BR112017017572B1 - Material metálico antitrombogênico, e, dispositivo médico implantável - Google Patents
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Abstract
a presente invenção aborda o problema de fornecer um material metálico antitrombótico que melhorou a segurança contra baixa toxicidade hemolítica e pode exibir altas propriedades antitrombóticas de modo sustentável. a presente invenção fornece um material metálico antitrombótico que compreende um material metálico cuja superfície é revestida com um material de revestimento, sendo que o material de revestimento compreende um derivado de ácido fosfônico ou um derivado de catecol; um polímero que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em alquilenoimina, vinilamina, alilamina, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio e um composto que contém átomo de enxofre que tem uma atividade anticoagulante aniônica, o polímero é ligado de modo covalente ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol, o derivado de ácido fosfônico ou o derivado de catecol é ligado ao material metálico através de um grupo ácido fosfônico ou um grupo catecol contido no derivado, e a razão da quantidade de átomos de nitrogênio para a quantidade total de todos os átomos é 4,0 a 13,0% em número atômico quando a superfície do material metálico antitrombótico é medida por uma espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios x (xps).
Description
[001] A presente invenção refere-se a um material metálico antitrombogênico.
[002] Os dispositivos médicos que são colocados em contato com sangue (equipamentos médicos e instrumentos médicos) (mais especificamente, rins artificiais, pulmões artificiais, vasos sanguíneos artificiais, válvulas artificiais, stents, enxertos de stent, catéteres, dispositivos de captura livre de trombo, angioscópios, suturas, circuitos sanguíneos, tubos, cânulas, bolsas de sangue, seringas e semelhantes) são exigidos a ter alta antitrombogenicidade para prevenção de deterioração funcional devido à coagulação sanguínea.
[003] Em particular, os dispositivos médicos preparados com materiais metálicos, tais como stents, são provavelmente reconhecidos como substâncias estranhas pelo sangue, e facilmente causam formação de trombo.
[004] Os métodos nos quais uma heparina anticoagulante ou um derivado de heparina é usado para revestir, ou se ligar quimicamente a, uma superfície de um material metálico para dar antitrombogenicidade ao material metálico foram relatados. Os métodos comumente conhecidos nos quais heparina ou um derivado de heparina é usado para revestir, ou se ligar quimicamente a, uma superfície de um material metálico incluem 1) métodos nos quais a heparina ou o derivado de heparina é imobilizado por ligação covalente a um grupo funcional introduzido na superfície do material metálico; 2) métodos nos quais um complexo iônico é formado entre uma mistura de cátion orgânico e a heparina ou o derivado de heparina, e o complexo iônico é dissolvido em um solvente orgânico, seguido por revestimento da superfície do material metálico com o mesmo; e 3) métodos nos quais a heparina ou o derivado de heparina é imobilizado por ligação iônica a um composto catiônico carregado positivamente introduzido na superfície do material metálico.
[005] Os exemplos relatados dos métodos de 1) incluem um método no qual uma heparina aminada é covalentemente ligada a uma superfície tratada com ozônio de um material metálico através de um agente de acoplamento e um agente de reticulação (Documento de Patente 1), e um método no qual heparina é imobilizada em uma superfície de um material metálico com o uso de um líquido de revestimento que contém heparina, dopamina, ativador de reticulação e auxiliar de atividade de reticulação (Documento de Patente 2).
[006] Os exemplos relatados dos métodos de 2) incluem um método no qual um complexo iônico é formado entre uma mistura de cátion orgânico, tal como um sal de amônio quaternário, e heparina ou um derivado de heparina, e o complexo iônico resultante é dissolvido em um solvente orgânico, seguido por revestimento de uma superfície de um material metálico com a solução resultante (Documento de Patente 3).
[007] Os exemplos relatados dos métodos de 3) incluem um método no qual aminas compostas de diaminociclo-hexano são introduzidas em uma superfície de um material metálico por tratamento de plasma, e a heparina é então imobilizada às aminas introduzidas através de ligação iônica (Documento de Patente 4).
[008] Um método no qual uma substância não adsortiva de proteína carregada negativamente tal como heparina é ligada a uma superfície de um material-base para inibir uma adsorção de células à superfície também foi relatado (Documento de Patente 5). DOCUMENTO DE TÉCNICA ANTERIOR [DOCUMENTOS DE PATENTE] [Documento de Patente 1] JP 3938418 B [Documento de Patente 2] JP 5576441 B [Documento de Patente 3] JP 4273965 B [Documento de Patente 4] KR 2000-0059680 A [Documento de Patente 5] JP 4982752 B
[009] No entanto, nos métodos revelados nos Documentos de Patente 1 e 2, visto que a heparina ou o derivado de heparina é imobilizado na superfície do material metálico por ligação covalente a um polímero ou um composto de baixo peso molecular, o grau de liberdade da heparina ou do derivado de heparina é diminuído. É, portanto, difícil de obter a atividade anticoagulante exigida.
[0010] No método revelado no Documento de Patente 3, um complexo iônico é formado entre uma mistura de cátion orgânico, tal como um sal de amônio quaternário, e heparina ou um derivado de heparina, e o complexo iônico resultante é dissolvido em um solvente orgânico, seguido por revestimento da superfície do material metálico com a solução resultante. Esse método não permite um revestimento uniforme da superfície de material metálico no presente visto que porções altamente hidrofílicas do agregado de complexo iônico de maneira que as mesmas sejam mantidas distantes do solvente orgânico, de modo a causar uma separação de fase na etapa de secagem após o revestimento. Ademais, visto que uma eluição da mistura de cátion orgânico tal como um sal de amônio quaternário ocorre facilmente quando a mesma é colocada em contato com um fluido corporal tal como sangue, a taxa de eluição da heparina ou do derivado de heparina não pode ser controlada.
[0011] Adicionalmente, o Documento de Patente 4 descreve um método no qual um composto catiônico que tem um grupo amino é introduzido em uma superfície de um material metálico, e heparina, que é um composto aniônico que tem atividade anticoagulante, é ligada ao composto catiônico por ligação iônica para alcançar sua imobilização. No entanto, não há descrição sobre uma quantidade apropriada da heparina ou do derivado de heparina a ser introduzido. Ademais, nenhum estudo foi realizado em uma quantidade apropriada dos compostos catiônicos a serem introduzidos na superfície do material metálico. Em casos em que a quantidade dos compostos catiônicos para revestimento é muito pequena, uma alta antitrombogenicidade não pode ser obtida, enquanto em casos em que a quantidade é muito grande, o composto pode exibir toxicidade hemolítica.
[0012] Por outro lado, conforme descrito no Documento de Patente 5, é convencionalmente conhecido que fixação de heparina ou semelhantes a um material-base leva a uma diminuição em capacidade adesiva de células à superfície do material-base. Assim, em casos em que um material antitrombogênico com o uso de heparina ou semelhantes é usado para um vaso sanguíneo artificial, stent, enxerto de stent, ou semelhantes, a trombose pode ser impedida, mas a incorporação biológica do material por adesão/crescimento de células endoteliais e semelhantes pode ser inibida.
[0013] Em vista disso, um objetivo da presente invenção é fornecer um material metálico antitrombogênico que seja altamente seguro com sua baixa toxicidade hemolítica, e capaz de manter alta antitrombogenicidade por um longo período.
[0014] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um material metálico antitrombogênico que não diminui a capacidade adesiva de células à superfície enquanto a antitrombogenicidade é mantida.
[0015] Como um resultado de estudo intensivo para solucionar os problemas descritos acima, os presentes inventores constataram as seguintes invenções (1) a (9). (1) Um material metálico antitrombogênico que compreende um material metálico cuja superfície é revestida com um material de revestimento, sendo que o material de revestimento contém: um derivado de ácido fosfônico ou um derivado de catecol; um polímero que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio; e um composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante; sendo que o polímero é ligado de modo covalente ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol, sendo que o derivado de ácido fosfônico ou o derivado de catecol é ligado ao material metálico através de um grupo ácido fosfônico ou um grupo catecol do mesmo, em que a razão de abundância de átomos de nitrogênio para a abundância de átomos totais conforme medido por espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS) na superfície é 4,0 a 13,0 por cento atômico. (2) O material metálico antitrombogênico de acordo com (1), em que a razão de abundância de átomos de enxofre para a abundância de átomos totais conforme medido por espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS) na superfície é 3,0 a 6,0 por cento atômico. (3) O material metálico antitrombogênico de acordo com (1) ou (2), em que o polímero tem um grupo amônio quaternário. (4) O material metálico antitrombogênico de acordo com (3), em que cada cadeia de carbono ligada ao átomo de nitrogênio no grupo amônio quaternário é constituída por um grupo alquila, e o número de carbonos por grupo alquila é 1 a 12. (5) O material metálico antitrombogênico de acordo com qualquer um dentre (1) a (4), em que o material de revestimento compreende: um polímero aniônico que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido a-glutâmico, ácido Y—glutâmico e ácido aspártico; ou um composto aniônico selecionado dentre o grupo que consiste em ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido málico, ácido tartárico e ácido cítrico. (6) O material metálico antitrombogênico de acordo com qualquer um dentre (1) a (5), em que o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante é heparina ou um derivado de heparina. (7) O material metálico antitrombogênico de acordo com qualquer um dentre (1) a (6), em que o peso molecular ponderal médio do polímero é 600 a 2.000.000. (8) O material metálico antitrombogênico de acordo com qualquer um dentre (1) a (7), em que o material metálico é selecionado dentre o grupo que consiste em ferro, titânio, alumínio, estanho, ouro, prata, cobre, platina, crômio, cobalto, níquel, zinco e tungstênio; ligas dos mesmos; e óxidos e hidróxidos desses metais. (9) Um dispositivo médico implantável produzido de um material metálico antitrombogênico de acordo com qualquer um dentre (1) a (8).
