno (orto-xileno, meta-xileno ou para-xileno), mesitileno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, 1,3-diclorobenzeno, 1,4- diclorobenzeno ou suas misturas. Os éteres de preferência são os éteres cíclicos e em cadeia aberta, em especial, o éter de dietila, éter de metil-terc-butila (MTBE), 2-metoxi-2-metilbutano, éter de ciclopentilmetila, 1,4-dioxano, tetraidrofurano, 2-metiltetraidrofurano ou suas misturas. Os solventes próticos normalmente são de preferência como os solventes. Os solventes próticos adequados são os alcanóis C1-C4 tais como o metanol, etanol, propanol e isopropanol, alcandióis C2-C4, tais como o etileno glicol ou propileno glicol, e alcanóis de éter tais como o dietileno glicol e suas misturas. Especialmente de preferência são os alcanóis C1-C4, por exemplo, o metanol, etanol, isopropanol, butanol, ou suas misturas, em especial, o etanol.
[338] A reação também pode ser realizada na presença de um catalisador ácido ou básico. Os catalisadores ácidos de preferência incluem o HCl em H2O, HCl em MeOH, HCl em dioxano; H2SO4, H3PO4 e sais de H2SO4 e H3PO4; ácidos sulfônicos aromáticos tais como o ácido toluenossulfônico; ácidos alquilssulfônicos, tais como o ácido sulfônico de metila; ácidos carboxílicos aromáticos tais como o ácido benzóico; ácidos alquilcarboxílicos tais como o ácido acético; sais de metais de terras raras; e ácidos de Lewis tais como o BF3, BF3 x OEt2, BF3 x SMe2, TiCl4, Ti(OiPr)4. Um catalisador ácido de preferência é o ácido acético. Os catalisadores básicos de preferência incluem o BaO, CaO, MgCO3, CaCO3, Na2CO3, K2CO3 e NEt3. Um catalisador básico de preferência é o BaO.
[339] O catalisador ácido ou básico, de preferência, é utilizado em quantidades no intervalo a partir de 0,001 a 10 mol, de preferência, a partir de 0,01 a 0,5 mol, de maior preferência, a partir de 0,02 a 0,3 mol, por mol do composto de Fórmula I. Para os catalisadores ácidos, as quantidades no intervalo a partir de 0,05 a 0,2 mol por mol do composto de Fórmula I podem ser de preferência. Para os catalisadores básicos, as quantidades no intervalo a partir de 0,15 a 0,25 ou de 0,2 a 0,3 mol por mol do composto de Fórmula I podem ser de preferência.
[340] Em uma realização de preferência, os compostos de Fórmula II não são purificados antes da preparação dos compostos de Fórmula IV de acordo com a etapa (b) do processo da presente invenção.
[341] Por conseguinte, em uma realização de preferência, a etapa de preparação dos precursores de pirazol IV e a etapa de preparação do composto de Fórmula II são realizadas em um procedimento de uma única etapa, em que o composto de Fórmula II é utilizado para a etapa de reação (b) sem a purificação anterior.
[342] Em uma realização especialmente de preferência, as etapas do processo (a), (b) e (c) são realizadas como um procedimento de uma única etapa.
[343] O processo da presente invenção ainda pode compreender as etapas de reação (d), (e) e (f) para transformações adicionais dos compostos de pirazol V, que são obtidos de acordo com a etapa (c) do processo da presente invenção.
[344] As condições de reação para a etapa (d) do processo da presente invenção são as seguintes.
[345] Na etapa (d), um composto de Fórmula Va ou Vb é convertido em um composto de Fórmula Vc. Normalmente, dita reação pode ser entendida como uma reação de hidrólise uma vez que um éster ou uma nitrila é hidrolisado para fornecer o ácido livre. No entanto, outras reações de conversão de ésteres ou nitrilas nos ácidos livres, tais como a conversão de ésteres de terc- butila em ácidos livres através da adição de ácido trifluoroacético também são abrangidas pela presente invenção.
