KR20180104743A - 피라졸을 제조하기 위한 촉매적 수소화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 구성 성분으로서 (a) 수소화 촉매, (b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산, (c) 양성자성 용매, 및 임의로 (d) 비양성자성 용매를 포함하는 반응 혼합물 중에서, 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 수소와 반응시킴으로써 고리화시키는 단계를 포함하는, 피라졸의 촉매적 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 구성 성분으로서 (a) 수소화 촉매, (b) 브뢴스테드 산 (Brφnsted acid), 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산, (c) 양성자성 용매, 및 임의로 (d) 비(非)양성자성 용매를 포함하는 반응 혼합물 중에서, 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 수소와 반응시킴으로써 고리화시키는 단계를 포함하는 피라졸의 촉매적 제조 방법에 관한 것이다.
이와 관련하여, 본 발명은 또한 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물의 제조를 포함한다. 따라서, 피라졸의 제조는 하기의 반응 순서에 따라서 수행될 수 있다:
본 발명은 특히 원하는 화학식 V 의 피라졸 화합물을 제공하기 위해서, 상기 언급한 반응 조건하에서 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물 (피라졸 전구체 IV 라고도 한다) 을 고리화시키는 최종 단계에 관한 것이다.
피라졸 화합물, 특히 4-피라졸 카르복실산 유도체, 예컨대 에스테르, 니트릴, 산 및 활성화된 산 유도체는, 의약 또는 농약 분야에서의 화합물과 같은 피라졸 유도된 정밀 화학 물질의 제조를 위한 다목적의 중간체 화합물이다. 특히, 상기 화합물은 무척추 해충을 퇴치하는데 특히 유용한 것으로 알려진 4-피라졸 N-(헤트)아릴아미드 화합물과 같은 피라졸 유도된 살충제의 제조를 위한 다목적의 중간체 화합물이다 (WO 2009/027393, WO 2010/034737, WO 2010/034738 및 WO 2010/112177 참조). 특히 주목할 만한 것은, 하나의 질소 원자에서 치환되는, 및 임의로 또한 3- 및/또는 5-위치에서 치환되는 피라졸 화합물 및 4-피라졸 카르복실산 유도체이며, 그 이유는 상기 언급한 4-피라졸 아미드 화합물을 포함하는 피라졸 유도된 살충제가 또한 종종 상응하게 치환되는 피라졸 부분을 포함하기 때문이다.
N-치환된 피라졸 화합물의 원자의 넘버링 (numbering) 은 통상적으로 다음과 같음에 주목해야 한다.
치환기의 위치는 동일한 번호로 표시된다. 질소 원자에서의 치환기는 전형적으로 1-위치에서의 치환기로서 보다는 N-치환기로서 지칭되며, 이것은 또한 적합하다. N-치환된 피라졸 화합물의 2-위치, 즉, 제 2 질소 원자는 전형적으로 비(非)치환된다. 대조적으로, 3-, 4- 및 5-위치는 각각 치환될 수 있다.
상기의 관점에서, N-치환된 피라졸 화합물의 제조 방법이 필요하다. 치환기가 피라졸 고리의 3- 및/또는 5-위치에서 존재하는 경우, 특히 치환기가 5-위치에서가 아니라 3-위치에서 존재하는 경우, 치환기가 3-위치에서가 아니라 5-위치에서 존재하는 경우, 또는 상이한 치환기가 3- 및 5-위치에서 존재하는 경우, N-치환된 피라졸 화합물의 제조에 수반되는 특정한 문제는 위치 선택성이다. 따라서, 피라졸 고리의 3- 또는 5-위치에서 치환기를 갖거나, 또는 3- 및 5-위치에서 상이한 치환기를 갖는 N-치환된 피라졸 화합물을 위치 선택적으로 제조하는 방법이 특별히 필요하다. 살충제로서의 4-피라졸 N-(헤트)아릴아미드 화합물의 제조의 관점에서, 이러한 방법은 피라졸 고리의 3- 또는 5-위치에서 치환기를 갖거나, 또는 3- 및 5-위치에서 상이한 치환기를 갖는 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체를 위치 선택적으로 수득하는데 특히 적합해야 한다.
주로, 3- 및/또는 5-치환되는 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체의 제조를 위한 2 가지 방법이 공지되어 있다.
첫째, 이러한 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체는, β-위치에서 이탈기를 함유하는 α,β-불포화 카르보닐 화합물, 예를 들어 α,β-불포화 케톤을, 2 개의 질소 원자 중 하나에 치환기를 갖는 히드라진 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 치환된 히드라진 유도체가, 이들의 친핵적 반응성 면에서 종종 매우 유사한 2 개의 아미노기를 포함한다는 사실에 비추어 보면, 히드라진 유도체의 치환된 질소 원자 또는 비치환된 질소 원자가 반응할 수 있기 때문에, 원하는 N-치환된 피라졸 화합물의 2 개의 위치 이성질체가 통상적으로 수득된다. 치환된 히드라진 유도체가 염의 형태로 사용되는 반응은, 예를 들어 JP 2007/326784, WO 2010/142628 및 WO 2012/019015 에 이미 기재되어 있으며, 모노-보호된 치환된 히드라진 유도체가 사용되는 반응은 WO 2012/019015 에 기재되어 있다. 그러나, 생성된 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체의 3-/5-치환 패턴의 관점에서의 위치 선택성 문제는 해결될 수 없었다.
둘째로, 3- 및/또는 5-치환되는 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체는, β-위치에서 이탈기를 함유하는 α,β-불포화 카르보닐 화합물, 예를 들어 α,β-불포화 케톤을 히드라진과 반응시킨 후, 생성된 피라졸 유도체를 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 중간체로서 수득되는 피라졸 화합물의 호변 이성질체화로 인해, 알킬화시에, 원하는 N-치환된 피라졸 화합물의 2 개의 위치 이성질체가 통상적으로 수득된다. 이러한 반응 순서는, 예를 들어 [Heterocycles 2000, 2775], [Liebigs Analen der Chemie 1985, 794], 또는 [Journal of Heterocyclic Chemistry 1985, 1109] 에 기재되어 있다.
3-치환된, 그러나 5-치환되지 않은 특정한 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체를 위치 선택적으로 제조하는 방법은 EP 2671873 으로부터 공지되어 있다. 상기 방법은 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 UV 광 조사하에서 고리화시키는 것을 포함하여 수행된다.
상기 방법은 단지 3-치환되는 특정한 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체를 위치 선택적으로 제공하지만, 이 방법은 특정한 N- 및 3-치환기에 대해서만 작용하고, 히드라존의 이미노기가 고리화에 의해 분리되어, 동몰의 폐기물을 생성한다는 단점이 있다.
3-치환되거나, 또는 상이한 치환기로 3- 및 5-치환되는 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체를 위치 선택적으로 제조하는 방법은 Glorius 등에 의해 [Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 7790], 및 [Green Chem. 2012, 14, 2193] 에 기재되어 있다. 상기 방법은 화학 양론적 또는 촉매적 양의 구리의 존재하에서, 엔아민 화합물을 과량의 적합한 니트릴 화합물과 반응시킴으로써 수행된다.
상기 방법은 3-치환되거나, 또는 상이한 치환기로 3- 및 5-치환되는 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체를 위치 선택적으로 제공하지만, 이 방법은 3 당량 이상의 과량의 니트릴 화합물이 사용되어야 하므로, 경제적이지 못하다는 단점이 있다. 또한, 상기 방법은 HCN 이 니트릴 화합물로서 기재되어 있지 않은데, 이는 HCN 이 반응 조건하에서 중합되어, 상기 반응식에 따른 엔아민 화합물과의 고리화 반응이 일어나지 않을 가능성이 높기 때문이다. 결과적으로, 5-치환되지만, 3-치환되지 않은 N-치환된 4-피라졸 카르복실산 유도체는 분명히 Glorius 등에 의해 기재된 방법에 따라서 수득될 수 없다.
이러한 배경에 대하여, N-치환된 피라졸 화합물을 위치 선택적으로 제조하기 위한 개선된 방법이 PCT/EP2015/067507 에 기재되어 있다. 이 방법에 따르면, 피라졸은 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 특정한 시약, 예를 들어 환원제와 반응시켜 고리화시킴으로써 제조될 수 있다. PCT/EP2015/067507 의 실시예에 따르면, 상기 시약은 바람직하게는, 아세트산의 존재하에서 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물과 반응하여 원하는 피라졸 화합물을 제공하는 나트륨 시아노보로하이드라이드이다.
그러나, 이 방법은, 환원제가 적어도 화학 양론적 양으로 사용되어야 한다는 단점을 가진다. 또한, 예시된 환원제인 나트륨 시아노보로하이드라이드는 매우 독성이며, 고가이기 때문에, 대규모 적용에 충분히 적합하지 않다. 이와 관련한 또다른 단점은, 특히 생산적 규모에서의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 시간이 오래 걸리는 후처리이다.
그러므로, 본 발명의 목적은 N-치환된 피라졸 화합물의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다. 피라졸 화합물의 치환 패턴에 따라, 또한 위치 선택적인 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 방법은 비용-효율적이며, 대규모 적용에 적합한 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 또한 고수율의 원하는 피라졸 화합물이 수득될 수 있도록, 부반응을 감소시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 목적은 용이하고 저렴하게 입수 가능한 출발 물질로부터 N-치환된 피라졸 화합물의 제조를 허용하는 방법을 제공하는 것이다. 특히, 상기 방법은 피라졸 전구체를 제조한 후, 사전 정제 없이 피라졸 화합물로 전환시키는, 원-포트 (one-pot) 절차로서 수행될 수 있는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 또한 피라졸 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용될 수 있는, 피라졸 전구체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 근본적인 목적은 청구범위 및 하기에서 상세히 설명되는 방법 및 조성물에 의해 달성된다.
특히, 본 발명은 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물
을 수소와 반응시킴으로써 고리화시키는 단계를 포함하는, 화학식 V 의 피라졸 화합물, 또는 이의 염, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 N-옥사이드
의 제조 방법에 관한 것이며,
상기 화학식 IV 의 화합물은, 구성 성분으로서
(a) 수소화 촉매;
(b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산;
(c) 양성자성 용매; 및 임의로
(d) 비양성자성 용매
를 포함하는 반응 혼합물로 제공된다:
[식 중,
R1 은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (여기서 지방족 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다);
ORa, SRa, C(Y)ORc, S(O)mRd, S(O)mY1Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 및 아릴 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
R2 는 H, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (여기서 지방족 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다);
C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 및 아릴 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
R3 은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (여기서 지방족 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다);
ORa, SRa, C(Y)ORc, S(O)mRd, S(O)mY1Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 및 아릴 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
R4 및 R5 는 서로 독립적으로 H, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (여기서 지방족 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다);
C1-C10-할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C10-알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환된다);
C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, C(Y)NRiNReRf, C1-C5-알킬렌-ORa, C1-C5-알킬렌-CN, C1-C5-알킬렌-C(Y)ORc, C1-C5-알킬렌-NReRf, C1-C5-알킬렌-C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-S(O)mRd, C1-C5-알킬렌-S(O)mNReRf, C1-C5-알킬렌-NRiNReRf,
헤테로시클릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐, 헤타릴, 아릴, 헤테로시클릴-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알케닐-C1-C5-알킬, 헤타릴-C1-C5-알킬, 아릴-C1-C5-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환된다);
기 -D-E
(식 중, D 는 직접 결합, C1-C6-알킬렌, C2-C6-알케닐렌 또는 C2-C6-알키닐렌 (여기서 탄소 사슬은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rn 으로 치환된다) 이고,
E 는 비(非)-방향족 3- 내지 12-원 카르보- 또는 헤테로사이클 (헤테로사이클은 N-Rl, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, S 는 산화되거나 또는 비(非)-산화되며, 카르보- 또는 헤테로사이클은 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rn 으로 치환된다) 이다);
및
기 -A-SOm-G
(식 중, A 는 C1-C6-알킬렌, C2-C6-알케닐렌 및 C2-C6-알키닐렌 (여기서 지방족 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rp 로 치환된다) 이고,
G 는 C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 또는 할로겐으로 치환된다) 이다) 에서 선택되거나;
또는
R4 및 R5 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 12-원 비-방향족 카르보- 또는 헤테로사이클 (헤테로사이클은 N-Rl, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, S 는 산화되거나 또는 비-산화되며, 카르보- 또는 헤테로사이클은 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rj 로 치환된다) 을 형성하고;
Ra, Rb 는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
Rc 는 H, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬메틸, C3-C10-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되거나; 또는
Rc 는 C(Y)O 기와 함께, 염 [C(Y)O]-NR4 +, [C(Y)O]-Ma + 또는 [C(Y)O]-½Mea 2+ (Ma 는 알칼리 금속이고, Mea 는 알칼리 토금속이며, 질소 원자에서의 치환기 R 은 서로 독립적으로 H, C1-C10-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C4-알킬에서 선택된다) 를 형성하고;
Rd 는 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
Re, Rf 는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-할로알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴술포닐, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 헤타릴, 헤타릴카르보닐, 헤타릴술포닐, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다) 에서 선택되거나; 또는
Re 및 Rf 는 이들이 결합되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클 (이것은 고리 원 원자로서 O, S 및 N 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 헤테로사이클은 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 을 형성하고;
Rg, Rh 는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
Ri 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴 및 아릴-C1-C4-알킬 (여기서 아릴 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
Rj 는 할로겐, OH, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-할로알콕시, 벤질옥시, S(O)mRk, C3-C6-시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이것은 N-Rl, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, S 는 산화되거나 또는 비-산화된다) 이고, Rj 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rm 으로 치환되며, 동일한 또는 인접한 고리 원자에 연결되는 2 개의 기 Rj 는 함께 3- 내지 6-원 카르보- 또는 헤테로사이클 (헤테로사이클은 N-Rl, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, S 는 산화되거나 또는 비-산화되며, 시클릭 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rm 으로 치환된다) 을 형성할 수 있으며;
Rk 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (여기서 시클릭 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rl 로 치환된다) 이고;
Rl 은 H, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐이고;
Rm 은 할로겐, OH, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 S(O)mRk 이고;
Rn 은 할로겐, CN, C(Y)ORc, C(O)NH2, NO2, C1-C2-알킬, C1-C4-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬리덴 또는 S(O)mRo 이거나; 또는
2 개의 인접한 기 Rn 은 이들이 결합되는 원자와 함께, 3- 내지 8-원 카르보- 또는 헤테로사이클 (헤테로사이클은 N-Rl, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, S 는 산화되거나 또는 비-산화된다) 을 형성하고, 시클릭 Rn 부분은 비치환되거나, 또는 할로겐, Ro 또는 Rl 로 치환되며;
Ro 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-알콕시이고;
Rp 는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C2-할로알콕시이거나; 또는
2 개의 기 Rp 는 함께 3- 내지 6-원 카르보- 또는 헤테로시클릭 고리 (헤테로사이클은 N-Rl, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, S 는 산화되거나 또는 비-산화되며, 시클릭 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rq 로 치환된다) 를 형성하고;
Rq 는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이고;
Rx 는 할로겐, CN, C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C1-C5-알킬렌-NHC(O)ORc, C1-C10-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시카르보닐, C3-C6-시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤타릴, 아릴, C3-C6-시클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴옥시 또는 아릴옥시 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼 Ry 로 치환된다) 이고;
Ry 는 할로겐, CN, C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 벤질옥시메틸, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시카르보닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이고;
Y 는 O 또는 S 이고; Y1 은 O, S 또는 N-R1a 이며; R1a 는 H, C1-C10-알킬, C3-C12-시클로알킬, 아릴 또는 헤타릴이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다].
상기에서 정의한 바와 같은 방법은 다양한 N-치환된 피라졸 화합물 V 를 제공하는데 적합하다.
또한, 상기 방법은 피라졸 화합물 V 가 3- 또는 5-치환되거나, 또는 3- 및 5-위치에서 상이한 치환기로 치환되는 경우에 특히 관련이 있는 원하는 피라졸 화합물 V 를 위치 선택적으로 제공한다. 위치 선택성은, 치환기의 위치가 이미 피라졸 전구체 IV 에서 미리 정해지고, 이어서 고리화되어, 피라졸 화합물 V 를 제공한다는 사실로 인해, 가능하다.
상기 방법은 또한 비용-효율적이며, 고리화 반응이 저렴한 환원제로서 수소를 사용하여 촉매적으로 수행될 수 있다는 관점에서, 대규모 적용에 적합하다.
그러나, 수소화 촉매의 존재하에서 환원제로서 수소의 사용은 또한 원하지 않는 부반응을 초래할 수 있는 것으로 발견되었다. 특히, 피라졸 전구체 IV 의 히드라존기의 C=N-결합은 종종 고리화 반응 전에 완전히 환원되는 것으로 관찰되었다. 따라서, 원하는 N-치환된 피라졸 화합물 V 대신에, NH-피라졸 전구체 IVH 를 통해 원하지 않는 NH-피라졸 VH 를 제공하는 하기의 반응 순서가 발생한다.
놀랍게도, 피라졸 전구체 IV 가 구성 성분으로서, 수소화 촉매, 뿐만 아니라, 또한 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산, 및 양성자성 용매를 포함하는 반응 혼합물로 제공되는 경우, 이러한 원하지 않는 부반응이 효과적으로 감소될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 산 및 양성자성 용매의 존재로 인해, 피라졸 전구체 IV 의 히드라존기의 C=N-결합이 고리화 반응 전에 완전히 환원되는 것을 회피할 수 있다. 따라서, NH-피라졸 전구체 IVH 를 통해 원하지 않는 NH-피라졸 VH 를 제공하는 상기 반응 순서는 크게 억제된다. 대신에, 피라졸 전구체 IV 는 하기의 반응식에 따라서, C=N-결합에서 대체로 단지 부분적으로만 환원된 후, 직접 고리화되어, 원하는 N-치환된 피라졸 화합물 V 를 제공한다.