[0016] No material metálico antitrombogênico da presente invenção, um derivado de ácido fosfônico ou um derivado de catecol é ligado a uma superfície metálica através de um grupo ácido fosfônico ou um grupo catecol do mesmo; um polímero é ligado de modo covalente ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol; e o polímero retém um composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante na superfície do material metálico através de ligação iônica em um estado em que o composto pode ser liberado. Através disso, uma eluição de componentes que não sejam o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante pode ser suprimida, e uma atividade anticoagulante pode ser exercida por um longo período enquanto a toxicidade hemolítica pode ser mantida baixa, de modo que o material pode ser preferencialmente aplicado aos dispositivos médicos feitos de materiais metálicos que exigem antitrombogenicidade (por exemplo, stents e enxertos de stent).
[0017] O material metálico antitrombogênico da presente invenção compreende um material metálico cuja superfície é revestida com um material de revestimento, sendo que o material de revestimento contém: um derivado de ácido fosfônico ou um derivado de catecol; um polímero que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio; e um composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante; sendo que o polímero é ligado de modo covalente ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol, sendo que o derivado de ácido fosfônico ou o derivado de catecol é ligado ao material metálico através de um grupo ácido fosfônico ou um grupo catecol do mesmo, em que a razão de abundância de átomos de nitrogênio para a abundância de átomos totais conforme medido por espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS) na superfície é 4,0 a 13,0 por cento atômico.
[0018] Os termos a seguir usados na presente descrição são definidos conforme descrito abaixo a menos que seja especificado de outra maneira.
[0019] O termo “antitrombogenicidade” no presente documento significa uma propriedade que impede a coagulação sanguínea em uma superfície em contato com sangue. Por exemplo, “antitrombogenicidade” significa uma propriedade que inibe agregação de plaqueta, ou coagulação sanguínea que procede devido a, por exemplo, ativação de fatores de coagulação sanguínea representados por trombina.
[0020] O termo “material metálico antitrombogênico” no presente documento significa um material metálico ao qual antitrombogenicidade é dada. O “material metálico antitrombogênico” pode ser, mas não necessariamente precisa ser, usado como um material para constituir os dispositivos médicos (equipamentos médicos e instrumentos médicos) (mais especificamente, stents, enxertos de stent e semelhantes). Esses dispositivos médicos são colocados em contato com sangue, e uma coagulação sanguínea é provável que proceda em superfícies dos dispositivos médicos. É, portanto, dito que materiais metálicos antitrombogênicos precisam ser usados para tais dispositivos.
[0021] O material metálico na presente invenção não é limitado, e preferencialmente um metal que tem alta biocompatibilidade. O material metálico é preferencialmente selecionado dentre, por exemplo, o grupo que consiste em ferro, titânio, alumínio, estanho, ouro, prata, cobre, platina, crômio, cobalto, níquel, zinco e tungstênio; ligas dos mesmos; e óxidos e hidróxidos desses metais. Em particular, o material metálico é preferencialmente um aço inoxidável tal como SUS304, SUS316L, SUS420J2 ou SUS630, uma liga selecionada dentre o grupo que consiste em ligas de cobalto-crômio, ligas de níquel-titânio e ligas de zinco-tungstênio, ou um óxido de metal da liga. O material metálico é mais preferencialmente um aço inoxidável tal como SUS304, SUS316L, SUS420J2, ou SUS630, ainda mais preferencialmente SUS304. O material metálico especialmente de modo preferencial tem um óxido ou um hidróxido em sua superfície.
[0022] O “material de revestimento” significa um material com o qual pelo menos uma parte da superfície do material metálico é revestida, e o material de revestimento na presente invenção contém: um derivado de ácido fosfônico ou um derivado de catecol; um polímero que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio (doravante denominado “polímero que constitui o material de revestimento”); e um composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante.
[0023] Na presente invenção, o derivado de ácido fosfônico que constitui o material de revestimento é um composto orgânico no qual um grupo ácido fosfônico (-PO3H2) é ligado a um átomo de carbono no composto.
[0024] O derivado de ácido fosfônico não é limitado contanto que seja um composto no qual um grupo ácido fosfônico (-PO3H2) é ligado a um átomo de carbono do composto. O derivado de ácido fosfônico é especialmente, de modo preferencial, capaz de ligar covalentemente ao polímero que constitui o material de revestimento na presente invenção para estabilizar o revestimento, e através disso exercer alta antitrombogenicidade e suprimir eluição do polímero. O derivado de ácido fosfônico, portanto, preferencialmente tem um grupo funcional reativo com o polímero. Por exemplo, o derivado de ácido fosfônico é preferencialmente um ácido carboxialquilfosfônico ou um ácido aminoalquilfosfônico, mais preferencialmente um ácido carboxialquilfosfônico.
[0025] A quantidade de átomos de carbono no derivado de ácido carboxialquilfosfônico não é limitado, e exemplos do derivado de ácido carboxialquilfosfônico incluem o Composto A (a Fórmula Geral (I) a seguir)
[0026] Na presente invenção, o derivado de catecol que constitui o material de revestimento é um composto orgânico no qual um grupo catecol representado pela Fórmula Geral (III) a seguir é ligado a um átomo de carbono no composto.
[em que n representa um número inteiro de 1 a 5].
[0027] O derivado de catecol não é limitado contanto que seja um composto no qual um grupo catecol representado pela Fórmula Geral (III) a seguir seja ligado a um átomo de carbono no composto. O derivado de catecol é especialmente, de modo preferencial, capaz de ligar covalentemente ao polímero que constitui o material de revestimento na presente invenção para estabilizar o revestimento, e através disso exercer alta antitrombogenicidade e suprimir eluição do polímero. O derivado de catecol, portanto, preferencialmente tem um grupo funcional reativo com o polímero. Por exemplo, o derivado de catecol preferencialmente tem um grupo carboxila ou grupo amino terminal, mais preferencialmente tem um grupo carboxila terminal.
[em que n representa um número inteiro de 1 a 5].
[0028] A quantidade de átomos de carbono no derivado de catecol não é limitado, e exemplos do derivado de catecol incluem o Composto C (a Fórmula Geral (IV) a seguir), Composto D (a Fórmula Geral (V) a seguir), Composto E (a Fórmula Geral (VI) a seguir), e Composto F (a Fórmula Geral (VII) a seguir).
[0029] Especificamente, a presença da composição que constitui o material de revestimento na superfície do material metálico antitrombogênico pode ser determinada por espectrometria de massa de íon secundário de tempo de voo (doravante denominado “GCIB-TOF-SIMS”). [Condições de Medição] Aparelho: TOF.SIMS 5 (fabricado por ION-TOF GmbH) Espécie de íon primário: Bi3++ Polaridade de íon secundária: positiva ou negativa Íon de gravação: Íon de conjunto de gás de Ar (Ar-GCIB) Faixa de massa (m/z): 0 a 1.500 Tamanho de rastreamento: 300 μm x 300 μm Quantidade de pixel (cada lado): 128 pixels Pós-aceleração: 10 kV Grau de vácuo medido (antes de injeção de amostra): não mais do que 4 x 10-7 Pa Tensão de aceleração iônica primária: 30 kV Largura de pulso: 5,1 ns Agrupamento: Sim (medição de resolução de massa alta) Neutralização de carga: Nenhuma
[0030] Os íons primários pulsados são irradiados para a superfície do material metálico antitrombogênico colocado em um vácuo ultra alto, e então íons secundários liberados da superfície do material metálico antitrombogênico, que tem uma certa quantidade de energia cinética, são introduzidos no espectrômetro de massa de tempo de voo. Visto que um espectro de massa dependente da massa dos íons secundários é obtido, substâncias orgânicas e substâncias inorgânicas presentes na superfície do material metálico antitrombogênico podem ser identificadas, e informações sobre a abundância de cada substância pode ser obtida com base em sua intensidade de pico. Através de uso combinado de um feixe de íon de conjunto de gás de Ar, uma análise na direção de profundidade pode, também, ser realizada.
[0031] A presença do derivado de ácido fosfônico na superfície do material metálico antitrombogênico pode ser confirmada por detecção de pelo menos um tipo de pico observado por GCIB-TOF-SIMS, selecionado dentre o 31 47 63 79 grupo que consiste no pico 31P-, pico 47PO-, pico 63PO2-, pico 79PO3-, pico 94CH3PO3-, pico 107C2H4PO3- e pico 265C11H22PO5-, que são picos para íons secundários ne ativos e o ico 65PH O + ico 82PH O + ico 96CH PO + secun r os nega vos; e o p co 2 2 , p co 3 3 , p co 5 3 , pico 249C11H22PO4+ e pico 277C12H22PO5+, que são picos para íons secundários positivos.
[0032] A presença do derivado de catecol na superfície do material metálico antitrombogênico pode ser confirmada por detecção de pelo menos um tipo de pico observado por GCIB-TOF-SIMS, selecionado dentre o grupo que consiste no pico 98C4H4NO2-, pico 116C4H6NO3-, pico 122C7H6O2-, pico 135C8H7O2- e pico 252C12H14NO5-, que são picos para íons secundários negativos; e o pico 137C8H9O2+, pico 154C8H12NO2+, pico 208C12H18NO2+ e pico 254C12H16NO5+, que são picos para íons secundários positivos.
[0033] Por exemplo, em casos em que o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante é heparina, a presença da heparina na superfície do material metálico antitrombogênico pode ser confirmada por detecção de pelo menos um tipo de pico selecionado dentre o grupo que consiste no pico 80SO3-, pico 97SO4H-, pico 71C3H3O2- e pico 87C3H3O3-, que são picos para íons secundários negativos.
[0034] Por exemplo, em casos em que o polímero que constitui o material de revestimento contém polietilenoimina (doravante denominada PEI), a presença da PEI na superfície do material metálico antitrombogênico pode ser confirmada por detecção de pelo menos um tipo de pico observado por GCIB-TOF-SIMS, selecionado dentre o grupo que consiste no pico 18NH4+, pico 28CH2N+, pico 43CH3N2+ e pico 70C4H8N+, que são picos para íons secundários positivos; e o pico 26CN- e pico 42CNO-, que são picos para íons secundários negativos.
[0035] Por exemplo, em casos em que o polímero que constitui o material de revestimento contém ácido poliacrílico (doravante denominado “PAA”), a presença do PAA na superfície do material metálico antitrombogênico pode ser confirmada através de detecção do pico 71C3H3O2-, que é um pico para um íon secundário negativo, observado por GCIB-TOF- SIMS.
