CN108699003A - 制备吡唑类的催化氢化方法 - Google Patents
制备吡唑类的催化氢化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108699003A CN108699003A CN201780009304.6A CN201780009304A CN108699003A CN 108699003 A CN108699003 A CN 108699003A CN 201780009304 A CN201780009304 A CN 201780009304A CN 108699003 A CN108699003 A CN 108699003A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- halogenated
- group
- alkoxy
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title abstract description 75
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 118
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 106
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 93
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 61
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 181
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 168
- -1 pyrazole compound Chemical class 0.000 claims description 153
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 120
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 105
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 57
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 47
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 21
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 17
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 12
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical class ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 64
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 47
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 18
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 16
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical class OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 12
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 12
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 10
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical class CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N Calcium oxide Chemical compound [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical group [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004818 1,2-dichlorobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000004821 1,3-dichlorobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004822 1,4-dichlorobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K Aluminium flouride Chemical compound F[Al](F)F KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N Butine Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Inorganic materials [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006769 halocycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ene Chemical group CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 229940061584 phosphoramidic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical class C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical class C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRFJUPKJIQDRD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class C(=O)(O)C1=C(C2=CC=CC=C2C(=C1)C)C PRRFJUPKJIQDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical class O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZWGTVLAPUCBX-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class CC1=C(C=CC2=C(C=CC=C12)C)C(=O)O LWZWGTVLAPUCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 150000005210 1-naphthoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MREIFUWKYMNYTK-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1.C=1C=CNC=1 MREIFUWKYMNYTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical class CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZLVSBMXZSPNN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 CHZLVSBMXZSPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLDBEZDOSUKOBS-UHFFFAOYSA-O 2-(3-hydroxyphenyl)ethyl-trimethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCC1=CC=CC(O)=C1 VLDBEZDOSUKOBS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XCJGLBWDZKLQCY-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonic acid Chemical class CC(C)(C)S(O)(=O)=O XCJGLBWDZKLQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKTDTMONXHODTI-UHFFFAOYSA-N 2-pentyne Chemical compound CCC#CC NKTDTMONXHODTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GTODOEDLCNTSLG-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CNN=N1 GTODOEDLCNTSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMATWMVKZWAOV-UHFFFAOYSA-N 4-methylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C)=CC(C(O)=O)=CC2=C1 LLMATWMVKZWAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXADICOPIZKQKI-UHFFFAOYSA-N 4-methylnaphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(C)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=C1 KXADICOPIZKQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UZMKAIHRKFBOLF-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class CC1=C2C=CC(=CC2=CC=C1C)C(=O)O UZMKAIHRKFBOLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOCNMTIGMYPFPY-UHFFFAOYSA-N 6-methylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C)=CC=C21 VOCNMTIGMYPFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGDHIURSEUVFCE-UHFFFAOYSA-N 6-methylnaphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=C(S(O)(=O)=O)C=CC2=CC(C)=CC=C21 UGDHIURSEUVFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910021630 Antimony pentafluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOCXZTKQUXMIJS-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC2=C(C=CC=C12)C)S(=O)(=O)O Chemical class CC1=C(C=CC2=C(C=CC=C12)C)S(=O)(=O)O VOCXZTKQUXMIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZDIUGSCBMTBMM-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C=CC(=CC2=CC=C1C)S(=O)(=O)O Chemical class CC1=C2C=CC(=CC2=CC=C1C)S(=O)(=O)O XZDIUGSCBMTBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000370738 Chlorion Species 0.000 description 1
- NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O Chemical group ClP(Cl)=O NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910005267 GaCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068052 Mosaicism Diseases 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021174 PF5 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000255964 Pieridae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMPSCSQKCATMHX-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)C1=C(C2=CC=CC=C2C(=C1)C)C Chemical class S(=O)(=O)(O)C1=C(C2=CC=CC=C2C(=C1)C)C LMPSCSQKCATMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003910 SiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I antimony pentafluoride Chemical compound F[Sb](F)(F)(F)F VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K bismuth chloride Chemical compound Cl[Bi](Cl)Cl JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- MCQILDHFZKTBOD-UHFFFAOYSA-N diethoxy-hydroxy-imino-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(N)(=O)OCC MCQILDHFZKTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N dinitrogen-n-sulfide Chemical compound [N-]=[N+]=S OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000011552 falling film Substances 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K gallium trichloride Chemical compound Cl[Ga](Cl)Cl UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001967 indiganyl group Chemical group [H][In]([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001635 magnesium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002738 metalloids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010641 nitrile hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical class CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical class CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MLCHBQKMVKNBOV-UHFFFAOYSA-N phenylphosphinic acid Chemical compound OP(=O)C1=CC=CC=C1 MLCHBQKMVKNBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBCUTHMOOONNBS-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentafluoride Chemical compound FP(F)(F)(F)F OBCUTHMOOONNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O.ClP(Cl)(Cl)=O BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical class CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003765 sex chromosome Anatomy 0.000 description 1
- FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N silicon tetrachloride Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)Cl FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfuric acid Chemical compound [Na].OS(O)(=O)=O PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N thietane 1-oxide Chemical class O=S1CCC1 GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
- B01J21/18—Carbon
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/42—Platinum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
- C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/76—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备吡唑类的催化方法,包括通过使腙取代的α,β‑不饱和羰基化合物与氢气在包含(a)氢化催化剂,(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸,(c)质子溶剂,以及任选地,(d)非质子溶剂作为组分的反应混合物中反应而将它们环化的步骤。
Description
本发明涉及一种制备吡唑类的催化方法,包括通过使腙取代的α,β-不饱和羰基化合物与氢气在包含(a)氢化催化剂,(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸,(c)质子溶剂以及任选地,(d)非质子溶剂作为组分的反应混合物中反应而环化它们的步骤。
就此而言,本发明还涵盖腙取代的α,β-不饱和羰基化合物的制备。因此,吡唑类的制备可以根据下列反应顺序进行:
本发明具体涉及在上述反应条件下环化式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物(也称为吡唑前体IV)而提供所需式V的吡唑化合物的最终步骤。
吡唑化合物,尤其是4-吡唑羧酸衍生物,如酯、腈、酸和活化酸衍生物,是用于制备吡唑衍生的精细化学品,如药物或农业化学领域中的化合物的多功能中间体化合物。这些化合物尤其是用于制备吡唑衍生的农药,如已知对于防治无脊椎动物害虫特别有用的4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物的多功能中间体化合物(见WO 2009/027393,WO 2010/034737,WO2010/034738和WO 2010/112177)。特别令人感兴趣的是在一个氮原子上被取代且任选地也在3-和/或5-位被取代的吡唑化合物和4-吡唑羧酸衍生物,因为包括上述4-吡唑酰胺化合物在内的吡唑衍生的农药通常也包含相应地被取代的吡唑结构部分。
应注意的是N-取代的吡唑化合物的原子编号通常如下:
取代基的位置由相同数字表示。氮原子上的取代基通常称为N-取代基而不是1-位取代基,尽管这也是合适的。2-位,即N-取代的吡唑化合物的第二个氮原子通常未被取代。相反,3-、4-和5-位各自可以被取代。