따라서, 피라졸 전구체 IV 의 고리화가 본 발명에 따라서 수행되는 경우, 원하지 않는 NH-피라졸 화합물 V* 에 비해서, 아주 과량의 원하는 N-치환된 피라졸 화합물 V 가 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 고수율의 피라졸 화합물 V 가 수득될 수 있다.
상기의 관점에서, 본 발명의 방법은 저렴한 환원제로서 수소 및 촉매계를 사용하여, 피라졸 전구체 IV 의 고리화가 원하는 N-치환된 피라졸 화합물 V 를 위치 선택적으로 제공하는 이점을 제공하며, 이는 고수율의 원하는 N-치환된 피라졸 화합물 V 가 수득될 수 있는 정도로 원하지 않는 부반응을 억제한다.
본 발명의 방법의 또다른 이점은, 피라졸 전구체 IV 가 용이하고 저렴하게 입수 가능한 출발 물질로부터 수득될 수 있다는 것이다. 특히, 피라졸 전구체 IV 는 히드라존 화합물 II (화합물 II 자체는 적합한 카르보닐 화합물 I 을 히드라진과 반응시킴으로써 수득 가능하다) 를 화학식 III 의 α,β-불포화 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
상기의 관점에서, 본 발명의 특정한 바람직한 구현예는, 화학식 III 의 α,β-불포화 카르보닐 화합물
을 화학식 II 의 히드라존 화합물
과 반응시킴으로써, 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물
(식 중,
X 는 할로겐, OH, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알콕시, C1-C10-알킬-C(O)O-, C1-C10-알킬-S(O)2O-, C1-C10-할로알킬-S(O)2O-, 페닐-S(O)2O-, 톨릴-S(O)2O-, (C1-C10-알킬옥시)2P(O)O-, C1-C10-알킬티오, C3-C10-시클로알킬티오, C1-C10-알킬-C(O)S-, NH2, C1-C10-알킬아미노, C1-C10-디알킬아미노, 모르폴리노, N-메틸피페라지노 또는 아자-C3-C10-시클로알킬이고; 바람직하게는 OCH2CH3 이며;
R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기에서 정의한 바와 같다)
을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 특정한 보다 바람직한 구현예는, 화학식 I 의 카르보닐 화합물
(식 중, R4 및 R5 는 상기에서 정의한 바와 같다)
을 히드라진 또는 이의 염과 반응시킴으로써, 상기 화학식 II 의 히드라존 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
피라졸 전구체 IV 의 제조와 관련하여, 놀랍게도, 피라졸 화합물 V 를 제공하기 위해서 고리화 반응 전에 피라졸 전구체 IV 를 정제할 필요가 없으므로, 하기의 반응식에 따른 원-포트 반응이 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
원-포트 반응과 관련하여, 상기 용매가 비양성자성 용매이더라도, 피라졸 전구체 IV 가 제조되는 용매를 반드시 제거할 필요는 없는 것으로 밝혀졌다. 오히려, 고리화 반응 전에, 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올을 간단히 첨가하는 것으로 충분할 수 있다. 또한, 바람직하게는 팔라듐 또는 백금을 포함하는 수소화 촉매를 첨가하는 것이 물론 요구된다. 또한, 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산은, 피라졸 화합물 V 의 수율을 증가시키기 위해서 첨가될 수 있다.
본 발명과 관련하여, 피라졸 화합물 V 및 피라졸 전구체 IV (식 중, R1 은 C(O)OCH2CH3 이고; R2 는 CH3 이며; R3 은 H 이고; R4 는 CH(CH3)2 이며; R5 는 CH3 이다) 가 특히 관련이 있다.
그러므로, 상기 언급한 원-포트 반응과 관련하여, 본 발명은 또한
(1) 화학식 IV 의 화합물
(식 중,
R1 은 C(O)OCH2CH3 이고; R2 는 CH3 이며; R3 은 H 이고; R4 는 CH(CH3)2 이며; R5 는 CH3 이다) 및
(2)
(a) 팔라듐 또는 백금을 포함하는 수소화 촉매,
(b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산, 및
(c) 에탄올에서 선택되는 하나 이상의 성분
을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라서 제조되는 피라졸 화합물 V 는, 바람직하게는 추가의 커플링 반응, 특히 아미드화 반응에 적합한 치환기 R1 을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 바람직하게는, 피라졸 화합물 V 는 하기에 나타내는 바와 같은 피라졸 화합물 Va, Vb 또는 Vc (식 중, R2, R3, R4 및 R5 는 상기에서 정의한 바와 같으며, 화학식 Va 에서의 Rc 는 C1-C4-알킬 또는 아릴-C1-C4-알킬이다) 에서 선택된다.
본 발명의 특정한 바람직한 구현예는, 화학식 V 의 화합물이 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물이고, 상기 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물을 추가의 반응 단계에서, 화학식 Vc 의 화합물 (식 중, R2, R3, R4 및 R5 는 상기에서 정의한 바와 같으며, 화학식 Va 에서의 Rc 는 C1-C4-알킬 또는 아릴-C1-C4-알킬이다) 로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 특정한 바람직한 구현예는, 화학식 Vc 의 화합물을 추가의 반응 단계에서, 화학식 VI 의 화합물
(식 중, X1 은 이탈기, 바람직하게는 활성 에스테르, 아지드 및 할로겐, 특히 바람직하게는 p-니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시 또는 Cl 에서 선택되는 이탈기이고, R2, R3, R4 및 R5 는 상기에서 정의한 바와 같다)
로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 특정한 바람직한 구현예는, 상기 화학식 VI 의 화합물을 추가의 반응 단계에서, 화학식 VII 의 화합물
과 반응시킴으로써, 화학식 VIII 의 화합물
(식 중, R2, R3, R4 및 R5 는 상기에서 정의한 바와 같으며,
U 는 N 또는 CRU 이고;
RP1, RP2, RP3 및 RU 는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C3-할로알킬티오, C1-C4-알킬술피닐, C1-C3-할로알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C3-할로알킬술포닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐 및 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬에서 선택되며;
R1N 은 H, CN, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-할로알키닐, C1-C5-알킬렌-CN, ORa, C1-C5-알킬렌-ORa, C(Y)Rb, C1-C5-알킬렌-C(Y)Rb, C(Y)ORc, C1-C5-알킬렌-C(Y)ORc, S(O)2Rd, NReRf, C1-C5-알킬렌-NReRf, C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-C(Y)NRgRh, S(O)mNReRf, C(Y)NRiNReRf, C1-C5-알킬렌-S(O)2Rd, C1-C5-알킬렌-S(O)mNReRf, C1-C5-알킬렌-C(Y)NRiNReRf, 아릴, 헤테로시클릴, 헤타릴, 아릴-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C5-알킬, 헤테로시클릴-C1-C5-알킬 또는 헤타릴-C1-C5-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환될 수 있거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환될 수 있다) 이고,
바람직하게는 U 는 N 또는 CH 이며; RP1, RP2, RP3 은 H 이고; R1N 은 H, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이다)
로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
따라서, 피라졸 화합물 Va, Vb 및 Vc 는 하기의 반응 순서에 따라서 추가로 전환될 수 있다:
본 발명의 또다른 구현예는 청구범위, 상세한 설명 및 실시예에서 확인할 수 있다. 본 발명의 요지의 상기에서 언급한 특징 및 하기에서 여전히 설명하는 특징은, 각각의 주어진 조합에서 뿐만 아니라, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 다른 조합에서도 바람직하다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 문맥에 있어서, 사용되는 용어는 일반적으로 각각 다음과 같이 정의된다:
상기에서 및 하기에서 정의하는 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물의 문맥에서의, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "본 발명에 따른 화합물" 은, 본원에서 정의한 바와 같은 화합물, 뿐만 아니라, 이의 입체 이성질체, 염, 호변 이성질체 또는 N-옥사이드를 포함한다. 용어 "본 발명의 화합물(들)" 은, 용어 "본 발명에 따른 화합물(들)" 과 동등한 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화학식 IV 의 화합물은 또한 화학식 IV 의 α,β-불포화 카르보닐 화합물로서, 또는 피라졸 전구체 IV 또는 전구체 IV 로서 지칭될 수 있다는 것을 주목해야 한다. 또한, 화학식 V 의 화합물은 피라졸 화합물 V 또는 피라졸 V 로서 지칭될 수 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드는, 화합물이 산화될 수 있는 질소 원자를 함유하는 경우에만, 수득될 수 있다. 이것은 주로 화학식 II, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물에 대한 경우이지만, 화학식 I 및 III 의 화합물에 대한 경우는 반드시 그러한 것은 아니다. 따라서, 용어 "본 발명에 따른 화합물(들)" 은, 이들 화합물이 N-옥사이드의 형성을 허용할 질소 치환기를 함유하지 않는 경우, 화학식 I 및 III 의 화합물의 입체 이성질체, 염 및 호변 이성질체 만을 포함할 것이다. N-옥사이드는 주로 표준 방법에 의해, 예를 들어 [Journal of Organometallic Chemistry 1989, 370, 17-31] 에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 화학식 V 의 화합물의 제조에서의 중간체 화합물 I, II, III 및 IV 는, N-옥사이드의 형태로 존재하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물을 화학식 Vc 의 화합물로 전환시키거나, 또는 화학식 Vc 의 화합물을 화학식 VI 의 화합물로 전환시키거나, 또는 화학식 VI 의 화합물을 화학식 VIII 의 화합물로 전환시키는 것이 바람직한 경우, 화합물은 또한 N-옥사이드의 형태로 존재하지 않는 것이 바람직하다. 다른 한편으로, 특정한 반응 조건하에서는, N-옥사이드가 적어도 중간체로 형성되는 것을 회피할 수 없다.
화학식 I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물의 입체 이성질체는, 화합물이 치환기 내에 하나 이상의 키랄성의 중심을 함유하는 경우, 존재할 것이다. 이 경우에 있어서, 하나 초과의 키랄성의 중심이 존재하는 경우, 화합물은 상이한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 형태로 존재할 것이다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 입체 이성질체, 즉, 단일 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체, 뿐만 아니라, 이의 혼합물을 포함한다. 화학식 V 의 화합물과 관련하여, 치환기 R4 및 R5 가 H 와 상이하고, 서로 상이한 경우, 키랄성의 중심이 또한 화학식 내에 존재한다는 것을 주목해야 한다. 화학식 V 의 화합물이 화학식 IV 의 화합물로부터 제조되는 경우, 상기 키랄성의 중심이 새로 형성된다. 특히, 화학식 IV 의 화합물에서 치환기 R4 및 R5 가 부착되는 sp2-혼성화된 탄소 원자는 수소화 동안에 2 개의 측면으로부터 공격을 받을 수 있으므로, 생성된 sp3-혼성화된 탄소 원자에서 주로 2 개의 배치가 수득될 수 있다. 본 발명에 따른 방법에 따라서 수득될 수 있는 화학식 V, V:SI-A 및 V:SI-B 의 화합물의 2 개의 가능한 입체 이성질체를 하기에 나타낸다.
화학식 Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 화합물에 대해서도, 또한 유사한 입체 이성질체가 가능하다. 따라서, 치환기 R4 및 R5 가 H 와 상이하고, 서로 상이하여, 키랄성의 중심이 존재하는 경우, 본원에서 사용되는 바와 같은 화학식 V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 은 각 경우에, 상기에서 나타낸 바와 같은 2 개의 입체 이성질체와 유사한 2 개의 입체 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 명료성의 이유로, 명세서 전반에 걸쳐서, 화학식 V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 2 개의 입체 이성질체는 구별되지 않는다. 대신에, -CR4R5H 기는 3 차원 구조에 관한 임의의 표시없이 나타내지만, -CR4R5H 기가 키랄인 경우, 화학식 V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 은 각 경우에, 가능한 입체 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물의 기하 이성질체는, 화합물의 E- 및 Z-이성질체가 존재할 수 있기 때문에, 화합물이 하나 이상의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는 경우, 통상적으로 가능하다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 기하 이성질체, 즉, 단일 E- 또는 Z-이성질체, 뿐만 아니라, 이의 혼합물을 포함한다. 화학식 II, III 및 IV 의 화합물과 관련하여, 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 탄소-질소 이중 결합이 화학식 내에 이미 존재한다는 것을 주목해야 한다. 각 경우에 E- 및 Z-이성질체 모두가 포함되는 것으로 의도되기 때문에, 화학식은 치환기에 대해 물결선으로 표시되며, 이는 하나의 sp2-혼성화된 탄소 원자에서의 2 개의 치환기가 각각의 위치에 존재할 수 있다는 것을 나타낸다. 화학식 II 의 화합물 (즉, II:GI-A1 및 II:GI-B1), III (즉, III:GI-A2 및 III:GI-B2) 및 IV (즉, IV:GI-A1A2, IV:GI-B1A2, IV:GI-A1B2 및 IV:GI-B1B2) 에 대한 가능한 E- 및 Z-이성질체를 하기에 나타낸다.
따라서, E- 및 Z-이성질체가 가능한 경우, 본원에서 사용되는 바와 같은 화학식 II, III 및 IV 는 각 경우에, 상기에서 설명한 바와 같은 모든 기하 이성질체를 포함하는 것으로 의도되며, 이는 화학식에서 치환기에 대한 물결선으로 표시된다.
화학식 I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물의 호변 이성질체는 케토-에놀 호변 이성질체, 이민-엔아민 호변 이성질체, 아미드-이미드산 호변 이성질체 등을 포함한다. 이러한 호변 이성질체화는, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV 및 VIII (R1N 이 H 인 경우) 에 대해 가능하다. 화학식 I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물에 대해 정의한 치환기에 따라, 추가의 호변 이성질체가 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 호변 이성질체를 포함한다.
산성도 또는 염기성도, 뿐만 아니라, 반응 조건에 따라, 화학식 I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염은 전형적으로, 화합물이 아민과 같은 염기성 관능기를 갖는 경우, 화합물을 산과 반응시킴으로써, 또는 화합물이 카르복실산기와 같은 산성 관능기를 갖는 경우, 화합물을 염기와 반응시킴으로써 수득될 것이다. 예를 들어, 화학식 Vb 의 화합물은, 4-피라졸 카르복실산과 반응하여 음이온성 카르복실레이트를 생성하는 염기로부터 양이온이 유래하는 4-피라졸 카르복실산 염을 포함한다. 카르복실산기 COOH 가 카르복실레이트의 형태로 존재하는 경우, 상기 음이온은 [C(O)O]- 로서 지칭될 수 있으며, 여기에서, 음전하는 전형적으로 카르복실레이트기의 2 개의 산소 원자 상에서 비편재화된다. 다른 한편으로는, 산의 존재하에서 아미노기로부터 형성될 수 있는 암모늄 양이온의 양이온성 전하는 전형적으로 비편재화되지 않는다.
본 발명의 화합물과 반응하는 염기로부터 유래하는 양이온은, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 Ma +, 알칼리 토금속 양이온 Mea 2+ 또는 암모늄 양이온 NR4 + 이고, 상기 알칼리 금속은 바람직하게는 나트륨, 칼륨 또는 리튬이며, 상기 알칼리 토금속 양이온은 바람직하게는 마그네슘 또는 칼슘이고, 상기 암모늄 양이온 NR4 + 의 치환기 R 은 바람직하게는 H, C1-C10-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C2-알킬에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물과 반응하는 산으로부터 유래하는 음이온은, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 하이드로겐술페이트, 술페이트, 디하이드로겐포스페이트, 하이드로겐포스페이트, 포스페이트, 니트레이트, 비카보네이트, 카보네이트, 헥사플루오로실리케이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤조에이트, 및 C1-C4-알칸산의 음이온, 바람직하게는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트이다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체의 형태일 수 있다. 화합물이 고체로서 존재하는 경우, 화합물은 비정질일 수 있거나, 또는 하나 이상의 상이한 결정질 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 각각의 화합물의 상이한 결정질 형태의 혼합물, 뿐만 아니라, 이의 비정질 또는 결정질 염을 포함한다.
변수의 상기 정의에서 언급한 유기 부분 - 용어 할로겐과 같음 - 은 개별 기 구성원의 개별 목록에 대한 집합적 용어이다. 접두어 Cn-Cm 은 각 경우에, 기에서의 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
용어 "할로겐" 은 각 경우에, 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
본원에서, 및 알킬아미노, 알킬카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 및 알콕시알킬의 알킬 부분에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬" 은 각 경우에, 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 흔히 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸-부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸-부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸-부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이다.
본원에서, 및 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬티오, 할로알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알콕시 및 할로알콕시알킬의 할로알킬 부분에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알킬" 은 각 경우에, 수소 원자가 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐 원자로 대체된, 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 흔히 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 바람직한 할로알킬 부분은 C1-C4-할로알킬에서, 보다 바람직하게는 C1-C3-할로알킬 또는 C1-C2-할로알킬에서, 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등과 같은 C1-C2-플루오로알킬에서 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알콕시" 는 각 경우에, 산소 원자를 통해 결합되며, 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 흔히 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부틸옥시, 2-부틸옥시, 이소-부틸옥시, tert.-부틸옥시 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알콕시알킬" 은, 1 개의 탄소 원자가 상기에서 정의한 바와 같은, 통상적으로 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 라디칼로 치환된, 통상적으로 1 내지 10 개, 흔히 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 나타낸다. 이의 예는 CH2OCH3, CH2-OC2H5, 2-(메톡시)에틸 및 2-(에톡시)에틸이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알콕시" 는 각 경우에, 수소 원자가 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 대체된, 1 내지 10 개의 탄소 원자, 흔히 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시기를 나타낸다. 바람직한 할로알콕시 부분은 C1-C4-할로알콕시, 특히 C1-C2-플루오로알콕시, 예컨대 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬티오" (알킬술파닐: 알킬-S-) 는, 황 원자를 통해 부착되는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자 (= C1-C4-알킬티오), 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알킬티오" 는, 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 치환된, 상기에서 언급한 바와 같은 알킬티오기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬술피닐" (알킬술폭실: C1-C6-알킬-S(=O)-) 은, 알킬기에서의 임의의 위치에서 술피닐기의 황 원자를 통해 결합되는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자 (= C1-C4-알킬술피닐), 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 알킬기 (상기에서 언급한 바와 같음) 를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알킬술피닐" 은, 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 치환된, 상기에서 언급한 바와 같은 알킬술피닐기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬술포닐" (알킬-S(=O)2-) 은, 알킬기에서의 임의의 위치에서 술포닐기의 황 원자를 통해 결합되는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자 (= C1-C4-알킬술포닐), 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알킬술포닐" 은, 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 치환된, 상기에서 언급한 바와 같은 알킬술포닐기를 나타낸다.