[0036] Na presente invenção, o polímero que constitui o material de revestimento é um polímero que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio. Visto que esses monômeros constituintes têm um átomo de nitrogênio catiônico, o polímero se torna catiônico. Por outro lado, o composto que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante é aniônico, e pode, portanto, ligar ao polímero através de ligação iônica. Os exemplos do composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante incluem heparina e derivados de heparina, sulfato de dextrano, sulfonato de polivinila e sulfonato de poliestireno. A heparina e os derivados de heparina são mais preferenciais. A heparina e os derivados de heparina não são limitados contanto que uma reação de coagulação sanguínea possa ser inibida com o mesmo, e exemplos da heparina e dos derivados de heparina incluem heparina que é geral e amplamente usada de modo clínico, heparina não fracionada e heparina de baixo peso molecular, assim como heparinas que têm alta afinidade a antitrombina III.
[0037] Visto que o polímero que constitui o material de revestimento tem propriedades catiônicas, o mesmo pode exibir citotoxicidade e/ou semelhantes. Portanto, uma eluição do polímero em um fluido corporal tal como sangue não é preferencial. Assim, o polímero que constitui o material de revestimento é ligado de modo covalente a um derivado de ácido fosfônico ou derivado de catecol, e o derivado de ácido fosfônico ou derivado de catecol é adicionalmente ligado a uma superfície de um material metálico através de um grupo ácido fosfônico ou um grupo catecol do mesmo para alcançar uma imobilização estável na superfície do material metálico. Na superfície do material metálico, um átomo de metal é preferencialmente ligado de modo covalente a um átomo de fósforo através de um átomo de oxigênio (metal-OP) entre o metal e o grupo ácido fosfônico, ou um átomo de metal é preferencialmente ligado de modo covalente a um átomo de carbono no anel de benzeno através de um átomo de oxigênio (metal-O-Ph) entre o metal e o grupo catecol. Uma confirmação da ligação covalente entre o material metálico e o derivado de ácido fosfônico ou derivado de catecol é possível por observação do fato de que uma eluição não ocorre lavando-se com um solvente que dissolve o polímero.
[0038] A ligação covalente no presente documento significa uma ligação química formada através de compartilhamento de um elétron (ou elétrons) entre átomos. A ligação covalente pode ser uma ligação única ou uma ligação múltipla. Os exemplos do tipo da ligação covalente entre o derivado de ácido fosfônico ou derivado de catecol e o polímero que constitui o material de revestimento incluem, porém sem limitação, uma ligação de amina, uma ligação de azida, uma ligação de amida e uma ligação de imina. Dentre esses, do ponto de vista de facilidade de formação da ligação covalente, estabilidade após ligação, e semelhantes, uma ligação de amida é mais preferencial.
[0039] O polímero que constitui o material de revestimento pode ser um homopolímero ou um copolímero. Em casos em que o polímero é um copolímero, o copolímero pode ser qualquer um dentre um copolímero aleatório, um copolímero de bloco, um copolímero de enxerto e um copolímero alternante. O polímero que constitui o material de revestimento é mais preferencialmente um copolímero de bloco visto que, em casos de um copolímero de bloco, uma ligação iônica mais forte pode ser alcançada através de interação entre uma porção de bloco (ou porções de bloco) que tem unidades repetidas contínuas que contêm átomos de nitrogênio, e o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante.
[0040] O homopolímero no presente documento significa um composto macromolecular obtido por polimerização de um único tipo de monômeros constituintes. O copolímero no presente documento significa um composto macromolecular obtido por copolimerização de dois ou mais tipos de monômeros. O copolímero de bloco significa um copolímero que tem uma estrutura molecular na qual pelo menos dois tipos de polímeros que têm diferentes unidades repetidas são ligados de modo covalente um ao outro a fim de formar uma cadeia maior. O bloco significa cada um dentre o “pelo menos dois tipos de polímeros que têm diferentes unidades repetidas” que constitui o copolímero de bloco.
[0041] Na presente invenção, a estrutura do polímero pode ser linear ou ramificada. Na presente invenção, o polímero é preferencialmente um polímero ramificado visto que um polímero ramificado pode formar ligações iônicas mais estáveis em múltiplas posições com o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante.
[0042] Na presente invenção, o polímero tem pelo menos um grupo funcional selecionado dentre grupos amino primários a terciários e um grupo amônio quaternário. Em particular, o polímero mais preferencialmente tem um grupo amônio quaternário ao invés de grupos amina primários a terciários visto que um grupo amônio quaternário tem interação iônica mais forte com o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante, e por isso permite um controle mais fácil da taxa de eluição do composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante.
[0043] Na presente invenção, os números de carbonos dos três grupos alquila que constituem o grupo amônio quaternário não são limitados. No entanto, em casos em que os números de carbonos são muito grandes, hidrofobicidade é alta, e um impedimento estérico é aumentado, de modo que o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante não pode se ligar de modo eficaz a o grupo amônio quaternário através de ligação iônica. Ademais, em casos em que o número de carbonos é muito grande, citotoxicidade é mais provável de acontecer, de modo que o número de carbonos por grupo alquila ligado ao átomo de nitrogênio que constitui o grupo amônio quaternário é preferencialmente 1 a 12, mais preferencialmente 2 a 6. Os números de carbonos dos três grupos alquila ligados ao átomo de nitrogênio que constituem o grupo amônio quaternário podem ser iguais ou diferentes uns aos outros.
[0044] Na presente invenção, a polialquilenoimina é preferencialmente usada como o polímero visto que a quantidade do composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante adsorvida ao mesmo por interação iônica é grande. Exemplos da polialquilenoimina incluem PEI, polipropilenoiminas e polibutilenoiminas, assim como polialquilenoiminas alcoxiladas. Dentre esses, PEI é mais preferencial.
[0045] Exemplos específicos da PEI incluem “LUPASOL” (marca registrada) (fabricado por BASF), e “EPOMIN” (marca registrada) (fabricado por Nippon Shokubai Co., Ltd.). O PEI pode ser um copolímero com outros monômeros, ou pode ser um corpo modificado contanto que o efeito da presente invenção não seja deteriorado. O corpo modificado no presente documento significa um polímero que tem as mesmas unidades repetidas de monômero que constituem o polímero, mas foi parcialmente submetido, por exemplo, a decomposição ou recombinação de radical devido a uma irradiação de radiação.
[0046] Na presente invenção, os monômeros constituintes usados para formar o copolímero que não sejam alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio não são limitados, e exemplos dos monômeros constituintes incluem etileno glicol, propileno glicol, vinilpirrolidona, álcool vinílico, vinilcaprolactama, acetato de vinila, estireno, metacrilato de metila, metacrilato de hidroxietila e siloxano. O teor dos monômeros constituintes usados para formar o copolímero que não sejam alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio é preferencialmente não mais do que 10% em peso visto que ligação iônica com o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante é fraca em casos em que o teor é muito grande.
[0047] Na presente invenção, em casos em que o peso molecular ponderal médio do polímero que constitui o material de revestimento é muito pequeno, o mesmo se torna menor do que o peso molecular do composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante. Assim, ligações iônicas estáveis não podem ser formadas na superfície do material metálico, de modo que a antitrombogenicidade de interesse é menos provável de ser obtida. Por outro lado, em casos em que o peso molecular ponderal médio do polímero é muito grande, o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante é incluído no interior do polímero, de modo que o composto aniônico não é exposto na superfície mais externa do material de revestimento. Assim, o peso molecular ponderal médio do polímero que constitui o material de revestimento é preferencialmente 600 a 2.000.000, mais preferencialmente 1.000 a 1.500.000, ainda mais preferencialmente 10.000 a 1.000.000. O peso molecular ponderal médio do polímero pode ser medido, por exemplo, através de cromatografia de permeação de gel (GPC) ou do método de dispersão de luz.
[0048] Na presente invenção, o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante que constitui o material de revestimento não é limitado contanto que o mesmo possa inibir uma reação de coagulação sanguínea. Os exemplos do composto incluem heparina que é geral e amplamente usada de modo clínico, heparina não fracionada e heparina de baixo peso molecular, assim como heparinas que têm alta afinidade a antitrombina III, e sulfato de dextrano. Exemplos específicos da heparina incluem “sódio de heparina” (fabricado por Organon API Inc.). A heparina ou o derivado de heparina pode ser purificado ou não purificado.
[0049] Na presente invenção, os presentes inventores estudaram intensivamente a fim de exibir uma alta atividade anticoagulante do composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante continuamente por um longo período enquanto uma eluição de componentes que não sejam o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante é suprimida. Como um resultado, foi constatado que há um valor ideal da razão de abundância de átomos de enxofre para a abundância de átomos totais conforme medido por espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS) na superfície do material metálico antitrombogênico. A razão de abundância de átomos é expressa como “por cento atômico”, e o por cento atômico significa a razão de um tipo específico de átomos para a abundância de átomos totais, que é tomado como 100, em termos da quantidade de átomos.
[0050] Ou seja, na presente invenção, a razão de abundância de átomos de enxofre para a abundância de átomos totais conforme medido por XPS na superfície do material metálico antitrombogênico é preferencialmente 3,0 a 6,0 por cento atômico, mais preferencialmente 3,2 a 5,5 por cento atômico, ainda mais preferencialmente 5,0 a 5,5 por cento atômico. Em casos em que a razão de abundância de átomos de enxofre para a abundância de átomos totais é menor do que 3,0 por cento atômico, a quantidade de revestimento do composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante é pequena e, portanto, a antitrombogenicidade de interesse não pode ser obtida. Por outro lado, foi constatado que, em casos em que a razão de abundância de átomos de enxofre para a abundância de átomos totais é maior do que 6,0 por cento atômico, a quantidade de revestimento do composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante é suficiente, e a antitrombogenicidade de interesse pode, portanto, ser obtida, mas que a quantidade do polímero para permitir a ligação iônica precisa ser grande, de maneira que, conforme uma eluição procede, uma grande quantidade de polímero exposto exibe toxicidade hemolítica devido a suas propriedades catiônicas.