鉴于上述情况,需要制备N-取代的吡唑化合物的方法。伴随N-取代的吡唑化合物的制备的一个特别问题是区域选择性,若取代基存在于吡唑环的3-和/或5-位的话,尤其若取代基存在于3-位而不是5-位的话,若取代基存在于5-位而不是3-位的话或者若不同取代基存在于3-和5-位的话。因此,具体需要一种区域选择性地制备在吡唑环的3-或5-位具有取代基或者在3-和5-位具有不同取代基的N-取代的吡唑化合物的方法。考虑到制备作为农药的4-吡唑N-(杂)芳基酰胺化合物,该方法应特别适合区域选择性地得到在吡唑环的3-或5-位具有取代基或者在3-和5-位具有不同取代基的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物。
原则上已知两种制备3-和/或5-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物的方法。
首先,该类N-取代的4-吡唑羧酸衍生物可以通过使在β-位含有离去基团的α,β-不饱和羰基化合物,例如α,β-不饱和酮与在两个氮原子之一上具有取代基的肼衍生物反应而制备。鉴于该取代的肼衍生物包含通常就其亲核反应性而言非常类似的两个氨基这一事实,通常得到所需N-取代的吡唑化合物的两种区域异构体,因为该肼衍生物的取代氮原子或未取代氮原子可以反应。其中取代的肼衍生物以盐形式使用的反应已经描述于例如JP2007/326784,WO 2010/142628和WO 2012/019015中,而其中使用单保护的取代肼衍生物的反应已经描述于WO 2012/019015中。然而,就所得N-取代的4-吡唑羧酸衍生物的3-/5-取代方式而言区域选择性问题不能解决。
其次,3-和/或5-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物可以通过使在β-位含有离去基团的α,β-不饱和羰基化合物,例如α,β-不饱和酮与肼反应并随后N-烷基化所得吡唑衍生物而制备。由于作为中间体得到的该吡唑化合物的互变异构现象,在烷基化时通常得到所需N-取代的吡唑化合物的两种区域异构体。该类反应顺序例如已经描述于Heterocycles2000,2775,Liebigs Analen der Chemie 1985,794或Journal of HeterocyclicChemistry1985,1109中。
一种区域选择性地制备某些3-取代而不是5-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物的方法由EP 2671873已知。所述方法通过在UV光辐照下环化腙取代的α,β-不饱和羰基化合物而进行。
尽管该方法区域选择性地提供了某些仅3-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物,但该方法的不利之处是该方法仅对某些N-和3-取代基有效,并且腙的亚氨基通过环化分裂,因而该方法产生等摩尔的废料。
一种区域选择性地制备3-取代的或者被不同取代基3-和5-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物的方法由Glorius等公布于Angew.Chem.Int.Ed.2010,7790以及GreenChem.2012,14,2193中。所述方法通过使烯胺化合物与过量的合适腈化合物在化学计算量或催化量的铜存在下反应而进行。
尽管该方法区域选择性地提供3-取代的或者被不同取代基3-和5-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物,但该方法的缺点是必须使用过量至少3当量的腈化合物,因而该方法不经济。此外,对于HCN作为腈化合物没有描述该方法,可能是因为HCN在反应条件下聚合这一原因,因而不会发生根据上述反应方案的与烯胺化合物的环化反应。因此,根据Glorius等描述的方法显然不能得到5-取代而不是3-取代的N-取代的4-吡唑羧酸衍生物。
在这样的背景下,PCT/EP2015/067507中描述了一种区域选择性地制备N-取代的吡唑化合物的改进方法。根据该方法,吡唑类可以通过使腙取代的α,β-不饱和羰基化合物与某些试剂,例如还原剂反应以环化它们而制备。根据PCT/EP2015/067507的实施例,所述试剂优选为氰基硼氢化钠,其与腙取代的α,β-不饱和羰基化合物在乙酸存在下反应而提供所需吡唑化合物。
然而,该方法具有的缺点是该还原剂必须至少以化学计算量使用。此外,例举的还原剂氰基硼氢化钠高度有毒且昂贵,因而不是非常适合大规模应用。就此而言另一缺点是氰基硼氢化钠的费劲后处理,尤其是在生产规模上的费劲后处理。
因此,本发明的目的是要提供一种制备N-取代的吡唑化合物的改进方法。取决于该吡唑化合物的取代方式,还希望提供一种区域选择性方法。此外,希望该方法合算并且适合大规模应用。就此而言,还希望减少副反应,从而可以得到高产率的所需吡唑化合物。
本发明的另一目的是要提供一种允许从廉价易得的原料制备N-取代的吡唑化合物的方法。尤其希望该方法可以作为一锅程序进行,其中制备吡唑前体并随后将其转化成吡唑化合物而不需预先提纯。就此而言,还希望提供一种包含吡唑前体的组合物,其可以用作制备吡唑化合物的原料。
本发明的目的由在权利要求书和下文中详细说明的方法和组合物实现。
具体而言,本发明涉及一种制备式V的吡唑化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物的方法:
包括通过使式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物与氢气反应而将其环化的步骤:
其中式IV化合物提供在包含如下组分作为组分的反应混合物中:
(a)氢化催化剂;
(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸;
(c)质子溶剂;以及任选地,
(d)非质子溶剂;
并且其中
R1选自H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基,其中脂族基团未被取代、部分或完全被卤代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rx取代;
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基和芳基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基取代;
R2选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基,其中脂族基团未被取代、部分或完全被卤代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rx取代;
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基和芳基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基取代;以及
R3选自H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基,其中脂族基团未被取代、部分或完全被卤代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rx取代;
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基和芳基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基取代;
并且其中
R4和R5相互独立地选自H、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基,其中脂族基团未被取代、部分或完全被卤代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rx取代;
C1-C10卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C10烷基,其中这些基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Ry取代;
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、C(Y)NRiNReRf、C1-C5亚烷基-ORa、C1-C5亚烷基-CN、C1-C5亚烷基-C(Y)ORc、C1-C5亚烷基-NReRf、C1-C5亚烷基-C(Y)NRgRh、C1-C5亚烷基-S(O)mRd、C1-C5亚烷基-S(O)mNReRf、C1-C5亚烷基-NRiNReRf,杂环基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、杂芳基、芳基、杂环基-C1-C5烷基、C3-C10环烷基-C1-C5烷基、C3-C10环烯基-C1-C5烷基、杂芳基-C1-C5烷基、芳基-C1-C5烷基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Ry取代;
基团-D-E,其中
D为直接键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚炔基,其中碳链未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rn取代;以及
E为非芳族3-12员碳环或杂环,其中杂环含有一个或多个选自N-Rl、O和S的杂原子,其中S被氧化或未被氧化,并且其中该碳环或杂环被一个或多个相同或不同的取代基Rn取代;以及
基团-A-SOm-G,其中
A为C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基,其中脂族基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rp取代,以及
G为C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基,其中这些基团未被取代或者被卤素取代;或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-12员非芳族碳环或杂环,其中该杂环含有一个或多个选自N-Rl、O和S的杂原子,其中S被氧化或未被氧化,并且其中该碳环或杂环被一个或多个相同或不同的取代基Rj取代;
并且其中
Ra、Rb相互独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的相同或不同取代基取代;
Rc选自H、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的相同或不同取代基取代;或者
Rc与C(Y)O基团一起形成盐[C(Y)O]-NR4 +、[C(Y)O]-Ma +或[C(Y)O]-1/2Mea 2+,其中Ma为碱金属且Mea为碱土金属,并且其中氮原子上的取代基R相互独立地选自H、C1-C10烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基;
Rd选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的相同或不同取代基取代;
Re、Rf相互独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基羰基、杂环基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个相互独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代;或者
Re和Rf与它们所键合的N原子一起形成可以含有选自O、S和N的另一杂原子作为环成员原子的5或6员饱和或不饱和杂环,并且其中该杂环未被取代或者被一个或多个选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的相同或不同取代基取代;
Rg、Rh相互独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的相同或不同取代基取代;
Ri选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、芳基和芳基-C1-C4烷基,其中芳基环未被取代或者被一个或多个选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的相同或不同取代基取代;
Rj为卤素、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、苄氧基、S(O)mRk、C3-C6环烷基或者含有一个或多个选自N-Rl、O和S的杂原子的3-6员杂环,其中S被氧化或未被氧化,其中Rj基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rm取代,并且其中连接于相同或相邻环原子的两个基团Rj可以一起形成3-6员碳环或杂环,其中该杂环含有一个或多个选自N-Rl、O和S的杂原子,其中S被氧化或未被氧化,并且其中环状基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rm取代;
Rk为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基,其中环状基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rl取代;
Rl为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧羰基;
Rm为卤素、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或S(O)mRk;
Rn为卤素、CN、C(Y)ORc、C(O)NH2、NO2、C1-C2烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4亚烷基或S(O)mRo;或者
两个相邻基团Rn与它们所键合的原子一起形成3-8员碳环或杂环,其中杂环含有一个或多个选自N-Rl、O和S的杂原子,其中S被氧化或未被氧化,并且其中环状结构部分Rn未被取代或者被卤素、Ro或Rl取代;
Ro为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基;
Rp为卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或C1-C2卤代烷氧基;或者
两个基团Rp一起形成3-6员碳环或杂环,其中该杂环含有一个或多个选自N-Rl、O和S的杂原子,其中S被氧化或未被氧化,并且其中环状基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rq取代;
Rq为卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基;
Rx为卤素、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C5亚烷基-NHC(O)ORc、C1-C10烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4卤代烷氧羰基、C3-C6环烷基、5-7员杂环基、5或6员杂芳基、芳基、C3-C6环烷氧基、3-6员杂环氧基或芳氧基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个相同或不同的基团Ry取代;以及
Ry为卤素、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苄氧基甲基、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4卤代烷氧羰基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基;
并且其中
Y为O或S;Y1为O、S或N-R1a;R1a为H、C1-C10烷基、C3-C12环烷基、芳基或杂芳基;以及
m为0、1或2。
如上所定义的方法适合提供多种N-取代的吡唑化合物V。
若吡唑化合物V是3-或5-取代的或者在3-和5-位被不同取代基取代,则该方法还区域选择性地提供了所需吡唑化合物V,这是特别重要的。区域选择性由于取代基的位置在随后环化得到吡唑化合物V的吡唑前体IV中已经预定这一事实而是可能的。
鉴于该环化反应可以用氢气作为廉价还原剂催化进行这一事实,该方法也是合算的并且适合大规模应用。
然而,已经发现在氢化催化剂存在下将氢气用作还原剂还可能导致不希望的副反应。具体而言,已经发现吡唑前体IV的腙基团的C=N键通常在环化反应之前被完全还原。因此,进行下列反应顺序,经由NH-吡唑前体IVH得到不希望的NH-吡唑类VH,而不是所需的N-取代的吡唑化合物V。
已经惊人地发现若吡唑前体IV提供在不仅包含氢化催化剂,而且包含选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸以及质子溶剂作为组分的反应混合物中,则可以有效地降低该不希望的副反应。由于该酸和该质子溶剂的存在,可以避免吡唑前体IV的腙基团的C=N键在环化反应之前被完全还原。因此,大大抑制了经由NH-吡唑前体IVH得到不希望的NH-吡唑类VH的上述反应顺序。相反,吡唑前体IV在大的程度上仅在C=N-键上被部分还原,然后根据下列反应式直接环化而得到所需N-取代的吡唑化合物V。
因此,已经发现若根据本发明进行吡唑前体IV的环化,则与不希望的NH-吡唑化合物V*相比可以得到大大过量的所需N-取代的吡唑化合物V。因此,可以获得高产率的吡唑化合物V。
鉴于上述情况,本发明方法提供了吡唑前体IV在作为廉价还原剂的氢气和催化剂体系下的环化区域选择性地提供所需N-取代的吡唑化合物V的优点,这以可以得到高产率的所需N-取代的吡唑化合物V的程度抑制了不希望的副反应。
本发明方法的另一优点是吡唑前体IV可以由廉价易得的原料得到。具体而言,吡唑前体IV可以通过使腙化合物II(化合物II本身可以通过使合适的羰基化合物I与肼反应而得到)与式III的α,β-不饱和羰基化合物反应而得到。
鉴于上述情况,本发明的某些优选实施方案涉及如下一种方法,其中式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物通过使式III的α,β-不饱和羰基化合物与式II的腙化合物反应而得到:
其中
X为卤素、OH、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷氧基、C1-C10烷基-C(O)O-、C1-C10烷基-S(O)2O-、C1-C10卤代烷基-S(O)2O-、苯基-S(O)2O-、甲苯基-S(O)2O-、(C1-C10烷氧基)2P(O)O-、C1-C10烷硫基、C3-C10环烷硫基、C1-C10烷基-C(O)S-、NH2、C1-C10烷基氨基、二-C1-C10烷基氨基、吗啉代、N-甲基哌嗪基或氮杂-C3-C10环烷基;优选OCH2CH3;以及
R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
此外,本发明的某些更优选实施方案涉及如下一种方法,其中上述式II的腙化合物通过使式I的羰基化合物与肼或其盐反应而制备:
其中R4和R5如上所定义。
就吡唑前体IV的制备而言,已经惊人地发现不要求在得到吡唑化合物V的环化反应之前提纯吡唑前体IV,因而可以根据下列反应式进行一锅反应。
就一锅反应而言,已经发现不必要求除去吡唑前体IV在其中制备的溶剂,即使所述溶剂为非质子溶剂。相反,在该环化反应之前简单地加入质子溶剂,优选乙醇可能就够了。此外,当然要求加入优选包含钯或铂的氢化催化剂。此外,可以加入选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸以提高吡唑化合物V的产率。
就本发明而言特别重要的是吡唑化合物V和吡唑前体IV,其中R1为C(O)OCH2CH3;R2为CH3;R3为H;R4为CH(CH3)2;并且R5为CH3。
因此,就上述一锅反应而言,本发明还涉及一种组合物,包含:
(1)式IV化合物:
其中
R1为C(O)OCH2CH3;R2为CH3;R3为H;R4为CH(CH3)2;并且R5为CH3;以及
(2)至少一种选自如下的组分:
(a)包含钯或铂的氢化催化剂,
(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸,以及
(c)乙醇。
应理解的是根据本发明方法制备的吡唑化合物V优选包含适合进一步偶联反应,尤其是酰胺化反应的取代基R1。优选吡唑化合物V选自如下所示的吡唑化合物Va、Vb或Vc,其中R2、R3、R4和R5如上所定义,并且其中式Va中的Rc为C1-C4烷基或芳基-C1-C4烷基。
本发明的某些优选实施方案涉及如下一种方法,其中式V化合物为式Va或Vb化合物,并且其中在另一反应步骤中将所述式Va或Vb化合物转化成式Vc化合物,其中R2、R3、R4和R5如上所定义,并且其中式Va中的Rc为C1-C4烷基或芳基-C1-C4烷基。
此外,本发明的某些优选实施方案涉及如下一种方法,其中在另一反应步骤中将式Vc化合物转化成式VI化合物:
其中X1为离去基团,优选选自活性酯、叠氮化物和卤素的离去基团,特别优选对硝基苯氧基、五氟苯氧基或Cl,并且其中R2、R3、R4和R5如上所定义。
此外,本发明的某些优选实施方案涉及如下一种方法,其中在另一反应步骤中通过使式VI化合物与式VII化合物反应而将其转化成式VIII化合物:
其中R2、R3、R4和R5如上所定义,并且其中
U为N或CRU;
RP1、RP2、RP3和RU相互独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C3卤代烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基磺酰基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基和C1-C4烷氧基-C1-C4烷基;以及