용어 "알킬카르보닐" 은, 카르보닐기 (C=O) 의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
용어 "할로알킬카르보닐" 은, 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 치환된, 상기에서 언급한 바와 같은 알킬카르보닐기를 나타낸다.
용어 "알콕시카르보닐" 은, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬카르보닐기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시카르보닐" 은, 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 치환된, 상기에서 언급한 바와 같은 알콕시카르보닐기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알케닐" 은 각 경우에, 통상적으로 2 내지 10 개, 흔히 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 비닐, 알릴 (2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메탈릴 (2-메틸프로프-2-엔-1-일), 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일, 2-에틸프로프-2-엔-1-일 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알케닐" 은, 수소 원자가 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐 원자로 대체된, 상기에서 정의한 바와 같은 알케닐기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알키닐" 은 각 경우에, 통상적으로 2 내지 10 개, 흔히 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에티닐, 프로파르길 (2-프로핀-1-일), 1-프로핀-1-일, 1-메틸프로프-2-인-1-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 1-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 1-메틸부트-2-인-1-일, 1-에틸프로프-2-인-1-일 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알키닐" 은, 수소 원자가 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐 원자로 대체된, 상기에서 정의한 바와 같은 알키닐기를 나타낸다.
본원에서, 및 시클로알콕시 및 시클로알킬티오의 시클로알킬 부분에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시클로알킬" 은 각 경우에, 통상적으로 3 내지 10 개 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 지환족 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 나타낸다.
본원에서, 및 할로시클로알콕시 및 할로시클로알킬티오의 할로시클로알킬 부분에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로시클로알킬" 은 각 경우에, 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 수소 원자가 할로겐으로, 특히 불소 또는 염소로 대체된, 통상적으로 3 내지 10 개의 C 원자 또는 3 내지 6 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 지환족 라디칼을 나타낸다. 이의 예는 1- 및 2-플루오로시클로프로필, 1,2-, 2,2- 및 2,3-디플루오로시클로프로필, 1,2,2-트리플루오로시클로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로프로필, 1- 및 2-클로로시클로프로필, 1,2-, 2,2- 및 2,3-디클로로시클로프로필, 1,2,2-트리클로로시클로프로필, 2,2,3,3-테트라클로로시클로프로필, 1-, 2- 및 3-플루오로시클로펜틸, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-디플루오로시클로펜틸, 1-, 2- 및 3-클로로시클로펜틸, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-디클로로시클로펜틸 등이다.
용어 "시클로알콕시" 는, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 나타낸다.
용어 "할로시클로알콕시" 는, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 할로시클로알킬기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬티오" 는, 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 나타낸다.
용어 "할로시클로알킬티오" 는, 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 할로시클로알킬기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬알킬" 은, 알킬기, 예컨대 C1-C5-알킬기 또는 C1-C4-알킬기, 특히 메틸기 (= 시클로알킬메틸) 를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 나타낸다.
본원에서, 및 시클로알케닐옥시 및 시클로알케닐티오의 시클로알케닐 부분에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시클로알케닐" 은 각 경우에, 통상적으로 3 내지 10 개, 예를 들어 3 개 또는 4 개, 또는 5 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 단일 불포화 비-방향족 라디칼을 나타낸다. 예시적인 시클로알케닐기는 시클로프로페닐, 시클로헵테닐 또는 시클로옥테닐을 포함한다.
본원에서, 및 할로시클로알케닐옥시 및 할로시클로알케닐티오의 할로시클로알케닐 부분에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로시클로알케닐" 은 각 경우에, 하나 이상, 예를 들어 2, 3, 4 또는 5 개의 수소 원자가 할로겐으로, 특히 불소 또는 염소로 대체된, 통상적으로 3 내지 10 개, 예를 들어 3 개 또는 4 개, 또는 5 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 단일 불포화 비-방향족 라디칼을 나타낸다. 이의 예는 3,3-디플루오로시클로프로펜-1-일 및 3,3-디클로로시클로프로펜-1-일이다.
용어 "시클로알케닐옥시" 는, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알케닐기를 나타낸다.
용어 "할로시클로알케닐옥시" 는, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 할로시클로알케닐기를 나타낸다.
용어 "시클로알케닐티오" 는, 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알케닐기를 나타낸다.
용어 "할로시클로알케닐티오" 는, 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 할로시클로알케닐기를 나타낸다.
용어 "시클로알케닐알킬" 은, 알킬기, 예컨대 C1-C5-알킬기 또는 C1-C4-알킬기, 특히 메틸기 (= 시클로알케닐메틸) 를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알케닐기를 나타낸다.
용어 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴" 은 일반적으로, 3 내지 12 개, 바람직하게는 3 내지 8 개 또는 5 내지 8 개, 보다 바람직하게는 5 또는 6 개의 탄소 원자를 함유하는, 3- 내지 12-원, 바람직하게는 3- 내지 8-원 또는 5- 내지 8-원, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 모노-시클릭, 비-방향족 고리를 포함한다. 바람직하게는, 용어 "카르보사이클" 은, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬 및 시클로알케닐기를 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬" 은 일반적으로 3- 내지 8-원, 특히 6-원 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼은 통상적으로 고리 원으로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하며, 고리 원으로서 S-원자는 S, SO 또는 SO2 로서 존재할 수 있다.
용어 "헤테로시클로알케닐" 은 일반적으로 3- 내지 8-원, 특히 6-원 모노시클릭 단일 불포화 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼은 통상적으로 고리 원으로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하며, 고리 원으로서 S-원자는 S, SO 또는 SO2 로서 존재할 수 있다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 은 일반적으로 3- 내지 12-원, 바람직하게는 3- 내지 8-원 또는 5- 내지 8-원, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원, 특히 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 비-방향족 라디칼은 통상적으로 고리 원으로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하며, 고리 원으로서 S-원자는 S, SO 또는 SO2 로서 존재할 수 있다. 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 라디칼의 예는 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 티에타닐, 티에타닐-S-옥시드 (S-옥소티에타닐), 티에타닐-S-디옥시드 (S-디옥소티에타닐), 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 티올라닐, S-옥소티올라닐, S-디옥소티올라닐, 디히드로티에닐, S-옥소디히드로티에닐, S-디옥소디히드로티에닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 옥사티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,3- 및 1,4-디옥사닐, 티오피라닐, S-옥소티오피라닐, S-디옥소티오피라닐, 디히드로티오피라닐, S-옥소디히드로티오피라닐, S-디옥소디히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐, S-옥소테트라히드로티오피라닐, S-디옥소테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐, S-디옥소티오모르폴리닐, 티아지닐 등을 포함한다. 고리 원으로서 1 또는 2 개의 카르보닐기를 또한 함유하는 헤테로시클릭 고리에 대한 예는 피롤리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 옥사졸리딘-2-오닐, 티아졸리딘-2-오닐 등을 포함한다.
용어 "아릴" 은 통상적으로 6 내지 14 개, 바람직하게는 6, 10 또는 14 개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 방향족 라디칼을 포함한다. 예시적인 아릴기는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다. 페닐이 아릴기로서 바람직하다.
용어 "헤타릴" 은 고리 원으로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼을 포함한다. 5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼의 예는 피리딜, 즉, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 즉, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 즉, 3- 또는 4-피리다지닐, 티에닐, 즉, 2- 또는 3-티에닐, 푸릴, 즉, 2- 또는 3-푸릴, 피롤릴, 즉, 2- 또는 3-피롤릴, 옥사졸릴, 즉, 2-, 3- 또는 5-옥사졸릴, 이속사졸릴, 즉, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 티아졸릴, 즉, 2-, 3- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 즉, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 피라졸릴, 즉, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 이미다졸릴, 즉, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 예를 들어 2- 또는 5-[1,3,4]옥사디아졸릴, 4- 또는 5-(1,2,3-옥사디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-옥사디아졸)일, 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸)일, 티아디아졸릴, 예를 들어 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸)일, 4- 또는 5-(1,2,3-티아디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-티아디아졸)일, 트리아졸릴, 예를 들어 1H-, 2H- 또는 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-트리아졸-3-일, 1H-, 2H- 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 테트라졸릴, 즉, 1H- 또는 2H-테트라졸릴을 포함한다. 용어 "헤타릴" 은 또한 고리 원으로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 비시클릭 8 내지 10-원 헤테로방향족 라디칼을 포함하고, 여기에서, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리는 페닐 고리에, 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼에 융합된다. 페닐 고리에, 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼에 융합되는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 예는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사지닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 푸리닐, 1,8-나프티리딜, 프테리딜, 피리도[3,2-d]피리미딜 또는 피리도이미다졸릴 등을 포함한다. 이들 융합된 헤타릴 라디칼은 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 임의의 고리 원자를 통해, 또는 융합된 페닐 부분의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴옥시", "헤타릴옥시", "아릴옥시" 및 "페녹시" 는, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로시클릴, 헤타릴 및 아릴, 및 페닐을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴술포닐", "헤타릴술포닐", "아릴술포닐" 및 "페닐술포닐" 은 각각, 술포닐기의 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로시클릴, 헤타릴 및 아릴, 및 페닐을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴카르보닐", "헤타릴카르보닐", "아릴카르보닐" 및 "페닐카르보닐" 은 각각, 카르보닐기 (C=O) 의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로시클릴, 헤타릴 및 아릴, 및 페닐을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴알킬" 및 "헤타릴알킬" 은 각각, C1-C5-알킬기 또는 C1-C4-알킬기, 특히 메틸기 (= 각각 헤테로시클릴메틸 또는 헤타릴메틸) 를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 또는 헤타릴을 나타낸다.
용어 "아릴알킬" 및 "페닐알킬" 은 각각, C1-C5-알킬기 또는 C1-C4-알킬기, 특히 메틸기 (= 아릴메틸 또는 페닐메틸) 를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 아릴 및 페닐을 나타내며, 이의 예는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 등을 포함한다.
용어 "아릴알콕시" 및 "벤질옥시" 는 각각, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 아릴알킬 및 페닐-C1-알킬을 나타낸다.
용어 "알킬렌", "시클로알킬렌", "헤테로시클로알킬렌", "알케닐렌", "시클로알케닐렌", "헤테로시클로알케닐렌" 및 "알키닐렌" 은 각각, 분자의 2 개의 부분 사이의 연결을 나타내도록, 각각의 기의 2 개의 원자를 통해, 바람직하게는 2 개의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐 및 알키닐을 나타낸다.
용어 "시클릭 부분" 은, 본 발명의 화합물에 존재하며, 상기에서 정의한 바와 같은 임의의 시클릭 기, 예를 들어 시클로알킬, 시클로알케닐, 카르보사이클, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤타릴 등을 나타낼 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물의 치환기의 바람직한 구현예에 관한 하기의 언급은 단독으로, 뿐만 아니라, 바람직하게는 서로 조합으로, 또한 본 발명의 공정 단계에 관한 선호도와 조합으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 V 의 화합물이 상기 및 하기에서 기술하는 바와 같은 단계 (a) I → II, (b) II + III → IV, 및 (c) IV → V 를 포함하는 순서에 따라서 수득될 수 있다는 사실에 비추어 볼 때, 및 화학식 V 의 화합물이, 예를 들어 화학식 Va 및 Vb 의 화합물로서 제공되는 경우, 상기 및 하기에서 기술하는 바와 같은 단계 (d) Va 또는 Vb → Vc, (e) Vc → VI, 및 (f) VI + VII → VIII 을 포함하는 순서에 따라서 추가로 전환될 수 있다는 사실에 비추어 볼 때, 화학식 V 의 화합물에 대해 바람직한 치환기는 치환기가 존재하는 경우, 또한 이의 전구체 I, II, III 및 IV 에 대해서도 바람직할 것이며, 또한 치환기가 존재하는 경우, 화학식 Va, Vb 및 Vc 의 화합물로부터 수득 가능한 화합물, 즉, 화학식 VI 및 VIII 의 화합물에 대해서도, 동일한 치환기가 바람직할 것이다.
그러므로, 치환기에 관한 하기의 선호도는 화학식 V 의 화합물과 관련이 있을 뿐 아니라, 존재하는 경우, 화학식 I, II, III, IV, Va, Vb, Vc, VI, VII 및 VIII 의 화합물과 관련이 있다. 특히, 바람직한 치환기 의미는, 하기에서 보다 상세히 설명되는 본 발명의 방법의 필수 단계 (c) 에서 사용되는 바와 같은 화학식 IV 및 V 의 화합물과 관련이 있다.
치환기 R1 은 화학식 V 의 화합물의 피라졸 고리의 4-위치에 존재한다. 치환기 R1 은 또한 화학식 V 의 화합물의 전구체 III 및 IV 에 존재한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, R1 은
H, 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬 (이것은 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다), 또는
C(Y)ORc, S(O)mRd, S(O)mY1Rd, C3-C12-시클로알킬, 아릴 또는 헤타릴 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환되고;
Rc 는 H, C1-C4-알킬 또는 아릴-C1-C4-알킬이거나, 또는 Rc 는 C(Y)O 기와 함께, 염 [C(Y)O]-NH4 +, [C(Y)O]-Ma + 또는 [C(Y)O]-½Mea 2+ (Ma 는 알칼리 금속이고, Mea 는 알칼리 토금속이다) 를 형성하고;
Rd 는 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 아릴 또는 헤타릴이고;
Y 는 O 이고;
Y1 은 O 또는 NR1a (R1a 는 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, 아릴 또는 헤타릴이다) 이다)
이다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 있어서, R1 은 CN 또는 C(Y)ORc (Y 는 O 이고, Rc 는 C1-C4-알킬 또는 벤질이다) 이다. 이와 관련하여, Rc 는 바람직하게는 에틸, tert-부틸 또는 벤질, 및 보다 바람직하게는 에틸 또는 tert-부틸이다. 특히 바람직한 구현예에 있어서, R1 은 C(O)OCH2CH3 이다.
치환기 R2 는 화학식 V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 화합물의 피라졸 고리의 5-위치에 존재한다. 또한, 치환기 R2 는 화학식 V 의 화합물의 전구체 III 및 IV 에 존재한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, R2 는
C1-C10-알킬 (이것은 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다),
C3-C12-시클로알킬, 아릴 또는 헤타릴 (마지막에 언급한 3 개의 라디칼은 비치환되거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 이다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 있어서, R2 는 C1-C4-알킬 (이것은 비치환되거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된다) 이다.
R2 는 CH3, CH2CH3 또는 플루오로메틸인 것이 더욱 바람직하며, R2 는 CH3, CF2H 또는 CF3 인 것이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, R2 는 CH3 이다.
치환기 R3 은 화학식 V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 화합물의 피라졸 고리의 3-위치에 존재한다. 또한, 치환기 R3 은 화학식 V 의 화합물의 전구체 III 및 IV 에 존재한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, R3 은
H, C1-C10-알킬 (이것은 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다),
C3-C12-시클로알킬, 아릴 또는 헤타릴 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다)
이다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 있어서, R3 은 H 이다.
상기에서 이미 기술한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은, 3- 또는 5-치환되거나 또는 3- 및 5-위치에서 상이한 치환기로 치환되는 N-치환된 피라졸 화합물을 위치 선택적으로 제조하는데 특히 유리하다. 따라서, R3 및 R2 가 서로 상이한 화학식 V 의 화합물이 특히 바람직하다. R3 및 R2 중 하나는 H 이고, 다른 하나는 H 와 상이한 것이 특히 바람직하다. 대안적으로, R3 및 R2 는 모두 H 와 상이하며, 서로 상이한 것이 바람직할 수 있다.
예를 들어, R2 는 CH3 이고, R3 은 H 인 것이 바람직하다.
치환기 R4 및 R5 는 화학식 I, II, IV, V, Va, Vb, Vc, VI 및 VIII 의 화합물에서 존재한다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에 있어서,
R4 는 C1-C10-알킬 (이것은 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다) 및
C3-C10-시클로알킬 (이것은 비치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환된다) 에서 선택되고;
R5 는 C1-C10-알킬 (이것은 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다) 및
C3-C10-시클로알킬 (이것은 비치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환된다) 에서 선택된다.
보다 바람직한 구현예에 있어서,
R4 는 C1-C4-알킬 (이것은 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 1 또는 2 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환되고, Rx 는 CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 및
C3-C6-시클로알킬 (이것은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환되고, Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 에서 선택되고;
R5 는 C1-C4-알킬 (이것은 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 1 또는 2 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환되고, Rx 는 CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 및
C3-C6-시클로알킬 (이것은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환되고, Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 에서 선택된다.
더욱 바람직한 구현예에 있어서,
R4 는 C1-C4-알킬 (이것은 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 1 또는 2 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환되고, Rx 는 CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 및
C3-C6-시클로알킬 (이것은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환되고, Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 에서 선택되고;
R5 는 C1-C2-알킬 (이것은 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 1 또는 2 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환되고, Rx 는 CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 및
C3-C4-시클로알킬 (이것은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환되고, Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 에서 선택된다.
R4 및 R5 는 서로 상이한 것이 특히 바람직하다. 예를 들어, R5 는 C1-C2-알킬 (이것은 비치환된다) 또는 C3-C4-시클로알킬 (이것은 비치환된다) 일 수 있으며, 반면 R4 는 C1-C4-알킬 (이것은 비치환되거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 CN 및 C(O)NH2 에서 선택되는 1 또는 2 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다) 일 수 있거나, 또는 C3-C6-시클로알킬 (이것은 바람직하게는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환된다) 일 수 있다.