[0051] Especificamente, a razão de abundância de átomos de enxofre para a abundância de átomos totais na superfície do material metálico antitrombogênico pode ser determinada por XPS. [Condições de Medição] Aparelho: ESCALAB 220iXL (fabricado por VG Scientific) Raios X de excitação: raio monocromático AlK α1,2 (1486,6 eV) Diâmetro de raios X: 1 mm ângulo de escape de elétron X: 90° (o ângulo do detector em relação à superfície do material metálico antitrombogênico)
[0052] A superfície do material metálico antitrombogênico no presente documento significa a porção da superfície de medição até uma profundidade de 10 nm conforme detectado sob as condições de medição em XPS em que o ângulo de escape de elétron X, ou seja, o ângulo do detector em relação à superfície do material metálico antitrombogênico, é 90°. Na presente invenção, o material metálico pode ou não conter átomos de enxofre. Na presente invenção, o material metálico pode ou não conter átomos de nitrogênio.
[0053] Irradiando-se raios X para a superfície do material metálico antitrombogênico, e medindo-se a energia de fotoelétrons gerados a partir do mesmo, os valores de energia de ligação de elétrons ligados na substância podem ser determinados. A partir dos valores de energia de ligação, as informações sobre os átomos na superfície do material metálico antitrombogênico podem ser obtidas e, a partir da comutação de energia do pico em cada valor de energia de ligação, as informações sobre a valência e o estado de ligação podem ser obtidas. Além disso, usando-se a razão de área de pico de cada pico, uma quantificação, ou seja, um cálculo das razões de abundância de átomos, valências e estados de ligação, é possível.
[0054] Especificamente, o pico S2p, que indica a presença de átomos de enxofre, aparece perto de um valor de energia de ligação de 161 eV a 170 eV. Na presente invenção, foi constatado que a razão de área do pico S2p no pico total é preferencialmente 3,0 a 6,0 por cento atômico. No cálculo da razão de abundância de átomos de enxofre para a abundância de átomos totais, o valor obtido é arredondado para uma casa decimal.
[0055] De modo similar, através de medição de XPS, foi constatado que há um valor ideal da razão de abundância de átomos de nitrogênio para a abundância de átomos totais conforme medido por XPS na superfície do material metálico antitrombogênico. Ou seja, a razão de abundância de átomos de nitrogênio para a abundância de átomos totais conforme medido por XPS na superfície do material metálico antitrombogênico é preferencialmente 4,0 a 13,0 por cento atômico, mais preferencialmente 9,0 a 10,0 por cento atômico, do ponto de vista de aumentar a antitrombogenicidade. Em casos em que a razão de abundância de átomos de nitrogênio para a abundância de átomos totais não é menor do que 4,0 por cento atômico, a quantidade do polímero presente na superfície do material metálico é suficiente. Consequentemente, uma quantidade ideal de ligações iônicas para obter antitrombogenicidade preferencial pode ser obtida com a quantidade de revestimento do composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante tal como heparina ou um derivado de heparina que é ionicamente ligado através do polímero. Por outro lado, em casos em que a razão de abundância de átomos de nitrogênio para a abundância de átomos totais não é maior do que 13,0 por cento atômico, o fenômeno que a quantidade do polímero presente na superfície do material metálico se torna muito grande e, portanto, uma eluição do composto que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante procede, que resulta em exposição de uma grande quantidade do polímero e por isso causa toxicidade hemolítica devido a suas propriedades catiônicas, pode ser impedida.
[0056] Especificamente, o pico N1s, que indica a presença de átomos de nitrogênio, aparece perto de um valor de energia de ligação de 396 eV a 403 eV. Na presente invenção, foi constatado que a razão de área do pico N1s no pico total é preferencialmente 4,0 a 13,0 por cento atômico. O pico N1s pode ser dividido no componente n1 (perto de 399 eV), que é atribuído a ligações carbono-nitrogênio (doravante denominadas “C-N”); e no componente n2 (perto de 401 a 402 eV), que é atribuído a um sal de amônio, C-N (estrutura diferente de n1), e/ou óxido de nitrogênio (doravante denominado “NO”). A razão de abundância de cada componente de pico dividido pode ser calculada de acordo com a Equação 1 a seguir. Nesse cálculo, a razão de abundância de átomos de nitrogênio e a razão de abundância de cada componente de pico dividido para a abundância de átomos totais são arredondadas para uma casa decimal. DiviSãOrazão = NlSrazão X (DiviSãOpor cento / 100) ... EquaÇãO 1 Divisãorazão: razão de abundância de cada componente de pico dividido (%) N1srazão: razão de abundância de átomos de nitrogênio para a abundância de átomos totais (%) Divisãopor cento: razão de cada componente de pico dividido no pico N1s (%)
[0057] O componente n2, que é atribuído a NO, obtido dividindo-se o pico N1s indica a presença de grupos de amônio quaternário na presente invenção. Foi constatado que a razão do componente n2 no componente total do pico N1s, ou seja, Divisãopor cento (n2), é preferencialmente 20 a 70 por cento atômico, mais preferencialmente 25 a 65 por cento atômico, ainda mais preferencialmente 30 a 60 por cento atômico. Em casos em que Divisãopor cento (n2) não é menor do que 20 por cento atômico, a abundância de grupos de amônio quaternário é suficiente, de modo que a interação iônica com o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante está em uma faixa preferencial. Assim, uma taxa de eluição ideal para obter antitrombogenicidade preferencial pode ser obtida. Por outro lado, em casos em que Divisãopor cento (n2) não é maior do que 70 por cento atômico, a interação iônica com o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante é não muito forte, e uma diminuição no grau de liberdade devido a uma formação de um complexo iônico pode ser impedida. Assim, a taxa de eluição é não muito lenta, e uma taxa de eluição ideal para obter antitrombogenicidade mais preferencial pode ser obtida. Por causa das razões acima, a razão de abundância do componente n2, ou seja, Divisãorazão (n2), que é calculada de acordo com Equação 1, é preferencialmente 1,4 a 8,4 por cento atômico, mais preferencialmente 1,8 a 7,2 por cento atômico, ainda mais preferencialmente 2,4 a 6,0 por cento atômico.
[0058] O pico C1s, que indica a presença de átomos de carbono, aparece perto de um valor de energia de ligação de 282 a 292 eV. O pico C1s pode ser principalmente dividido no componente c1 (perto de 285 eV), que é atribuído a ligações carbono-hidrogênio (doravante denominadas “CHx”) que sugerem a presença de um hidrocarboneto saturado (ou hidrocarbonetos saturados) e/ou semelhantes, a ligações carbono-carbono (doravante denominadas “C-C”) e/ou a ligações carbono=carbono (doravante denominadas “C=C”); o componente c2 (perto de 286 eV), que é atribuído a ligações de carbono-oxigênio (doravante denominadas “C-O”) que sugerem a presença de um éter (ou éteres) e/ou grupos hidroxila, e/ou a ligações de carbono-nitrogênio (doravante denominadas “C-N”); o componente c3 (perto de 287 a 288 eV), que é atribuído a ligações carbono=oxigênio (doravante denominadas “C=O”) que sugerem a presença de grupos carbonila; o componente c4 (perto de 288 a 289 eV), que é atribuído a ligações de oxigênio=carbono-oxigênio (doravante denominadas “O=C-O”) que sugerem a presença de grupos éster e/ou grupos carboxila; e o componente c5 (perto de 290 a 292 eV), que é atribuído a ligações de pico de satélite π-π* (doravante denominadas “π-π”) que sugerem a presença de um sistema conjugado (ou de sistemas conjugados) tais como anéis de benzeno. A razão de abundância de cada componente de pico dividido pode ser calculada de acordo com a Equação 2 a seguir. Nesse cálculo, a razão de abundância de átomos de carbono e a razão de abundância de cada componente de pico dividido para a abundância de átomos totais são arredondadas para uma casa decimal. DiviSãOrazão = ClSrazão X (DiviSãOpor cento / 100) ... EquaÇãO 2 Divisãorazão: razão de abundância de cada componente de pico dividido (%) C1srazão: razão de abundância de átomos de carbono para a abundância de átomos totais (%) Divisãopor cento: razão de cada componente de pico dividido no pico C1s (%)
[0059] O componente c3, que é atribuído às ligações de C=O, obtido dividindo-se o pico C1s indica a presença de grupos amida na presente invenção. Foi constatado que a razão do componente c3 no componente total do pico C1s na presente invenção, ou seja, a razão de abundância de grupos amida conforme medido por XPS na superfície do material metálico antitrombogênico na presente invenção, é preferencialmente não menor do que 3.0 por cento atômico, mais preferencialmente não menor do que 8,0 por cento atômico, ainda mais preferencialmente não menor do que 10,0 por cento atômico. Em casos em que a razão de abundância dos grupos amida não é menor do que 3,0 por cento atômico, uma ocorrência de ligação covalente entre o polímero que constitui o material de revestimento e o derivado de ácido fosfônico ou derivado de catecol através de ligações de amida é suficiente. Assim, uma deterioração do estado de ligação iônica com o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante devido à configuração do polímero na superfície do material metálico pode ser impedida, e uma antitrombogenicidade mais preferencial pode ser obtida.
[0060] O material metálico antitrombogênico da presente invenção pode ser favoravelmente usado por dispositivos médicos, por exemplo, equipamentos médicos e instrumentos médicos. O material metálico antitrombogênico da presente invenção é especialmente, de modo preferencial, usado como um material para stents e enxertos de stent.
[0061] Os métodos para produzir o material metálico antitrombogênico da presente invenção são descritos abaixo. Por exemplo, o revestimento com o material de revestimento pode ser realizado adicionando- se o material metálico de interesse a uma solução que contém: um composto selecionado dentre o grupo que consiste em um derivado de ácido fosfônico e um derivado de catecol; um polímero que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio; e um composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante. Alternativamente, a superfície do material metálico pode ser revestida com o material de revestimento após inteira ou parcialmente reagir o derivado de ácido fosfônico ou o derivado de catecol, o polímero e o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante.
[0062] Em particular, do ponto de vista de alcançar de modo eficiente uma antitrombogenicidade na superfície do material metálico, um método no qual um derivado de ácido fosfônico ou um derivado de catecol é ligado a uma superfície de um material metálico através de um grupo ácido fosfônico ou um grupo catecol do mesmo em uma primeira etapa de revestimento, e um polímero que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio, é ligado de modo covalente ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol em uma segunda etapa de revestimento, seguido por uma ligação de um composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante ao polímero através de ligação iônica em uma terceira etapa de revestimento, é mais preferencial.