R1N为H、CN、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10卤代环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C10炔基、C3-C10卤代炔基、C1-C5亚烷基-CN、ORa、C1-C5亚烷基-ORa、C(Y)Rb、C1-C5亚烷基-C(Y)Rb、C(Y)ORc、C1-C5亚烷基-C(Y)ORc、S(O)2Rd、NReRf、C1-C5亚烷基-NReRf、C(Y)NRgRh、C1-C5亚烷基-C(Y)NRgRh、S(O)mNReRf、C(Y)NRiNReRf、C1-C5亚烷基-S(O)2Rd、C1-C5亚烷基-S(O)mNReRf、C1-C5亚烷基-C(Y)NRiNReRf、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C5烷基、C3-C10环烷基-C1-C5烷基、杂环基-C1-C5烷基或杂芳基-C1-C5烷基,其中环状结构部分可以未被取代或者可以被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基取代;
并且其中优选U为N或CH;RP1、RP2、RP3为H;并且R1N为H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基。
因此,吡唑化合物Va、Vb和Vc可以根据下列反应顺序进一步转化:
本发明的其他实施方案可以在权利要求书、说明书和实施例中找到。应理解的是在不背离本发明范围下,本发明主题的上述特征和下面仍待说明的那些不仅在相应的给定组合中是优选的,而且在其他组合中也是优选的。
在本发明上下文中,上位使用的术语各自按如下定义:
在上文和下文中所定义的式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物上下文中的术语“本发明化合物”包括本文所定义的化合物及其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物。术语“本发明化合物”应理解为等同于“根据本发明的化合物”。
应注意的是本发明的式IV化合物也可以称为式IV的α,β-不饱和羰基化合物或吡唑前体IV或前体IV。此外,式V化合物可以称为吡唑化合物V或吡唑类V。
本发明化合物的N-氧化物仅可在这些化合物含有可以被氧化的氮原子时得到。这原则上对于式II、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物如此,但对于式I和III化合物不一定如此。因此,术语“本发明化合物”仅覆盖式I和III化合物的立体异构体、盐和互变异构体,若这些化合物不含允许形成N-氧化物的氮取代基的话。N-氧化物原则上可以通过标准方法制备,例如通过Journal of Organometallic Chemistry 1989,370,17-31中所述的方法制备。然而,根据本发明优选式V化合物的制备中的中间体化合物I、II、III和IV不以N-氧化物形式存在。此外,若希望将式Va或Vb化合物转化成式Vc化合物,或者将式Vc化合物转化成式VI化合物,或者将式VI转化成式VIII化合物,则还优选这些化合物不以N-氧化物形式存在。另一方面,在某些反应条件下,不能避免至少中间形成N-氧化物。
若式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物在取代基中含有一个或多个手性中心,则存在这些化合物的立体异构体。此时,若存在不止一个手性中心,则这些化合物以不同对映体或非对映体形式存在。本发明化合物覆盖每一可能的立体异构体,即单一对映体或非对映体,以及它们的混合物。对于式V化合物,应注意的是若取代基R4和R5不为H且相互不同,则手性中心也存在于通式中。当式V化合物由式IV化合物制备时,所述手性中心是新形成的。具体而言,在式IV化合物中取代基R4和R5与其相连的sp2-杂化碳原子可能在氢化过程中在两侧被攻击,因而原则上可以在所得sp3-杂化碳原子上得到两种构型。可以根据本发明方法得到的式V化合物的两种可能立体异构体—V:SI-A和V:SI-B如下所示:
类似的立体异构体对于式Va、Vb、Vc、VI和VIII化合物也是可能的。因此,若取代基R4和R5不为H且相互不同,从而存在手性中心,则本发明所用通式V、Va、Vb、Vc、VI和VIII在每种情况下意欲覆盖类似于如上所示的两种立体异构体的两种立体异构体。为清楚起见,在整个说明书中不区分通式V、Va、Vb、Vc、VI和VIII的两种立体异构体。相反,-CR4R5H基团就其三维结构不作任何显示地描绘,但应理解的是通式V、Va、Vb、Vc、VI和VIII在每种情况下包括两种可能的立体异构体,若-CR4R5H基团为手性的话。
本发明化合物的几何异构体通常是可能的,若这些化合物含有至少一个碳-碳或碳-氮双键的话,因为此时可能存在化合物的E-和Z-异构体。本发明化合物覆盖每一可能的几何异构体,即单一E-或Z-异构体以及它们的混合物。对于式II、III和IV化合物,应注意的是碳-碳双键和/或碳-氮双键已经存在于通式中。因为在每种情况下意欲覆盖E-和Z-异构体二者,这些通式以与取代基的波浪线描述,这表明在一个sp2-杂化碳原子上的两个取代基可以在每一位置上存在。式II(即II:GI-A1和II:GI-B1)、III(即III:GI-A2和III:GI-B2)和IV(即IV:GI-A1A2,IV:GI-B1A2,IV:GI-A1B2和IV:GI-B1B2)化合物的可能E-和Z-异构体如下所示。
因此,若E-和Z-异构体是可能的,则本文所用通式II、III和IV在每种情况下意欲覆盖所有如上所示的几何异构体,它们由通式中与取代基的波浪线表示。
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物的互变异构体包括酮-烯醇互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体、酰胺-亚胺酸互变异构体等。该互变异构现象例如对于通式I、II、III、IV和VIII(若R1N为H)是可能的。取决于对式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物定义的取代基,可能形成其他互变异构体。本发明化合物覆盖每一可能的互变异构体。
取决于酸度或碱度以及反应条件,式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物可以以盐形式存在。该类盐通常通过使该化合物与酸反应—若该化合物具有碱性官能团如胺的话—或者通过使该化合物与碱反应—若该化合物具有酸性官能团如羧酸基团的话—而得到。例如,式Vb化合物包括4-吡唑羧酸盐,其中阳离子源自该4-吡唑羧酸已经与其反应而得到阴离子羧酸根的碱。若羧酸基团COOH以羧酸根形式存在,则所述阴离子可以称为[C(O)O]-,其中负电荷通常在羧酸根基团的两个氧原子上离域。另一方面,可以在酸存在下由氨基形成的铵阳离子的阳离子电荷通常不离域。
源自本发明化合物与其反应的碱的阳离子例如为碱金属阳离子Ma +、碱土金属阳离子Mea 2+或铵阳离子NR4 +,其中碱金属优选为钠、钾或锂且碱土金属阳离子优选为镁或钙,并且其中铵阳离子NR4 +的取代基R优选独立地选自H、C1-C10烷基、苯基和苯基-C1-C2烷基。
源自本发明化合物与其反应的酸的阴离子例如为氯离子、溴离子、氟离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、硝酸根、碳酸氢根、碳酸根、六氟硅酸根、六氟磷酸根、苯甲酸根以及C1-C4链烷酸的阴离子,优选甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。
本发明化合物可以呈固体或液体形式。若化合物作为固体存在,则化合物可以是无定形的或者可以以一种或多种不同晶型存在。本发明化合物涵盖相应化合物的不同晶型的混合物及其无定形或结晶盐。
在各变量的上述定义中提到的有机结构部分象术语卤素一样为各基团成员的各次列举的集合性术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中可能的碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘,尤其是氟、氯或溴。
本文所用以及在烷基氨基、烷基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和烷氧基烷基的烷基结构部分中的术语“烷基”在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子,常常是1-6个碳原子,优选1-4个碳原子,更优选1-3个碳原子的直链或支化烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
本文所用以及在卤代烷基羰基、卤代烷氧羰基、卤代烷硫基、卤代烷基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷氧基和卤代烷氧基烷基的卤代烷基结构部分中的术语“卤代烷基”在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子,常常是1-6个碳原子,优选1-4个碳原子的直链或支化烷基,其中该基团的氢原子部分或全部被卤原子替代。优选的卤代烷基结构部分选自C1-C4卤代烷基,更优选C1-C3卤代烷基或C1-C2卤代烷基,尤其是C1-C2氟烷基,如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
本文所用术语“烷氧基”在每种情况下表示经由氧原子键合且通常具有1-10个碳原子,常常是1-6个碳原子,优选1-4个碳原子的直链或支化烷基。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用术语“烷氧基烷基”是指通常包含1-10个,常常是1-4个,优选1-2个碳原子的烷基,其中1个碳原子被如上所定义的通常包含1-4个,优选1或2个碳原子的烷氧基替代。实例是CH2OCH3、CH2-OC2H5、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基。
本文所用术语“卤代烷氧基”在每种情况下表示具有1-10个碳原子,常常是1-6个碳原子,优选1-4个碳原子的直链或支化烷氧基,其中该基团的氢原子部分或全部被卤原子,尤其是氟原子替代。优选的卤代烷氧基结构部分包括C1-C4卤代烷氧基,尤其是C1-C2氟烷氧基,如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基等。
本文所用术语“烷硫基”(烷基硫基:烷基-S-)是指经由硫原子连接的具有1-10个碳原子,优选1-4个碳原子(=C1-C4烷硫基),更优选1-3个碳原子的直链或支化饱和烷基。
本文所用术语“卤代烷硫基”是指如上所述的烷硫基,其中氢原子部分或完全被氟、氯、溴和/或碘替代。
本文所用术语“烷基亚磺酰基”(烷基次硫酸基:C1-C6烷基-S(=O)-)是指通过亚磺酰基的硫原子在烷基中的任意位置键合的具有1-10个碳原子,优选1-4个碳原子(=C1-C4烷基亚磺酰基),更优选1-3个碳原子的直链或支化饱和烷基(如上所述)。
本文所用术语“卤代烷基亚磺酰基”是指如上所述的烷基亚磺酰基,其中氢原子部分或完全被氟、氯、溴和/或碘替代。
本文所用术语“烷基磺酰基”(烷基-S(=O)2-)是指经由磺酰基的硫原子在烷基中的任意位置键合的具有1-10个碳原子,优选1-4个碳原子(=C1-C4烷基磺酰基),更优选1-3个碳原子的直链或支化饱和烷基。
本文所用术语“卤代烷基磺酰基”是指如上所述的烷基磺酰基,其中氢原子部分或完全被氟、氯、溴和/或碘替代。
术语“烷基羰基”是指经由羰基(C=O)的碳原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的烷基。
术语“卤代烷基羰基”是指如上所述的烷基羰基,其中氢原子部分或完全被氟、氯、溴和/或碘替代。
术语“烷氧羰基”是指经由氧原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的烷基羰基。
术语“卤代烷氧羰基”是指如上所述的烷氧羰基,其中氢原子部分或完全被氟、氯、溴和/或碘替代。
本文所用术语“链烯基”在每种情况下表示通常具有2-10个,常常是2-6个,优选2-4个碳原子的单不饱和烃基,例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基、2-乙基丙-2-烯-1-基等。
本文所用术语“卤代链烯基”是指如上所定义的链烯基,其中氢原子部分或全部被卤原子替代。
本文所用术语“炔基”在每种情况下表示通常具有2-10个,常常是2-6个,优选2-4个碳原子的单不饱和烃基,例如乙炔基、炔丙基(2-丙炔-1-基)、1-丙炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、1-甲基丁-2-炔-1-基、1-乙基丙-2-炔-1-基等。
本文所用术语“卤代炔基”是指如上所定义的炔基,其中氢原子部分或全部被卤原子替代。
本文所用以及在环烷氧基和环烷硫基的环烷基结构部分中的术语“环烷基”在每种情况下表示通常具有3-10个或3-6个碳原子的单环脂环族基团,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基或环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用以及在卤代环烷氧基和卤代环烷硫基的卤代环烷基结构部分中的术语“卤代环烷基”在每种情况下表示通常具有3-10个碳原子或3-6个碳原子的单环脂环族基团,其中至少一个,例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素,尤其是氟或氯替代。实例是1-和2-氟环丙基,1,2-、2,2-和2,3-二氟环丙基,1,2,2-三氟环丙基,2,2,3,3-四氟环丙基,1-和2-氯环丙基,1,2-、2,2-和2,3-二氯环丙基,1,2,2-三氯环丙基,2,2,3,3-四氯环丙基,1-、2-和3-氟环戊基,1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-二氟环戊基,1-、2-和3-氯环戊基,1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-二氯环戊基等。
术语“环烷氧基”是指经由氧原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的环烷基。
术语“卤代环烷氧基”是指经由氧原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的卤代环烷基。
术语“环烷硫基”是指经由硫原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的环烷基。
术语“卤代环烷硫基”是指经由硫原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的卤代环烷基。
术语“环烷基烷基”是指经由烷基,如C1-C5烷基或C1-C4烷基,尤其是甲基(=环烷基甲基)与该分子的其余部分键合的如上所定义的环烷基。
本文所用以及在环烯氧基和环烯硫基的环烯基结构部分中的术语“环烯基”在每种情况下表示通常具有3-10个,例如3或4个或5-10个碳原子,优选3-8个碳原子的单环单不饱和非芳族基团。示例性环烯基包括环丙烯基、环庚烯基或环辛烯基。
本文所用以及在卤代环烯氧基和卤代环烯硫基的卤代环烯基结构部分中的术语“卤代环烯基”在每种情况下表示通常具有3-10个,例如3或4个或5-10个碳原子,优选3-8个碳原子的单环单不饱和非芳族基团,其中至少一个,例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素,尤其是氟或氯替代。实例是3,3-二氟环丙烯-1-基和3,3-二氯环丙烯-1-基。
术语“环烯氧基”是指经由氧原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的环烯基。
术语“卤代环烯氧基”是指经由氧原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的卤代环烯基。
术语“环烯硫基”是指经由硫原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的环烯基。
术语“卤代环烯硫基”是指经由硫原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的卤代环烯基。
术语“环烯基烷基”是指经由烷基,如C1-C5烷基或C1-C4烷基,尤其是甲基(=环烯基甲基)与该分子的其余部分键合的如上所定义的环烯基。
术语“碳环”或“碳环基”通常包括包含3-12个,优选3-8个或5-8个,更优选5或6个碳原子的3-12员,优选3-8员或5-8员,更优选5或6员单环非芳族环。优选术语“碳环”涵盖如上所定义的环烷基和环烯基。
术语“杂环烷基”通常包括3-8员,尤其是6员单环饱和杂环非芳族基团。杂环非芳族基团通常包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员,其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。
术语“杂环烯基”通常包括3-8员,尤其是6员单环单不饱和杂环非芳族基团。杂环非芳族基团通常包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员,其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。
术语“杂环”或“杂环基”通常包括3-12员,优选3-8员或5-8员,更优选5或6员,尤其是6员单环杂环非芳族基团。杂环非芳族基团通常包含1、2、3、4或5个,优选1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员,其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。5或6员杂环基团的实例包括饱和或不饱和非芳族杂环,如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烷基-S-氧化物(S-氧代硫杂环丁烷基)、硫杂环丁烷基-S-二氧化物(S-二氧代硫杂环丁烷基)、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢噻吩基、S-氧代四氢噻吩基、S-二氧代四氢噻吩基、二氢噻吩基、S-氧代二氢噻吩基、S-二氧代二氢噻吩基、唑烷基、唑啉基、噻唑啉基、氧杂四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、1,3-和1,4-二烷基、噻喃基、S-氧代噻喃基、S-二氧代噻喃基、二氢噻喃基、S-氧代二氢噻喃基、S-二氧代二氢噻喃基、四氢噻喃基、S-氧代四氢噻喃基、S-二氧代四氢噻喃基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基、S-二氧代硫吗啉基、噻嗪基等。还包含1或2个羰基作为环成员的杂环的实例包括吡咯烷-2-酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、咪唑烷-2-酮基、唑烷-2-酮基、噻唑烷-2-酮基等。
术语“芳基”包括通常具有6-14个,优选6、10或14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。示例性芳基包括苯基、萘基和蒽基。苯基优选作为芳基。
术语“杂芳基”包括包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的单环5或6员杂芳族基团。5或6员杂芳族基团的实例包括吡啶基,即2-、3-或4-吡啶基,嘧啶基,即2-、4-或5-嘧啶基,吡嗪基,哒嗪基,即3-或4-哒嗪基,噻吩基,即2-或3-噻吩基,呋喃基,即2-或3-呋喃基,吡咯基,即2-或3-吡咯基,唑基,即2-、3-或5-唑基,异唑基,即3-、4-或5-异唑基,噻唑基,即2-、3-或5-噻唑基,异噻唑基,即3-、4-或5-异噻唑基,吡唑基,即1-、3-、4-或5-吡唑基,即1-、2-、4-或5-咪唑基,二唑基,即2-或5-[1,3,4]二唑基,4-或5-(1,2,3-二唑)基,3-或5-(1,2,4-二唑)基,2-或5-(1,3,4-噻二唑)基,噻二唑基,例如2-或5-(1,3,4-噻二唑)基,4-或5-(1,2,3-噻二唑)基,3-或5-(1,2,4-噻二唑)基,三唑基,例如1H-、2H-或3H-1,2,3-三唑-4-基,2H-三唑-3-基,1H-、2H-或4H-1,2,4-三唑基,以及四唑基,即1H-或2H-四唑基。术语“杂芳基”还包括包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的8-10员双环杂芳族基团,其中5或6员杂芳族环与苯基或5或6员杂芳族基团稠合。与苯基或5或6员杂芳族基团稠合的5或6员杂芳族环的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基,苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、1,8-二氮杂萘基、蝶啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基或吡啶并咪唑基等。这些稠合的杂芳基可以经由5或6员杂芳族环的任何环原子或经由稠合苯基结构部分的碳原子与该分子的其余部分键合。
术语“杂环氧基”、“杂芳氧基”、“芳氧基”和“苯氧基”是指经由氧原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的杂环基、杂芳基和芳基以及苯基。
术语“杂环基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”、“芳基磺酰基”和“苯基磺酰基”是指经由磺酰基的硫原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的杂环基、杂芳基和芳基以及苯基。
术语“杂环基羰基”、“杂芳基羰基”、“芳基羰基”和“苯基羰基”是指经由羰基(C=O)的碳原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的杂环基、杂芳基和芳基以及苯基。