[346] Se a reação de acordo com a etapa (d) for uma reação de hidrólise, a reação pode ser realizada através de um processo, em que o composto de Fórmula Va ou Vb é reagido com a água, por exemplo, na presença de uma base ou na presença de um ácido, ou através de um processo, em que o composto de Fórmula Va ou Vb é reagido com uma base hidrossolúvel, de preferência, uma oxo-base, em um solvente aquoso, ou através de um processo, em que o composto de Fórmula Va ou Vb é reagido com um hidróxido em um solvente prótico aquoso ou orgânico. Tais reações de hidrólise podem ser realizadas de acordo com procedimentos conhecidos no estado da técnica.
[347] De preferência de acordo com a presente invenção, é que a etapa (d) seja realizada dissolvendo um composto de Fórmula Va em um solvente prótico, um solvente aquoso tal como a água ou em um solvente orgânico prótico, tal como um alcanol C1-C4, por exemplo, o metanol, etanol ou isopropanol, e adicionando um hidróxido.
[348] Os hidróxidos adequados incluem os hidróxidos de metal alcalino tais como o hidróxido de lítio, sódio ou potássio, e suas misturas. O hidróxido de sódio é especialmente de preferência.
[349] De preferência, é que o hidróxido de sódio seja utilizado em quantidades a partir de 1 a 10 mol, de preferência, a partir de 2,0 a 6,0 mol, por exemplo, a partir de 2,0 a 3,0 mol ou a partir de 5,0 a 6,0 mol, por mol do composto de Fórmula Va.
[350] As temperaturas de reação adequadas podem variar a partir de 20 a 100° C, por exemplo, a partir de 20 a 25° C ou a partir de 50 a 100° C.
[351] Os tempos de reação podem variar a partir de 1 hora a 2 dias, por exemplo, a partir de 1 a 3 horas ou a partir de 12 horas a 24 horas ou a partir de 1 a 2 dias.
[352] A conversão de compostos de Fórmula Va em compostos de Fórmula Vc pode ser intensificada, e a conversão completa pode ser mais facilmente assegurada se o álcool, que é formado por hidrólise dos compostos de Fórmula Va, for removido da mistura de reação, por exemplo, através da destilação.
[353] As conversões de compostos de Fórmula Vb em compostos de Fórmula Vc vantajosamente são realizadas em um meio acídico, de preferência, na presença de H2SO4 ou na presença de HCl em MeOH. Como compostos intermediários, os compostos de éster de imino são formados que, em seguida, são hidrolisados para os ácidos desejados de Fórmula Vc.
[354] Os compostos de Fórmula Vc resultantes podem ser purificados através dos métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, através da cristalização sob condições de pH adequadas.
[355] As condições de reação para as etapas (e) e (f) do processo são as seguintes.
[356] Na etapa (e), o composto de Fórmula Vc é ativado através da sua conversão no derivado de ácido ativado de Fórmula VI.
[357] Os reagentes de acoplamento de peptídeos adequados, que podem ser utilizados para introduzir o grupo de saída X1 dos compostos de Fórmula VI a partir dos compostos de Fórmula V, estão descritos por Han et al., em Tetrahedron 60 (2004) 2.447-2.467. A este respeito, o cloridrato de N,N’- bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOP-Cl) e hexafluorofosfato de O-(7- azabenzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU), de preferência, são de acordo com a presente invenção.
[358] Além da conversão dos compostos de Fórmula Vc em derivados de ácido ativado de Fórmula VI por meio destes reagentes de acoplamento de peptídeos, também foi descrito no estado da técnica a maneira como os grupos de saída tais como o halogênio, N3, p-nitrofenóxi e pentafluorofenoxi podem ser introduzidos nos compostos de Fórmula Vc para fornecer os compostos correspondentes de Fórmula VI. Neste contexto, é feita referência às publicações WO 2009/027393 e WO 2010/034737.