[0063] Em casos em que o polímero contém um grupo (ou grupos) amino primário a terciário, uma etapa de modificar o polímero com amônio quaternário pode ser incluída após a segunda etapa de revestimento, a fim de aumentar uma interação iônica com o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante, e para permitir um controle fácil da taxa de eluição do composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante.
[0064] Um método de produção no qual um derivado de ácido fosfônico ou um derivado de catecol é ligado a uma superfície de um material metálico através de um grupo ácido fosfônico ou um grupo catecol do mesmo em uma primeira etapa de revestimento, e um polímero que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio, é ligado de modo covalente ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol em uma segunda etapa de revestimento, seguido por uma ligação de um composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante ao polímero através de ligação iônica em uma terceira etapa de revestimento, é descrito abaixo.
[0065] O método para ligar um derivado de ácido fosfônico a uma superfície de um material metálico através de um grupo ácido fosfônico do mesmo na primeira etapa de revestimento não é limitado, e exemplos do método incluem o método a seguir. Um material metálico é submetido a lavagem ultrassônica em água, acetona e metanol nessa ordem, e então seco à vácuo. O material metálico é imerso em uma solução de derivado de ácido fosfônico em tetraidrofurano (doravante denominado THF) em temperatura ambiente. Após uma concentração com o uso de um evaporador, uma secagem à vácuo é realizada. Após aquecer a 120 °C, o material metálico é permitido a arrefecer, e então submetido a lavagem ultrassônica em metanol, seguido por lavagem com água e secagem à vácuo. Alternativamente, o material metálico lavado é imerso em uma solução de derivado de ácido fosfônico em etanol a 37 °C da noite para o dia, e então lavado com etanol e água, seguido por secagem à vácuo.
[0066] O método para ligar um derivado de catecol a uma superfície de um material metálico na primeira etapa de revestimento não é limitado, e exemplos do método incluem o método a seguir. Um material metálico é submetido a lavagem ultrassônica em água, acetona e metanol nessa ordem, e então seco à vácuo. O material metálico é, então, imerso em uma solução de derivado de catecol em tampão de Tris-HCl (pH 8,5) em temperatura ambiente. Após uma concentração com o uso de um evaporador, uma secagem à vácuo é realizada. Após aquecer a 120 °C, o material metálico é permitido a arrefecer, e então submetido a lavagem ultrassônica em água, seguido por secagem à vácuo. Alternativamente, o material metálico lavado é imerso em uma solução de derivado de catecol em tampão de Tris-HCl (pH 8,5) a 37 °C da noite para o dia, e então lavado com água, seguido por secagem à vácuo.
[0067] O método para ligar de modo covalente o polímero que constitui o material de revestimento ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol não é limitado. Em casos em que o derivado de ácido fosfônico ou derivado de catecol tem um grupo funcional (ou grupos funcionais) (por exemplo, hidroxila, tiol, amino, carboxila, aldeído, vinil, haleto de alquila, isocianato e/ou tioisocianato), o polímero pode ser ligado de modo covalente através de reação química. Por exemplo, em casos em que o derivado de ácido fosfônico ou derivado de catecol tem um grupo carboxila e/ou semelhantes, um polímero que tem um grupo hidroxila, grupo tiol, grupo amino e/ou semelhantes pode ser ligado de modo covalente ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol. Os exemplos de tal método incluem um método no qual um composto que tem um grupo hidroxila, grupo tiol, grupo amino e/ou semelhantes é ligado de modo covalente a um polímero, e o polímero resultante é ligado de modo covalente ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol que tem um grupo carboxila e/ou semelhantes. Outro método que pode ser usado é um método no qual um derivado de ácido fosfônico ou um derivado de catecol é ligado de modo covalente a um polímero que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio em uma primeira etapa, e o polímero resultante é ligado a uma superfície de um material metálico através de um grupo ácido fosfônico ou um grupo catecol do derivado de ácido fosfônico ou do derivado de catecol em uma segunda etapa, seguido por uma ligação de um composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante ao polímero através de ligação iônica em uma terceira etapa de revestimento.
[0068] Na presente invenção, do ponto de vista de exibir alta antitrombogenicidade continuamente por um período mais longo, uma primeira etapa adicional na qual um ou ambos dentre um polímero aniônico que compreende, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido α- glutâmico, ácido Y-glutâmico e ácido aspártico; e pelo menos um composto aniônico selecionado dentre o grupo que consiste em ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido málico, ácido tartárico e ácido cítrico; é/são ligado/ligados de modo covalente a um polímero que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio, ou a um derivado de ácido fosfônico ou um derivado de catecol, é preferencialmente realizado após a segunda etapa de revestimento. Mais preferencialmente, uma segunda etapa adicional na qual um polímero aniônico ou um composto aniônico é ligado de modo covalente a um polímero que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina, e cloreto de dialildimetilamônio é realizada, e então uma terceira etapa de revestimento na qual um composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante tal como heparina ou um derivado de heparina é ligado ao polímero através de ligação iônica é realizada. Em casos em que o polímero contém um grupo (ou grupos) amino primário a terciário, uma etapa de modificar o polímero com amônio quaternário pode ser incluída após a segunda etapa adicional, a fim de aumentar uma interação iônica com o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante e através disso permitir um controle fácil da taxa de eluição do composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem uma atividade anticoagulante. Se necessário, uma terceira e uma quarta etapas adicionais podem ser adicionalmente realizadas com o uso de um polímero aniônico, ou um composto aniônico e um polímero.
[0069] O polímero aniônico é preferencialmente, mas não necessariamente precisa ser, PAA, ácido polimetacrílico, poli(ácido α- glutâmico), poli(ácido Y-glutâmico), ou ácido poliaspártico visto que, em casos em que a razão de peso de grupos funcionais aniônicos é alta, uma quantidade maior de revestimento pode ser alcançada através de ligação covalente com o material metálico e o derivado de ácido fosfônico ou derivado de catecol, ou o polímero descrito acima. O polímero aniônico é mais preferencialmente PAA.
[0070] Exemplos específicos do PAA incluem “ácido poliacrílico” (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). O PAA pode ser um copolímero com outros monômeros, ou pode ser um corpo modificado contanto que o efeito da presente invenção não seja deteriorado.
[0071] O polímero aniônico pode, mas não necessariamente precisa, formar um copolímero com monômeros constituintes que não sejam os mesmos descritos acima. Os exemplos de tais monômeros incluem etileno glicol, propileno glicol, vinil pirrolidona, álcool vinílico, vinil caprolactama, acetato de vinila, estireno, metacrilato de metila, metacrilato de hidroxietila e siloxano. O teor dos monômeros constituintes que formam o copolímero com o polímero aniônico é preferencialmente não mais do que 10% em peso visto que, em casos em que o teor é muito grande, a quantidade de revestimento formado através de ligação covalente com o material metálico e o derivado de ácido fosfônico ou derivado de catecol, ou o polímero descrito acima, é pequena.
[0072] Em casos em que o peso molecular ponderal médio do polímero aniônico não é menor do que 600, a quantidade de revestimento formado através de ligação covalente com o material metálico e o polímero é favorável, de modo que uma alta antitrombogenicidade pode ser obtida. Por outro lado, em casos em que o peso molecular ponderal médio do polímero aniônico não é maior do que 2.000.000, a possibilidade de que o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante seja embutido pelo fato de que o tamanho do polímero aniônico é muito grande pode ser reduzida, o que é preferencial. Consequentemente, o peso molecular ponderal médio do polímero aniônico é preferencialmente 600 a 2.000.000, mais preferencialmente 10.000 a 1.000.000.
[0073] O composto aniônico é preferencialmente, mas não necessariamente precisa ser, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido málico, ácido tartárico, ou ácido cítrico visto que, em casos em que a razão de peso de grupos funcionais aniônicos é alta, a quantidade de revestimento formado através de ligação covalente com o material metálico e o derivado de ácido fosfônico ou derivado de catecol, ou o polímero descrito acima, é grande. Ácido succínico é mais preferencial.
[0074] Os exemplos do método para ligar de modo covalente o polímero ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol na segunda etapa de revestimento incluem um método no qual uma reação de condensação é realizada com o uso de um agente de desidratação- condensação ou semelhantes.
[0075] Os exemplos do tipo do agente de desidratação-condensação usado incluem, porém sem limitação, compostos de carbodi-imida tais como N,N’-diciclo-hexil carbodi-imida, N,N’-di-isopropil-carbodi-imida, 1-éter-3- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, cloridrato de 1-éter-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (doravante denominada “EDC”), 1,3- bis(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)carbodi-imida, N-{3- (dimetilamino)propil-}-N’-etilcarbodi-imida, metiodeto de N-{3- (dimetilamino)propil-}-N’-etilcarbodi-imida, N-terc-butil-N’-etilcarbodi- imida, N-ciclo-hexil-N’-(2-morfolinoetil)carbodi-imida, meso-p- toluenossulfonato, N,N’-di-terc-butilcarbodi-imida, e N,N’-di-p-tricarbodi- imida; e compostos de triazina tais como cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5- triazin-2-il)-4-metilmorfolínio n-hidrato (doravante denominado “DMT- MM”).
[0076] O agente de desidratação-condensação pode ser usado juntamente com um promotor de desidratação-condensação. Os exemplos do promotor de desidratação-condensação usado incluem, porém sem limitação, piridina, 4-dimetilaminopiridina (doravante denominada “DMAP”), trietilamina, isopropilamina, 1-hidroxibenzotriazol e N-hidroxisuccinimida.
[0077] O polímero que constitui o material de revestimento, o agente de desidratação-condensação, e o promotor de desidratação-condensação pode ser preparado como uma solução aquosa misturada a ser usada para a reação, ou pode ser sequencialmente adicionada para realizar a reação.
[0078] Em casos em que o polímero que constitui o material de revestimento contém um grupo (ou grupos) amino primário a terciário, uma etapa de modificar o polímero com amônio quaternário pode ser incluída a fim de aumentar uma interação iônica com o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante, e através disso permitir um controle fácil da taxa de eluição do composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante.