术语“杂环基烷基”和“杂芳基烷基”分别是指经由C1-C5烷基或C1-C4烷基,尤其是甲基(=杂环基甲基或杂芳基甲基)与该分子的其余部分键合的如上所定义的杂环基或杂芳基。
术语“芳基烷基”和“苯基烷基”分别是指经由C1-C5烷基或C1-C4烷基,尤其是甲基(=芳基甲基或苯基甲基)与该分子的其余部分键合的如上所定义的芳基和苯基,实例包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基等。
术语“芳基烷氧基”和“苄氧基”分别是指经由氧原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的芳基烷基和苯基-C1烷基。
术语“亚烷基”、“亚环烷基”、“亚杂环烷基”、“亚链烯基”、“亚环烯基”、“亚杂环烯基”和“亚炔基”分别是指经由相应基团的两个原子,优选经由两个碳原子与该分子的其余部分键合的如上所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基和炔基,从而它们表示该分子的两个结构部分之间的连接基。
术语“环状结构部分”可以涉及存在于本发明化合物中且如上所定义的任何环状基团,例如环烷基、环烯基、碳环、杂环烷基、杂环烯基、杂环、芳基、杂芳基等。
下面就式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物的取代基的优选实施方案所作说明单独地以及优选相互组合地并且还与有关本发明工艺步骤的优选情形组合地是优选的。
鉴于本发明式V化合物可以根据包括如上文和下文所述的步骤(a)I->II,(b)II+III->IV和(c)IV->V的顺序得到这一事实并且鉴于式V化合物若例如作为式Va和Vb化合物提供的话可以根据包括如上文和下文所述的步骤(d)Va或Vb->Vc,(e)Vc->VI和(f)VI+VII->VIII的顺序进一步转化这一事实,对式V化合物优选的取代基也对其前体I、II、III和IV而言是优选的,条件是存在这些取代基,并且相同取代基也对可以由式Va、Vb和Vc化合物得到的化合物,即式VI和VIII化合物而言是优选的,条件是存在这些取代基。
因此,有关取代基的下列优选情形不仅涉及式V化合物,而且若存在的话涉及式I、II、III、IV、Va、Vb、Vc、VI、VII和VIII化合物。优选的取代基含义尤其涉及下面进一步详细描述的本发明方法的必要步骤(c)中所用式IV和V化合物。
取代基R1存在于式V化合物的吡唑环的4-位。取代基R1也存在于式V化合物的前体III和IV中。
在本发明的优选实施方案中,R1为:
H,卤素,CN,NO2,未被取代、部分或完全被卤代或者被1、2或3个相同或不同取代基Rx取代的C1-C10烷基,或者
C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、C3-C12环烷基、芳基或杂芳基,其中环状结构部分未被取代或者被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基取代;
其中Rc为H、C1-C4烷基或芳基-C1-C4烷基,或者其中Rc与C(Y)O基团一起形成盐[C(Y)O]-NH4 +、[C(Y)O]-Ma +或[C(Y)O]-1/2Mea 2+,其中Ma为碱金属且Mea为碱土金属;
其中Rd为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基;
其中Y为O;以及
其中Y1为O或NR1a,其中R1a为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基。
在本发明的更优选实施方案中,R1为CN或C(Y)ORc,其中Y为O且Rc为C1-C4烷基或苄基。就此而言,Rc优选为乙基、叔丁基或苄基,更优选乙基或叔丁基。在特别优选的实施方案中,R1为C(O)OCH2CH3。
取代基R2存在于式V、Va、Vb、Vc、VI和VIII化合物的吡唑环的5-位。此外,取代基R2存在于式V化合物的前体III和IV中。
在本发明的优选实施方案中,R2为:
未被取代、部分或完全被卤代或者被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代的C1-C10烷基,C3-C12环烷基、芳基或杂芳基,其中后提到的3个基团未被取代或者被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基取代。
在本发明的更优选实施方案中,R2为未被取代或者部分或完全被卤代的C1-C4烷基。
甚至更优选的是R2为CH3、CH2CH3或氟甲基,特别优选的是R2为CH3、CF2H或CF3。
在特别优选的实施方案中,R2为CH3。
取代基R3存在于式V、Va、Vb、Vc、VI和VIII化合物的吡唑环的3-位。此外,取代基R3存在于式V化合物的前体III和IV中。
在本发明的优选实施方案中,R3为:
H,未被取代、部分或完全被卤代或者被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代的C1-C10烷基,
C3-C12环烷基、芳基或杂芳基,其中环状结构部分未被取代或者被1、2、3、4或5个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基取代。
在本发明的更优选实施方案中,R3为H。
如上所示,本发明方法对于区域选择性地制备被3-或5-取代或者在3-和5-位被不同取代基取代的N-取代的吡唑化合物而言是特别有利的。因此,特别优选其中R3和R2相互不同的式V化合物。特别优选的是R3和R2之一为H且另一个不为H。或者,可能优选的是R3和R2均不为H并且相互不同。
例如,优选的是R2为CH3且R3为H。
取代基R4和R5存在于式I、II、IV、V、Va、Vb、Vc、VI和VIII化合物中。
在本发明的一个优选实施方案中,
R4选自未被取代、部分或完全被卤代或者被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代的C1-C10烷基,以及
未被取代或者被1、2、3、4或5个相同或不同的取代基Ry取代的C3-C10环烷基;以及
R5选自未被取代、部分或完全被卤代或者被1、2或3个相同或不同的取代基Rx取代的C1-C10烷基,以及
未被取代或者被1、2、3、4或5个相同或不同的取代基Ry取代的C3-C10环烷基。
在更优选的实施方案中,
R4选自未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个相同或不同的取代基Rx取代的C1-C4烷基,其中Rx选自CN和C(O)NH2,以及
未被取代或者被1、2或3个相同或不同的取代基Ry取代的C3-C6环烷基,其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2;以及
R5选自未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个相同或不同的取代基Rx取代的C1-C4烷基,其中Rx选自CN和C(O)NH2,以及
未被取代或者被1、2或3个相同或不同的取代基Ry取代的C3-C6环烷基,其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2。
在甚至更优选的实施方案中,
R4选自未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个相同或不同的取代基Rx取代的C1-C4烷基,其中Rx选自CN和C(O)NH2,以及
未被取代或者被1、2或3个相同或不同的取代基Ry取代的C3-C6环烷基,其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2;以及
R5选自未被取代、部分或完全被卤代或者被1或2个相同或不同的取代基Rx取代的C1-C2烷基,其中Rx选自CN和C(O)NH2,以及
未被取代或者被1、2或3个相同或不同的取代基Ry取代的C3-C4环烷基,其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2。
特别优选的是R4和R5相互不同。例如,R5可以为未被取代的C1-C2烷基,或者未被取代的C3-C4环烷基,而R4可以为未被取代或者部分或完全被卤代或者被1或2个选自CN和C(O)NH2的相同或不同取代基Rx取代的C1-C4烷基,或者可以为优选被1、2或3个选自卤素、CN和C(O)NH2的相同或不同取代基Ry取代的C3-C6环烷基。
最优选R5为CH3,而R4为C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基或C3环烷基,其中环烷基优选被一个选自CN和C(O)NH2的取代基取代。因此,R5和R4的合适组合例如可以为CH3/i-Pr或CH3/1-CN-cC3H4。
在本发明的另一优选实施方案中,R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成未被取代或者被Rj部分或完全取代的3-12员非芳族碳环。
在更优选的实施方案中,R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成未被取代或者被Rj部分或完全取代的3-12员非芳族饱和碳环,其中Rj选自卤素、CN和C(O)NH2。
在甚至更优选的实施方案中,R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成未被取代或者被Rj部分或完全取代的3-6员非芳族饱和碳环,其中Rj选自卤素、CN和C(O)NH2。
根据本发明的该实施方案特别优选的是R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成部分或完全被卤代,优选氟代的6员碳环。因此,R4和R5可以一起表示例如-CH2CH2CF2CH2CH2-。
对本发明化合物而言,尤其是对化合物IV和V而言,特别优选的是:R1为CN或C(Y)ORc,其中Y为O且Rc为C1-C4烷基或苄基;
R2为C1-C4烷基,该基团未被取代或者部分或完全被卤代,优选CH3,或卤代甲基;特别优选CH3;
R3为H;
R4选自C1-C4烷基,该基团未被取代或者部分或完全被卤代,以及
C3-C6环烷基,该基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Ry取代,其中Ry选自卤素和CN;以及
R5选自C1-C4烷基,该基团未被取代或者部分或完全被卤代,以及
C3-C6环烷基,该基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Ry取代,其中Ry选自卤素和CN。
对于本发明化合物而言,尤其是对于化合物IV和V而言,特别优选的是:
R1为C(O)ORc,其中Rc为C1-C4烷基或苄基;
R2为CH3或氟甲基;特别优选CH3;
R3为H;
R4选自C1-C4烷基,该基团未被取代或者部分被卤代,以及
R5选自C1-C4烷基,优选CH3。
甚至更优选的是R1为C(O)OCH2CH3;R2为CH3;R3为H;R4为CH(CH3)2;并且R5为CH3。
此外,在式IV和V化合物以及若存在的话,本发明方法的其他化合物中优选取代基的下列组合。
表1其中R1为H,R2为CH3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表2其中R1为F,R2为CH3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表3其中R1为CH3,R2为CH3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表4其中R1为C6H5,R2为CH3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表5其中R1为C(O)OCH3,R2为CH3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表6其中R1为C(O)OCH2CH3,R2为CH3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表7其中R1为C(O)OC(CH3)3,R2为CH3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表8其中R1为C(O)OCH2C6H5,R2为CH3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表9其中R1为CN,R2为CH3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表10其中R1为H,R2为CFH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表11其中R1为F,R2为CFH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表12其中R1为CH3,R2为CFH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表13其中R1为C6H5,R2为CFH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表14其中R1为C(O)OCH3,R2为CFH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表15其中R1为C(O)OCH2CH3,R2为CFH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表16其中R1为C(O)OC(CH3)3,R2为CFH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表17其中R1为C(O)OCH2C6H5,R2为CFH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表18其中R1为CN,R2为CFH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表19其中R1为H,R2为CClH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表20其中R1为F,R2为CClH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表21其中R1为CH3,R2为CClH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表22其中R1为C6H5,R2为CClH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表23其中R1为C(O)OCH3,R2为CClH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表24其中R1为C(O)OCH2CH3,R2为CClH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表25其中R1为C(O)OC(CH3)3,R2为CClH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表26其中R1为C(O)OCH2C6H5,R2为CClH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表27其中R1为CN,R2为CClH2,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表28其中R1为H,R2为CF3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表29其中R1为F,R2为CF3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表30其中R1为CH3,R2为CF3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表31其中R1为C6H5,R2为CF3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表32其中R1为C(O)OCH3,R2为CF3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表33其中R1为C(O)OCH2CH3,R2为CF3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表34其中R1为C(O)OC(CH3)3,R2为CF3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表35其中R1为C(O)OCH2C6H5,R2为CF3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表36其中R1为CN,R2为CF3,R3为H且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表37其中R1为CF3,R2为C(O)NH-(3-C(O)NHCH2C6H5,4-Cl-C6H3),R3为C2F5且R4和R5的组合在每种情况下对应于表A的一行的组合
表A
表1-9的上述组合A-1至A-6是本发明的优选实施方案。
上面就本发明化合物的取代基而言的优选情形应理解为单独地是优选的,但也应理解为与有关本发明方法的反应条件和相关组分的下列优选实施方案组合地是优选的。
如上所示,本发明涉及一种制备吡唑化合物V的催化方法,包括通过使腙取代的α,β-不饱和羰基化合物IV,即吡唑前体IV与氢气在包含(a)氢化催化剂,(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸,(c)质子溶剂;以及任选地,(d)非质子溶剂作为组分的反应混合物中反应而环化它们的步骤。
在上述反应顺序中,所述反应步骤称为步骤(c)。
应理解的是该方法可以进一步包括上面对制备吡唑前体IV所定义的反应步骤(a)和(b)以及进一步转化吡唑化合物V的反应步骤(d)、(e)和(f)。然而,本发明尤其聚焦于根据如上所定义的步骤(c)环化吡唑前体IV而得到吡唑化合物V。
在下文更详细定义有关本发明的反应步骤(a)-(f),尤其是有关反应步骤(c)的优选实施方案。
反应步骤通常在常用于该类反应的反应容器中进行,这些反应以连续、半连续或分批方式进行。
反应步骤通常优选在大气压力下进行。然而,反应步骤(c)也可以在大于1巴(大于100kPa),优选至少5巴,更优选1-50巴的氢气压力下进行,由于技术原因通常使用5-20巴的压力。
反应的温度和持续时间可以在本领域熟练技术人员由类似反应已知的宽范围内变化。温度通常取决于溶剂的回流温度。其他反应优选在室温下,即在25℃下,或者在0℃下进行。反应的结束可以通过本领域熟练技术人员已知的方法,例如薄层色谱法或HPLC监测。
若没有相反指明,反应中所用反应物的摩尔比为0.2:1-1:0.2,优选0.5:1-1:0.5,更优选0.8:1-1:0.8。优选使用等摩尔量。
若没有相反指明,反应物原则上可以以任何所需顺序相互接触。
本领域熟练技术人员知道当反应物或试剂对水分敏感时,该反应应该在保护性气体下,如在氮气气氛下进行并且应使用干燥过的溶剂。
本领域熟练技术人员还知道反应结束之后反应混合物的最好后处理。
本发明方法的基本反应步骤(c)如下文所述。本发明方法的反应步骤(c)的上面提到的优选实施方案和下面仍待说明的那些应理解为单独或者相互组合地是优选的。
在反应步骤(c)的一个实施方案(分批方法)中,在包含如下组分作为组分的反应混合物中提供吡唑前体IV:
(a)氢化催化剂;
(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸;
(c)质子溶剂;以及任选地,
(d)非质子溶剂;
然后使其与氢气反应而得到所需吡唑化合物V。
在反应步骤(c)的另一实施方案(半分批方法)中,提供包含如下组分作为组分的反应混合物:
(a)氢化催化剂;
(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸;
(c)质子溶剂;以及任选地,
(d)非质子溶剂;
用氢气对该反应混合物加压;
然后投料前体IV在质子溶剂中的溶液而得到所需吡唑化合物V。
化合物IV溶液在反应混合物中的投料速率取决于反应物的量。更慢的投料通常提高吡唑V的产率和选择性。投料时间取决于待投料溶液和反应容器的体积。出于实际原因,投料在至多12小时,优选至多4小时内完成。在投料完成之后,该反应在另外搅拌1或2小时之后完成。
本文所用术语“氢化催化剂”涵盖非均相和均相氢化催化剂,但优选涉及非均相催化剂。本领域已知铂、钯、铑和钌形成高度活性催化剂。非贵金属催化剂,如基于镍的催化剂(如阮内镍和漆原镍)是合算的替代品。下面进一步提供根据本发明优选的氢化催化剂。
在本发明的优选实施方案中,氢化催化剂包含铂或钯。铂或钯可以提供在载体上,例如提供在碳、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、氧化铝、硫酸钡、硅藻土或硅酸镁上。铂或钯优选提供在碳上。
在本发明的优选实施方案中,氢化催化剂选自Pd/C、Pt/C和PtO2。
已经发现铂催化剂就提高所需吡唑类V的产率而言以及就防止形成不希望的NH-吡唑类VH而言是特别有利的。
因此,在本发明的特别优选实施方案中,氢化催化剂选自Pt/C和PtO2。在本发明上下文中最优选的是该氢化催化剂为Pt/C。
在本发明的优选实施方案中,氢化催化剂基于吡唑前体IV的摩尔量以至少0.05mol%的量存在于反应混合物中。优选氢化催化剂以至少0.1mol%,更优选至少0.3mol%的量存在。还可能优选使用至少0.5mol%。
考虑到氢化催化剂的成本,有利的是使用相当低量的催化剂。因此,可能优选氢化催化剂的上限基于吡唑前体IV的摩尔量为5mol%。然而,熟练技术人员熟知更高量的氢化催化剂不会不利地影响氢化反应。
因此,合适的量基于吡唑前体IV的摩尔量可以为0.05-5.0mol%,优选0.1-1.0mol%或0.5-1.0mol%。
然而,在固定床情况下还可以使用大于5.0mol%的量。