[359] O composto de Fórmula VI pode ser convertido diretamente em um composto de Fórmula VIII ou isolado. No entanto, de preferência, é que o composto de Fórmula VI seja convertido diretamente no composto de Fórmula VIII.
[360] A conversão ds compostos de Fórmula VI em compostos de Fórmula VIIII através da reação dos compostos de Fórmula VI com os compostos de Fórmula VIII foi descrita anteriormente nas publicações WO 2009/027393 e WO 2010/034737.
[361] Deve ser entendido que a etapa de reação essencial do processo da presente invenção é a etapa de reação (c), isto é, a preparação dos compostos de pirazol V a partir dos precursores de pirazol IV.
[362] Neste contexto, e em especial em relação a um processo contínuo, também pode ser de preferência preparar determinadas composições, que podem ser utilizadas como materiais de partida para a prepação da mistura de reação definida acima que compreende o precursor de pirazol IV que, em seguida, é submetido à reação de ciclização induzida por hidrogênio na etapa (c) do processo da presente invenção.
[363] Isto é ilustrado na Figura 1, que mostra um esquema de preferência para realizar a etapa de reação (c) do processo da presente invenção por - fornecer uma primeira composição (referida como "IV + EtOH (c)") que compreende o precursor de pirazol IV e etanol, isto é, o componente (c) da mistura de reação desejada, e uma segunda composição (referida como "(b) + EtOH (c)”) que compreende um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio de ácidos de Br0nsted e ácidos de Lewis, isto é, o componente (b) da mistura de reação desejada, e etanol, isto é, o componente (c) da mistura de reação desejada, e - combinar ditas composições com o Pt/C como catalisador de hidrogenação, isto é, o componente (a), em um vaso de reação adequado para formar a mistura de reação desejada para a reação de ciclização do precursor de pirazol IV e - submeter dita mistura de reação que compreende o precursor de pirazol IV para hidrogênio a uma pressão de 10 a 50 bar a uma temperatura de 0 a 40° C, - fornecer uma mistura de produto que compreende o pirazol V, o ácido (b) e o etanol (c), em que a mistura de produto foi separada anteriormente do catalisador de hidrogenação (a).
[364] Deve ser entendido, no entanto, que os componentes (a), (b), (c) e opcionalmente (d) bem como o composto IV, podem ser misturados entre si em qualquer sequência desejada, e podem ser fornecidos isoladamente ou sob a forma de uma composição, conforme definida a seguir.
[365] Tendo em vista os significados dos substituintes de preferência dos compostos de Fórmula IV e V, de acordo com a presente invenção, conforme definidos acima, bem como os componentes de preferência da mistura de reação, em que os compostos de Fórmula IV são fornecidos para a reação de ciclização, as seguintes composições são de especial relevância para o processo da presente invenção.
[366] Em uma realização, a presente invenção se refere a uma composição que compreende (1) um composto de Fórmula IV
- em que - R1 é o C(O)OCH2CH3; R2 é o CH3; R3 é o H; R4 é o CH(CH3)2; e R5 é o CH3, sendo composto IV.1, - e (2) pelo menos, um componente selecionado a partir de (a) um catalisador de hidrogenação que compreende o paládio ou platina, (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio de ácidos de Br0nsted e ácidos de Lewis, e (c) etanol.
[367] Em uma realização de preferência, a presente invenção se refere a uma composição A que compreende [1] o composto IV.1, e [2] (a) um catalisador de hidrogenação que compreende o paládio ou platina.
[368] De preferência, o catalisador de hidrogenação é o Pt/C ou PtO2.
[369] Em uma realização especialmente de preferência, o catalisador de hidrogenação é o Pt/C.
[370] Esta composição pode ser combinada com os componentes (b) e (c) da mistura de reação, conforme definido acima, para realizar a reação de ciclização na presença de hidrogênio de acordo com a etapa (c) do processo da presente invenção.