[0079] Os exemplos do método para modificar o polímero que constitui o material de revestimento com amônio quaternário incluem um método no qual o polímero é modificado com amônio quaternário antes de ser ligado de modo covalente ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol, e um método no qual a modificação com amônio quaternário é realizada após ligar de modo covalente o polímero ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol. No entanto, do ponto de vista de aumentar uma interação iônica entre o polímero que constitui o material de revestimento e o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante, os grupos de amônio quaternário do polímero estão preferencialmente presentes no lado de superfície do material de revestimento de modo que ligação iônica com o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante ocorre facilmente. Assim, a modificação com amônio quaternário é preferencialmente realizada após ligar de modo covalente o polímero que constitui o material de revestimento ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol. Especificamente, após ligar de modo covalente o polímero que constitui o material de revestimento ao derivado de ácido fosfônico ou ao derivado de catecol, um composto de haleto de alquila tal como cloreto de éter ou brometo de etila, ou um sal de amônio quaternário que contém glicidil, pode ser diretamente colocado em contato com o polímero, ou pode ser colocado em contato com o polímero após dissolver o mesmo em uma solução aquosa ou um solvente orgânico.
[0080] A terceira etapa de revestimento de ligar o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante ao polímero que constitui o material de revestimento através de ligação iônica não é limitada. Um método no qual uma solução aquosa do composto é colocada em contato é preferencial.
[0081] Na presente invenção, a atividade anti-fator Xa na superfície do material metálico antitrombogênico foi medida. A atividade anti-fator Xa no presente documento é um índice que indica o grau de inibição da atividade de fator Xa, que promove uma conversão de protrombina em trombina. Por exemplo, em casos em que o composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante no material metálico antitrombogênico é heparina ou um derivado de heparina, sua quantidade de superfície pode ser conhecida em termos da unidade de atividade de anti-fator Xa. Para a medição, “Test Team (marca registrada) Heparin S” (fabricado por Sekisui Medical Co., Ltd.) foi usado. Em casos em que a atividade anti-fator Xa é muito baixa, a quantidade de superfície da heparina ou do derivado de heparina no material metálico antitrombogênico é pequena, e a antitrombogenicidade de interesse é menos provável de ser obtida. Ou seja, a atividade anti-fator Xa é preferencialmente não menor do que 15 mIU/cm2, mais preferencialmente não menor do que 30 mIU/cm2, ainda mais preferencialmente 100 mIU/cm2. A quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa no presente documento significa um valor medido após 30 minutos de imersão em soro fisiológico a 37 °C.
[0082] O material metálico antitrombogênico da presente invenção é distinguido em que, independente do fato de que a quantidade de revestimento total da heparina ou do derivado de heparina com a qual a superfície do material metálico é revestida conforme estimado com base na atividade anti- fator Xa é pequena, a quantidade de superfície inicial da heparina ou do derivado de heparina após os 30 minutos de imersão em soro fisiológico é alta. A quantidade de revestimento total no presente documento significa a soma da quantidade total da heparina ou do derivado de heparina eluído e a quantidade de superfície da heparina ou do derivado de heparina que resta na superfície do material metálico antitrombogênico conforme medido com base na atividade anti-fator Xa. Em casos em que a quantidade de revestimento total é muito grande, o material de revestimento é espesso, e a função como um stent é afetada de modo adverso, enquanto em casos em que a quantidade de revestimento total é muito pequena, a antitrombogenicidade de interesse é menos provável de ser obtida. Ou seja, preferencialmente, a quantidade de revestimento total conforme estimado com base na atividade anti-fator Xa na superfície do material metálico antitrombogênico não é maior do que 10.000 mIU/cm2, e a quantidade de superfície inicial após 30 minutos de imersão em soro fisiológico não é menor do que 15 mIU/cm2. Mais preferencialmente, a quantidade de revestimento total não é maior do que 10.000 mIU/cm2, e a quantidade de superfície inicial após 30 minutos de imersão em soro fisiológico não é menor do que 30 mIU/cm2. Ainda mais preferencialmente, a quantidade de revestimento total não é maior do que 5.000 mIU/cm2, e a quantidade de superfície inicial após 30 minutos de imersão em soro fisiológico não é menor do que 100 mIU/cm2. A quantidade da heparina ou do derivado de heparina eluído no presente documento significa a quantidade da heparina ou do derivado de heparina eluído em plasma humano após imersão no plasma humano a 37 °C por 24 horas. Para a medição, “Test Team (marca registrada) Heparin S” (fabricado por Sekisui Medical Co., Ltd.) foi usado.
[0083] Na presente invenção, uma eluição do composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante procede como o material metálico antitrombogênico é continuamente usado. Nesse processo, o polímero exposto pode exibir toxicidade hemolítica por causa de suas propriedades catiônicas. Como um índice que indica a toxicidade hemolítica, a taxa de hemólise calculada de acordo com a Equação 3 a seguir foi usada. A toxicidade hemolítica é ranqueada em diferentes classes com base no valor da taxa de hemólise conforme mostrado na Tabela 1, de acordo com o teste de toxicidade hemolítica descrito em uma diretriz publicada pelo Ministro da Saúde, Trabalho e Bem-estar, “Basic Principles of Biological Safety Evaluation Required for Application for Approval to Market Medical Devices”. A toxicidade hemolítica na presente invenção é preferencialmente ranqueada na classe “não hemolítica” ou “levemente hemolítica”, mais preferencialmente ranqueada na classe “não hemolítica”. Taxa de hemólise (%) = [(At - An) / (Ap - An)] x 100 ... Equação 3 At: absorvência da amostra An: absorvência do controle negativo Ap: absorvência do controle positivo
EXEMPLOS
[0084] A presente invenção é descrita abaixo em detalhes por meio de Exemplos e Exemplos Comparativos. No entanto, a presente invenção não é limitada aos mesmos. (Exemplo 1)
[0085] Como um material metálico, um material de placa (1 cm de comprimento, 0,5 cm de largura) de SUS304 foi usado. O SUS304 foi submetido a lavagem ultrassônica em água, acetona e metanol nessa ordem, e então seco à vácuo. O SUS304 lavado foi imerso em 1 mM de solução de Composto A (a Fórmula Geral (I) a seguir) em etanol a 37 °C da noite para o dia, e então lavado com etanol e água, seguido por secagem à vácuo para ligar de modo covalente o Composto A à superfície do SUS304 (primeira etapa de revestimento).
[0086] Subsequentemente, o SUS304 foi imerso em uma solução aquosa de 0,5% em peso de DMT-MM (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) e 5,0% em peso de PEI (LUPASOL (marca registrada) P, fabricado por BASF), que é uma parte do material de revestimento, e a reação foi permitida a proceder a 30 °C por 2 horas, e através disso ligar de modo covalente PEI ao Composto A através de reação de condensação (segunda etapa de revestimento). A solução aquosa após a reação ser removida, e o SUS304 foi lavado com água destilada.
[0087] O SUS304 foi adicionalmente imerso em uma solução aquosa de brometo de etila (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ou brometo de pentila (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) em 1% em peso de metanol, e a reação foi permitida a proceder a 35 °C por 1 hora e então a 50 °C por 4 horas, e através disso permitir uma modificação de PEI com amônio quaternário (etapa de modificação de amônio quaternário). A solução aquosa após a reação foi removida e o SUS304 foi lavado com metanol e água destilada.
[0088] Finalmente, o SUS304 foi imerso em uma solução aquosa (pH 4) de 0,75% em peso de sódio de heparina (fabricado por Organon API Inc.) e 0,1 mol/l de cloreto de sódio, e a reação foi permitida a proceder a 70 °C por 6 horas, e através disso permite uma ligação iônica com PEI (terceira etapa de revestimento). A solução aquosa após a reação foi removida, e o SUS304 foi lavado com água destilada.
[0089] Aqui, SUS304 submetido à terceira etapa de revestimento sem realizar a etapa de modificação de amônio quaternário foi fornecido como a Amostra 1; SUS304 submetido à etapa de modificação de amônio quaternário com o uso de brometo de etila foi fornecido como a Amostra 2; e SUS304 submetido à etapa de modificação de amônio quaternário com o uso de brometo de pentila foi fornecido como a Amostra 3.
[0090] Cada amostra foi submetida a uma medição das razões de abundância de átomos de nitrogênio e átomos de enxofre para a abundância de átomos totais na superfície através de espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS), medição da quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa após 30 minutos de imersão em soro fisiológico, avaliação por um teste de sangue total humano, e avaliação de toxicidade hemolítica. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Conforme mostrado na Tabela 2, a Amostra 1 mostrou uma grande quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa, e a atividade foi avaliada como (+). A capacidade para inibir uma formação trombos avaliada pelo teste de sangue total humano foi (+), e a toxicidade hemolítica foi avaliada como não hemolítica (-). As amostras 2 e 3 mostraram grandes quantidades de superfície com base na atividade anti-fator Xa, e a atividade foi avaliada como (++). A capacidade para inibir uma formação trombos avaliada pelo teste de sangue total humano foi (++), e a toxicidade hemolítica foi avaliada como não hemolítica (-). (Exemplo 2)
[0091] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada com a exceção de que o Composto B (a Fórmula Geral (II) a seguir) foi usado ao invés do Composto A a fim de realizar a primeira etapa de revestimento e a segunda etapa de revestimento. A etapa de modificação de amônio quaternário foi realizada pela mesma operação como no Exemplo 1 com o uso de brometo de etila, e a terceira etapa de revestimento foi então realizada.
[0092] Aqui, SUS304 submetido à segunda etapa de revestimento com o uso de PEI (LUPASOL (marca registrada) P, fabricado por BASF) foi fornecido como a Amostra 4, e SUS304 submetido à segunda etapa de revestimento com o uso de PEI (peso molecular médio, cerca de 70.000; fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi fornecido como a Amostra 5.