在一个优选实施方案中,氢化催化剂包含Pt或Pd并且基于吡唑前体IV的摩尔量以至少0.05mol%的量存在。
在另一优选实施方案中,氢化催化剂包含Pt或Pd并且基于吡唑前体IV的摩尔量以至少0.1mol%的量存在。
在另一优选实施方案中,氢化催化剂包含Pt或Pd并且基于吡唑前体IV的摩尔量以至少0.5mol%的量存在。
在一个优选实施方案中,氢化催化剂为PtO2并且基于吡唑前体IV的摩尔量以至少0.05mol%的量存在。
在另一优选实施方案中,氢化催化剂为PtO2并且基于吡唑前体IV的摩尔量以至少0.1mol%的量存在。
在另一优选实施方案中,氢化催化剂为PtO2并且基于吡唑前体IV的摩尔量以至少0.5mol%的量存在。
在一个优选实施方案中,氢化催化剂为Pt/C并且基于吡唑前体IV的摩尔量以至少0.05mol%的量存在。
在另一优选实施方案中,氢化催化剂为Pt/C并且基于吡唑前体IV的摩尔量以至少0.1mol%的量存在。
在另一优选实施方案中,氢化催化剂为Pt/C并且基于吡唑前体IV的摩尔量以至少0.5mol%的量存在。
反应混合物中的酸选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸。
本文所用术语“布朗斯台德酸”是指在酸-碱反应中提供质子的酸。就质子提供而言,布朗斯台德酸HA可以被认为解离成A-和H+。pKa值定义该布朗斯台德酸的强度。pKa值越大,在任何给定pH下的解离(Henderson-Hasselbalch反应式)程度越小,即该酸越弱。通常在稀水溶液中在室温(即25℃)下测量pKa值。许多酸在水中的pKa值是众所周知的且可以在可得到的参考文献如D.H.Rippin,D.A.Evans,Chem 206(11/4/05)中找到。
宽范围的pKa值对于根据本发明使用的布朗斯台德酸通常是可接受的。
就产率而言,优选使用pKa小于6,优选小于5或小于4.5的布朗斯台德酸。优选pKa可以为-3至6,优选-3至5或-3至4.5。可以有利地使用pKa为-3至3的相当强布朗斯台德酸。在pKa为-3至3的相当强布朗斯台德酸的情况下,可能优选的是使用如下进一步定义的相当低量的酸。
就防止形成NH-吡唑V*而言,可能优选使用pKa为-0.5至6,优选-0.5至5或甚至大于3至5的更弱布朗斯台德酸。在更弱布朗斯台德酸的情况下,可能优选的是使用如下进一步定义的更高量的酸。
在一个实施方案中,布朗斯台德酸选自C1-C4链烷酸、C1-C4卤代链烷酸、芳基羧酸、C1-C4烷基磺酸、芳基磺酸、脂环族磺酸、硫酸、磷的含氧酸以及卤化氢。
C1-C4链烷酸,尤其是乙酸和甲酸可以同时用作反应混合物中的质子溶剂。因此,在一个优选实施方案中,布朗斯台德酸选自C1-C4链烷酸。
在另一优选实施方案中,布朗斯台德酸选自C1-C4卤代链烷酸、芳基羧酸、C1-C4烷基磺酸、芳基磺酸、脂环族磺酸、硫酸、磷的含氧酸以及卤化氢。
本文所用术语“C1-C4链烷酸”涉及羧酸RA-CO2H,其中基团RA选自C1-C4烷基。C1-C4链烷酸的实例是甲酸、乙酸、丙酸和丁酸。也可以用作质子溶剂的优选C1-C4链烷酸是甲酸和乙酸,尤其是乙酸(AcOH)。
本文所用术语“C1-C4卤代链烷酸”涉及羧酸RB-CO2H,其中基团RB选自C1-C4卤代烷基。优选“卤代乙酸”,即乙酸的卤代衍生物,其中1、2或3个氢原子被相同或不同的卤素替代。优选的卤代乙酸包括三氟乙酸(TFA)、三氯乙酸(TCAA)和氯乙酸(Cl-AcOH)。优选的卤代乙酸是三氟乙酸(TFA)。
本文所用术语“芳基羧酸”通常涉及羧酸RC-CO2H,其中基团RC为芳基,其中芳基未被取代或者被一个或多个选自卤素、NO2、CN、C(=O)H、C(=O)CH3、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的相同或不同取代基取代。芳基本身可以是苯基或萘基。芳基羧酸的实例是苯甲酸、4-甲基苯甲酸、2-甲基苯甲酸、2,4-二甲基苯甲酸、4-氯苯甲酸、1-萘甲酸、2-萘甲酸、2-甲基-1-萘甲酸、4-甲基-2-萘甲酸、6-甲基-2-萘甲酸、1,4-二甲基-2-萘甲酸、1,5-二甲基-2-萘甲酸和5,6-二甲基-2-萘甲酸。优选的芳基羧酸为苯甲酸(C6H5-COOH)。
本文所用术语“C1-C4烷基磺酸”涉及磺酸RD-SO3H,其中RD为C1-C4烷基。C1-C4烷基磺酸的实例是甲磺酸(=甲基磺酸)、乙磺酸、1-丙烷磺酸、2-丙烷磺酸、1-丁烷磺酸、2-丁烷磺酸和2-甲基-2-丙烷磺酸。优选的C1-C4烷基磺酸是甲磺酸(MSA)。
本文所用术语“芳基磺酸”涉及磺酸RE-SO3H,其中RE为芳基,其中芳基未被取代或者部分或完全被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的相同或不同取代基取代。芳基本身可以是苯基或萘基。芳基磺酸的实例是苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-甲苯磺酸、2,4-二甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、2-甲基-1-萘磺酸、4-甲基-2-萘磺酸、6-甲基-2-萘磺酸、1,4-二甲基-2-萘磺酸、1,5-二甲基-2-萘磺酸、以及5,6-二甲基-2-萘磺酸。优选的芳基磺酸是4-甲苯磺酸,即对甲苯磺酸(PTSA)。
本文所用术语“脂环族磺酸”描述的是磺酸RF-SO3H,其中RF选自C3-C10环烷基和C3-C10环烷基-C1-C4烷基,其中C3-C10环烷基在每种情况下是未被取代或者被一个或多个选自溴、氯、C1-C4烷基的相同或不同取代基取代的单环或双环结构部分,或者位于相同碳原子上的两个所述取代基表示羰基的氧原子。脂环族磺酸的实例是环己烷磺酸和樟脑磺酸。
本文所用术语“硫酸”涉及H2SO4。
本文所用术语“磷的含氧酸”包括具有与磷键合的OH基团或NH2基团的任何酸,尤其是具有与氧化态为III或V的磷键合的1、2或3个OH基团或1个NH2基团的酸。本文所用术语“磷的含氧酸”尤其包括下列类别的酸:
-磷酸、其低聚体及其单-或二酯正磷酸(H3PO4),焦磷酸,多磷酸,磷酸二氢芳基酯,如磷酸二氢苯基酯或磷酸二氢1-萘基酯,磷酸二氢烷基酯,如磷酸二氢丁基酯或磷酸二氢2-乙基己基酯,磷酸二氢苄基酯及其取代衍生物,
-膦酸及其半酯;
-次膦酸,例如芳基次膦酸,如苯基次膦酸,
-氨基磷酸酯,如氨基磷酸二乙酯、氨基磷酸二苄基酯或氨基磷酸二苄基酯。
优选磷的含氧酸为磷酸(H3PO4)。
本文所用术语“卤化氢”优选包括HF、HCl、HBr和HI,优选为HCl。
本文所用表述“布朗斯台德酸的铵盐”表示通过用氨或有机胺中和布朗斯台德酸,尤其是前面作为优选提到的那些得到的盐。就此而言,有机胺优选选自芳族胺,如吡啶或可力丁,杂环胺如哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶酮或吗啉,芳基胺,如苯胺或4-甲基苯胺,仲和叔混合烷基-芳基胺,如N-甲基苯胺或N,N-二甲基苯胺,以及脂族伯、仲和叔胺,如三乙胺、二乙胺、1-丙基胺或2-环丙基-2-丙基胺,特别是选自吡啶、可力丁、吗啉和三甲胺,具体选自吡啶和三甲胺。布朗斯台德酸的优选铵盐是吡啶甲基磺酸盐(MSA*pyr)。
路易斯酸通常被熟练技术人员理解为电子对受体。
对本发明方法优选的路易斯酸选自金属和准金属的卤化物及其衍生物。应理解的是术语“金属和准金属的卤化物”还涵盖其与路易斯碱的配合物,如Et2O。这些配合物(例如BF3*OEt2,其中BF3为“金属或准金属的卤化物”且Et2O为路易斯碱)通常在反应条件下解离而提供路易斯酸。合适路易斯酸的实例包括MgF2、BF3*OEt2、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、FeCl3、PF5、SbF5、TiCl4、BiCl3、GaCl3、SnCl4和SiCl4。在优选实施方案中,用于本发明方法中的路易斯酸选自BF3*OEt2、FeCl3、TiCl4和AlCl3,特别优选AlCl3。
在本发明的优选实施方案中,该酸为:
(b1)选自C1-C4链烷酸、C1-C4卤代链烷酸、芳基羧酸、C1-C4烷基磺酸、芳基磺酸、脂环族磺酸、硫酸、磷的含氧酸和卤化氢的布朗斯台德酸,(b2)选自C1-C4链烷酸、C1-C4卤代链烷酸、芳基羧酸、C1-C4烷基磺酸、芳基磺酸、脂环族磺酸、硫酸、磷的含氧酸和卤化氢的布朗斯台德酸的铵盐,或者
(b3)选自金属和准金属的卤化物的路易斯酸。
在本发明的另一优选实施方案中,该酸为:
(b1)选自C1-C4卤代链烷酸、C1-C4烷基磺酸、芳基磺酸、硫酸、磷的含氧酸和卤化氢的布朗斯台德酸,
(b2)选自C1-C4卤代链烷酸、C1-C4烷基磺酸、芳基磺酸、硫酸、磷的含氧酸和卤化氢的布朗斯台德酸的铵盐,或者
(b3)选自金属和准金属的卤化物的路易斯酸。
在本发明的再一优选实施方案中,该酸为:
(b1)pKa为-3至3的布朗斯台德酸,
(b2)pKa为-3至3的布朗斯台德酸的铵盐,或者
(b3)选自金属和准金属的卤化物的布朗斯台德酸。
在另一优选实施方案中,该酸为:
(b1)选自乙酸(AcOH)、三氟乙酸(TFA)、三氯乙酸(TCAA)、氯乙酸(Cl-AcOH)、甲磺酸(MSA)、对甲苯磺酸(PTSA)、硫酸(H2SO4)和磷酸(H3PO4)的布朗斯台德酸,
(b2)选自乙酸(AcOH)、三氟乙酸(TFA)、三氯乙酸(TCAA)、氯乙酸(Cl-AcOH)、甲磺酸(MSA)、对甲苯磺酸(PTSA)、硫酸(H2SO4)和磷酸(H3PO4)的布朗斯台德酸的吡啶或三甲基铵盐,或者
(b3)选自BF3*OEt2、FeCl3、TiCl4和AlCl3的路易斯酸。
在甚至更优选的实施方案中,该酸为:
(b1)选自乙酸(AcOH)、三氟乙酸(TFA)、三氯乙酸(TCAA)、硫酸(H2SO4)和磷酸(H3PO4)的布朗斯台德酸,
(b2)吡啶甲基磺酸盐(MSA*pyr),或者
(b3)选自BF3*OEt2、FeCl3、TiCl4和AlCl3的路易斯酸。
在甚至更优选的实施方案中,该酸为:
(b1)选自三氟乙酸(TFA)和硫酸(H2SO4)的布朗斯台德酸,
(b2)吡啶甲基磺酸盐(MSA*pyr),或者
(b3)选自BF3*OEt2、FeCl3、TiCl4和AlCl3的路易斯酸。
在最优选的实施方案中,该酸为:
(b1)选自三氟乙酸(TFA)和硫酸(H2SO4)的布朗斯台德酸,
(b2)吡啶甲基磺酸盐(MSA*pyr),或者
(b3)选自BF3*OEt2和AlCl3的路易斯酸。
因此,在一个优选实施方案中,该酸为AcOH、TFA、TCAA、Cl-AcOH、C6H5-COOH、MSA、PTSA、H2SO4或H3PO4,更优选AcOH、TFA、TCAA、H2SO4或H3PO4。在更优选的实施方案中,该酸为TFA、TCAA或H2SO4。在最优选的实施方案中,该酸为H3PO4、TFA或H2SO4,特别是H2SO4。
在一个特别优选的实施方案中,该酸为H3PO4。
在一个特别优选的实施方案中,该酸为TFA。
在一个特别优选的实施方案中,该酸为H2SO4。
此外,在一个优选实施方案中,该酸为AcOH、TFA、TCAA、Cl-AcOH、MSA、PTSA、H2SO4或H3PO4的吡啶或三甲基铵盐。
在一个特别优选的实施方案中,该酸为MSA*pyr。
此外,在一个优选实施方案中,该酸为BF3*OEt2、FeCl3、TiCl4或AlCl3。
在一个特别优选的实施方案中,该酸为BF3*OEt2。
在一个特别优选的实施方案中,该酸为FeCl3。
在一个特别优选的实施方案中,该酸为TiCl4。
在一个特别优选的实施方案中,该酸为AlCl3。
应理解的是还可以使用上面定义的酸的组合。例如,可以优选使用(b1)布朗斯台德酸和(b3)路易斯酸的组合。
该酸的量可以根据成本和酸度变化。
如上所述,可以有利地以使得它也可以用作质子溶剂的量使用相当便宜的乙酸。例如,此时与吡唑前体IV相比可以使用10当量或更多的乙酸(其中当量涉及摩尔量)。其他酸可以以化学计算量或者不足化学计算量加入反应混合物中。
在本发明的优选实施方案中,该酸基于吡唑前体IV的摩尔量以至少0.05mol%的量存在于反应混合物中,优选该酸以至少0.1mol%的量存在于反应混合物中。更优选该酸基于吡唑前体IV的摩尔量以至少1mol%的量存在于反应混合物中。特别优选该酸基于吡唑前体IV的摩尔量以至少5mol%的量存在。在某些情况下,还可能优选基于吡唑前体IV的摩尔量使用至少40mol%的该酸或至少80mol%的该酸。
该酸的优选量取决于该酸的性质。在一个实施方案中优选为布朗斯台德酸的该酸相对于式IV化合物以大约1当量,即0.9-1.2摩尔当量的量使用。对于H2SO4优选大约0.5摩尔当量,即0.4-0.7摩尔当量。
该酸原则上还可以以相当高的量使用。若该酸还用作质子溶剂,则在任何情况下存在大过量的该酸。在其他情况下,至多200mol%(即2当量)的量可能是合适的。
因此,该酸的优选量基于吡唑前体IV的摩尔量可以为0.05-200mol%,优选0.1-200mol%,更优选1-200mol%。优选范围为5-200mol%。例如,可以使用5-15mol%,15-25mol%,25-35mol%,35-45mol%,45-55mol%,55-65mol%,65-75mol%,75-85mol%,85-95mol%或95-105mol%。
布朗斯台德酸通常以高于路易斯酸的量使用。
优选布朗斯台德酸基于吡唑前体IV的摩尔量以至少1mol%,优选至少5mol%,更优选至少40mol%的量使用。合适的量可以根据该酸的强度变化。
在pKa为-3至3的布朗斯台德酸的情况下,优选使用至少1mol%,优选1-100mol%,更优选5-100mol%的量。
在pKa为大于3至5的布朗斯台德酸的情况下,优选使用至少5mol%,优选至少40mol%的量。可能合适的是使用40-200mol%的量或者该酸可以用作质子溶剂,例如以10当量或更大的量。
优选布朗斯台德酸的铵盐基于吡唑前体IV的摩尔量以至少5mol%,优选至少40mol%的量使用。优选范围为40-200mol%。
优选路易斯酸基于吡唑前体IV的摩尔量以至少1mol%,优选至少5mol%的量使用。优选范围为1-200mol%,优选5-100mol%。
根据本发明优选表B中所定义的氢化催化剂(组分(a))和酸(组分(b))的下列组合B-1至B-14。
表B
尤其优选的组合是组合B-1至B-7,其中就产率而言特别优选组合B-1、B-2和B-7并且就环化反应的选择性而言特别优选B-1、B-4和B-7。
本文所用术语“质子溶剂”通常包括具有与氧原子(正如在羟基中一样)或氮原子(正如在胺基中一样)键合的氢原子的溶剂,从而它们可以主要对试剂提供质子(H+)。
优选的质子溶剂包括C1-C4链烷醇、C2-C4链烷二醇、醚链烷醇、水、乙酸、甲酸及其混合物。
C1-C4链烷醇通常包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。优选的C1-C4链烷醇包括甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、正丙醇和异丙醇。优选甲醇和乙醇。特别优选乙醇。另一特别优选的溶剂是甲醇。
优选的C2-C4链烷二醇包括乙二醇或丙二醇。
优选的醚链烷醇包括二甘醇。
在一个实施方案中,该质子溶剂选自C1-C4链烷醇、水、乙酸、甲酸及其混合物。示例性混合物是乙醇/乙酸。
在一个优选实施方案中,该质子溶剂是乙酸。
在另一优选实施方案中,质子溶剂选自C1-C4链烷醇及其混合物。在更优选的实施方案中,该质子溶剂是甲醇或乙醇或异丙醇。在特别优选的实施方案中,该质子溶剂是乙醇。
惊人地发现使用乙醇作为反应混合物中的溶剂就提高所需吡唑类V的产率而言以及就防止形成不希望的NH-吡唑类VH而言是特别有利的。
此外,根据本发明优选如表C中所定义的氢化催化剂(组分(a))和质子溶剂(组分(c))的下列组合C-1至C-6。
表C
尤其优选组合C-1至C-3,特别优选组合C-2和C-3。
此外,根据本发明优选如表D中所定义的氢化催化剂(组分(a))、酸(组分(b))和质子溶剂(组分(c))的下列组合D-1至D-42。
表D
尤其优选的组合是组合D-8至D-14,特别优选组合D-8、D-9、D-11和D-14。在另一实施方案中,特别优选D-9、D-12和D-16。
本文所用术语“非质子溶剂”涉及不能提供质子的溶剂。该非质子溶剂仅仅是本发明反应混合物的任选组分并且例如可以作为助溶剂存在。
在一个实施方案中,该非质子溶剂选自芳族溶剂、链烷烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂及其混合物。
优选的芳族溶剂例如为苯、甲苯、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、氯苯(MCB)、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯或其混合物。更优选的芳族溶剂选自甲苯、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、氯苯及其混合物。特别优选甲苯作为芳族溶剂。
优选的链烷烃溶剂包括脂族烃类,如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚或其混合物,以及卤代烃类,如二氯甲烷、氯仿或其混合物。特别优选的链烷烃溶剂是庚烷。
优选的醚溶剂是开链和环状醚类,尤其是乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(CH3-THF)或其混合物。优选的醚溶剂选自四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(CH3-THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)及其混合物。特别优选的醚溶剂是MTBE。
优选的酯溶剂包括羧酸酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
其他优选的非质子溶剂包括丙酮、乙腈和二甲基甲酰胺。
在本发明的优选实施方案中,该非质子溶剂选自甲苯(C6H5-CH3)、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、氯苯(MCB)、庚烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(CH3-THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二烷、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸丁酯、丙酮、乙腈及其混合物。
如上所示,该非质子溶剂是反应混合物的任选组分并且因此可以存在或不存在于反应混合物中,在其中提供吡唑前体IV用于环化反应。若存在的话,该非质子溶剂通常为已经在其中制备吡唑前体的溶剂。若在制备吡唑前体之后不除去该溶剂,则该环化反应也可以在该非质子溶剂存在下进行,但该非质子溶剂不必要存在于反应混合物中。然而,根据本发明要求存在质子溶剂。
因此,应理解的是根据如上所定义的组合D-1至D-42的优选反应混合物根据一个实施方案可以进一步包含例如可以为C6H5-CH3、MTBE或EtOAc的非质子溶剂作为组分(d)。
另一方面,优选的反应混合物不进一步包含非质子溶剂作为组分(d)。特别优选的组合D-1至D-42可以不进一步包含非质子溶剂作为组分(d)。
如上所述,在包含如上所定义的组分(a)、(b)、(c)和任选地,(d)的反应混合物中提供吡唑前体IV。组分(a)和(b)的合适量已经如上所定义。熟练技术人员知道适合该反应的溶剂量。
为了改善该环化反应的选择性以防止形成不希望的NH-吡唑类V*,一种策略是在相当低的浓度下操作。若该方法分批进行,则这尤其适用。改善选择性的其他策略包括改性该酸,例如使用更弱的酸,或者投料该酸。此外,可能有利的是将水清除剂,例如分子筛,钠、镁和钙盐(优选硫酸钠、硫酸镁、氯化钙),原甲酸三甲酯,原甲酸三乙酯,磷酰氯,五氯化磷,发烟硫酸,乙酸酐,烷基酰氯,苯甲酰氯,磺酰氯,碳二亚胺,铝或硅基树脂或氧化物,加入反应混合物中。
在本发明的优选实施方案中,式IV化合物基于反应混合物的总重量以至多50重量%,优选至多20重量%的量存在于反应混合物中。
反应混合物中式IV化合物的优选浓度为5-20重量%。因此,在更优选的实施方案中,式IV化合物基于反应混合物的总重量以至多10重量%的量存在于反应混合物中。
反应混合物中式IV化合物的优选量范围基于反应混合物的总重量为0.1-20重量%,优选1-10重量%,更优选1-5重量%。例如,式IV化合物可以以5±1重量%的量存在于反应混合物中。更低浓度通常有利于吡唑V的形成。
在半分批方法中,式IV化合物在投料到反应混合物中的溶液中。IV在溶剂中的浓度并不重要,上限仅由IV在溶剂中的溶解性给出,它通常为20-50重量%。通过将IV的溶液缓慢投料到反应混合物中,未反应的IV在反应混合物中的浓度非常低。吡唑V在反应混合物中的最终浓度通常为5-20重量%,优选10-15重量%。
熟练技术人员知晓在连续或半连续方法中浓度可能更高。就此而言,也可以使用基于反应混合物的总重量大于10重量%或大于20重量%,例如20-80重量%或20-50重量%的浓度。
根据本发明使在如上所定义的反应混合物中提供的吡唑前体IV与氢气反应,这导致经由环化反应形成式V的吡唑化合物。
氢气通常以气态形式提供。适合该类氢化反应的反应容器对熟练技术人员是已知的。就此而言的进一步详情在下文进一步提供。
在本发明的一个实施方案中,与氢气的反应在至少-20℃,优选至少0℃的温度下进行。
在优选实施方案中,与氢气的反应在-20℃至40℃,0-40℃,例如5-15℃的温度下,在室温(即20-25℃)下或者在25-35℃的温度下进行。
在本发明的一个实施方案中,氢气以至少1巴(100kPa)的压力提供。
在优选实施方案中,氢气以至少5巴(500kPa)的压力提供。
熟练技术人员知晓氢气压力取决于反应容器。若该方法以分批方法进行,则氢气压力优选不超过100巴(10000千巴),而在连续方法中,至多500巴(50000kPa)的压力可能合适。更高压力通常提高该反应的选择性并且抑制副产物的形成。然而,由于技术原因,该反应优选在5-80巴,特别是5-20巴的压力下进行。
在本发明的一个实施方案中,该方法:
(i)作为分批方法进行,其中氢气以5-80巴(500-8000kPa),优选5-50巴(500-5000kPa),特别是5-20巴(500-2000kPa),例如10巴(1000kPa)的压力提供;或者