[371] Em outra realização de preferência, a presente invenção se refere a uma composição B que compreende [1] o composto IV.1, e [2] (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio dos ácidos de Br0nsted e Lewis.
[372] Os ácidos de preferência foram definidos acima.
[373] Em uma realização de preferência, o ácido é (b1) um ácido de Br0nsted selecionado a partir de ácido trifluoroacético (TFA), ácido fosfórico (H3PO4) e ácido sulfúrico (H2SO4), (b2) metilssulfonato de piridínio (MSA*pyr) ou (b3) um ácido de Lewis selecionado a partir de BF3*OEt2, FeCl3, TiCl4 e AlCl3.
[374] Em uma realização de preferência, o ácido é o TFA.
[375] Em uma realização de preferência, o ácido é o H2SO4.
[376] Em uma realização de preferência, o ácido é o MSA*pyr.
[377] Em uma realização de preferência, o ácido é o BF3*OEt2.
[378] Em uma realização de preferência, o ácido é o FeCl3.
[379] Em uma realização de preferência, o ácido é o TiCl4.
[380] Em uma realização de preferência, o ácido é o AlCl3.
[381] Esta composição pode ser combinada com os componentes (a) e (c) da mistura de reação, conforme definido acima, para realizar a reação de ciclização na presença de hidrogênio de acordo com a etapa (c) do processo da presente invenção.
[382] Em outra realização de preferência, a presente invenção se refere a uma composição C que compreende [1] o composto IV.1, e [2] (c) etanol.
[383] Esta composição pode ser combinada com os componentes (a) e (b) da mistura de reação, conforme definida acima para realizar a reação de ciclização na presença de hidrogênio de acordo com a etapa (c) do processo da presente invenção.
[384] É enfatizado que a composição C acima é especialmente vantajosa para o propósito da presente invenção, não somente uma vez que o etanol é um solvente especialmente de preferência para a etapa de reação (c) da presente invenção, mas também uma vez que a mistura de reação, em que o composto de Fórmula IV é fornecido, de preferência, é preparado misturando a composição C (que compreende o precursor de pirazol IV e o componente (c)) com o componente (b), opcionalmente fornecido em uma quantidade adicional de solvente, e, em seguida, adicionando o catalisador de hidrogenação (a). A este respeito, é feita referência novamente à Figura 1.
[385] Em outra realização de preferência, a presente invenção se refere a uma composição D que compreende (1) o composto IV.1, e (2) (c) um álcool C1-C4 ou suas misturas, de preferência, o MeOH ou EtOH, especialmente, o MeOH.
[386] Esta composição pode ser combinada com, por exemplo, a dosagem lenta para a mistura de reação que compreende os componentes (a), (b) e (c) para realizar a reação de ciclização na presença de hidrogênio de acordo com a etapa (c) do processo de a presente invenção.
[387] Especialmente para a utilização com a composição D, a mistura de reação compreende (2) (a) um catalisador de hidrogenação que compreende o paládio ou platina, de preferência, o Pt/C. (2) (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Brønsted, sais de amônio dos ácidos de Brønsted e ácidos de Lewis, de preferência, selecionados a partir da lista acima de ácidos, especialmente a partir de H2SO4 e H3PO4; e (2) (c) um álcool C1-C4 ou suas misturas, de preferência, o MeOH ou EtOH, especialmente, o MeOH.
[388] É enfatizado que a composição D acima é especialmente vantajosa para o propósito da presente invenção, não somente uma vez que o metanol é um solvente especialmente de preferência para a etapa de reação do processo semi-descontínuo (c) da presente invenção, mas também uma vez que a mistura de reação, ao qual a solução do composto de Fórmula IV é dosada, possibilita uma reação altamente seletiva do composto IV para o pirazol V.
[389] Deve ser entendido que as composições definidas acima também podem compreender as combinações de componentes (a), (b) e (c).