[0093] Cada amostra foi submetida a uma medição das razões de abundância de átomos de nitrogênio e átomos de enxofre para a abundância de átomos totais na superfície através de espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS), medição da quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa após 30 minutos de imersão em soro fisiológico, avaliação por um teste de sangue total humano, e avaliação de toxicidade hemolítica. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Conforme mostrado na Tabela 2, as amostras 4 e 5 mostraram grandes quantidades de superfície com base na atividade anti-fator Xa, e a atividade foi avaliada como (++). A capacidade para inibir uma formação trombos avaliada pelo teste de sangue total humano foi (++), e a toxicidade hemolítica foi avaliada como não hemolítica (-). (Exemplo 3)
[0094] A primeira etapa de revestimento e a segunda etapa de revestimento foram realizadas pela mesma operação como no Exemplo 1, e SUS304 foi então imerso em uma solução aquosa de 0,5% em peso de DMT- MM e 0,5% em peso de PAA (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), seguido por permitir que a reação proceda a 30 °C por 2 horas (primeira etapa adicional). A solução aquosa após a reação ser removida, e o SUS304 foi lavado com uma solução de carbonato de sódio aquosa e água destilada.
[0095] O SUS304 foi então imerso em uma solução aquosa de 0,5% em peso de DMT-MM e 5,0% em peso PEI, e a reação foi permitida a proceder a 30 °C por 2 horas (segunda etapa adicional). A solução aquosa após a reação foi removida, e o SUS304 foi lavado com água destilada. A etapa de modificação de amônio quaternário foi realizada com o uso de brometo de etila pela mesma operação como no Exemplo 1, e a terceira etapa de revestimento foi então realizada.
[0096] Aqui, SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto A, e à segunda etapa adicional com o uso de PEI (peso molecular médio, cerca de 600; fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), foi fornecido como a Amostra 6; SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto A, e à segunda etapa adicional com o uso de PEI (LUPASOL (marca registrada) P, fabricado por BASF) foi fornecido como a Amostra 7; e SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto B, e à segunda etapa adicional com o uso de PEI (LUPASOL (marca registrada) P, fabricado por BASF), foi fornecido como a Amostra 8.
[0097] Cada amostra foi submetida a uma medição das razões de abundância de átomos de nitrogênio e átomos de enxofre para a abundância de átomos totais na superfície através de espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS), medição da quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa após 30 minutos de imersão em soro fisiológico, avaliação por um teste de sangue total humano, e avaliação de toxicidade hemolítica. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Conforme mostrado na Tabela 2, as amostras 4 e 5 mostraram grandes quantidades de superfície com base na atividade anti-fator Xa, e a atividade foi avaliada como (+++). A capacidade para inibir uma formação trombos avaliada pelo teste de sangue total humano foi (+++), e a toxicidade hemolítica foi avaliada como não hemolítica (-). (Exemplo Comparativo 1)
[0098] SUS304 foi submetido a lavagem ultrassônica em água, acetona e metanol nessa ordem, e então seco à vácuo. O SUS304 lavado foi submetido à terceira etapa de revestimento para ligar heparina à superfície do SUS304 através de ligação iônica, a fim de fornecer a Amostra 9.
[0099] A Amostra 9 foi submetida a uma medição da quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa após 30 minutos de imersão em soro fisiológico, avaliação por um teste de sangue total humano, e avaliação de toxicidade hemolítica. A medição de superfície através de espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS) não foi realizada. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Conforme mostrado na Tabela 2, na Amostra 9, a toxicidade hemolítica foi avaliada como não hemolítica (-). No entanto, a amostra mostrou apenas uma pequena quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa, e a atividade foi avaliada como (-). A capacidade para inibir uma formação trombos avaliada pelo teste de sangue total humano foi (-). (Exemplo Comparativo 2)
[00100] A primeira etapa de revestimento, a segunda etapa de revestimento e a etapa de modificação de amônio quaternário foram realizadas pela mesma operação como no Exemplo 1, e a terceira etapa de revestimento foi então realizada.
[00101] Aqui, SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto B, a segunda etapa adicional com o uso de PEI (peso molecular médio, cerca de 600; fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e a etapa de modificação de amônio quaternário com o uso de brometo de etila, foi fornecido como a Amostra 10; e SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto A, à segunda etapa adicional com o uso de PEI (peso molecular médio, cerca de 600; fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e à etapa de modificação de amônio quaternário com o uso de brometo de etila, foi fornecido como a Amostra 11.
[00102] Cada amostra foi submetida a uma medição das razões de abundância de átomos de nitrogênio e átomos de enxofre para a abundância de átomos totais na superfície através de espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS), medição da quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa após 30 minutos de imersão em soro fisiológico, avaliação por um teste de sangue total humano, e avaliação de toxicidade hemolítica. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Conforme mostrado na Tabela 2, nas Amostras 10 e 11, a toxicidade hemolítica foi avaliada como não hemolítica (-). No entanto, as amostras mostraram apenas pequenas quantidades de superfície com base na atividade anti-fator Xa, e a atividade foi avaliada como (-). A capacidade para inibir uma formação trombos avaliada pelo teste de sangue total humano foi (-). (Exemplo Comparativo 3)
[00103] A primeira etapa de revestimento e a segunda etapa de revestimento foram realizadas pela mesma operação como no Exemplo 1, e SUS304 foi então imerso em uma solução aquosa de 0,5% em peso de DMT- MM e 0,5% em peso de PAA (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), seguido por permitir que a reação proceda a 30 °C por 2 horas (primeira etapa adicional). A solução aquosa após a reação ser removida, e o SUS304 foi lavado com uma solução de carbonato de sódio aquosa e água destilada.
[00104] O SUS304 foi então imerso em uma solução aquosa de 0,5% em peso de DMT-MM e 5,0% em peso PEI, e a reação foi permitida a proceder a 30 °C por 2 horas (segunda etapa adicional). A solução aquosa após a reação foi removida, e o SUS304 foi lavado com água destilada.
[00105] O SUS304 foi, então, adicionalmente imerso em uma solução aquosa de 0,5% em peso de DMT-MM e 0,5% em peso de PAA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e a reação foi permitida a proceder a 30 °C por 2 horas (terceira etapa adicional). A solução aquosa após a reação ser removida, e o SUS304 foi lavado com uma solução de carbonato de sódio aquosa e água destilada.
[00106] O SUS304 foi então imerso em uma solução aquosa de 0,5% em peso de DMT-MM e 5,0% em peso PEI, e a reação foi permitida a proceder a 30 °C por 2 horas (quarta etapa adicional). A solução aquosa após a reação foi removida e o SUS304 foi lavado com água destilada. A etapa de modificação de amônio quaternário foi realizada com o uso de uma solução de brometo de dodecano em metanol pela mesma operação como no Exemplo 1, e a terceira etapa de revestimento foi então realizada.
[00107] Aqui, SUS304 submetido à quarta etapa adicional com o uso de PEI (LUPASOL (marca registrada) P, fabricado por BASF) foi fornecido como a Amostra 12, e SUS304 submetido à quarta etapa adicional com o uso de PEI (peso molecular médio, cerca de 70.000; fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi fornecido como a Amostra 13.
[00108] Cada amostra foi submetida a uma medição das razões de abundância de átomos de nitrogênio e átomos de enxofre para a abundância de átomos totais na superfície através de espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS), medição da quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa após 30 minutos de imersão em soro fisiológico, avaliação por um teste de sangue total humano, e avaliação de toxicidade hemolítica. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Conforme mostrado na Tabela 2, as amostras 11 e 12 mostraram grandes quantidades de superfície com base na atividade anti-fator Xa, e a atividade foi avaliada como (+++). A capacidade para inibir uma formação trombos avaliada pelo teste de sangue total humano foi (+++), mas a toxicidade hemolítica foi avaliada como levemente hemolítica (+). (Exemplo Comparativo 4)
[00109] O SUS304 no qual heparina foi imobilizada com o uso do método revelado no documento de patente no JP 5576441 B foi fornecido como a Amostra 14.
[00110] A Amostra 14 foi submetida a uma medição da quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa após 30 minutos de imersão em soro fisiológico, avaliação por um teste de sangue total humano, e avaliação de toxicidade hemolítica. A medição de superfície através de espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS) não foi realizada. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Conforme mostrado na Tabela 2, na Amostra 9, a toxicidade hemolítica foi avaliada como não hemolítica (-). No entanto, a amostra mostrou apenas uma pequena quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa, e a atividade foi avaliada como (-). A capacidade para inibir uma formação trombos avaliada pelo teste de sangue total humano foi (-). (Exemplo 4)
[00111] Na primeira etapa de revestimento, o Composto C (a Fórmula Geral IV a seguir), Composto D (a Fórmula Geral (V) a seguir), Composto E (a Fórmula Geral (VI) a seguir), ou Composto F (a Fórmula Geral (VII) a seguir), foi usado ao invés do Composto A. O SUS304 lavado foi imerso em uma solução de 1 mM de Composto C, Composto D, Composto E ou Composto F, respectivamente, em tampão de Tris-HCl (pH 8,5) a 37 °C da noite para o dia, seguido por lavagem com água e secagem à vácuo (primeira etapa de revestimento). A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto a primeira etapa de revestimento. A segunda etapa de revestimento foi realizada. A etapa de modificação de amônio quaternário foi realizada com o uso de brometo de etila ou brometo de pentila, e a terceira etapa de revestimento foi então realizada.
[00112] Aqui, SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso de o Composto C (a Fórmula Geral IV a seguir), à segunda etapa de revestimento com o uso de PEI (LUPASOL (marca registrada) P, fabricado por BASF) e à etapa de modificação de amônio quaternário com o uso de brometo de etila, foi fornecido como a Amostra 15; SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto D (a Fórmula Geral V a seguir), à segunda etapa de revestimento com o uso de PEI (LUPASOL (marca registrada) P, fabricado por BASF), e à etapa de modificação de amônio quaternário com o uso de brometo de etila, foi fornecido como a Amostra 16; SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto E (a Fórmula Geral VI a seguir), à segunda etapa de revestimento com o uso de PEI (peso molecular médio, 10.000, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e à etapa de modificação de amônio quaternário com o uso de brometo de pentila, foi fornecido como a Amostra 17; e SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto F (a Fórmula Geral VII a seguir), à segunda etapa de revestimento com o uso de PEI (peso molecular médio, cerca de 70.000, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e à etapa de modificação de amônio quaternário com o uso de brometo de pentila, foi fornecido como a Amostra 18.