(ii)作为连续方法进行,其中氢气以5-500巴(500-50000kPa),优选10-250巴(1000-25000kPa),特别是50-100巴(5000-10000kPa)的压力提供。
在另一实施方案中,该方法作为压力为5-500巴(500-50000kPa),优选10-250巴(1000-25000kPa),特别是5-25巴(5000-2500kPa);例如10-20巴(1000-2000kPa)的半分批方法进行。
若使用微流反应器,则优选的压力范围为10-500巴(1000-50000kPa),优选100-500巴(10000-50000kPa)。
鉴于上述情形,要强调的是本发明方法的反应步骤(c)可以以分批、半分批或连续模式使用常规搅拌釜反应器操作。还可以使用替换的连续多相催化反应器,其中该催化剂可以是固定的(喷淋床或填充塔技术)或移动的(淤浆泡罩塔、射流/环流反应器或气升反应器)。就此而言,参考E.H.Stitt(Chemical Engineering Journal,2002,90,47-60)。还可以使用利用M.Irfan等所述的淤浆(降膜反应器或Corning反应器)(ChemSusChem2011,4,300-316)或R.Munirathinam等所述的负载催化剂(填充床,整体式或壁涂敷)(Adv.Synth.Catal.2015,357,1093-1123)的新型连续流反应器。
如上所示,本发明方法可以进一步包括上面对制备吡唑前体IV所定义的反应步骤(a)和(b)。本发明方法的这些反应步骤在下文描述。
本发明方法的反应步骤(a)和(b)的上述优选实施方案和下面仍待说明的那些应理解为单独或者相互组合地以及与有关工艺步骤(c)的优选情形组合地是优选的。
除了必要的工艺步骤(c)外,在优选实施方案中,本发明方法进一步包括通过使式III的α,β-不饱和羰基化合物与式II的腙化合物反应而制备式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物的步骤(b):
其中
X为卤素、OH、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷氧基、C1-C10烷基-C(O)O-、C1-C10烷基-S(O)2O-、C1-C10卤代烷基-S(O)2O-、苯基-S(O)2O-、甲苯基-S(O)2O-、(C1-C10烷氧基)2P(O)O-、C1-C10烷硫基、C3-C10环烷硫基、C1-C10烷基-C(O)S-、NH2、C1-C10烷基氨基、二-C1-C10烷基氨基、吗啉代、N-甲基哌嗪基或氮杂-C3-C10环烷基;优选为OCH2CH3;以及
R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
在某些优选实施方案中,X为卤素、C1-C4烷氧基、二-C1-C4烷基氨基、吗啉代、N-甲基哌嗪基或氮杂-C5-C6环烷基。
在一个优选实施方案中,X为卤素,优选氯。
在另一优选实施方案中,X为二-C1-C4烷基氨基或C1-C4烷氧基。
在更优选的实施方案中,X为二-C1-C4烷基氨基,优选二甲基氨基或二乙基氨基。
在另一更优选的实施方案中,X为C1-C4烷氧基,尤其是C1-C2烷氧基,优选OCH2CH3。
应理解的是与取代基R1、R2和R3有关的上面所定义的优选情形也和与取代基X有关的优选情形组合适用于式III化合物。例如,优选的是在式III化合物中,R1、R2和R3对应于根据表1-9中任一个的组合且X为Cl。此外,优选的是在式III化合物中,R1、R2和R3对应于根据表1-9中任一个的组合且X为OCH3。此外,优选的是在式III化合物中,R1、R2和R3对应于根据表1-9中任一个的组合且X为OCH2CH3。此外,优选的是在式III化合物中,R1、R2和R3对应于根据表1-9中任一个的组合且X为N(CH3)2。此外,优选的是在式III化合物中,R1、R2和R3对应于根据表1-9中任一个的组合且X为N(CH2CH3)2。
该反应可以在本领域已知的反应条件下进行。具体而言,该反应可以通过如下一种方法进行,其中使式II化合物与式III化合物在不存在溶剂下或者在有机溶剂中反应,其中可以任选存在碱性催化剂。
适合该反应的反应温度是-20℃至50℃,优选15-40℃,更优选20-25℃。通常优选的是在低于0℃,优选约-20℃的温度下将式II和III化合物相互混合并且随后使该混合物温热至如上所定义的反应温度。
总的反应时间可以在宽范围内变化,例如1小时至1天,优选3-12小时。
式II化合物可以作为步骤(a)的粗产物提供,即在步骤(b)之前没有进行任何提纯步骤,或者作为在步骤(a)中得到的反应混合物的一部分提供,随后可以向其中加入式III化合物。
式III化合物可以市购或者可以通过本领域已知的方法制备。
优选式III化合物以0.1-10.0mol,优选0.8-1.5mol,更优选0.9-1.3mol/mol式II化合物的量使用。
该反应原则上可以不必使用催化剂容易地进行。然而,该反应还可以在碱性催化剂存在下进行。优选的碱性催化剂包括BaO、CaO、MgCO3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3和NEt3。若使用碱性催化剂,则优选的量为0.01-2.0mol,优选1.0-2.0mol/mol式II化合物。
若存在溶剂,则优选的是该溶剂是有机溶剂,为非质子或质子溶剂或其混合物。
可能优选的是本发明的工艺步骤(b)在非质子溶剂中进行。优选的非质子溶剂已经如上所定义且包括芳族溶剂、链烷烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂及其混合物,尤其是甲苯、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、氯苯(MCB)、庚烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(CH3-THF)、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物。就本发明方法的步骤(b)而言特别优选的非质子溶剂是如上所定义的醚溶剂,优选THF、CH3-THF和MTBE,尤其是MTBE,以及如上所定义的芳族溶剂,尤其是甲苯。
或者,可能优选的是本发明的工艺步骤(b)在质子溶剂中进行。优选的质子溶剂已经如上所定义。就本发明方法的步骤(b)而言优选的质子溶剂是C1-C4链烷醇,尤其是乙醇。
当然,工艺步骤(b)还可以在质子溶剂和非质子溶剂的混合物中,例如在醚溶剂或芳族溶剂和C1-C4链烷醇的混合物,优选在MTBE和乙醇的混合物中或者在甲苯和乙醇的混合物中进行。
在质子溶剂中或者在包含质子溶剂和非质子溶剂的溶剂混合物中进行步骤(b)提供了如下优点:得到的组合物可以通过简单地加入如上所定义的反应混合物的组分(a)和(b)而直接用于根据本发明方法的步骤(c)的随后环化反应。
另一方面,若在非质子溶剂中进行步骤(b),则要求在进行环化反应之前加入如上所定义的反应混合物的组分(a)、(b)和(c)。在某些情况下,此时可能优选进行溶剂交换,即用质子溶剂置换非质子溶剂。
在任何情况下,优选的是在随后的环化反应之前不提纯在本发明方法的步骤(b)之后得到的吡唑前体IV。
因此,在优选实施方案中,制备式V的吡唑化合物的步骤和制备式IV化合物的步骤以一锅程序进行,其中使式IV化合物在没有预先提纯下进行环化反应。
取决于在其中进行步骤(b)的溶剂,对于本发明方法的步骤(c)优选下列实施方案,若分开进行的话或者若以一锅程序进行的话。优选的是:
(i)若制备式IV化合物的步骤在质子溶剂中或者在包含质子溶剂和非质子溶剂的溶剂混合物中进行,则制备式V的吡唑化合物的步骤在与制备式IV化合物的步骤中所用相同溶剂或溶剂混合物中进行;或者
(ii)若制备式IV化合物的步骤在非质子溶剂中进行,则将该非质子溶剂置换为质子溶剂或在制备式V的吡唑化合物的步骤之前加入质子溶剂。
就方案(i)而言,当然还可能优选的是加入额外量的质子溶剂,以增加质子溶剂的量。然而,优选的是不加入已经用于制备式IV化合物的溶剂以外的其他溶剂。
就方案(ii)而言,可能优选进行溶剂交换的方案,其中除去至少90重量%,优选至少99重量%的非质子溶剂并加入质子溶剂以置换除去的非质子溶剂。例如,可以进行溶剂交换,其中醚溶剂被C1-C4链烷醇置换或者优选MTBE被乙醇置换。
本发明方法的步骤(a)涵盖式II的腙化合物的制备,其中一水合肼或肼溶液与式I化合物在溶剂存在下或者在含水或有机溶剂中反应,其中可以任选存在碱性或酸性催化剂。
在优选实施方案中,该反应在没有溶剂存在下进行。
在优选实施方案中,该反应在没有催化剂存在下进行。
适合该反应的反应温度为0-80℃,优选15-50℃,更优选20-25℃。在某些情况下,可能优选的是在20-25℃的更低温度下开始约1小时,然后将反应混合物加热至50-80℃的更高温度。在其他情况下,可能优选的是在30-50℃的中等温度下开始约1小时,然后在20-25℃的温度下搅拌反应混合物。
总的反应时间可以在宽范围内变化,例如1小时至3天。因此优选的是通过分析方法监测该反应并在式I化合物完全转化成式II化合物之后停止。
式I化合物可以市购或者可以通过本领域已知的方法制备。
如上面已经显示的那样,肼优选以一水合物的形式或者以所述一水合物在水中的溶液形式提供。一水合肼水溶液的优选浓度基于该溶液的总重量为45-100重量%,优选60-100重量%,例如80-100重量%或70-90重量%的一水合肼。优选肼作为100%一水合肼或作为基于溶液总重量浓度为约80重量%一水合肼的一水合肼水溶液使用。
优选肼至少以化学计算量使用。优选肼以1.0-10.0mol,优选1.0-2.0mol,更优选1.0-1.5mol/mol式I化合物的量使用。
出于实际原因,优选的是将式I化合物加入一水合肼或其溶液中,而不是反之亦然,从而避免了在混合这两种组分时相比于肼过量的式I化合物存在于反应混合物中。
若存在溶剂,则优选的是该溶剂是有机溶剂,为非质子或质子溶剂或其混合物。合适的非质子溶剂包括芳族溶剂、醚或其混合物。优选的芳族溶剂例如是苯、甲苯、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯或其混合物。优选的醚是开链和环状醚,尤其是乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。通常优选质子溶剂作为溶剂。合适的质子溶剂是C1-C4链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇,C2-C4链烷二醇如乙二醇或丙二醇,以及醚链烷醇如二甘醇及其混合物。特别优选C1-C4链烷醇,例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物,尤其是乙醇。
该反应还可以在酸性或碱性催化剂存在下进行。优选的酸性催化剂包括在H2O中的HCl,在MeOH中的HCl,在二烷中的HCl;H2SO4,H3PO4以及H2SO4和H3PO4的盐;芳族磺酸,如甲苯磺酸;烷基磺酸,如甲基磺酸;芳族羧酸,如苯甲酸;烷基羧酸,如乙酸;稀土金属的盐;以及路易斯酸如BF3、BF3×OEt2、BF3×SMe2、TiCl4、Ti(OiPr)4。优选的酸催化剂是乙酸。优选的碱性催化剂包括BaO、CaO、MgCO3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3和NEt3。优选的碱性催化剂是BaO。
该酸性或碱性催化剂优选以0.001-10mol,优选0.01-0.5mol,更优选0.02-0.3mol/mol式I化合物的量使用。对于酸性催化剂,可能优选0.05-0.2mol/mol式I化合物的量。对于碱性催化剂,可能优选0.15-0.25或0.2-0.3mol/mol式I化合物的量。
在优选实施方案中,在根据本发明方法的步骤(b)制备式IV化合物之前不提纯式II化合物。
因此,在优选实施方案中,制备吡唑前体IV的步骤和制备式II化合物的步骤以一锅程序进行,其中将式II化合物在没有预先提纯下用于反应步骤(b)。
在特别优选的实施方案中,工艺步骤(a)、(b)和(c)以一锅程序进行。
本发明方法可以进一步包括进一步转化根据本发明方法的步骤(c)得到的吡唑化合物V的反应步骤(d)、(e)和(f)。
本发明方法的步骤(d)的反应条件如下。
在步骤(d)中将式Va或Vb化合物转化成式Vc化合物。通常可以将所述反应理解为水解反应,因为酯或腈水解而得到游离酸。然而,本发明还涵盖酯或腈转化成游离酸的其他反应,如叔丁基酯通过加入三氟乙酸转化成游离酸。
若根据步骤(d)的反应为水解反应,则该反应可以通过一种其中使式Va或Vb化合物与水例如在碱存在下或在酸存在下反应的方法或者通过一种使其中式Va或Vb化合物与水溶性碱,优选含氧碱在含水溶剂中反应的方法或者通过一种其中使式Va或Vb化合物与氢氧化物在质子性含水或有机溶剂中反应的方法进行。该类水解反应可以根据本领域已知的程序进行。
根据本发明优选的是步骤(d)通过将式Va化合物溶于质子溶剂—含水溶剂如水或质子有机溶剂,如C1-C4链烷醇,例如甲醇、乙醇或异丙醇中,并且加入氢氧化物而进行。
合适的氢氧化物包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾及其混合物。特别优选氢氧化钠。
优选氢氧化钠以1-10mol,优选2.0-6.0mol,例如2.0-3.0mol或5.0-6.0mol/mol式Va化合物的量使用。
合适的反应温度可以为20-100℃,例如20-25℃或50-100℃。
反应时间可以为1小时至2天,例如1-3小时或12-24小时或1-2天。
若将在式Va化合物的水解时形成的醇从反应混合物中除去,例如通过蒸馏除去,则式Va化合物到式Vc化合物的转化可以增强,并且可以更容易地确保完全转化。
式Vb化合物到式Vc化合物的转化有利地在酸性介质中,优选在H2SO4存在下或在HCl存在下在MeOH中进行。作为中间体化合物形成亚氨基酯化合物,其随后水解成所需式Vc的酸。
所得式Vc化合物可以通过本领域已知的方法提纯,例如通过在合适的pH条件下结晶。
该方法的步骤(e)和(f)的反应条件如下。
在步骤(e)中,式Vc化合物通过转化成式VI的活化酸衍生物而活化。
可以用于从式V化合物开始引入式VI化合物的离去基团X1的合适肽偶联试剂由Han等描述于Tetrahedron 60(2004)2447-2467中。就此而言,根据本发明优选N,N’-二(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。
除了借助这些肽偶联试剂将式Vc化合物转化成式VI的活化酸衍生物外,本领域还描述了可以如何将离去基团如卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基引入式Vc化合物中而得到相应的式VI化合物。就此而言,参考WO 2009/027393和WO 2010/034737。
式VI化合物可以直接转化成式VIII化合物或分离。然而,优选的是直接将式VI化合物转化成式VIII化合物。
通过使式VI化合物与式VIIII化合物反应而将式VI化合物转化成式VIIII化合物已经描述于WO 2009/027393和WO 2010/034737中。
应理解的是本发明方法的必要反应步骤是反应步骤(c),即由吡唑前体IV开始制备吡唑化合物V。
就此而言以及尤其是就连续方法而言,还可能优选制备某些组合物,它们可以用作制备上面定义的包含吡唑前体IV的反应混合物的原料,随后在本发明方法的步骤(c)中进行氢气诱发的环化反应。
这示于图1中,图1说明通过如下步骤进行本发明方法的反应步骤(c)的优选方案:
-提供包含吡唑前体IV和乙醇,即所需反应混合物的组分(c)的第一组合物(称为“IV+EtOH(c)”),以及包含选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸,即所需反应混合物的组分(b),以及乙醇,即所需反应混合物的组分(c)的第二组合物(称为“(b)+EtOH(c)”),以及
-在合适的反应容器中将所述组合物与作为氢化催化剂,即组分(a)的Pt/C合并,形成用于吡唑前体IV的环化反应的所需反应混合物,以及
-使包含吡唑前体IV的所述反应混合物在10-50巴的压力和0-40℃的温度下经受氢气的作用,
-提供包含吡唑V、酸(b)和乙醇(c)的产物混合物,其中该产物混合物已经与氢化催化剂(a)分离。
然而,应理解的是组分(a)、(b)、(c)和任选地,(d)以及化合物IV可以以任何所需顺序相互混合并且可以单独或者以如下所定义的组合物形式提供。
考虑到如上所定义的本发明式IV和V化合物的优选取代基含义以及反应混合物的优选组分,其中将式IV化合物提供用于环化反应,下列组合物对本发明方法而言特别重要。
在一个实施方案中,本发明涉及一种组合物,包含:
(1)式IV化合物:
其中
R1为C(O)OCH2CH3;R2为CH3;R3为H;R4为CH(CH3)2;并且R5为CH3,其为化合物IV.1,
以及
(2)至少一种选自如下的组分:
(a)包含钯或铂的氢化催化剂,
(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸,和
(c)乙醇。
在一个优选实施方案中,本发明涉及一种组合物A,包含:
(1)化合物IV.1,和
(2)(a)包含钯或铂的氢化催化剂。
优选该氢化催化剂为Pt/C或PtO2。
在一个特别优选的实施方案中,氢化催化剂为Pt/C。
该组合物可以与如上所定义的反应混合物的组分(b)和(c)合并而根据本发明方法的步骤(c)在氢气存在下进行环化反应。
在另一优选实施方案中,本发明涉及一种组合物B,包含:
(1)化合物IV.1,以及
(2)(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸。
优选的酸已经如上所定义。
在优选实施方案中,该酸为:
(b1)选自三氟乙酸(TFA)、磷酸(H3PO4)和硫酸(H2SO4)的布朗斯台德酸,
(b2)吡啶甲基磺酸盐(MSA*pyr),或者
(b3)选自BF3*OEt2、FeCl3、TiCl4和AlCl3的路易斯酸。
在一个优选实施方案中,该酸为TFA。
在一个优选实施方案中,该酸为H2SO4。
在一个优选实施方案中,该酸为MSA*pyr。
在一个优选实施方案中,该酸为BF3*OEt2。
在一个优选实施方案中,该酸为FeCl3。
在一个优选实施方案中,该酸为TiCl4。
在一个优选实施方案中,该酸为AlCl3。
该组合物可以与如上所定义的反应混合物的组分(a)和(c)合并而根据本发明方法的步骤(c)在氢气存在下进行环化反应。
在另一优选实施方案中,本发明涉及一种组合物C,包含:
(1)化合物IV.1,以及
(2)(c)乙醇。
该组合物可以与如上所定义的反应混合物的组分(a)和(b)合并而根据本发明方法的步骤(c)在氢气存在下进行环化反应。
要强调的是上述组合物C对本发明而言是特别有利的,不仅是因为乙醇是本发明反应步骤(c)的特别优选溶剂,而且还因为在其中提供式IV化合物的反应混合物优选通过将组合物C(包含吡唑前体IV和组分(c))与组分(b)—任选地提供在额外量的溶剂中—混合并随后加入氢化催化剂(a)而制备。就此而言,再次参考图1。
在另一优选实施方案中,本发明涉及一种组合物D,包含:
(1)化合物IV.1,以及
(2)(c)C1-C4醇或其混合物,优选MeOH或EtOH,特别是MeOH。
该组合物可以与包含组分(a)、(b)和(c)的反应混合物合并,即缓慢投料到其中,以根据本发明方法的步骤(c)在氢气存在下进行环化反应。
特别是对于组合物D的使用而言,该反应混合物包含:
(2)(a)包含钯或铂的氢化催化剂,优选Pt/C。
(2)(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸,优选选自上面所列酸,特别是选自H2SO4和H3PO4的酸;以及
(2)(c)C1-C4醇或其混合物,优选MeOH或EtOH,特别是MeOH。
要强调的是上述组合物D对本发明而言是特别有利的,不仅是因为甲醇是本发明半分批方法的反应步骤(c)的特别优选溶剂,而且还因为在其中投料式IV化合物溶液的反应混合物允许化合物IV更高选择性地反应成吡唑V。
应理解的是上面所定义的组合物还可以包含组分(a)、(b)和(c)的组合。
因此,在一个优选实施方案中,本发明涉及一种组合物,包含:
(1)化合物IV.1,以及
(2)(a)包含钯或铂的氢化催化剂,以及
(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸;或者
(2)(a)包含钯或铂的氢化催化剂,以及
(c)乙醇;或者
(2)(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸,以及
(c)乙醇。
在另一优选实施方案中,本发明涉及一种组合物,包含:
(1)化合物IV.1,以及
(2)(a)包含钯或铂的氢化催化剂,
(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸,以及
(c)乙醇。
实施例
I表征/检测
化合物的检测可以通过联用的高效液相色谱法(HPLC)进行。使用下列方法:
Agilent XDB-C18,4.6×50mm,1.8μm;移动相:A:水+(0.1%H3PO4);B:乙腈(MeCN)+(0.1%H3PO4);0-10min:5%A,95%B;10-10.1min:95%A,5%B;流速:在60℃下在10.1min内1.2mL/min;UV检测器210nm。
II筛选
在所有筛选试验中进行下列反应。
所有筛选试验在哈氏合金压力容器中进行。
分析使用HPLC进行并且所有结果以面积%(=特定HPLC峰的面积与所有峰的总面积的比例,%)提供。转化率通过测定原料—化合物IV.1的面积%而测量。此外,在每种情况下测定吡唑V.1和相应NH-吡唑VH.1二者的面积%值。保留时间如下:
IV.1(1,4-加合物):6.3min V.1(吡唑):6.1min VH.1(NH-吡唑):3.2min
实施例1:筛选试验
将化合物IV.1—2-[[2-(2,2-二甲基-1-甲基亚乙基)肼基]亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(5g,0.02mol)溶于95g EtOH中。首先向该溶液中加入Pt/C(0.7g),然后加入酸(H2SO4,0.5当量,0.9g)。将反应容器用氢气加压至10巴并加热至30℃。将反应混合物搅拌2小时。反应之后取样并通过HPLC测量转化率。此外,测定吡唑V.1、1-(2,2-二甲基-1-甲基乙基)-5-甲基吡唑-4-甲酸乙酯和NH-吡唑VH.1的面积%值。结果提供在表1A的项目1中。