[390] Em uma realização de preferência, a presente invenção, por conseguinte, se refere a uma composição que compreende (1) o composto IV.1, e (2) (a) um catalisador de hidrogenação que compreende o paládio ou platina, e (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Brønsted, sais de amônio de ácidos de Brønsted e ácidos de Lewis; ou (2) (a) um catalisador de hidrogenação que compreende o paládio ou platina, e (c) etanol; ou (2) (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Brønsted, sais de amônio de ácidos de Brønsted e ácidos de Lewis, e (c) etanol.
[391] Em outra realização de preferência, a presente invenção se refere a uma composição que compreende (1) o composto IV.1, e (2) (a) um catalisador de hidrogenação que compreende o paládio ou platina, (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio de ácidos de Br0nsted e ácidos de Lewis, e (c) etanol.
[392] A detecção dos compostos pode ser realizada através da cromatografia líquida de resolução elevada acoplada (HPLC). O seguinte método foi utilizado: - Agilent XDB-C18, 4,6 x 50 mm, 1,8 μm; fase móvel: A: água + (0,1% de H3PO4); B: acetonitrila (MeCN) + (H3PO4 a 0,1%); de 0 a 10 min: 5% A, 95% de B; de 10 a 10,1 min: 95% de A, 5% de B; fluxo: 1,2 mL/min em 10,1 min a 60; Detector de UV 210 nm.
[393] A reação seguinte é realizada em todos os experimentos de varredura.
[394] Todos os experimentos de um vaso de pressão hastelloy.
[395] As análises foram realizadas utilizando a HPLC e todos os resultados são apresentados em porcentagem (%) de área (= proporção da área de um pico específico de HPLC para a área total de todos os picos em porcentagem). A conversão foi medida determinando a porcentagem (%) de área do material de partida, composto IV.1. Além disso, os valores da porcentagem (%) de área de ambos, o pirazol V.1 e o correspondente NH-pirazol VH.1, em cada caso, são determinados. Os tempos de retenção são os seguintes: - IV.1 (1,4-aduto): 6,3 min - V.1 (pirazol): 6,1 min - VH.1 (NH-pirazol): 3,2 min
[396] O composto IV.1, 2- [ [2-(2,2-dimetil-1-metil-etilideno)hidrazino]- metileno]-3-oxo-butanoato de etila (5 g, 0,02 mol), foi dissolvido em 95 g de EtOH. À solução foi primeiramente adicionado o Pt/C (0,7 g) seguido por ácido (H2SO4, 0,5 equiv, 0,9 g). O vaso de reação foi pressurizado com o hidrogênio a 10 bar e aquecido a 30. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas. Após a reação, uma amostra foi coletada e a conversão foi medida por HPLC. Além disso, os valores da porcentagem (%) de área do pirazol V.1, 1-(2,2-dimetil-1-metil-etil)-5-metil-pirazol-4- carboxilato de etila, e o NH-pirazol VH.1 foram determinados. Os resultados são fornecidos na entrada 1 da Tabela 1A.
[397] Outros ácidos, conforme listado na Tabela 1A abaixo, foram testados de maneira análoga ou de acordo com as condiçôes de reação modificadas forneciiidddas na respectiva entrada da Tabela 1A.
* Todas as reações são realizadas com 0,7 g Pt/C em EtOH a 30° C, 10 bar de pressão ** EtOH/AcOH = 1:1
[398] Além disso, a influência da presença de um solvente aprótico foi analisada de maneira análoga utilizando uma mistura de solventes, conforme definida na Tabela 1B abaixo e MSA (1 equiv) como o ácido.