가장 바람직하게는, R5 는 CH3 이고, 반면 R4 는 C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬 또는 C3-시클로알킬 (상기 시클로알킬기는 바람직하게는 CN 및 C(O)NH2 에서 선택되는 하나의 치환기로 치환된다) 이다. 따라서, R5 및 R4 의 적합한 조합은, 예를 들어 CH3/i-Pr 또는 CH3/1-CN-cC3H4 일 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에 있어서,
R4 및 R5 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 12-원 비-방향족 카르보사이클 (이것은 비치환되거나, 또는 Rj 로 부분적으로 또는 완전히 치환된다) 을 형성한다.
보다 바람직한 구현예에 있어서,
R4 및 R5 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 12-원 비-방향족, 포화 카르보사이클 (이것은 비치환되거나, 또는 Rj 로 부분적으로 또는 완전히 치환되며, Rj 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 을 형성한다.
더욱 바람직한 구현예에 있어서,
R4 및 R5 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 비-방향족, 포화 카르보사이클 (이것은 비치환되거나, 또는 Rj 로 부분적으로 또는 완전히 치환되며, Rj 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 을 형성한다.
본 발명의 상기 구현예에 따르면, R4 및 R5 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 6-원 카르보사이클 (이것은 부분적으로 또는 완전히 할로겐화, 바람직하게는 불소화된다) 을 형성하는 것이 특히 바람직하다. 따라서, R4 및 R5 는 함께, 예를 들어 -CH2CH2CF2CH2CH2- 를 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물의 경우, 특히 화합물 IV 및 V 의 경우,
R1 은 CN 또는 C(Y)ORc (Y 는 O 이며, Rc 는 C1-C4-알킬 또는 벤질이다) 이고;
R2 는 C1-C4-알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된다), 바람직하게는 CH3 또는 할로메틸이고; CH3 가 특히 바람직하며;
R3 은 H 이고;
R4 는 C1-C4-알킬 (이러한 기는 비치환되며, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된다) 및 C3-C6-시클로알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환되며, Ry 는 할로겐 및 CN 에서 선택된다) 에서 선택되고;
R5 는 C1-C4-알킬 (이러한 기는 비치환되며, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된다) 및 C3-C6-시클로알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환되며, Ry 는 할로겐 및 CN 에서 선택된다) 에서 선택되는
것이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물의 경우, 특히 화합물 IV 및 V 의 경우,
R1 은 C(O)ORc (Rc 는 C1-C4-알킬 또는 벤질이다) 이고;
R2 는 CH3 또는 플루오로메틸이고; CH3 가 특히 바람직하며;
R3 은 H 이고;
R4 는 C1-C4-알킬 (이러한 기는 비치환되거나 또는 부분적으로 할로겐화된다) 에서 선택되고;
R5 는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 CH3 에서 선택되는
것이 특히 바람직하다.
R1 은 C(O)OCH2CH3 이고; R2 는 CH3 이며; R3 은 H 이고; R4 는 CH(CH3)2 이며; R5 는 CH3 인 것이 보다 더욱 바람직하다.
또한, 하기의 치환기의 조합이 화학식 IV 및 V 의 화합물, 및 존재하는 경우, 본 발명의 방법의 다른 화합물에서 바람직하다.
표 1
R1 은 H 이고, R2 는 CH3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 2
R1 은 F 이고, R2 는 CH3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 3
R1 은 CH3 이고, R2 는 CH3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 4
R1 은 C6H5 이고, R2 는 CH3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 5
R1 은 C(O)OCH3 이고, R2 는 CH3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 6
R1 은 C(O)OCH2CH3 이고, R2 는 CH3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 7
R1 은 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 는 CH3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 8
R1 은 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 는 CH3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 9
R1 은 CN 이고, R2 는 CH3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 10
R1 은 H 이고, R2 는 CFH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 11
R1 은 F 이고, R2 는 CFH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 12
R1 은 CH3 이고, R2 는 CFH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 13
R1 은 C6H5 이고, R2 는 CFH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 14
R1 은 C(O)OCH3 이고, R2 는 CFH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 15
R1 은 C(O)OCH2CH3 이고, R2 는 CFH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 16
R1 은 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 는 CFH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 17
R1 은 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 는 CFH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 18
R1 은 CN 이고, R2 는 CFH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 19
R1 은 H 이고, R2 는 CClH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 20
R1 은 F 이고, R2 는 CClH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 21
R1 은 CH3 이고, R2 는 CClH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 22
R1 은 C6H5 이고, R2 는 CClH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 23
R1 은 C(O)OCH3 이고, R2 는 CClH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 24
R1 은 C(O)OCH2CH3 이고, R2 는 CClH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 25
R1 은 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 는 CClH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 26
R1 은 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 는 CClH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 27
R1 은 CN 이고, R2 는 CClH2 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 28
R1 은 H 이고, R2 는 CF3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 29
R1 은 F 이고, R2 는 CF3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 30
R1 은 CH3 이고, R2 는 CF3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 31
R1 은 C6H5 이고, R2 는 CF3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 32
R1 은 C(O)OCH3 이고, R2 는 CF3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 33
R1 은 C(O)OCH2CH3 이고, R2 는 CF3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 34
R1 은 C(O)OC(CH3)3 이고, R2 는 CF3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 35
R1 은 C(O)OCH2C6H5 이고, R2 는 CF3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 36
R1 은 CN 이고, R2 는 CF3 이며, R3 은 H 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 37
R1 은 CF3 이고, R2 는 C(O)NH-(3-C(O)NHCH2C6H5,4-Cl-C6H3) 이며, R3 은 C2F5 이고, R4 및 R5 의 조합은 각 경우에 표 A 의 하나의 행에 상응하는 조합
표 1 내지 9 의 상기 조합 A-1 내지 A-6 은 본 발명의 바람직한 구현예이다.
본 발명의 화합물의 치환기에 관한 상기 선호도는 그 자체로, 뿐만 아니라, 본 발명의 방법의 반응 조건 및 관련 성분에 관한 하기의 바람직한 구현예와의 조합으로도 바람직한 것으로 이해해야 한다.
상기에서 이미 기술한 바와 같이, 본 발명은 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물 IV, 즉, 피라졸 전구체 IV 를, (a) 수소화 촉매, (b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산, (c) 양성자성 용매, 및 임의로 (d) 비양성자성 용매를 구성 성분으로서 포함하는 반응 혼합물 중에서, 수소와 반응시킴으로써 고리화시키는 단계를 포함하는, 피라졸 화합물 V 의 촉매적 제조 방법에 관한 것이다.
상기 반응 순서에 있어서, 상기 반응 단계는 단계 (c) 로서 지칭된다.
상기 방법은 피라졸 전구체 IV 의 제조를 위한 상기에서 정의한 바와 같은 반응 단계 (a) 및 (b), 및 피라졸 화합물 V 의 추가의 전환을 위한 반응 단계 (d), (e) 및 (f) 를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 그러나, 본 발명은 특히 피라졸 화합물 V 를 수득하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 단계 (c) 에 따른 피라졸 전구체 IV 의 고리화에 초점을 맞춘다.
본 발명의 반응 단계 (a) 내지 (f) 에 관한, 특히 반응 단계 (c) 에 관한 바람직한 구현예는 하기에서 보다 상세히 정의된다.
일반적으로, 반응 단계는 이러한 반응에 통상적인 반응 용기에서 수행되며, 반응은 연속식, 반-연속식 또는 회분식으로 수행된다.
일반적으로, 반응 단계는 바람직하게는 대기압하에서 수행된다. 그러나, 반응 단계 (c) 는 또한 1 bar 초과 (100 kPa 초과), 바람직하게는 5 bar 이상, 보다 바람직하게는 1 내지 50 bar 의 수소 압력하에서 수행될 수 있으며, 기술적인 이유로, 통상적으로 5 내지 20 bar 의 압력이 적용된다.
반응의 온도 및 지속 시간은 넓은 범위에서 다양할 수 있으며, 당업자는 유사한 반응으로부터 알 수 있다. 온도는 종종 용매의 환류 온도에 의존한다. 다른 반응은 바람직하게는 실온에서, 즉, 25 ℃ 에서, 또는 0 ℃ 에서 수행된다. 반응의 종료는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 박층 크로마토그래피 또는 HPLC 에 의해 모니터할 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 반응에 사용되는 반응물의 몰비는 0.2:1 내지 1:0.2, 바람직하게는 0.5:1 내지 1:0.5, 보다 바람직하게는 0.8:1 내지 1:0.8 의 범위이다. 바람직하게는, 동몰량이 사용된다.
달리 명시하지 않는 한, 반응물은 원칙적으로 임의의 원하는 순서로 서로 접촉될 수 있다.
당업자는 반응물 또는 시약이 수분에 민감한 때를 알기 때문에, 반응은 보호성 기체하에서, 예컨대 질소 분위기하에서 수행되어야 하며, 건조된 용매가 사용되어야 한다.
당업자는 또한 반응의 종료 후에, 반응 혼합물의 최상의 후처리를 알고 있다.
이하에서, 본 발명의 방법의 필수 반응 단계 (c) 에 대해 설명한다. 본 발명의 방법의 반응 단계 (c) 의 상기에서 언급한 바람직한 구현예 및 하기에서 여전히 예시되는 것은 단독으로 또는 서로 조합으로, 바람직한 것으로 이해해야 한다.
반응 단계 (c) 에 대한 하나의 구현예 (배치 공정) 에 있어서, 피라졸 전구체 IV 를, 구성 성분으로서
(a) 수소화 촉매;
(b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산;
(c) 양성자성 용매; 및 임의로
(d) 비양성자성 용매
를 포함하는 반응 혼합물로 제공한 후, 수소와 반응시켜, 원하는 피라졸 화합물 V 를 수득한다.
반응 단계 (c) 에 대한 또다른 구현예 (반-배치 공정) 에 있어서, 구성 성분으로서
(a) 수소화 촉매;
(b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산;
(c) 양성자성 용매; 및 임의로
(d) 비양성자성 용매
를 포함하는 반응 혼합물을 제공하고;
반응 혼합물을 수소로 가압한 후;
양성자성 용매 중의 전구체 IV 의 용액을 투여하여, 원하는 피라졸 화합물 V 를 수득한다.
반응 혼합물에 대한 화합물 IV 용액의 투여 속도는 반응물의 양에 의존한다. 보다 느린 투여는 통상적으로 피라졸 V 의 수율 및 선택성을 증가시킨다. 투여 시간은 투여되는 용액 및 반응 용기의 부피에 의존한다. 실용적인 이유로, 투여는 최대 12 시간, 바람직하게는 최대 4 시간 내에 완료된다. 투여의 완료 후, 반응은 또다른 1 내지 2 시간 교반 후에 완료된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "수소화 촉매" 는 비(非)균질한 및 균질한 수소화 촉매를 포함하지만, 바람직하게는 비균질한 촉매를 나타낸다. 백금, 팔라듐, 로듐 및 루테늄은 고 활성 촉매를 형성하는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 니켈 (예컨대, 라니 (Raney) 니켈 및 우루시바라 (Urushibara) 니켈) 을 기반으로 하는 촉매와 같은, 비-귀금속 촉매는 경제적인 대안이다. 본 발명에 따른 바람직한 수소화 촉매는 하기에서 추가로 제공된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 백금 또는 팔라듐을 포함한다. 백금 또는 팔라듐은 담체 상에, 예를 들어 탄소, 탄산 칼슘, 탄산 스트론튬, 탄산 바륨, 알루미나, 황산 바륨, 규조토 또는 규산 마그네슘 상에 제공될 수 있다. 바람직하게는, 백금 또는 팔라듐은 탄소 상에 제공된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 Pd/C, Pt/C 및 PtO2 에서 선택된다.
백금 촉매는, 원하는 피라졸 V 의 수율을 증가시키는 관점에서, 및 원하지 않는 NH-피라졸 VH 의 형성의 방지의 관점에서, 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 Pt/C 및 PtO2 에서 선택된다. 본 발명의 문맥에 있어서, 수소화 촉매는 Pt/C 인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로, 0.05 mol% 이상의 양으로 반응 혼합물에 존재한다. 바람직하게는, 수소화 촉매는 0.1 mol% 이상, 보다 바람직하게는 0.3 mol% 이상의 양으로 존재한다. 또한, 0.5 mol% 이상을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
수소화 촉매의 비용의 관점에서, 다소 적은 양의 촉매를 사용하는 것이 유리하다. 그러므로, 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로, 5 mol% 의 상한의 수소화 촉매가 바람직할 수 있다. 그러나, 당업자는, 수소화 촉매의 많은 양이 수소화 반응에 부정적으로 영향을 주지 않는다는 것을 알고 있다.
따라서, 적합한 양은 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로, 0.05 내지 5.0 mol%, 바람직하게는 0.1 내지 1.0 mol% 또는 0.5 내지 1.0 mol% 의 범위일 수 있다.
그러나, 고정층 경우에 있어서, 또한 5.0 mol% 초과의 양이 사용될 수 있다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 Pt 또는 Pd 를 포함하며, 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로 0.05 mol% 이상의 양으로 존재한다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 Pt 또는 Pd 를 포함하며, 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로 0.1 mol% 이상의 양으로 존재한다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 Pt 또는 Pd 를 포함하며, 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로 0.5 mol% 이상의 양으로 존재한다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 PtO2 이며, 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로 0.05 mol% 이상의 양으로 존재한다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 PtO2 이며, 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로 0.1 mol% 이상의 양으로 존재한다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 PtO2 이며, 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로 0.5 mol% 이상의 양으로 존재한다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 Pt/C 이며, 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로 0.05 mol% 이상의 양으로 존재한다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 Pt/C 이며, 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로 0.1 mol% 이상의 양으로 존재한다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 Pt/C 이며, 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로 0.5 mol% 이상의 양으로 존재한다.
반응 혼합물에서의 산은 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "브뢴스테드 산" 은, 산-염기 반응에서 양성자를 제공하는 산을 나타낸다. 양성자 제공의 문맥에 있어서, 브뢴스테드 산 HA 는 A- 및 H+ 로 해리되는 것으로 간주될 수 있다. pKa 값은 브뢴스테드 산의 강도를 정의한다. pKa 의 값이 클수록, 임의의 주어진 pH 에서 해리 정도가 작아지며 (헨더슨-하셀바흐 (Henderson-Hasselbalch) 방정식), 즉, 산성도가 약하다. 전형적으로, pKa 값은 실온 (즉, 25 ℃) 에서 묽은 수용액 중에서 측정된다. 물 중에서 많은 산의 pKa 값은 충분히 공지되어 있으며, [D. H. Rippin, D. A. Evans, Chem 206 (11/4/05)] 과 같은 입수 가능한 문헌에서 확인할 수 있다.
일반적으로, 넓은 범위의 pKa 값은, 본 발명에 따라서 사용되는 바와 같은 브뢴스테드 산에 대해 수용 가능하다.
수율의 관점에서, 6 미만, 바람직하게는 5 미만 또는 4.5 미만의 pKa 를 갖는 브뢴스테드 산을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, pKa 는 -3 내지 6, 바람직하게는 -3 내지 5 또는 -3 내지 4.5 의 범위일 수 있다. -3 내지 3 의 pKa 를 갖는 다소 강한 브뢴스테드 산이 유리하게 사용될 수 있다. -3 내지 3 의 pKa 를 갖는 다소 강한 브뢴스테드 산의 경우에 있어서, 하기에서 추가로 정의하는 바와 같은 다소 적은 양의 산을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
NH-피라졸 V* 의 형성의 방지의 관점에서, -0.5 내지 6, 바람직하게는 -0.5 내지 5 또는 심지어 3 초과 내지 5 의 범위의 pKa 를 갖는 보다 약한 브뢴스테드 산을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 보다 약한 브뢴스테드 산의 경우에 있어서, 하기에서 추가로 정의하는 바와 같은 보다 많은 양의 산을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 브뢴스테드 산은 C1-C4-알칸산, C1-C4-할로알칸산, 아릴 카르복실산, C1-C4-알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 지환족 술폰산, 황산, 인의 옥시산 및 할로겐화 수소에서 선택된다.