类似地或者根据表1A的相应项目中提供的改性反应条件测试下表1A中所列其他酸。
表1A:
*所有反应用0.7g Pt/C在EtOH中在30℃,10巴压力下进行
**EtOH/AcOH=1:1
此外,存在非质子溶剂的影响类似地通过使用下表1B中所定义的溶剂混合物和MSA(1当量)作为酸分析。
表1B:
*所有反应用0.7g Pt/C和1当量MSA在30℃,10巴压力下进行
实施例2:筛选试验
向Pt/C(0.7g)在31g MeOH中的悬浮液中加入1.8g(0.5当量)H2SO4。将反应容器用氢气加压至15巴并冷却至10℃。在240分钟内使用HPLC泵向反应混合物中投料9g 2-[[2-(2,2-二甲基-1-甲基亚乙基)肼基]亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(0.04mol,化合物IV.1)在20gMeOH中的溶液。在投料之后将反应混合物额外搅拌1小时。然后通过HPLC测量转化率:测定吡唑V.1、1-(2,2-二甲基-1-甲基乙基)-5-甲基吡唑-4-甲酸乙酯和NH-吡唑VH.1的面积%值。结果提供在表2C的项目1中。
类似地或者根据实施例2进行其他试验;结果列于表2C-2G中。所有试验用0.7g在相同量溶剂中的Pt/C催化剂和化合物IV.1进行。
表2C:
*所有反应在10℃,15巴压力下进行
表2D
IV.1在全部量溶剂中的浓度=5重量%;酸=H2SO4,0.5当量
表2E
溶剂=EtOH,IV.1在全部量溶剂中的浓度=15重量%;
酸=H2SO4,0.5当量
表2F
溶剂=EtOH;酸=H2SO4,0.5当量;压力15巴
*IV.1在全部量溶剂中的浓度
表2G
溶剂=EtOH,IV.1在全部量溶剂中的浓度=15重量%;
酸=H2SO4,0.5当量
表2H
溶剂=EtOH,IV.1在全部量溶剂中的浓度=15重量%;
酸=H2SO4,0.5当量;压力=15巴
Claims (19)
1.一种制备式V的吡唑化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物的方法:
包括通过使式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物与氢气反应而将其环化的步骤:
其中式IV化合物提供在包含如下组分作为组分的反应混合物中:
(a)氢化催化剂;
(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸;
(c)质子溶剂;以及任选地,
(d)非质子溶剂;
并且其中
R1选自H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基,其中脂族基团未被取代、部分或完全被卤代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rx取代;
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基和芳基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基取代;
R2选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基,其中脂族基团未被取代、部分或完全被卤代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rx取代;
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基和芳基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基取代;以及
R3选自H、卤素、CN、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基,其中脂族基团未被取代、部分或完全被卤代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rx取代;
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、杂环基、杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基和芳基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自基团Ry和Rx的相同或不同取代基取代;
并且其中
R4和R5相互独立地选自H、NO2、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基,其中脂族基团未被取代、部分或完全被卤代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rx取代;
C1-C10卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C10烷基,其中这些基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Ry取代;
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、C(Y)NRiNReRf、C1-C5亚烷基-ORa、C1-C5亚烷基-CN、C1-C5亚烷基-C(Y)ORc、C1-C5亚烷基-NReRf、C1-C5亚烷基-C(Y)NRgRh、C1-C5亚烷基-S(O)mRd、C1-C5亚烷基-S(O)mNReRf、C1-C5亚烷基-NRiNReRf,
杂环基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、杂芳基、芳基、杂环基-C1-C5烷基、C3-C10环烷基-C1-C5烷基、C3-C10环烯基-C1-C5烷基、杂芳基-C1-C5烷基、芳基-C1-C5烷基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Ry取代;
基团-D-E,其中
D为直接键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚炔基,其中碳链未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rn取代;以及
E为非芳族3-12员碳环或杂环,其中杂环含有一个或多个选自N-Rl、O和S的杂原子,其中S被氧化或未被氧化,并且其中该碳环或杂环被一个或多个相同或不同的取代基Rn取代;以及
基团-A-SOm-G,其中
A为C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基,其中脂族基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rp取代,以及
G为C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基,其中这些基团未被取代或者被卤素取代;或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-12员非芳族碳环或杂环,其中该杂环含有一个或多个选自N-Rl、O和S的杂原子,其中S被氧化或未被氧化,并且其中该碳环或杂环被一个或多个相同或不同的取代基Rj取代;
并且其中
Ra、Rb相互独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的相同或不同取代基取代;
Rc选自H、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C10链烯基、C2-C10卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的相同或不同取代基取代;或者
Rc与C(Y)O基团一起形成盐[C(Y)O]-NR4 +、[C(Y)O]-Ma +或[C(Y)O]-1/2Mea 2+,其中Ma为碱金属且Mea为碱土金属,并且其中氮原子上的取代基R相互独立地选自H、C1-C10烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基;
Rd选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的相同或不同取代基取代;
Re、Rf相互独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基羰基、杂环基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个相互独立地选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代;或者
Re和Rf与它们所键合的N原子一起形成可以含有选自O、S和N的另一杂原子作为环成员原子的5或6员饱和或不饱和杂环,并且其中该杂环未被取代或者被一个或多个选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的相同或不同取代基取代;
Rg、Rh相互独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基和杂芳基-C1-C4烷基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个选自卤素、CN、C(O)NH2、C(O)NH-C1-C4亚烷基苯基、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的相同或不同取代基取代;
Ri选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烯基甲基、C3-C6卤代环烯基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、芳基和芳基-C1-C4烷基,其中芳基环未被取代或者被一个或多个选自卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的相同或不同取代基取代;
Rj为卤素、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、苄氧基、S(O)mRk、C3-C6环烷基或者含有一个或多个选自N-Rl、O和S的杂原子的3-6员杂环,其中S被氧化或未被氧化,其中Rj基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rm取代,并且其中连接于相同或相邻环原子的两个基团Rj可以一起形成3-6员碳环或杂环,其中该杂环含有一个或多个选自N-Rl、O和S的杂原子,其中S被氧化或未被氧化,并且其中环状基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rm取代;
Rk为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基,其中环状基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rl取代;
Rl为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧羰基;
Rm为卤素、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或S(O)mRk;
Rn为卤素、CN、C(Y)ORc、C(O)NH2、NO2、C1-C2烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4亚烷基或S(O)mRo;或者
两个相邻基团Rn与它们所键合的原子一起形成3-8员碳环或杂环,其中杂环含有一个或多个选自N-Rl、O和S的杂原子,其中S被氧化或未被氧化,并且其中环状结构部分Rn未被取代或者被卤素、Ro或Rl取代;
Ro为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷氧基;
Rp为卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或C1-C2卤代烷氧基;或者
两个基团Rp一起形成3-6员碳环或杂环,其中该杂环含有一个或多个选自N-Rl、O和S的杂原子,其中S被氧化或未被氧化,并且其中环状基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rq取代;
Rq为卤素、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基;
Rx为卤素、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C5亚烷基-NHC(O)ORc、C1-C10烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4卤代烷氧羰基、C3-C6环烷基、5-7员杂环基、5或6员杂芳基、芳基、C3-C6环烷氧基、3-6员杂环氧基或芳氧基,其中环状结构部分未被取代或者被一个或多个相同或不同的基团Ry取代;以及
Ry为卤素、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苄氧基甲基、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4卤代烷氧羰基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基;
并且其中
Y为O或S;Y1为O、S或N-R1a;R1a为H、C1-C10烷基、C3-C12环烷基、芳基或杂芳基;以及
m为0、1或2。
2.根据权利要求1的方法,其中
R1为CN或C(Y)ORc,
其中Y为O且Rc为C1-C4烷基或苄基;
R2为C1-C4烷基,其中该基团未被取代或者部分或完全被卤代;
R3为H;
R4选自C1-C4烷基,其中该基团未被取代、部分或完全被卤代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rx取代,其中Rx选自CN和C(O)NH2,以及
C3-C6环烷基,该基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Ry取代,其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2;以及
R5选自C1-C4烷基,其中该基团未被取代、部分或完全被卤代或者被一个或多个相同或不同的取代基Rx取代,其中Rx选自CN和C(O)NH2,以及
C3-C6环烷基,该基团未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基Ry取代,其中Ry选自卤素、CN和C(O)NH2;
并且其中优选
R1为C(O)OCH2CH3;R2为CH3;R3为H;R4为CH(CH3)2;并且R5为CH3。
3.根据权利要求1或2的方法,其中
R1为C(O)ORc,其中Rc为C1-C4烷基或苄基;
R2为CH3或氟甲基;优选CH3;
R3为H;
R4选自C1-C4烷基,该基团未被取代或者部分被卤代,以及
R5选自C1-C4烷基,优选CH3。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法,其中所述氢化催化剂包含钯或铂,优选为Pt/C。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法,其中所述氢化催化剂基于式IV化合物的摩尔量以至少0.05mol%的量存在于所述反应混合物中。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法,其中所述酸选自H2SO4、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、H3PO4和AlCl3。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法,其中所述质子溶剂选自C1-C4链烷醇、C2-C4链烷二醇、水、乙酸、甲酸及其混合物,优选为乙醇。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法,其中所述质子溶剂为C1-C4链烷醇,优选选自甲醇和乙醇及其混合物。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法,其中所述非质子溶剂选自芳族溶剂、链烷烃溶剂、醚溶剂、酯溶剂及其混合物。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法,其中式IV化合物基于反应混合物的总重量以至多50重量%,优选至多20重量%的量存在于所述反应混合物中。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法,其中与氢气的反应在0-40℃的温度下进行。
12.根据权利要求1-9中任一项的方法,其中以5-80巴的压力提供氢气。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法,其中将式IV化合物在根据权利要求7或8的溶剂中的溶液投料到包含根据前述权利要求中任一项的组分a)、b)、c)以及任选地,d)的反应混合物中,其中所述组分优选为a)Pt/C,b)H2SO4,c)MeOH,以及若存在的话,d)甲苯、MTBE或EtOAc。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法,其中所述方法进一步包括通过使式III的α,β-不饱和羰基化合物与式II的腙化合物反应而制备式IV的腙取代的α,β-不饱和羰基化合物的步骤:
其中
X为卤素、OH、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷氧基、C1-C10烷基-C(O)O-、C1-C10烷基-S(O)2O-、C1-C10卤代烷基-S(O)2O-、苯基-S(O)2O-、甲苯基-S(O)2O-、(C1-C10烷氧基)2P(O)O-、C1-C10烷硫基、C3-C10环烷硫基、C1-C10烷基-C(O)S-、NH2、C1-C10烷基氨基、二-C1-C10烷基氨基、吗啉代、N-甲基哌嗪基或氮杂-C3-C10环烷基;优选为OCH2CH3;以及
R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1-3中任一项所定义。
15.根据权利要求14的方法,其中制备式V的吡唑化合物的步骤和制备式IV化合物的步骤以一锅程序进行,其中使式IV化合物在没有预先提纯下进行环化反应。
16.根据权利要求14或15的方法,其中
(i)若制备式IV化合物的步骤在质子溶剂中或者在包含质子溶剂和非质子溶剂的溶剂混合物中进行,则制备式V的吡唑化合物的步骤在与制备式IV化合物的步骤中所用相同溶剂或溶剂混合物中进行;或者
(ii)若制备式IV化合物的步骤在非质子溶剂中进行,则将所述非质子溶剂置换为质子溶剂或在制备式V的吡唑化合物的步骤之前加入质子溶剂。
17.根据权利要求1-16中任一项的方法,其中式V化合物为式Va或Vb化合物:
并且其中所述方法进一步包括将式Va或Vb化合物转化成式Vc化合物的步骤:
其中R2、R3、R4和R5如权利要求1-3中任一项所定义;以及
其中式Va中的Rc为C1-C4烷基或苄基;
并且其中将式Vc化合物转化成式VI化合物:
其中X1为优选选自卤素、N3、对硝基苯氧基和五氟苯氧基的离去基团,特别优选为氯,并且其中R2、R3、R4和R5如权利要求1-3中任一项所定义。
18.根据权利要求17的方法,其中所述方法进一步包括通过使式VI化合物与式VII化合物反应而将式VI化合物转化成式VIII化合物的步骤:
其中R2、R3、R4和R5如权利要求1、3-7和9中任一项所定义,并且其中U为N或CH;
RP1、RP2和RP3为H;以及
R1N为H、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷基。
19.一种组合物,包含:
(1)式IV化合物:
其中
R1为C(O)OCH2CH3;R2为CH3;R3为H;R4为CH(CH3)2;并且R5为CH3;以及
(2)至少一种选自如下的组分:
(a)包含钯或铂的氢化催化剂,
(b)选自布朗斯台德酸、布朗斯台德酸的铵盐和路易斯酸的酸,以及
(c)甲醇或乙醇。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16153833 | 2016-02-02 | ||
EP16153833.5 | 2016-02-02 | ||
PCT/EP2017/051524 WO2017133942A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-01-25 | Catalytic hydrogenation process for preparing pyrazoles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108699003A true CN108699003A (zh) | 2018-10-23 |
CN108699003B CN108699003B (zh) | 2023-02-03 |
Family
ID=55304873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780009304.6A Active CN108699003B (zh) | 2016-02-02 | 2017-01-25 | 制备吡唑类的催化氢化方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10975036B2 (zh) |
EP (1) | EP3411360B1 (zh) |
JP (1) | JP6900400B2 (zh) |
KR (1) | KR102651666B1 (zh) |
CN (1) | CN108699003B (zh) |
AU (1) | AU2017216082B2 (zh) |
BR (1) | BR112018014357B8 (zh) |