* Todas as reações são realizadas com 0,7 g Pt/C e com 1 equivalente de MSA a 30° C, 10 bar de pressão
[399]A uma suspensão de Pt/C (0,7 g) em 31 g de MeOH foram adicionados 1,8 g (0,5 equiv) de H2SO4. O vaso de reação foi pressurizado com o hidrogênio a 15 bar e resfriado a 10. À mistura de reação foi dosada uma solução de 9 g de 2- [ [2-(2,2-dimetil-1-metil-etilideno) hidrazino]metileno]-3-oxo- butanoato de etila (0,04 mol, composto IV.1). em 20 g de MeOH ao longo de 240 min utilizando uma bomba de HPLC. A mistura de reação foi agitada durante uma hora adicional após a dosagem. Em seguida, a conversão foi medida por HPLC: porcentagem (%) de área dos valores do pirazol V.1, 1-(2,2-dimetil-1- metil-etil)-5-metil-pirazol-4-carboxilato de etila e NH-pirazol VH.1 foram determinados. Os resultados são fornecidos na entrada 1 da Tabela 2C.
[400] Outros ensaios foram realizados analogamente ou de acordo com o Exemplo 2; os resultados estão listados nas Tabelas 2C a 2G. Todos os ensaios foram realizados com 0,7 g de catalisador de Pt/C nas mesmas quantidades de solvente e composto IV.1.
* Todas as reações ocorrem a 10° C, pressão de 15 bar 
- Concentração de IV.1 em quantidade total de solvente = 15% em peso; Ácido = H2SO4, 0,5 equiv. 
- Solvente = EtOH, concentração de IV.1 na quantidade total de solvente = 15% em peso; - Ácido = H2SO4, 0,5 equiv. 
- Solvente = EtOH; ácido = H2SO4, 0,5 equiv. Pressão 15 bar * Concentração de IV.1 na quantidade total de solvente 
- Solvente = EtOH, concentração de IV.1 na quantidade total de solvente = 15% em peso; - Ácido = H2SO4, 0,5 equiv. 
- Solvente = EtOH, concentração de IV.1 na quantidade total de solvente = 15% em peso; - Ácido = H2SO4, 0,5 equiv. Pressão = 15 bar
Claims (22)
1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE PIRAZOL de Fórmula V, ou um seu sal, estereoisômero, tautômero ou N- óxido
caracterizado por compreender a etapa de ciclização de um composto de carbonila α,β-insaturados substituídos por hidrazona de Fórmula 
por meio da reação com o hidrogênio, em que o composto de Fórmula IV é fornecido em uma mistura de reação que compreende como componentes: (a) um catalisador de hidrogenação; (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio de ácidos de Br0nsted, e ácidos de Lewis; (c) um solvente prótico; e opcionalmente (d) um solvente aprótico; e em que: R1 é o C(O)ORc, em que Rc é a alquila C1-C4 ou benzila; R2 é o CH3 ou fluorometila; R3 é o H; R4 é selecionado a partir de alquila C1-C4, cujo grupo é não substituído, ou parcialmente halogenado; e R5 é selecionado a partir de alquila C1-C4.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser CH3; e R5 ser CH3.
3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por: R1 ser C(O)OCH2CH3; R2 ser CH3; R4 ser CH(CH3)2; e R5 ser CH3.
4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo catalisador de hidrogenação compreender paládio ou platina.
5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo catalisador de hidrogenação ser o Pt/C.
6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo catalisador de hidrogenação estar presente na mistura de reação em uma quantidade de pelo menos 0,05% em mol, com base na quantidade molar do composto de Fórmula IV.
7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo ácido ser selecionado a partir de H2SO4, ácido metilssulfônico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, H3PO4 e AlCl3.
8. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo solvente prótico ser selecionado a partir de alcanóis C1-C4, alcandióis C2-C4, água, ácido acético, ácido fórmico, e suas misturas.
9. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo solvente prótico ser selecionado a partir de metanol e etanol, e suas misturas.
10. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo solvente aprótico ser selecionado a partir de solventes aromáticos, solventes de alcanos, solventes de éter, solventes de éster, e suas misturas.
11. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo composto de Fórmula IV estar presente na mistura de reação em uma quantidade de no máximo 50% em peso, com base no peso total da mistura de reação.
12. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pela reação com o hidrogênio ser realizada a uma temperatura a partir de 0 °C a 40 °C.
13. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo hidrogênio ser fornecido com uma pressão a partir de 5 a 80 bar.
14. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por uma solução do composto de Fórmula IV em um solvente, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 9, ser dosada para a mistura de reação que compreende os componentes (a), (b), (c) e opcionalmente (d), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que os componentes são: (a) o Pt/C, (b) H2SO4, (c) MeOH e (d) é, caso presente, o tolueno, MTBE, ou EtOAc.
15. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ainda compreender a etapa de preparação do composto de carbonila α,β-insaturados substituídos por hidrazona de Fórmula IV
por meio da reação de um composto de carbonila α,β-insaturados de Fórmula III 
com um composto de hidrazona de Fórmula II 
em que: - X é halogênio, OH, alcóxi C1-C10, cicloalcóxi C3-C10, alquila C1- C10-C(O)O-, alquila C1-C10-S(O)2O-, haloalquila C1-C10- S(O)2O-, fenil-S(O)2O, tolil-S(O)2O-, (alquilóxi C1-C10)2P(O)O- , alquiltio C1-C10, cicloalquiltio C3-C10, alquila C1-C10-C(O)S-, NH2, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, morfolino, N- metilpiperazino ou aza-cicloalquila C3-C10; - e R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
16. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por X ser OCH2CH3.
17. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizado pela etapa de preparação do composto de pirazol de Fórmula V e a etapa de preparação do composto de Fórmula IV serem realizadas em um procedimento de uma única etapa, em que o composto de Fórmula IV é submetido à reação de ciclização, sem a purificação prévia.
18. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15a 17, caracterizado por: (i) se a etapa de preparação do composto de Fórmula IV for realizada em um solvente prótico ou em uma mistura de solventes que compreende um solvente prótico e um solvente aprótico, a etapa de preparação do composto de pirazol de Fórmula V será realizada no mesmo solvente ou mistura de solventes, conforme utilizada na etapa de preparação do composto de Fórmula IV; ou (ii) se a etapa de preparação do composto de Fórmula IV for realizada em um solvente aprótico, o solvente aprótico será substituído por um solvente prótico, ou um solvente prótico será adicionado antes da etapa de preparação do composto de pirazol de Fórmula V.
19. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo composto de Fórmula V ser um composto de Fórmula Va ou Vb
e em que o processo ainda compreende a etapa de converter o composto de Fórmula Va ou Vb em um composto de Fórmula Vc 
em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3; e em que Rc na Fórmula Va é a alquila C1-C4 ou benzila; e em que o composto de Fórmula Vc é convertido em um composto de Fórmula VI 
em que X1 é um grupo de saída selecionado a partir de halogênio, N3, p-nitrofenóxi e pentafluorofenóxi, e em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
20. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que X1 é o cloro.
21. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 20, caracterizado pelo processo ainda compreender a etapa de converter o composto de Fórmula VI em um composto de Fórmula VIII
por meio da reação do composto de Fórmula VI com um composto de Fórmula VII 
em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e em que - U é o N ou CH; - RP1, RP2 e RP3 são o H; e - R1N é o H, alquila C1-C2 ou alcóxi C1-C2-alquila C1-C2.
22. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender: (1) um composto de Fórmula IV
em que - R1 é C(O)OCH2CH3; R2 é CH3; R3 é H; R4 é CH(CH3)2; e R5 é CH3; (2) pelo menos um componente selecionado a partir de: (a) um catalisador de hidrogenação que compreende o paládio ou platina, (b) um ácido selecionado a partir de ácidos de Br0nsted, sais de amônio de ácidos de Br0nsted e ácidos de Lewis, e (c) metanol ou etanol.
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