C1-C4-알칸산, 특히 아세트산 및 포름산은 동시에 반응 혼합물에서 양성자성 용매로서 사용될 수 있다. 그러므로, 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 브뢴스테드 산은 C1-C4-알칸산에서 선택된다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 브뢴스테드 산은 C1-C4-할로알칸산, 아릴 카르복실산, C1-C4-알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 지환족 술폰산, 황산, 인의 옥시산 및 할로겐화 수소에서 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C1-C4-알칸산" 은 카르복실산 RA-CO2H 를 나타내며, 상기 기 RA 는 C1-C4-알킬에서 선택된다. C1-C4-알칸산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 부티르산이다. 양성자성 용매로서 또한 사용될 수 있는, 바람직한 C1-C4-알칸산은 포름산 및 아세트산, 특히 아세트산 (AcOH) 이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C1-C4-할로알칸산" 은 카르복실산 RB-CO2H 를 나타내며, 상기 기 RB 는 C1-C4-할로알킬에서 선택된다. "할로겐화된 아세트산", 즉, 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 동일한 또는 상이한 할로겐으로 대체된 할로겐화된 아세트산의 유도체가 바람직하다. 바람직한 할로겐화된 아세트산은 트리플루오로아세트산 (TFA), 트리클로로아세트산 (TCAA) 및 클로로아세트산 (Cl-AcOH) 을 포함한다. 바람직한 할로겐화된 아세트산은 트리플루오로아세트산 (TFA) 이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴 카르복실산" 은 일반적으로 카르복실산 RC-CO2H 를 나타내며, 상기 기 RC 는 아릴이고, 상기 아릴기는 비치환되거나, 또는 할로겐, NO2, CN, C(=O)H, C(=O)CH3, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다. 아릴기 자체는 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 아릴 카르복실산의 예는 벤조산, 4-메틸벤조산, 2-메틸벤조산, 2,4-디메틸벤조산, 4-클로로벤조산, 1-나프탈렌카르복실산, 2-나프탈렌카르복실산, 2-메틸-1-나프탈렌카르복실산, 4-메틸-2-나프탈렌카르복실산, 6-메틸-2-나프탈렌카르복실산, 1,4-디메틸-2-나프탈렌카르복실산, 1,5-디메틸-2-나프탈렌카르복실산 및 5,6-디메틸-2-나프탈렌카르복실산이다. 바람직한 아릴 카르복실산은 벤조산 (C6H5-COOH) 이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C1-C4-알킬 술폰산" 은 술폰산 RD-SO3H 를 나타내며, 상기 RD 는 C1-C4-알킬이다. C1-C4-알킬 술폰산의 예는 메탄술폰산 (= 메틸술폰산), 에탄술폰산, 1-프로판술폰산, 2-프로판술폰산, 1-부탄술폰산, 2-부탄술폰산 및 2-메틸-2-프로판술폰산이다. 바람직한 C1-C4-알킬 술폰산은 메틸술폰산 (MSA) 이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴 술폰산" 은 술폰산 RE-SO3H 를 나타내며, 상기 RE 는 아릴이고, 상기 아릴기는 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알콕시에서 선택되는 동일한 또는 상이한 치환기로 부분적으로 또는 완전히 치환된다. 아릴기 자체는 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 아릴 술폰산의 예는 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 2-톨루엔술폰산, 2,4-자일렌술폰산, 1-나프탈렌술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 2-메틸-1-나프탈렌술폰산, 4-메틸-2-나프탈렌술폰산, 6-메틸-2-나프탈렌술폰산, 1,4-디메틸-2-나프탈렌술폰산, 1,5-디메틸-2-나프탈렌술폰산 및 5,6-디메틸-2-나프탈렌술폰산이다. 바람직한 아릴 술폰산은 4-톨루엔술폰산, 즉, p-톨루엔술폰산 (PTSA) 이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "지환족 술폰산" 은 술폰산 RF-SO3H 를 나타내며, 상기 RF 는 C3-C10-시클로알킬 및 C3-C10-시클로알킬-C1-C4-알킬에서 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬은 각 경우에 비치환되거나, 또는 브롬, 염소, C1-C4-알킬에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환되는 모노- 또는 바이시클릭 부분이며, 또는 동일한 탄소 원자에 위치하는 상기 치환기 중 2 개는 카르보닐기의 산소 원자를 나타낸다. 지환족 술폰산의 예는 시클로헥산 술폰산 및 캄포르술폰산이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "황산" 은 H2SO4 를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "인의 옥시산" 은, 인에 결합되는 OH 기 또는 NH2 기를 갖는 임의의 산, 특히 산화 상태 III 또는 V 의 인 원자에 결합되는 1, 2 또는 3 개의 OH 기 또는 1 개의 NH2 기를 갖는 산을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "인의 옥시산" 은, 특히 하기의 부류의 산을 포함한다:
- 인산, 이의 올리고머 및 이의 모노- 또는 디-에스테르오르토인산 (H3PO4), 피로인산, 폴리인산, 아릴 디하이드로겐 포스페이트, 예컨대 페닐 디하이드로겐 포스페이트 또는 1-나프틸 디하이드로겐 포스페이트, 알킬 디하이드로겐 포스페이트, 예컨대 부틸 디하이드로겐 포스페이트 또는 2-에틸헥실 디하이드로겐 포스페이트, 벤질 디하이드로겐 포스페이트 및 이의 치환된 유도체,
- 포스폰산 및 이의 반-에스테르,
- 포스핀산, 예를 들어 아릴 포스핀산, 예컨대 페닐 포스핀산,
- 인산 아미데이트, 예컨대 디에틸 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트 또는 디벤질 포스포르아미데이트.
바람직한 인의 옥시산은 인산 (H3PO4) 이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로겐화 수소" 는 바람직하게는 HF, HCl, HBr 및 HI 를 포함하며, 바람직하게는 HCl 이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 표현 "브뢴스테드 산의 암모늄 염" 은, 브뢴스테드 산, 특히 바람직한 것으로 상기에서 언급한 것들을 암모니아 또는 유기 아민으로 중화시킴으로써 수득되는 염을 나타낸다. 이 문맥에 있어서, 유기 아민은 바람직하게는 방향족 아민, 예컨대 피리딘 또는 콜리딘, 헤테로시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리돈 또는 모르폴린, 아릴 아민, 예컨대 아닐린 또는 4-메틸아닐린, 2 차 및 3 차 혼합 알킬-아릴 아민, 예컨대 N-메틸 아닐린 또는 N,N-디메틸 아닐린, 및 1 차, 2 차 및 3 차 지방족 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디에틸아민, 1-프로필아민 또는 2-시클로프로필-2-프로필아민에서, 특히 피리딘, 콜리딘, 모르폴린 및 트리메틸아민에서, 및 특히 피리딘 및 트리메틸아민에서 선택된다. 바람직한 브뢴스테드 산의 암모늄 염은 피리디늄 메틸술포네이트 (MSA*pyr) 이다.
루이스 산은 일반적으로 전자 쌍 수용체로서 당업자에 의해 이해된다.
본 발명에 따른 방법에 바람직한 루이스 산은 금속 및 준금속의 할로겐화물 및 이의 유도체에서 선택된다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "금속 및 준금속의 할로겐화물" 은 또한 Et2O 와 같은 루이스 염기와의, 이들의 착물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 이들 착물 (예를 들어, BF3*OEt2 (BF3 는 "금속 또는 준금속의 할로겐화물" 이며, Et2O 는 루이스 염기이다)) 은 전형적으로 반응 조건하에서 해리되어 루이스 산을 제공한다. 적합한 루이스 산의 예는 MgF2, BF3*OEt2, BCl3, AlCl3, AlF3, ZnCl2, FeCl3, PF5, SbF5, TiCl4, BiCl3, GaCl3, SnCl4 및 SiCl4 를 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 방법에서 사용되는 루이스 산은 BF3*OEt2, FeCl3, TiCl4 및 AlCl3 에서 선택되며, AlCl3 가 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 산은
(b1) C1-C4-알칸산, C1-C4-할로알칸산, 아릴 카르복실산, C1-C4-알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 지환족 술폰산, 황산, 인의 옥시산 및 할로겐화 수소에서 선택되는 브뢴스테드 산,
(b2) C1-C4-알칸산, C1-C4-할로알칸산, 아릴 카르복실산, C1-C4-알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 지환족 술폰산, 황산, 인의 옥시산 및 할로겐화 수소에서 선택되는 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 또는
(b3) 금속 및 준금속의 할로겐화물에서 선택되는 루이스 산
이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 산은
(b1) C1-C4-할로알칸산, C1-C4-알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 황산, 인의 옥시산 및 할로겐화 수소에서 선택되는 브뢴스테드 산,
(b2) C1-C4-할로알칸산, C1-C4-알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 황산, 인의 옥시산 및 할로겐화 수소에서 선택되는 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 또는
(b3) 금속 및 준금속의 할로겐화물에서 선택되는 루이스 산
이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 산은
(b1) -3 내지 3 의 pKa 를 갖는 브뢴스테드 산,
(b2) -3 내지 3 의 pKa 를 갖는 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 또는
(b3) 금속 및 준금속의 할로겐화물에서 선택되는 루이스 산
이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 산은
(b1) 아세트산 (AcOH), 트리플루오로아세트산 (TFA), 트리클로로아세트산 (TCAA), 클로로아세트산 (Cl-AcOH), 메틸술폰산 (MSA), p-톨루엔술폰산 (PTSA), 황산 (H2SO4) 및 인산 (H3PO4) 에서 선택되는 브뢴스테드 산,
(b2) 아세트산 (AcOH), 트리플루오로아세트산 (TFA), 트리클로로아세트산 (TCAA), 클로로아세트산 (Cl-AcOH), 메틸술폰산 (MSA), p-톨루엔술폰산 (PTSA), 황산 (H2SO4) 및 인산 (H3PO4) 에서 선택되는 브뢴스테드 산의 피리디늄 또는 트리메틸암모늄 염, 또는
(b3) BF3*OEt2, FeCl3, TiCl4 및 AlCl3 에서 선택되는 루이스 산
이다.
더욱 바람직한 구현예에 있어서, 산은
(b1) 아세트산 (AcOH), 트리플루오로아세트산 (TFA), 트리클로로아세트산 (TCAA), 황산 (H2SO4) 및 인산 (H3PO4) 에서 선택되는 브뢴스테드 산,
(b2) 피리디늄 메틸술포네이트 (MSA*pyr), 또는
(b3) BF3*OEt2, FeCl3, TiCl4 및 AlCl3 에서 선택되는 루이스 산
이다.
더욱 바람직한 구현예에 있어서, 산은
(b1) 트리플루오로아세트산 (TFA) 및 황산 (H2SO4) 에서 선택되는 브뢴스테드 산,
(b2) 피리디늄 메틸술포네이트 (MSA*pyr), 또는
(b3) BF3*OEt2, FeCl3, TiCl4 및 AlCl3 에서 선택되는 루이스 산
이다.
가장 바람직한 구현예에 있어서, 산은
(b1) 트리플루오로아세트산 (TFA) 및 황산 (H2SO4) 에서 선택되는 브뢴스테드 산,
(b2) 피리디늄 메틸술포네이트 (MSA*pyr), 또는
(b3) BF3*OEt2 및 AlCl3 에서 선택되는 루이스 산
이다.
따라서, 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 산은 AcOH, TFA, TCAA, Cl-AcOH, C6H5-COOH, MSA, PTSA, H2SO4 또는 H3PO4, 보다 바람직하게는 AcOH, TFA, TCAA, H2SO4 또는 H3PO4 이다. 보다 바람직한 구현예에 있어서, 산은 TFA, TCAA 또는 H2SO4 이다. 가장 바람직한 구현예에 있어서, 산은 H3PO4, TFA 또는 H2SO4, 특히 H2SO4 이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 산은 H3PO4 이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 산은 TFA 이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 산은 H2SO4 이다.
또한, 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 산은 AcOH, TFA, TCAA, Cl-AcOH, MSA, PTSA, H2SO4 또는 H3PO4 의 피리디늄 또는 트리메틸암모늄 염이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 산은 MSA*pyr 이다.
또한, 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 산은 BF3*OEt2, FeCl3, TiCl4 또는 AlCl3 이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 산은 BF3*OEt2 이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 산은 FeCl3 이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 산은 TiCl4 이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 산은 AlCl3 이다.
또한, 상기에서 정의한 산의 조합이 사용될 수 있는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, (b1) 브뢴스테드 산 및 (b3) 루이스 산의 조합이 바람직하게 사용될 수 있다.
산의 양은 비용 및 산성도에 따라 변할 수 있다.
상기에서 기술한 바와 같이, 다소 저렴한 아세트산은 또한, 양성자성 용매로서 작용할 수 있는 양으로 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 피라졸 전구체 IV 와 비교해서, 10 당량 이상의 아세트산이 사용될 수 있다 (당량은 몰량을 나타낸다). 다른 산은 화학 양론적 양으로 또는 부차 화학 양론적 (substochiometric) 양으로 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 산은 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로, 0.05 mol% 이상의 양으로 반응 혼합물에 존재하며, 바람직하게는, 산은 0.1 mol% 이상의 양으로 반응 혼합물에 존재한다. 보다 바람직하게는, 산은 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로, 1 mol% 이상의 양으로 반응 혼합물에 존재한다. 산은 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로, 5 mol% 이상의 양으로 반응 혼합물에 존재하는 것이 특히 바람직하다. 특정한 경우에 있어서, 또한 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로, 40 mol% 이상의 산 또는 80 mol% 이상의 산을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
산의 바람직한 양은 산의 성질에 의존한다. 하나의 구현예에 있어서, 바람직하게는 브뢴스테드 산인 산은 화학식 IV 의 화합물에 대해서, 약 1 당량, 즉, 0.9 내지 1.2 mol 당량의 양으로 사용된다. H2SO4 의 경우, 약 0.5 mol 당량, 즉, 0.4 내지 0.7 mol 당량이 바람직하다.
원칙적으로, 산은 또한 다소 많은 양으로 사용될 수 있다. 산이 또한 양성자성 용매로서 작용하는 경우, 임의의 경우에 아주 과량의 산이 존재할 것이다. 다른 경우에 있어서, 200 mol% (즉, 2 equiv.) 이하의 양이 적합할 수 있다.
따라서, 산의 바람직한 양은 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로, 0.05 내지 200 mol%, 바람직하게는 0.1 내지 200 mol%, 보다 바람직하게는 1 내지 200 mol% 의 범위일 수 있다. 바람직한 범위는 5 내지 200 mol% 이다. 예를 들어, 5 내지 15 mol%, 15 내지 25 mol%, 25 내지 35 mol%, 35 내지 45 mol%, 45 내지 55 mol%, 55 내지 65 mol%, 65 내지 75 mol%, 75 내지 85 mol%, 85 내지 95 mol% 또는 95 내지 105 mol% 가 사용될 수 있다.
일반적으로, 브뢴스테드 산은 전형적으로 루이스 산보다 많은 양으로 사용된다.
바람직하게는, 브뢴스테드 산은 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로, 1 mol% 이상, 바람직하게는 5 mol% 이상, 보다 바람직하게는 40 mol% 이상의 양으로 사용된다. 적합한 양은 산의 강도에 따라 달라질 수 있다.
-3 내지 3 의 pKa 를 갖는 브뢴스테드 산의 경우에 있어서, 1 mol% 이상의 양, 바람직하게는 1 mol% 내지 100 mol%, 보다 바람직하게는 5 mol% 내지 100 mol% 의 범위의 양을 사용하는 것이 바람직하다.
3 초과 내지 5 의 pKa 값을 갖는 브뢴스테드 산의 경우에 있어서, 5 mol% 이상, 바람직하게는 40 mol% 이상의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 40 mol% 내지 200 mol% 의 양을 사용하는 것이 적합할 수 있거나, 또는 산은 양성자성 용매로서, 예를 들어 10 당량 이상의 양으로 사용할 수 있다.
바람직하게는, 브뢴스테드 산의 암모늄 염은 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로, 5 mol% 이상, 바람직하게는 40 mol% 이상의 양으로 사용된다. 바람직한 범위는 40 mol% 내지 200 mol% 이다.
바람직하게는, 루이스 산은 피라졸 전구체 IV 의 몰량을 기준으로, 1 mol% 이상, 바람직하게는 5 mol% 이상의 양으로 사용된다. 바람직한 범위는 1 mol% 내지 200 mol%, 바람직하게는 5 mol% 내지 100 mol% 이다.
본 발명에 따르면, 표 B 에서 정의한 바와 같은 수소화 촉매 (성분 (a)) 및 산 (성분 (b)) 의 하기의 조합 B-1 내지 B-14 가 바람직하다.
특히 바람직한 조합은 조합 B-1 내지 B-7 이고, 수율의 관점에서, 조합 B-1, B-2 및 B-7 이 특히 바람직하며, 고리화 반응의 선택성의 관점에서, B-1, B-4 및 B-7 이 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "양성자성 용매" 는 일반적으로 산소 원자에 결합되는 (히드록실기에서와 같이) 또는 질소 원자에 결합되는 (아민기에서와 같이) 수소 원자를 갖는 용매를 포함하여, 이들은 주로 시약에 양성자 (H+) 를 제공할 수 있다.
바람직한 양성자성 용매는 C1-C4-알칸올, C2-C4-알칸디올, 에테르 알칸올, 물, 아세트산, 포름산 및 이의 혼합물을 포함한다.
C1-C4-알칸올은 일반적으로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올 및 tert-부탄올을 포함한다. 바람직한 C1-C4-알칸올은 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), n-프로판올 및 이소프로판올을 포함한다. 메탄올 및 에탄올이 바람직하다. 에탄올이 특히 바람직하다. 또다른 특히 바람직한 용매는 메탄올이다.
바람직한 C2-C4-알칸디올은 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜을 포함한다.
바람직한 에테르 알칸올은 디에틸렌 글리콜로서 포함된다.
하나의 구현예에 있어서, 양성자성 용매는 C1-C4-알칸올, 물, 아세트산, 포름산 및 이의 혼합물에서 선택된다. 예시적인 혼합물은 에탄올/아세트산이다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 양성자성 용매는 아세트산이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 양성자성 용매는 C1-C4-알칸올 및 이의 혼합물에서 선택된다. 보다 바람직한 구현예에 있어서, 양성자성 용매는 메탄올 또는 에탄올 또는 이소프로판올이다. 특히 바람직한 구현예에 있어서, 양성자성 용매는 에탄올이다.
놀랍게도, 반응 혼합물에서 용매로서 에탄올의 사용은, 원하는 피라졸 V 의 수율을 증가시키는 관점에서, 및 원하지 않는 NH-피라졸 VH 의 형성의 방지의 관점에서, 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르면, 표 C 에서 정의한 바와 같은 수소화 촉매 (성분 (a)) 및 양성자성 용매 (성분 (c)) 의 하기의 조합 C-1 내지 C-6 이 바람직하다.
조합 C-1 내지 C-3 이 특히 바람직하며, 조합 C-2 및 C-3 이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 따르면, 표 D 에서 정의한 바와 같은 수소화 촉매 (성분 (a)), 산 (성분 (b)) 및 양성자성 용매 (성분 (c)) 의 하기의 조합 D-1 내지 D-42 가 바람직하다.
특히 바람직한 조합은 조합 D-8 내지 D-14 이며, 조합 D-8, D-9, D-11 및 D-14 가 특히 바람직하다. 또다른 구현예에 있어서, D-9, D-12 및 D-16 이 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "비양성자성 용매" 는 양성자를 제공할 수 없는 용매를 나타낸다. 비양성자성 용매는 단지 본 발명의 반응 혼합물의 임의적인 성분일 뿐이며, 예를 들어 공-용매로서 존재할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 비양성자성 용매는 방향족 용매, 알칸 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 및 이의 혼합물에서 선택된다.