CA (1) | CA3010561C (zh) |
CL (1) | CL2018002075A1 (zh) |
CO (1) | CO2018008428A2 (zh) |
DK (1) | DK3411360T3 (zh) |
ES (1) | ES2795874T3 (zh) |
IL (1) | IL260375B (zh) |
MX (1) | MX2018009453A (zh) |
PE (1) | PE20181539A1 (zh) |
PL (1) | PL3411360T3 (zh) |
PT (1) | PT3411360T (zh) |
RU (1) | RU2733958C2 (zh) |
WO (1) | WO2017133942A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201805742B (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106573893B (zh) | 2014-07-31 | 2020-06-09 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备吡唑的方法 |
ES2856454T3 (es) | 2015-05-08 | 2021-09-27 | Basf Agro Bv | Procedimiento para la preparación de epóxido de terpinoleno. |
CN107848922A (zh) | 2015-05-08 | 2018-03-27 | 巴斯夫农业公司 | 柠檬烯‑4‑醇的制备方法 |
PE20180327A1 (es) | 2015-05-11 | 2018-02-13 | Basf Se | Proceso para preparar 4-amino-piridazinas |
WO2017215929A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | BASF Agro B.V. | Process for the epoxidation of a tetrasubstituted alkene |
BR112018076043B1 (pt) | 2016-06-15 | 2023-09-26 | Basf Agro B.V | Processo de epoxidação de alqueno tetrassubstituído e uso de agente oxidante |
WO2018007175A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | Basf Se | Oxy-cope rearrangement for the manufacture of insecticidal cyclopentene compounds |
LT3535257T (lt) | 2016-11-04 | 2021-02-25 | Basf Se | Pirazolpiridazinų gryninimo būdas |
WO2018091338A1 (en) | 2016-11-17 | 2018-05-24 | Basf Se | Process for the purification of 1-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-ol |
BR112019015231A2 (pt) | 2017-01-25 | 2020-04-14 | Basf Se | processos para a preparação de compostos e compostos |
WO2018172109A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Basf Se | Process for preparing bromotrichloromethane |
US11358922B2 (en) | 2017-11-02 | 2022-06-14 | Basf Se | Process for preparing 4-chlorobenzyl propargyl ether |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007326784A (ja) * | 2006-06-06 | 2007-12-20 | Sagami Chem Res Center | 1−置換−5−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法 |
EP2671873A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-11 | Solvay Sa | Method for the cyclization of hydrazinoacrylic acid derivatives |
CN104507939A (zh) * | 2012-05-31 | 2015-04-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 四氢吡唑并嘧啶化合物 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110189167A1 (en) | 2007-04-20 | 2011-08-04 | Flynn Daniel L | Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases |
WO2008131253A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
EP2197280B1 (en) | 2007-08-27 | 2013-06-19 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
WO2009068652A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Smithkline Beecham Corporation | 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines as soluble guanylate cyclase activators |
CA2725446A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Basf Se | Method for preparing 1,3,4-substituted pyrazol compounds |
EP2346335B1 (en) | 2008-09-24 | 2018-11-14 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
WO2010034737A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
EP2236505A1 (de) | 2009-04-03 | 2010-10-06 | Bayer CropScience AG | Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide |
AR076984A1 (es) | 2009-06-08 | 2011-07-20 | Merck Serono Sa | Derivados de pirazol oxadiazol |
ES2892774T3 (es) | 2011-04-12 | 2022-02-04 | Thermedical Inc | Dispositivos para el uso de fluidos desgasificados con dispositivos de ablación mejorados con fluido |
EA024737B1 (ru) * | 2011-04-21 | 2016-10-31 | Басф Се | Новые пестицидные соединения пиразола |
BR122019015134B1 (pt) | 2012-06-20 | 2020-04-07 | Basf Se | mistura pesticida, composição, composição agrícola, métodos para o combate ou controle das pragas de invertebrados, para a proteção dos vegetais em crescimento ou dos materias de propagação vegetal, para a proteção de material de propagação vegetal, uso de uma mistura pesticida e métodos para o combate dos fungos fitopatogênicos nocivos e para proteger vegetais de fungos fitopatogênicos nocivos |
CA2894399A1 (en) | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
CN106573893B (zh) * | 2014-07-31 | 2020-06-09 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备吡唑的方法 |
PE20180327A1 (es) | 2015-05-11 | 2018-02-13 | Basf Se | Proceso para preparar 4-amino-piridazinas |
-
2017
- 2017-01-25 CA CA3010561A patent/CA3010561C/en active Active
- 2017-01-25 CN CN201780009304.6A patent/CN108699003B/zh active Active
- 2017-01-25 DK DK17701485.9T patent/DK3411360T3/da active
- 2017-01-25 MX MX2018009453A patent/MX2018009453A/es unknown
- 2017-01-25 JP JP2018558485A patent/JP6900400B2/ja active Active
- 2017-01-25 WO PCT/EP2017/051524 patent/WO2017133942A1/en active Application Filing
- 2017-01-25 RU RU2018130339A patent/RU2733958C2/ru active
- 2017-01-25 KR KR1020187025347A patent/KR102651666B1/ko active IP Right Grant
- 2017-01-25 EP EP17701485.9A patent/EP3411360B1/en active Active
- 2017-01-25 BR BR112018014357A patent/BR112018014357B8/pt active IP Right Grant
- 2017-01-25 PE PE2018001381A patent/PE20181539A1/es unknown
- 2017-01-25 US US16/074,537 patent/US10975036B2/en active Active
- 2017-01-25 ES ES17701485T patent/ES2795874T3/es active Active
- 2017-01-25 PT PT177014859T patent/PT3411360T/pt unknown
- 2017-01-25 AU AU2017216082A patent/AU2017216082B2/en active Active
- 2017-01-25 PL PL17701485T patent/PL3411360T3/pl unknown
-
2018
- 2018-07-02 IL IL260375A patent/IL260375B/en active IP Right Grant
- 2018-08-02 CL CL2018002075A patent/CL2018002075A1/es unknown
- 2018-08-10 CO CONC2018/0008428A patent/CO2018008428A2/es unknown
- 2018-08-28 ZA ZA201805742A patent/ZA201805742B/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007326784A (ja) * | 2006-06-06 | 2007-12-20 | Sagami Chem Res Center | 1−置換−5−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法 |
CN104507939A (zh) * | 2012-05-31 | 2015-04-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 四氢吡唑并嘧啶化合物 |
EP2671873A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-11 | Solvay Sa | Method for the cyclization of hydrazinoacrylic acid derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ALBERT PADWA ET AL.: "Preparation of Alkyl Substituted 1,3,4-Oxadiazin-6-ones by the DCC Induced Cyclization of 2-Oxoalkanoic Acid Acylhydrazones", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2018130339A3 (zh) | 2020-03-19 |
CA3010561C (en) | 2024-04-16 |
ES2795874T3 (es) | 2020-11-25 |
PT3411360T (pt) | 2020-06-01 |
EP3411360A1 (en) | 2018-12-12 |
JP6900400B2 (ja) | 2021-07-07 |
AU2017216082B2 (en) | 2020-12-03 |
BR112018014357A2 (pt) | 2018-12-18 |
CN108699003B (zh) | 2023-02-03 |
ZA201805742B (en) | 2019-11-27 |
KR20180104743A (ko) | 2018-09-21 |
CL2018002075A1 (es) | 2018-09-14 |
RU2018130339A (ru) | 2020-03-04 |
DK3411360T3 (da) | 2020-06-08 |
EP3411360B1 (en) | 2020-03-11 |
IL260375B (en) | 2021-03-25 |
RU2733958C2 (ru) | 2020-10-08 |
CA3010561A1 (en) | 2017-08-10 |
US10975036B2 (en) | 2021-04-13 |
PL3411360T3 (pl) | 2020-08-24 |
AU2017216082A1 (en) | 2018-07-26 |
CO2018008428A2 (es) | 2018-08-21 |
BR112018014357B8 (pt) | 2022-09-06 |
JP2019504883A (ja) | 2019-02-21 |
BR112018014357B1 (pt) | 2022-08-16 |
PE20181539A1 (es) | 2018-09-26 |
US20190055200A1 (en) | 2019-02-21 |
WO2017133942A1 (en) | 2017-08-10 |
MX2018009453A (es) | 2018-09-21 |
KR102651666B1 (ko) | 2024-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108699003A (zh) | 制备吡唑类的催化氢化方法 | |
ES2730086T3 (es) | Compuestos como moduladores de tirosina cinasa | |
CN106573893A (zh) | 制备吡唑的方法 | |
Gianni et al. | Silver triflate/p-TSA co-catalysed synthesis of 3-substituted isocoumarins from 2-alkynylbenzoates | |
WO2004089911A1 (en) | Pyrazole derivatives as gamma-secretase inhibitors useful in the treatment of alzheimer’s disease | |
CN101611014B (zh) | 用作fgfr抑制剂的酰氨基吡唑类化合物 | |
CN102603660A (zh) | 一种1h-1,2,3-三唑类化合物的制备方法 | |
KR20010023535A (ko) | 6,7-비대칭 이치환된 퀴녹살린카복실산 유도체와 이의부가염 및 이들의 제조방법 | |
Newkome et al. | Multidentate ligands containing 2, 2'-bipyridine and/or pyridine moieties: structural aspects of their octahedral and pentagonal-bipyramidal complexes | |
CA2512243A1 (fr) | Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
KR102204578B1 (ko) | 알카프타딘 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법 | |
Peters et al. | Synthesis and transition metal complexes of 3, 3-bis (1-vinylimidazol-2-yl) propionic acid, a new N, N, O ligand suitable for copolymerisation | |
EP2262792A1 (de) | Substituierte sulfonamid-derivate | |
US6703512B1 (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
US20150368295A1 (en) | Method for producing pyrazoles, novel pyrazoles and applications thereof | |
US8674020B2 (en) | Process for preparing polyamides | |
AU2020428814B2 (en) | Amphoteric fluorescent substance capable of being attached to biomaterials | |
KR100750321B1 (ko) | 쿠커비투릴 분리용 친화성 크로마토그래피의 정지상으로이용되는 화합물 및 이를 이용한 쿠커비투릴의 분리방법 | |
CN107312000A (zh) | 具有4,5‑二氢‑1,2,3‑三氮唑结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法 | |
Teng | Folding properties, molecular recognition and aggregation behavior of aromatic oligoamide helical capsules in water | |
CN107365310A (zh) | 具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法 | |
Jozak et al. | A Series of Novel N, N‐Donor Ligands with Binaphthyl Backbones | |
CN103717575B (zh) | 用于制备[(3-羟基吡啶-2-羰基)氨基]链烷酸、酯和酰胺的方法 | |
Mashraqui et al. | Synthesis and 1H NMR structural analysis of 11‐aryl/heteroarylnaphtha [2, 1‐b] furans: X‐ray crystal structure of 11‐(4′‐pyridyl) naphtho [2, 1‐b] furan | |
Ali et al. | Synthesis and applications of 4-substituted 1-(4-iodophenyl) pyrrolidine-2, 5-diones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TG01 | Patent term adjustment | ||
TG01 | Patent term adjustment |