바람직한 방향족 용매는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 (오르토-자일렌, 메타-자일렌 또는 파라-자일렌), 메시틸렌, 클로로벤젠 (MCB), 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 또는 이의 혼합물이다. 보다 바람직한 방향족 용매는 톨루엔, 자일렌 (오르토-자일렌, 메타-자일렌 또는 파라-자일렌), 클로로벤젠, 및 이의 혼합물에서 선택된다. 톨루엔이 방향족 용매로서 특히 바람직하다.
바람직한 알칸 용매는 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르, 또는 이의 혼합물, 및 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 알칸 용매는 헵탄이다.
바람직한 에테르 용매는 사슬-개방된 및 시클릭 에테르, 특히 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄, 시클로펜틸메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란 (CH3-THF), 또는 이의 혼합물이다. 바람직한 에테르 용매는 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란 (CH3-THF), 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 및 이의 혼합물에서 선택된다. 특히 바람직한 에테르 용매는 MTBE 이다.
바람직한 에스테르 용매는 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 카르복실산 에스테르를 포함한다.
또다른 바람직한 비양성자성 용매는 아세톤, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 비양성자성 용매는 톨루엔 (C6H5-CH3), 자일렌 (오르토-자일렌, 메타-자일렌 또는 파라-자일렌), 클로로벤젠 (MCB), 헵탄, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란 (CH3-THF), 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트 (EtOAc), 부틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 및 이의 혼합물에서 선택된다.
상기에서 기술한 바와 같이, 비양성자성 용매는 반응 혼합물의 임의적인 성분이며, 따라서 피라졸 전구체 IV 가 고리화 반응을 위해 제공되는 반응 혼합물에 존재할 수 있거나 또는 존재하지 않을 수 있다. 전형적으로, 비양성자성 용매는, 존재하는 경우, 피라졸 전구체가 제조되는 용매이다. 용매가 피라졸 전구체의 제조 후에 제거되지 않는 경우, 비양성자성 용매가 반응 혼합물에 존재하는 것이 필수적인 것은 아니지만, 고리화 반응은 또한 비양성자성 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 양성자성 용매의 존재가 요구된다.
따라서, 상기에서 정의한 바와 같은 조합 D-1 내지 D-42 에 따른 바람직한 반응 혼합물은, 하나의 구현예에 따르면, 구성 성분 (d) 로서, 예를 들어 C6H5-CH3, MTBE 또는 EtOAc 일 수 있는 비양성자성 용매를 추가로 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
다른 한편으로는, 바람직한 반응 혼합물은 구성 성분 (d) 로서 비양성자성 용매를 추가로 포함하지 않는다. 특히 바람직한 조합 D-1 내지 D-42 는 구성 성분 (d) 로서 비양성자성 용매를 추가로 포함하지 않을 수 있다.
상기에서 기술한 바와 같이, 피라졸 전구체 IV 는, 상기에서 정의한 바와 같은 성분 (a), (b), (c), 및 임의로 (d) 를 포함하는 반응 혼합물로 제공된다. 성분 (a) 및 (b) 의 적합한 양은 상기에서 정의하였다. 당업자는 반응을 위한 용매의 적합한 양을 알고 있다.
원하지 않는 NH-피라졸 V* 의 형성이 방지되는 고리화 반응의 선택성을 향상시키기 위해서, 하나의 전략은 다소 낮은 농도에서 작업하는 것이다. 이것은 특히, 공정이 배치식으로 수행되는 경우에 적용된다. 선택성을 향상시키기 위한 다른 전략은, 예를 들어 보다 약한 산을 사용하여 산을 변형시키거나, 또는 상기 산을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 수분 제거제, 예를 들어 분자 체, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘 염 (바람직하게는 황산 나트륨, 황산 마그네슘, 염화 칼슘), 트리메틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트, 포스포릴 클로라이드, 오염화 인, 올레움, 아세트산 무수물, 알킬 아실 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 카르보디이미드, 알루미늄 또는 규소계 수지 또는 산화물을, 반응 혼합물에 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 IV 의 화합물은 반응 혼합물의 총 중량을 기준으로, 50 wt.-% 이하, 바람직하게는 20 wt.-% 이하의 양으로 반응 혼합물에 존재한다.
반응 혼합물에서의 화합물 IV 의 바람직한 농도는 5 내지 20 wt.-% 이다. 그러므로, 보다 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 IV 의 화합물은 반응 혼합물의 총 중량을 기준으로, 10 wt.-% 이하의 양으로 반응 혼합물에 존재한다.
반응 혼합물에서의 화학식 IV 의 화합물의 바람직한 양 범위는 반응 혼합물의 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 20 wt.-%, 바람직하게는 1 내지 10 wt.-%, 보다 바람직하게는 1 내지 5 wt.-% 이다. 예를 들어, 화학식 IV 의 화합물은 5±1 wt.-% 의 양으로 반응 혼합물에 존재할 수 있다. 보다 낮은 농도는 일반적으로 피라졸 V 의 형성에 유리하다.
반-배치 공정에 있어서, 화학식 IV 의 화합물은 반응 혼합물에 투여되는 용액으로 존재한다. 용매에서의 화합물IV 의 농도는 중요하지 않으며, 상한은 용매 중에서의 화합물 IV 의 용해도에 의해서만 주어지고, 이것은 통상적으로 20-50 wt-% 이다. 화합물 IV 의 용액을 반응 혼합물에 서서히 투여함으로써, 반응 혼합물에서의 미반응 화합물 IV 의 농도는 매우 낮아진다. 반응 혼합물에서의 피라졸 V 의 최종 농도는 통상적으로 5 내지 20 wt.-%, 바람직하게는 10 내지 15 wt-% 의 범위이다.
당업자는, 농도가 연속 또는 반-연속 공정에서 보다 높을 수 있다는 것을 알고 있다. 이와 관련하여, 반응 혼합물의 총 중량을 기준으로, 10 wt.-% 초과 또는 20 wt.-% 초과, 예를 들어 20 내지 80 wt.-% 또는 20 내지 50 wt.-% 의 농도가 또한 사용될 수 있다.
상기에서 정의한 바와 같은 반응 혼합물에 제공되는 피라졸 전구체 IV 는 본 발명에 따라서 수소와 반응시킴으로써, 고리화 반응을 통해 화학식 V 의 피라졸 화합물의 형성을 초래한다.
수소는 전형적으로 기체 형태로 제공된다. 이러한 수소화 반응을 위한 적합한 반응 용기는 당업자에게 공지되어 있다. 이에 대한 보다 상세한 내용은 하기에서 추가로 제공된다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 수소와의 반응은 -20 ℃ 이상, 바람직하게는 0 ℃ 이상의 온도에서 수행된다.
바람직한 구현예에 있어서, 수소와의 반응은 -20 ℃ 내지 40 ℃, 0 ℃ 내지 40 ℃, 예를 들어 5 ℃ 내지 15 ℃ 의 범위의 온도에서, 실온 (즉, 20-25 ℃) 에서, 또는 25 ℃ 내지 35 ℃ 의 온도에서 수행된다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 수소는 1 bar (100 kPa) 이상의 압력으로 제공된다.
바람직한 구현예에 있어서, 수소는 5 bar (500 kPa) 이상의 압력으로 제공된다.
당업자는, 수소 압력이 반응 용기에 의존한다는 것을 알고 있다. 공정이 배치 공정으로서 수행되는 경우, 수소 압력은 바람직하게는 100 bar (10000 kbar) 를 초과하지 않는 반면, 연속 공정에서는, 500 bar (50000 kPa) 이하의 압력이 적합할 수 있다. 보다 높은 압력은 통상적으로 반응의 선택성을 증가시키며, 부생성물의 형성을 억제한다. 그러나, 기술적인 이유로, 반응은 바람직하게는 5 내지 80 bar, 특히 5 내지 20 bar 의 압력에서 수행된다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 공정은
(i) 수소가 5 내지 80 bar (500 내지 8000 kPa), 바람직하게는 5 내지 50 bar (500 내지 5000 kPa), 특히 5 내지 20 bar (500 내지 2000 kPa), 예를 들어 10 bar (1000 kPa) 의 압력으로 제공되는 배치 공정으로서; 또는
(ii) 수소가 5 내지 500 bar (500 내지 50000 kPa), 바람직하게는 10 내지 250 bar (1000 내지 25000 kPa), 특히 50 내지 100 bar (5000 내지 10000 kPa) 의 압력으로 제공되는 연속 공정으로서
수행된다.
또다른 구현예에 있어서, 상기 공정은 5 내지 500 bar (500 내지 50000 kPa), 바람직하게는 10 내지 250 bar (1000 내지 25000 kPa), 특히 5 내지 25 bar (5000 내지 2500 kPa); 예를 들어 10 내지 20 bar (1000 내지 2000 kPa) 의 압력을 갖는 반-배치 공정으로서 수행된다.
미세 흐름 반응기가 사용되는 경우, 바람직한 압력 범위는 10 내지 500 bar (1000 내지 50000 kPa), 바람직하게는 100 내지 500 bar (10000 내지 50000 kPa) 이다.
상기 관점에서, 본 발명의 방법의 반응 단계 (c) 는 통상적인 교반 탱크 반응기를 사용하여, 배치식, 반-배치식 또는 연속식으로 조작될 수 있다는 것이 강조된다. 또한, 촉매가 고정될 수 있는 (세류 층 또는 패킹 컬럼 기술) 또는 이동할 수 있는 (슬러리 버블 컬럼, 제트/루프 반응기 또는 에어 리프트 반응기), 대안적인 연속적 다중상 촉매 반응기가 사용될 수 있다. 이와 관련해서는, [E. H. Stitt (Chemical Engineering Journal, 2002, 90, 47-60)] 를 참조한다. 새로운 연속 흐름 반응기는 또한, [M. Irfan et al. (ChemSusChem 2011, 4, 300-316)] 에 의해 기술된 바와 같은 슬러리 (강하 막 또는 코닝 반응기) 또는 [R. Munirathinam et al. (Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 1093-1123)] 에 의해 기술된 바와 같은 지지된 촉매 (패킹 층, 모놀리스 (monolith) 또는 벽-코팅됨) 를 이용하여 사용될 수 있다.
상기에서 이미 기술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 피라졸 전구체 IV 의 제조를 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 반응 단계 (a) 및 (b) 를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 방법의 이들 반응 단계는 하기에서 설명된다.
본 발명의 방법의 반응 단계 (a) 및 (b) 의, 상기에서 언급한 바람직한 구현예 및 하기에서 여전히 예시되는 것은 단독으로 또는 서로 조합으로, 및 공정 단계 (c) 에 관한 선호도와 조합으로 하는 것이 바람직한 것으로 이해해야 한다.
필수 공정 단계 (c) 이외에, 바람직한 구현예에서의 본 발명의 방법은, 화학식 III 의 α,β-불포화 카르보닐 화합물
을 화학식 II 의 히드라존 화합물
과 반응시킴으로써, 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물
(식 중,
X 는 할로겐, OH, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알콕시, C1-C10-알킬-C(O)O-, C1-C10-알킬-S(O)2O-, C1-C10-할로알킬-S(O)2O-, 페닐-S(O)2O-, 톨릴-S(O)2O-, (C1-C10-알킬옥시)2P(O)O-, C1-C10-알킬티오, C3-C10-시클로알킬티오, C1-C10-알킬-C(O)S-, NH2, C1-C10-알킬아미노, C1-C10-디알킬아미노, 모르폴리노, N-메틸피페라지노 또는 아자-C3-C10-시클로알킬이고; 바람직하게는 OCH2CH3 이며;
R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기에서 정의한 바와 같다)
을 제조하는 단계 (b) 를 추가로 포함한다.
특정한 바람직한 구현예에 있어서, X 는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-디알킬아미노, 모르폴리노, N-메틸피페라지노 또는 아자-C5-C6-시클로알킬이다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, X 는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, X 는 C1-C4-디알킬아미노 또는 C1-C4-알콕시이다.
보다 바람직한 구현예에 있어서, X 는 C1-C4-디알킬아미노, 바람직하게는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이다.
또다른 보다 바람직한 구현예에 있어서, X 는 C1-C4-알콕시, 특히 C1-C2-알콕시, 바람직하게는 OCH2CH3 이다.
상기에서 정의한 치환기 R1, R2 및 R3 에 관한 선호도는 또한 화학식 III 의 화합물에 대한 치환기 X 에 관한 선호도와 조합으로 적용되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 화학식 III 의 화합물에 있어서, R1, R2 및 R3 은 표 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 조합에 상응하며, X 는 Cl 인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 III 의 화합물에 있어서, R1, R2 및 R3 은 표 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 조합에 상응하며, X 는 OCH3 인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 III 의 화합물에 있어서, R1, R2 및 R3 은 표 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 조합에 상응하며, X 는 OCH2CH3 인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 III 의 화합물에 있어서, R1, R2 및 R3 은 표 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 조합에 상응하며, X 는 N(CH3)2 인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 III 의 화합물에 있어서, R1, R2 및 R3 은 표 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 조합에 상응하며, X 는 N(CH2CH3)2 인 것이 바람직하다.
반응은 당업계에 공지된 반응 조건하에서 수행될 수 있다. 특히, 반응은 용매의 부재하에서 또는 유기 용매 중에서, 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시키는 공정에 의해 수행될 수 있으며, 여기에서는 염기성 촉매가 임의로 존재할 수 있다.
반응을 위한 적합한 반응 온도는 -20 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 40 ℃, 보다 바람직하게는 20 ℃ 내지 25 ℃ 의 범위이다. 전형적으로, 화학식 II 및 III 의 화합물은 0 ℃ 미만, 바람직하게는 약 -20 ℃ 의 온도에서 서로 혼합하고, 이어서 혼합물을 상기에서 정의한 반응 온도로 가온시키는 것이 바람직하다.
전체 반응 시간은 넓은 범위에서 다양할 수 있으며, 예를 들어 1 시간 내지 1 일, 바람직하게는 3 내지 12 시간이다.
화학식 II 의 화합물은 단계 (a) 의 미정제 생성물로서, 즉, 단계 (b) 이전에 임의의 정제 단계를 수행하지 않고서 제공될 수 있거나, 또는 화학식 III 의 화합물이 이후에 첨가될 수 있는, 단계 (a) 에서 수득된 반응 혼합물의 일부로서 제공될 수 있다.
화학식 III 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 III 의 화합물은 화학식 II 의 화합물 1 mol 당, 0.1 내지 10.0 mol, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 mol, 보다 바람직하게는 0.9 내지 1.3 mol 의 범위의 양으로 사용된다.
원칙적으로, 반응은 촉매를 사용하지 않고서 용이하게 수행될 수 있다. 그러나, 반응은 또한 염기성 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직한 염기성 촉매는 BaO, CaO, MgCO3, CaCO3, Na2CO3, K2CO3 및 NEt3 를 포함한다. 염기성 촉매가 사용되는 경우, 화학식 II 의 화합물 1 mol 당, 0.01 내지 2.0 mol, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 mol 의 범위의 양이 바람직하다.
용매가 존재하는 경우, 용매는 비양성자성 또는 양성자성 용매 또는 이의 혼합물인, 유기 용매인 것이 바람직하다.
본 발명의 공정 단계 (b) 는 비양성자성 용매 중에서 수행되는 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 비양성자성 용매는 상기에서 이미 정의하였으며, 방향족 용매, 알칸 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 및 이의 혼합물, 특히 톨루엔, 자일렌 (오르토-자일렌, 메타-자일렌 또는 파라-자일렌), 클로로벤젠 (MCB), 헵탄, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란 (CH3-THF), 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 방법의 단계 (b) 와 관련한 특히 바람직한 비양성자성 용매는, 상기에서 정의한 바와 같은 에테르 용매, 바람직하게는 THF, CH3-THF 및 MTBE, 특히 MTBE, 및 상기에서 정의한 바와 같은 방향족 용매, 특히 톨루엔이다.
대안적으로, 본 발명의 공정 단계 (b) 는 양성자성 용매 중에서 수행되는 것이 바람직할 수 있다. 양성자성 용매는 상기에서 이미 정의하였다. 본 발명의 방법의 단계 (b) 와 관련한 바람직한 양성자성 용매는 C1-C4-알칸올, 특히 에탄올이다.
물론, 공정 단계 (b) 는 또한 양성자성 용매와 비양성자성 용매의 혼합물, 예를 들어 에테르 용매 또는 방향족 용매와 C1-C4-알칸올의 혼합물, 바람직하게는 MTBE 와 에탄올의 혼합물, 또는 톨루엔과 에탄올의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
양성자성 용매 중에서, 또는 양성자성 용매와 비양성자성 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에서 단계 (b) 의 수행은, 상기에서 정의한 반응 혼합물의 성분 (a) 및 (b) 의 단순 첨가에 의한 본 발명의 방법의 단계 (c) 에 따른 후속 고리화 반응에 직접적으로 사용될 수 있는 조성물이 수득되는 이점을 제공한다.
다른 한편으로는, 단계 (b) 가 비양성자성 용매 중에서 수행되는 경우, 고리화 반응을 수행하기 전에, 상기에서 정의한 반응 혼합물의 성분 (a), (b) 및 (c) 를 첨가하는 것이 요구된다. 특정한 상황에 있어서, 용매 교환을 수행하는 것, 즉, 비양성자성 용매를 양성자성 용매로 대체하는 것이 바람직할 수 있다.
임의의 경우에 있어서, 본 발명의 방법의 단계 (b) 후에 수득되는 바와 같은 피라졸 전구체 IV 는, 후속 고리화 반응 전에 정제하지 않는 것이 바람직하다.
따라서, 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 V 의 피라졸 화합물의 제조 단계 및 화학식 IV 의 화합물의 제조 단계는, 화학식 IV 의 화합물을 사전 정제 없이 고리화 반응에 적용시키는 원-포트 절차로 수행된다.
단계 (b) 가 수행되는 용매에 따라, 별도로 수행되거나 또는 원-포트 절차로 수행되는 경우, 본 발명의 방법의 단계 (c) 에 대해 하기의 구현예가 바람직하다.
(i) 화학식 IV 의 화합물을 제조하는 단계가 양성자성 용매 중에서, 또는 양성자성 용매와 비양성자성 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에서 수행되는 경우, 화학식 V 의 피라졸 화합물을 제조하는 단계는, 화학식 IV 의 화합물을 제조하는 단계에서 사용되는 것과 동일한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행되는 것이 바람직하거나; 또는
(ii) 화학식 IV 의 화합물을 제조하는 단계가 비양성자성 용매 중에서 수행되는 경우, 비양성자성 용매를 양성자성 용매로 대체하거나, 또는 화학식 V 의 피라졸 화합물을 제조하는 단계 전에, 양성자성 용매를 첨가하는 것이 바람직하다.
옵션 (i) 과 관련하여, 물론 양성자성 용매의 양을 증가시키기 위해서, 추가의 양의 양성자성 용매를 첨가하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 그러나, 화학식 IV 의 화합물의 제조에 이미 사용된 용매(들) 이외에 다른 용매는 첨가하지 않는 것이 바람직하다.
옵션 (ii) 와 관련하여, 90 wt.-% 이상, 바람직하게는 99 wt.-% 이상의 비양성자성 용매가 제거되고, 제거된 비양성자성 용매를 대체하기 위해서 양성자성 용매가 첨가되는, 용매 교환을 수행하는 옵션이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 에테르 용매가 C1-C4-알칸올로 대체되거나, 또는 바람직하게는 MTBE 가 에탄올로 대체되는, 용매 교환이 수행될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (a) 는 용매의 부재하에서 또는 수성 또는 유기 용매 중에서, 히드라진 일수화물 또는 히드라진의 용액을 화학식 I 의 화합물과 반응시키는, 화학식 II 의 히드라존 화합물의 제조를 포함하며, 여기에서는 염기성 또는 산성 촉매가 임의로 존재할 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 반응은 용매의 부재하에서 수행된다.
바람직한 구현예에 있어서, 반응은 촉매의 부재하에서 수행된다.
반응을 위한 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 50 ℃, 보다 바람직하게는 20 ℃ 내지 25 ℃ 의 범위이다. 특정한 상황에 있어서, 20 ℃ 내지 25 ℃ 의 보다 낮은 온도에서 약 1 시간 동안 개시한 후, 반응 혼합물을 50 ℃ 내지 80 ℃ 의 보다 높은 온도로 가열하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 상황에 있어서, 30 ℃ 내지 50 ℃ 의 중간 온도에서 약 1 시간 동안 개시한 후, 반응 혼합물을 20 ℃ 내지 25 ℃ 의 온도에서 교반하는 것이 바람직할 수 있다.
전체 반응 시간은 넓은 범위에서 다양할 수 있으며, 예를 들어 1 시간 내지 3 일이다. 그러므로, 반응을 분석 방법으로 모니터하고, 화학식 I 의 화합물이 화학식 II 의 화합물로 완전히 전환된 후에 중지하는 것이 바람직하다.
화학식 I 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기에서 이미 기술한 바와 같이, 히드라진은 바람직하게는 일수화물의 형태로, 또는 물 중의 상기 일수화물의 용액의 형태로 제공된다. 히드라진 일수화물 수용액에 대한 바람직한 농도는 용액의 총 중량을 기준으로, 45 내지 100 중량%, 바람직하게는 60 내지 100 중량%, 예를 들어 80 내지 100 중량% 또는 70 내지 90 중량% 의 히드라진 일수화물의 범위이다. 바람직하게는, 히드라진은 100 % 히드라진 일수화물로서, 또는 용액의 총 중량을 기준으로, 약 80 wt.-% 의 히드라진 일수화물의 농도를 갖는 히드라진 일수화물의 수용액으로서 사용된다.
바람직하게는, 히드라진은 적어도 화학 양론적 양으로 사용된다. 바람직하게는, 히드라진은 화학식 I 의 화합물 1 mol 당, 1.0 내지 10.0 mol, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 mol, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mol 의 범위의 양으로 사용된다.
실용적인 이유로, 화학식 I 의 화합물을 히드라진 일수화물 또는 이의 용액에 첨가하고, 그 반대로 하지 않음으로써, 2 개의 성분을 혼합할 때, 히드라진에 비해서 과량의 화학식 I 의 화합물이 반응 혼합물에 존재하는 것을 회피하는 것이 바람직하다.
용매가 존재하는 경우, 용매는 비양성자성 또는 양성자성 용매 또는 이의 혼합물인, 유기 용매인 것이 바람직하다. 적합한 비양성자성 용매는 방향족 용매, 에테르, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 방향족 용매는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 (오르토-자일렌, 메타-자일렌 또는 파라-자일렌), 메시틸렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 또는 이의 혼합물이다. 바람직한 에테르는 사슬-개방된 및 시클릭 에테르, 특히 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄, 시클로펜틸메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 또는 이의 혼합물이다. 양성자성 용매가 전형적으로 용매로서 바람직하다. 적합한 양성자성 용매는 C1-C4-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올, C2-C4-알칸디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜, 및 에테르 알칸올, 예컨대 디에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물이다. C1-C4-알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 또는 이의 혼합물, 특히 에탄올이 특히 바람직하다.
반응은 또한 산성 또는 염기성 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직한 산 촉매는 H2O 중 HCl, MeOH 중 HCl, 디옥산 중 HCl; H2SO4, H3PO4 및 H2SO4 의 염 및 H3PO4 의 염; 톨루엔 술폰산과 같은 방향족 술폰산; 메틸 술폰산과 같은 알킬술폰산; 벤조산과 같은 방향족 카르복실산; 아세트산과 같은 알킬카르복실산; 희토류 금속의 염; 및 BF3, BF3*OEt2, BF3*SMe2, TiCl4, Ti(OiPr)4 와 같은 루이스 산을 포함한다. 바람직한 산 촉매는 아세트산이다. 바람직한 염기성 촉매는 BaO, CaO, MgCO3, CaCO3, Na2CO3, K2CO3 및 NEt3 를 포함한다. 바람직한 염기성 촉매는 BaO 이다.
산성 또는 염기성 촉매는 바람직하게는 화학식 I 의 화합물 1 mol 당, 0.001 내지 10 mol, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 mol, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.3 mol 의 범위의 양으로 사용된다. 산성 촉매의 경우, 화학식 I 의 화합물 1 mol 당, 0.05 내지 0.2 mol 의 범위의 양이 바람직할 수 있다. 염기성 촉매의 경우, 화학식 I 의 화합물 1 mol 당, 0.15 내지 0.25 mol 또는 0.2 내지 0.3 mol 의 범위의 양이 바람직할 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 화학식 II 의 화합물은, 본 발명의 방법의 단계 (b) 에 따른 화학식 IV 의 화합물의 제조 전에 정제되지 않는다.
따라서, 바람직한 구현예에 있어서, 피라졸 전구체 IV 를 제조하는 단계 및 화학식 II 의 화합물을 제조하는 단계는 원-포트 절차로 수행되며, 여기에서 화학식 II 의 화합물은 사전 정제 없이 반응 단계 (b) 에 사용된다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 공정 단계 (a), (b) 및 (c) 는 원-포트 절차로서 수행된다.
본 발명의 방법은 본 발명의 방법의 단계 (c) 에 따라서 수득되는 피라졸 화합물 V 의 추가의 전환을 위한 반응 단계 (d), (e) 및 (f) 를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (d) 에 대한 반응 조건은 다음과 같다.
단계 (d) 에 있어서, 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물은 화학식 Vc 의 화합물로 전환된다. 전형적으로, 상기 반응은 에스테르 또는 니트릴이 가수 분해되어 유리 산을 생성하기 때문에, 가수 분해 반응으로서 이해될 수 있다. 그러나, 에스테르 또는 니트릴에서 유리 산으로의 다른 전환 반응, 예컨대 트리플루오로아세트산의 첨가에 의한 tert-부틸 에스테르에서 유리 산으로의 전환은 또한 본 발명에 포함된다.
단계 (d) 에 따른 반응이 가수 분해 반응인 경우, 상기 반응은 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물을, 예를 들어 염기의 존재하에서 또는 산의 존재하에서 물과 반응시키는 방법에 의해, 또는 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물을 수성 용매 중에서 수용성 염기, 바람직하게는 옥소-염기와 반응시키는 방법에 의해, 또는 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물을 양성자성 수성 또는 유기 용매 중에서 수산화물과 반응시키는 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 가수 분해 반응은 당업계에 공지된 절차에 따라서 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, 단계 (d) 는, 화학식 Va 의 화합물을 양성자성 용매, 수성 용매, 예컨대 물 중에, 또는 양성자성 유기 용매, 예컨대 C1-C4-알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 중에 용해시키고, 수산화물을 첨가함으로써 수행되는 것이 바람직하다.
적합한 수산화물은 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 및 이의 혼합물을 포함한다. 수산화 나트륨이 특히 바람직하다.
수산화 나트륨은 화학식 Va 의 화합물1 mol 당, 1 내지 10 mol, 바람직하게는 2.0 내지 6.0 mol, 예를 들어 2.0 내지 3.0 mol 또는 5.0 내지 6.0 mol 의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
적합한 반응 온도는 20 ℃ 내지 100 ℃, 예를 들어 20 ℃ 내지 25 ℃ 또는 50 ℃ 내지 100 ℃ 로 다양할 수 있다.
반응 시간은 1 시간 내지 2 일, 예를 들어 1 내지 3 시간 또는 12 내지 24 시간 또는 1 내지 2 일로 다양할 수 있다.
화학식 Va 의 화합물의 가수 분해시에 형성되는 알코올이, 예를 들어 증류에 의해 반응 혼합물로부터 제거되는 경우, 화학식 Va 의 화합물의 화학식 Vc 의 화합물로의 전환이 향상될 수 있으며, 완전한 전환이 보다 용이하게 보장될 수 있다.
화학식 Vb 의 화합물의 화학식 Vc 의 화합물로의 전환은 산성 매질 중에서, 바람직하게는 MeOH 중 H2SO4 의 존재하에서 또는 HCl 의 존재하에서 유리하게 수행된다. 중간체 화합물로서, 이미노에스테르 화합물이 형성되며, 이는 이후에 화학식 Vc 의 원하는 산으로 가수 분해된다.
생성된 화학식 Vc 의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 적합한 pH 조건하에서 결정화에 의해 정제될 수 있다.
상기 방법의 단계 (e) 및 (f) 에 대한 반응 조건은 다음과 같다.
단계 (e) 에 있어서, 화학식 Vc 의 화합물은, 이것을 화학식 VI 의 활성화된 산 유도체로 전환시킴으로써 활성화된다.
화학식 V 의 화합물로부터 출발하여 화학식 VI 의 화합물의 이탈기 X1 을 도입하는데 사용될 수 있는 적합한 펩티드 커플링 시약은 Han 등에 의해 [Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467] 에 기재되어 있다. 이와 관련하여, 본 발명에 따르면, N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀 클로라이드 (BOP-Cl) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 가 바람직하다.
이들 펩티드 커플링 시약에 의한, 화학식 Vc 의 화합물의 화학식 VI 의 활성화된 산 유도체로의 전환 이외에, 또한 할로겐, N3, p-니트로페녹시 및 펜타플루오로페녹시와 같은 이탈기가 어떻게 화학식 Vc 의 화합물에 도입되어, 상응하는 화학식 VI 의 화합물을 생성할 수 있는 지가, 당업계에 기재되어 있다. 이와 관련해서는, WO 2009/027393 및 WO 2010/034737 을 참조한다.
화학식 VI 의 화합물은 직접적으로 화학식 VIII 의 화합물로 전환될 수 있거나, 또는 단리될 수 있다. 그러나, 화학식 VI 의 화합물은 직접적으로 화학식 VIII 의 화합물로 전환되는 것이 바람직하다.
화학식 VI 의 화합물을 화학식 VIII 의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 VI 의 화합물을 화학식 VIIII 의 화합물로 전환시키는 것은, WO 2009/027393 및 WO 2010/034737 에 이미 기재되어 있다.
본 발명의 방법의 필수 반응 단계는 반응 단계 (c), 즉, 피라졸 전구체 IV 로부터 출발하는 피라졸 화합물 V 의 제조인 것을 이해해야 한다.
이와 관련하여, 및 특히 연속 공정과 관련하여, 본 발명의 방법의 단계 (c) 에서의 수소 유도된 고리화 반응에 후속적으로 적용되는, 피라졸 전구체 IV 를 포함하는 상기에서 정의한 반응 혼합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용될 수 있는 특정한 조성물을 제조하는 것이 또한 바람직할 수 있다.
이것은, 하기의 단계에 의해 본 발명의 방법의 반응 단계 (c) 를 수행하기 위한 바람직한 도식을 나타내는 도 1 에 예시되어 있다:
- 피라졸 전구체 IV 및 에탄올, 즉, 원하는 반응 혼합물의 성분 (c) 를 포함하는 제 1 조성물 ("IV + EtOH (c)" 라고 한다), 및 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산, 즉, 원하는 반응 혼합물의 성분 (b), 및 에탄올, 즉, 원하는 반응 혼합물의 성분 (c) 를 포함하는 제 2 조성물 ("(b) + EtOH (c)" 라고 한다) 을 제공하는 단계, 및
- 상기 조성물을 적합한 반응 용기 내에서 수소화 촉매로서의 Pt/C, 즉, 성분 (a) 와 조합하여, 피라졸 전구체 IV 의 고리화 반응을 위한 원하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, 및
- 피라졸 전구체 IV 를 포함하는 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서, 10 내지 50 bar 의 압력에서 수소에 적용시키는 단계,
- 피라졸 V, 산 (b) 및 에탄올 (c) 를 포함하는 생성물 혼합물을 제공하는 단계, 상기 생성물 혼합물은 수소화 촉매 (a) 로부터 이미 분리되어 있다.
그러나, 성분 (a), (b), (c), 및 임의로 (d), 뿐만 아니라, 화합물 IV 는 임의의 원하는 순서로 서로 혼합될 수 있으며, 단독으로, 또는 하기에서 정의하는 바와 같은 조성물의 형태로 제공될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
화학식 IV 의 화합물이 고리화 반응을 위해 제공되는 반응 혼합물의 바람직한 성분 뿐만 아니라, 상기에서 정의하는 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 IV 및 V 의 화합물의 바람직한 치환기 의미의 관점에서, 하기의 조성물은 본 발명의 방법과 특히 관련이 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은
(1) 화합물 IV.1 인, 화학식 IV 의 화합물
(식 중,
R1 은 C(O)OCH2CH3 이고, R2 는 CH3 이며, R3 은 H 이고; R4 는 CH(CH3)2 이며, R5 는 CH3 이다), 및
(2)
(a) 팔라듐 또는 백금을 포함하는 수소화 촉매,
(b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산, 및
(c) 에탄올에서 선택되는 하나 이상의 성분
을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은
(1) 화합물 IV.1, 및
(2) (a) 팔라듐 또는 백금을 포함하는 수소화 촉매
를 포함하는 조성물 A 에 관한 것이다.
바람직하게는, 수소화 촉매는 Pt/C 또는 PtO2 이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 수소화 촉매는 Pt/C 이다.
이 조성물은, 본 발명의 방법의 단계 (c) 에 따라 수소의 존재하에서 고리화 반응을 수행하기 위해서, 상기에서 정의한 바와 같은 반응 혼합물의 성분 (b) 및 (c) 와 조합될 수 있다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은
(1) 화합물 IV.1, 및
(2) (b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산
을 포함하는 조성물 B 에 관한 것이다.
바람직한 산은 상기에서 정의하였다.
바람직한 구현예에 있어서, 산은
(b1) 트리플루오로아세트산 (TFA), 인산 (H3PO4) 및 황산 (H2SO4) 에서 선택되는 브뢴스테드 산,
(b2) 피리디늄 메틸술포네이트 (MSA*pyr), 또는
(b3) BF3*OEt2, FeCl3, TiCl4 및 AlCl3 에서 선택되는 루이스 산
이다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 산은 TFA 이다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 산은 H2SO4 이다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 산은 MSA*pyr 이다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 산은 BF3*OEt2 이다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 산은 FeCl3 이다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 산은 TiCl4 이다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 산은 AlCl3 이다.
이 조성물은, 본 발명의 방법의 단계 (c) 에 따라 수소의 존재하에서 고리화 반응을 수행하기 위해서, 상기에서 정의한 바와 같은 반응 혼합물의 성분 (a) 및 (c) 와 조합될 수 있다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은
(1) 화합물 IV.1, 및
(2) (c) 에탄올
을 포함하는 조성물 C 에 관한 것이다.
이 조성물은, 본 발명의 방법의 단계 (c) 에 따라 수소의 존재하에서 고리화 반응을 수행하기 위해서, 상기에서 정의한 바와 같은 반응 혼합물의 성분 (a) 및 (b) 와 조합될 수 있다.
에탄올이 본 발명의 반응 단계 (c) 에 대한 특히 바람직한 용매이기 때문일 뿐만 아니라, 화학식 IV 의 화합물이 제공되는 반응 혼합물이 바람직하게는, 조성물 C (피라졸 전구체 IV 및 성분 (c) 를 포함함) 를, 임의로 추가의 양의 용매 중에 제공되는 성분 (b) 와 혼합한 후, 수소화 촉매 (a) 를 첨가함으로써 제조되기 때문에, 상기 조성물 C 는 본 발명의 목적에 특히 유리하다는 것이 강조된다. 이와 관련해서는, 다시 도 1 을 참조한다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은
(1) 화합물 IV.1, 및
(2) (c) C1-C4-알코올 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 MeOH 또는 EtOH, 특히 MeOH
를 포함하는 조성물 D 에 관한 것이다.
이 조성물은, 본 발명의 방법의 단계 (c) 에 따라 수소의 존재하에서 고리화 반응을 수행하기 위해서, 성분 (a), (b) 및 (c) 를 포함하는 반응 혼합물과 조합될 수 있으며, 즉, 이것에 서서히 투여될 수 있다.
특히 조성물 D 와 함께 사용하기 위해, 반응 혼합물은
(2) (a) 팔라듐 또는 백금을 포함하는 수소화 촉매, 바람직하게는 Pt/C;
(2) (b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서, 바람직하게는 산의 상기 목록에서, 특히 H2SO4 및 H3PO4 에서 선택되는 산; 및
(2) (c) C1-C4-알코올 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 MeOH 또는 EtOH, 특히 MeOH
를 포함한다.
메탄올이 본 발명의 반-배치 공정 반응 단계 (c) 에 대한 특히 바람직한 용매이기 때문일 뿐만 아니라, 화학식 IV 의 화합물의 용액이 투여되는 반응 혼합물이, 피라졸 V 에 대한 화합물 IV 의 고도의 선택적 반응을 가능하게 하기 때문에, 상기 조성물 D 는 본 발명의 목적에 특히 유리하다는 것이 강조된다.
상기에서 정의한 조성물은 또한 성분 (a), (b) 및 (c) 의 조합을 포함할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
그러므로, 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은
(1) 화합물 IV.1, 및
(2)
(a) 팔라듐 또는 백금을 포함하는 수소화 촉매, 및
(b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산; 또는
(2)
(a) 팔라듐 또는 백금을 포함하는 수소화 촉매, 및
(c) 에탄올; 또는
(2)
(b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산, 및
(c) 에탄올
을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은
(1) 화합물 IV.1, 및
(2)
(a) 팔라듐 또는 백금을 포함하는 수소화 촉매,
(b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산, 및
(c) 에탄올
을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
실시예
I
특성화/검출
화합물의 검출은 커플링된 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 수행될 수 있다. 하기의 방법이 사용되었다:
Agilent XDB-C18, 4.6 × 50 ㎜, 1.8 ㎛; 이동상: A: 물 + (0.1 % H3PO4); B: 아세토니트릴 (MeCN) + (0.1 % H3PO4); 0-10 min: 5 % A, 95 % B; 10-10.1 min: 95 % A, 5 % B; 유속: 60 ℃ 에서 10.1 min 내에 1.2 mL/min; UV 검출기 210 ㎚.
II
선별 (screening)
하기의 반응은 모든 선별 실험에서 수행된다.
모든 선별 실험은 하스텔로이 (hastelloy) 압력 용기에서 수행하였다.
분석은 HPLC 를 사용하여 수행하였으며, 모든 결과는 면적% (= 모든 피크의 총 면적에 대한 특정한 HPLC 피크의 면적의 % 비율) 로 표시된다. 출발 물질인 화합물 IV.1 의 면적% 를 결정하여, 전환율을 측정하였다. 또한, 피라졸 V.1 및 상응하는 NH-피라졸 VH.1 모두의 면적% 값을 각 경우에 결정한다. 체류 시간은 다음과 같다:
IV.1 (1,4-부가물): 6.3 min
V.1 (피라졸): 6.1 min
VH.1 (NH-피라졸): 3.2 min
실시예 1: 선별 실험
화합물 IV.1, 에틸 2-[[2-(2,2-디메틸-1-메틸-에틸리덴)히드라지노]메틸렌]-3-옥소-부타노에이트 (5 g, 0.02 mol) 를 95 g 의 EtOH 에 용해시켰다. 이 용액에, 먼저 Pt/C (0.7 g), 이어서 산 (H2SO4, 0.5 equiv, 0.9 g) 을 첨가하였다. 반응 용기를 수소에 의해 10 bar 로 가압하고, 30 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 샘플을 취하고, HPLC 로 전환율을 측정하였다. 또한, 피라졸 V.1, 에틸 1-(2,2-디메틸-1-메틸-에틸)-5-메틸-피라졸-4-카르복실레이트, 및 NH-피라졸 VH.1 의 면적% 값을 결정하였다. 결과를 표 1A 의 항목 1 에 제공한다.
하기 표 1A 에 나열한 바와 같은 또다른 산을 유사하게, 또는 표 1A 의 각 항목에서 제공된 변경된 반응 조건에 따라서 시험하였다.
또한, 비양성자성 용매의 존재의 영향을 유사하게, 또는 하기 표 1B 에서 정의하는 바와 같은 용매 혼합물 및 산으로서 MSA (1 equiv) 를 사용하여 분석하였다.
실시예 2: 선별 실험
31 g 의 MeOH 중의 Pt/C (0.7 g) 의 현탁액에 1.8 g (0.5 equiv) 의 H2SO4 를 첨가하였다. 반응 용기를 수소에 의해 15 bar 로 가압하고, 10 ℃ 로 냉각시켰다. 반응 혼합물에, 20 g 의 MeOH 중의 9 g 의 에틸 2-[[2-(2,2-디메틸-1-메틸-에틸리덴)히드라지노]메틸렌]-3-옥소-부타노에이트 (0.04 mol, 화합물 IV.1) 의 용액을, HPLC 펌프를 사용하여 240 min 에 걸쳐 첨가하였다. 투여 후, 반응 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, HPLC 로 전환율을 측정하였다: 피라졸 V.1, 에틸 1-(2,2-디메틸-1-메틸-에틸)-5-메틸-피라졸-4-카르복실레이트, 및 NH-피라졸 VH.1 의 면적% 값을 결정하였다. 결과를 표 2C 의 항목 1 에 제공한다.
추가의 실험을 유사하게 또는 실시예 2 에 따라서 수행하였으며; 결과를 표 2C 내지 2G 에 나타낸다. 모든 실험은 동일한 양의 용매 및 화합물 IV.1 중에서, 0.7 g 의 Pt/C 촉매로 수행하였다.
Claims (19)
- 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물
을 수소와 반응시킴으로써 고리화시키는 단계를 포함하는, 화학식 V 의 피라졸 화합물, 또는 이의 염, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 N-옥사이드
의 제조 방법으로서,
화학식 IV 의 화합물은, 구성 성분으로서
(a) 수소화 촉매;
(b) 브뢴스테드 산 (Brφnsted acid), 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산;
(c) 양성자성 용매; 및 임의로
(d) 비(非)양성자성 용매
를 포함하는 반응 혼합물로 제공되는 제조 방법:
[식 중,
R1 은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (여기서 지방족 기는 비(非)치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다);
ORa, SRa, C(Y)ORc, S(O)mRd, S(O)mY1Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 및 아릴 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
R2 는 H, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (여기서 지방족 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다);
C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 및 아릴 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
R3 은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (여기서 지방족 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다);
ORa, SRa, C(Y)ORc, S(O)mRd, S(O)mY1Rd, NReRf, C(Y)NRgRh, 헤테로시클릴, 헤타릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐 및 아릴 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 라디칼 Ry 및 Rx 에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
R4 및 R5 는 서로 독립적으로 H, NO2, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐 (여기서 지방족 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환된다);
C1-C10-할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C10-알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환된다);
C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, C(Y)NRiNReRf, C1-C5-알킬렌-ORa, C1-C5-알킬렌-CN, C1-C5-알킬렌-C(Y)ORc, C1-C5-알킬렌-NReRf, C1-C5-알킬렌-C(Y)NRgRh, C1-C5-알킬렌-S(O)mRd, C1-C5-알킬렌-S(O)mNReRf, C1-C5-알킬렌-NRiNReRf,
헤테로시클릴, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알케닐, 헤타릴, 아릴, 헤테로시클릴-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C5-알킬, C3-C10-시클로알케닐-C1-C5-알킬, 헤타릴-C1-C5-알킬, 아릴-C1-C5-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환된다);
기 -D-E
(식 중, D 는 직접 결합, C1-C6-알킬렌, C2-C6-알케닐렌 또는 C2-C6-알키닐렌 (여기서 탄소 사슬은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rn 으로 치환된다) 이고,
E 는 비(非)-방향족 3- 내지 12-원 카르보- 또는 헤테로사이클 (헤테로사이클은 N-Rl, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, S 는 산화되거나 또는 비(非)-산화되며, 카르보- 또는 헤테로사이클은 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rn 으로 치환된다) 이다);
및
기 -A-SOm-G
(식 중, A 는 C1-C6-알킬렌, C2-C6-알케닐렌 및 C2-C6-알키닐렌 (여기서 지방족 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rp 로 치환된다) 이고,
G 는 C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 또는 할로겐으로 치환된다) 이다) 에서 선택되거나;
또는
R4 및 R5 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 12-원 비-방향족 카르보- 또는 헤테로사이클 (헤테로사이클은 N-Rl, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, S 는 산화되거나 또는 비-산화되며, 카르보- 또는 헤테로사이클은 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rj 로 치환된다) 을 형성하고;
Ra, Rb 는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
Rc 는 H, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬메틸, C3-C10-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되거나; 또는
Rc 는 C(Y)O 기와 함께, 염 [C(Y)O]-NR4 +, [C(Y)O]-Ma + 또는 [C(Y)O]-½Mea 2+ (Ma 는 알칼리 금속이고, Mea 는 알칼리 토금속이며, 질소 원자에서의 치환기 R 은 서로 독립적으로 H, C1-C10-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C4-알킬에서 선택된다) 를 형성하고;
Rd 는 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터의 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
Re, Rf 는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-할로알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴술포닐, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 헤타릴, 헤타릴카르보닐, 헤타릴술포닐, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다) 에서 선택되거나; 또는
Re 및 Rf 는 이들이 결합되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클 (이것은 고리 원 원자로서 O, S 및 N 에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 헤테로사이클은 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 을 형성하고;
Rg, Rh 는 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 아릴, 헤타릴, 아릴-C1-C4-알킬 및 헤타릴-C1-C4-알킬 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, C(O)NH-C1-C4-알킬렌-페닐, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
Ri 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬메틸, C3-C6-할로시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C3-C6-시클로알케닐메틸, C3-C6-할로시클로알케닐, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴 및 아릴-C1-C4-알킬 (여기서 아릴 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기로 치환된다) 에서 선택되고;
Rj 는 할로겐, OH, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-할로알콕시, 벤질옥시, S(O)mRk, C3-C6-시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이것은 N-Rl, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, S 는 산화되거나 또는 비-산화된다) 이고, Rj 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rm 으로 치환되며, 동일한 또는 인접한 고리 원자에 연결되는 2 개의 기 Rj 는 함께 3- 내지 6-원 카르보- 또는 헤테로사이클 (헤테로사이클은 N-Rl, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, S 는 산화되거나 또는 비-산화되며, 시클릭 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rm 으로 치환된다) 을 형성할 수 있으며;
Rk 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (여기서 시클릭 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rl 로 치환된다) 이고;
Rl 은 H, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐이고;
Rm 은 할로겐, OH, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 S(O)mRk 이고;
Rn 은 할로겐, CN, C(Y)ORc, C(O)NH2, NO2, C1-C2-알킬, C1-C4-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬리덴 또는 S(O)mRo 이거나; 또는
2 개의 인접한 기 Rn 은 이들이 결합되는 원자와 함께, 3- 내지 8-원 카르보- 또는 헤테로사이클 (헤테로사이클은 N-Rl, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, S 는 산화되거나 또는 비-산화된다) 을 형성하고, 시클릭 Rn 부분은 비치환되거나, 또는 할로겐, Ro 또는 Rl 로 치환되며;
Ro 는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-알콕시이고;
Rp 는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C2-할로알콕시이거나; 또는
2 개의 기 Rp 는 함께 3- 내지 6-원 카르보- 또는 헤테로시클릭 고리 (헤테로사이클은 N-Rl, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, S 는 산화되거나 또는 비-산화되며, 시클릭 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rq 로 치환된다) 를 형성하고;
Rq 는 할로겐, CN, C(O)NH2, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이고;
Rx 는 할로겐, CN, C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C1-C5-알킬렌-NHC(O)ORc, C1-C10-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시카르보닐, C3-C6-시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤타릴, 아릴, C3-C6-시클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴옥시 또는 아릴옥시 (여기서 시클릭 부분은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼 Ry 로 치환된다) 이고;
Ry 는 할로겐, CN, C(Y)ORc, C(Y)NRgRh, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 벤질옥시메틸, S(O)mRd, S(O)mNReRf, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-할로알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시카르보닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이고;
Y 는 O 또는 S 이고; Y1 은 O, S 또는 N-R1a 이며; R1a 는 H, C1-C10-알킬, C3-C12-시클로알킬, 아릴 또는 헤타릴이고; m 은 0, 1 또는 2 이다]. - 제 1 항에 있어서,
R1 이 CN 또는 C(Y)ORc (Y 는 O 이며, Rc 는 C1-C4-알킬 또는 벤질이다) 이고;
R2 가 C1-C4-알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된다) 이고;
R3 이 H 이고;
R4 가 C1-C4-알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환되고, Rx 는 CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다), 및
C3-C6-시클로알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환되며, Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 에서 선택되고;
R5 가 C1-C4-알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환되며, Rx 는 CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다), 및
C3-C6-시클로알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기 Ry 로 치환되며, Ry 는 할로겐, CN 및 C(O)NH2 에서 선택된다) 에서 선택되고;
바람직하게는
R1 이 C(O)OCH2CH3 이고; R2 는 CH3 이며; R3 은 H 이고; R4 는 CH(CH3)2 이며; R5 는 CH3 인
제조 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1 이 C(O)ORc (Rc 는 C1-C4-알킬 또는 벤질이다) 이고;
R2 가 CH3 또는 플루오로메틸; 바람직하게는 CH3 이고;
R3 이 H 이고;
R4 가 C1-C4-알킬 (이러한 기는 비치환되거나, 또는 부분적으로 할로겐화된다) 에서 선택되고,
R5 가 C1-C4-알킬, 바람직하게는 CH3 에서 선택되는
제조 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 촉매가 팔라듐 또는 백금을 포함하고, 바람직하게는 Pt/C 인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 촉매가 화학식 IV 의 화합물의 몰량을 기준으로, 0.05 mol% 이상의 양으로 반응 혼합물에 존재하는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 H2SO4, 메틸술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, H3PO4 및 AlCl3 에서 선택되는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자성 용매가 C1-C4-알칸올, C2-C4-알칸디올, 물, 아세트산, 포름산, 및 이의 혼합물에서 선택되고, 바람직하게는 에탄올인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자성 용매가 C1-C4-알칸올이고, 바람직하게는 메탄올 및 에탄올, 및 이의 혼합물에서 선택되는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 용매가 방향족 용매, 알칸 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 및 이의 혼합물에서 선택되는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV 의 화합물이 반응 혼합물의 총 중량을 기준으로, 50 wt.-% 이하, 바람직하게는 20 wt.-% 이하의 양으로 반응 혼합물에 존재하는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소와의 반응이 0 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 수행되는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소가 5 내지 80 bar 의 압력으로 제공되는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 용매 중의 화학식 IV 의 화합물의 용액을, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 성분 a), b), c), 및 임의로 d) 를 포함하는 반응 혼합물에 투여하고, 상기 성분은 바람직하게는 a) Pt/C, b) H2SO4, c) MeOH 이며, d) 는, 존재하는 경우, 톨루엔, MTBE 또는 EtOAc 인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III 의 α,β-불포화 카르보닐 화합물
을 화학식 II 의 히드라존 화합물
과 반응시켜, 화학식 IV 의 히드라존 치환된 α,β-불포화 카르보닐 화합물
[식 중,
X 는 할로겐, OH, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알콕시, C1-C10-알킬-C(O)O-, C1-C10-알킬-S(O)2O-, C1-C10-할로알킬-S(O)2O-, 페닐-S(O)2O-, 톨릴-S(O)2O-, (C1-C10-알킬옥시)2P(O)O-, C1-C10-알킬티오, C3-C10-시클로알킬티오, C1-C10-알킬-C(O)S-, NH2, C1-C10-알킬아미노, C1-C10-디알킬아미노, 모르폴리노, N-메틸피페라지노 또는 아자-C3-C10-시클로알킬이고; 바람직하게는 OCH2CH3 이며;
R1, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다]
을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법. - 제 14 항에 있어서, 화학식 V 의 피라졸 화합물을 제조하는 단계 및 화학식 IV 의 화합물을 제조하는 단계가 원-포트 (one-pot) 절차로 수행되고, 화학식 IV 의 화합물은 사전 정제 없이 고리화 반응에 적용되는 제조 방법.
- 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
(i) 화학식 IV 의 화합물의 제조 단계가 양성자성 용매 중에서, 또는 양성자성 용매와 비양성자성 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에서 수행되는 경우, 화학식 V 의 피라졸 화합물의 제조 단계가 화학식 IV 의 화합물의 제조 단계에서 사용되는 것과 동일한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행되거나; 또는
(ii) 화학식 IV 의 화합물의 제조 단계가 비양성자성 용매 중에서 수행되는 경우, 비양성자성 용매가 양성자성 용매로 대체되거나, 또는 양성자성 용매가 화학식 V 의 피라졸 화합물의 제조 단계 전에 첨가되는
제조 방법. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V 의 화합물이 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물
이고, 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물을 화학식 Vc 의 화합물
(식 중, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같으며;
화학식 Va 에서의 Rc 는 C1-C4-알킬 또는 벤질이다)
로 전환시키고;
화학식 Vc 의 화합물을 화학식 VI 의 화합물
(식 중, X1 은, 바람직하게는 할로겐, N3, p-니트로페녹시 및 펜타플루오로페녹시에서 선택되며, 특히 바람직하게는 염소인 이탈기이고, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다)
로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법. - 제 17 항에 있어서, 화학식 VI 의 화합물을 화학식 VII 의 화합물
과 반응시킴으로써, 화학식 VI 의 화합물을 화학식 VIII 의 화합물
(식 중, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항, 제 3 항 내지 제 7 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같으며,
U 는 N 또는 CH 이고;
RP1, RP2 및 RP3 은 H 이고;
R1N 은 H, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬이다)
로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법. - (1) 화학식 IV 의 화합물
(식 중,
R1 은 C(O)OCH2CH3 이고; R2 는 CH3 이며; R3 은 H 이고; R4 는 CH(CH3)2 이며; R5 는 CH3 이다)
및
(2) (a) 팔라듐 또는 백금을 포함하는 수소화 촉매,
(b) 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 산의 암모늄 염, 및 루이스 산에서 선택되는 산, 및
(c) 메탄올 또는 에탄올
에서 선택되는 하나 이상의 성분
을 포함하는 조성물.
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