[00113] Cada amostra foi submetida a uma medição das razões de abundância de átomos de nitrogênio e átomos de enxofre para a abundância de átomos totais na superfície através de espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS), medição da quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa após 30 minutos de imersão em soro fisiológico, avaliação por um teste de sangue total humano, e avaliação de toxicidade hemolítica. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Conforme mostrado na Tabela 2, as amostras 15, 16, 17 e 18 mostraram grandes quantidades de superfície com base na atividade anti-fator Xa, e a atividade foi avaliada como (++). A capacidade para inibir uma formação trombos avaliada pelo teste de sangue total humano foi (++), e a toxicidade hemolítica foi avaliada como não hemolítica (-). (Exemplo 5)
[00114] Na primeira etapa de revestimento, o Composto C ou Composto E foi usado ao invés do Composto A ou Composto B. O SUS304 lavado foi imerso em uma solução de 1 mM do Composto C ou do Composto E, respectivamente, em tampão de Tris-HCl (pH 8,5) a 37 °C da noite para o dia, seguido por lavagem com água e secagem à vácuo (primeira etapa de revestimento). A mesma operação como no Exemplo 3 foi realizada exceto a primeira etapa de revestimento. A segunda etapa de revestimento, a primeira etapa adicional e a segunda etapa adicional foram realizadas. A etapa de modificação de amônio quaternário foi realizada com o uso de brometo de etila, e a terceira etapa de revestimento foi então realizada.
[00115] Aqui, SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto C, e à segunda etapa adicional com o uso de PEI (peso molecular médio, cerca de 70.000; fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), foi fornecido como a Amostra 19; e SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto E, e à segunda etapa adicional com o uso de PEI (peso molecular médio, cerca de 70.000; fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), foi fornecido como a Amostra 20.
[00116] Cada amostra foi submetida a uma medição das razões de abundância de átomos de nitrogênio e átomos de enxofre para a abundância de átomos totais na superfície através de espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS), medição da quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa após 30 minutos de imersão em soro fisiológico, avaliação por um teste de sangue total humano, e avaliação de toxicidade hemolítica. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Conforme mostrado na Tabela 2, as amostras 19 e 20 mostraram grandes quantidades de superfície com base na atividade anti-fator Xa, e a atividade foi avaliada como (+++). A capacidade para inibir uma formação trombos avaliada pelo teste de sangue total humano foi (+++), e a toxicidade hemolítica foi avaliada como não hemolítica (-). (Exemplo Comparativo 5)
[00117] Na primeira etapa de revestimento, o Composto C ou Composto E foi usado ao invés do Composto A ou Composto B. O SUS304 lavado foi imerso em uma solução de 1 mM do Composto C ou do Composto E, respectivamente, em tampão de Tris-HCl (pH 8,5) a 37 °C da noite para o dia, seguido por lavagem com água e secagem à vácuo (primeira etapa de revestimento). A mesma operação como no Exemplo Comparativo 2 foi realizada exceto a primeira etapa de revestimento. A segunda etapa de revestimento, a etapa de modificação de amônio quaternário e a terceira etapa de revestimento foram realizadas.
[00118] Aqui, SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso de o Composto C foi fornecido como a Amostra 21; e SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto E foi fornecido como a Amostra 22.
[00119] Cada amostra foi submetida a uma medição das razões de abundância de átomos de nitrogênio e átomos de enxofre para a abundância de átomos totais na superfície através de espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS), medição da quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa após 30 minutos de imersão em soro fisiológico, avaliação por um teste de sangue total humano, e avaliação de toxicidade hemolítica. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Conforme mostrado na Tabela 2, nas Amostras 21 e 22, a toxicidade hemolítica foi avaliada como não hemolítica (-). No entanto, as amostras mostraram apenas pequenas quantidades de superfície com base na atividade anti-fator Xa, e a atividade foi avaliada como (-). A capacidade para inibir uma formação trombos avaliada pelo teste de sangue total humano foi (-). (Exemplo Comparativo 6)
[00120] Na primeira etapa de revestimento, o Composto C ou Composto E foi usado ao invés do Composto A. O SUS304 lavado foi imerso em uma solução de 1 mM do Composto C ou do Composto E, respectivamente, em tampão de Tris-HCl (pH 8,5) a 37 °C da noite para o dia, seguido por lavagem com água e secagem à vácuo (primeira etapa de revestimento). A mesma operação como no Exemplo Comparativo 3 foi realizada exceto a primeira etapa de revestimento. A segunda etapa de revestimento, a primeira etapa adicional, a segunda etapa adicional, a terceira etapa adicional, a quarta etapa adicional, a etapa de modificação de amônio quaternário e a terceira etapa de revestimento foram realizadas.
[00121] Aqui, SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto C, e à quarta etapa adicional com o uso de PEI (LUPASOL (marca registrada) P, fabricado por BASF), foi fornecido como a Amostra 23; e SUS304 submetido à primeira etapa de revestimento com o uso do Composto E, e à quarta etapa adicional com o uso de PEI (peso molecular médio, cerca de 70.000; fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), foi fornecido como a Amostra 24.
[00122] Cada amostra foi submetida a uma medição das razões de abundância de átomos de nitrogênio e átomos de enxofre para a abundância de átomos totais na superfície através de espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS), medição da quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa após 30 minutos de imersão em soro fisiológico, avaliação por um teste de sangue total humano, e avaliação de toxicidade hemolítica. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Conforme mostrado na Tabela 2, as amostras 23 e 24 mostraram grandes quantidades de superfície com base na atividade anti-fator Xa, e a atividade foi avaliada como (+++). A capacidade para inibir uma formação trombos avaliada pelo teste de sangue total humano foi (+++), mas a toxicidade hemolítica foi avaliada como levemente hemolítica (+).
[00123] As amostras descritas nos Exemplos 1 a 5 foram submetidas a avaliação por um teste de capacidade adesiva de célula. Os resultados são mostrados na Tabela 3. Conforme mostrado na Tabela 3, as amostras 1 a 5 e 15 a 18 foram avaliadas como (++) em termos da capacidade adesiva de célula. As amostras 6 a 8, 19 e 20 foram avaliadas como (+) em termos da capacidade adesiva de célula.
[00124] De modo similar, as amostras descritas nos Exemplos Comparativos 1 a 6 foram submetidas a avaliação por um teste de capacidade adesiva de célula. As amostras 9 a 11, 21 e 22 foram avaliadas como (++) em termos da capacidade adesiva de célula. As amostras 12 a 14, 23 e 24 foram avaliadas como (-) em termos da capacidade adesiva de célula.
[00125] Em relação a antitrombogenicidade e segurança do material metálico da presente invenção, o método para avaliação da quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa, o método para avaliação através do teste de sangue total humano, e o método para avaliação de toxicidade hemolítica foram conforme descrito abaixo.
[00126] Adicionalmente, em relação à capacidade adesiva de célula do material metálico da presente invenção, o método de avaliação pelo teste de capacidade adesiva de célula, no qual a quantidade de células que aderem após cultura foi medida pela absorvência, conforme foi descrito abaixo. (Avaliação 1: Quantidade de Superfície com Base em Atividade de Anti-Fator Xa)
[00127] Cada amostra do material metálico antitrombogênico foi cortada em uma parte que tem um tamanho de 0,5 x 0,5 cm, e a parte foi lavada com soro fisiológico a 37 °C por 30 minutos. A amostra lavada foi reagida de acordo com o procedimento para “Test Team (marca registrada) Heparin S” (fabricado por Sekisui Medical Co., Ltd.), e a absorvência a 405 nm foi medida com o uso de um leitor de microplaca (MTP-300, fabricado por Corona Electric Co., Ltd.). Uma curva de calibragem foi preparada de acordo com o procedimento para “Test Team (marca registrada) Heparin S” (fabricado por Sekisui Medical Co., Ltd.) a fim de calcular a quantidade de superfície com base na atividade anti-fator Xa. Quanto maior a quantidade de superfície, melhor. A quantidade de superfície é preferencialmente não menor do que 15 mIU/cm2, mais preferencialmente não menor do que 30 mIU/cm2, ainda mais preferencialmente não menor do que 100 mIU/cm2. Em casos em que a quantidade de superfície foi menor do que 15 mIU/cm2, a quantidade de superfície foi avaliada como (-), que indica uma pequena quantidade de superfície; em casos em que a quantidade de superfície não foi menor do que 15 mIU/cm2, a quantidade de superfície foi avaliada como (+), que indica uma quantidade maior de superfície; em casos em que a quantidade de superfície não foi menor do que 30 mIU/cm2, a quantidade de superfície foi avaliada como (++), que indica uma quantidade de superfície ainda maior; e, em casos em que a quantidade de superfície não foi menor do que 100 mIU/cm2, a quantidade de superfície foi avaliada como (+++), que indica uma quantidade de superfície ainda maior. (Avaliação 2: Teste de Sangue Total Humano)
[00128] Cada amostra do material metálico antitrombogênico foi cortada em uma parte que tem um tamanho de 1,0 x 0,5 cm. O mesmo tipo de material metálico que não é revestido com o material de revestimento (controle positivo) foi cortado em uma parte que tem um tamanho de 1,0 x 0,5 cm. Cada parte foi lavada com soro fisiológico a 37 °C por 30 minutos, e então colocada em um microtubo de 2 ml. Após adicionar Injeção de Sódio de Heparina (fabricado por Ajinomoto Pharmaceuticals Co., Ltd.) em sangue humano fresco a uma concentração de 0,4 U/ml, 2 ml do sangue humano resultante foi adicionado ao microtubo e o microtubo foi então incubado a 37 °C por 2 horas. Após a incubação, SUS304 foi removido, e submetido a uma medição da concentração de complexo de trombina-antitrombina (doravante denominado TAT) no sangue. Conforme mostrado na Equação 4 a seguir, a capacidade para inibir formação de trombo foi calculada. Capacidade para inibir formação de trombo = Ct / Cpre ... Equação 4 Ct: concentração medida após a incubação da amostra (ng/ml) Cpre: concentração medida antes da incubação da amostra (ng/ml)
[00129] Em casos em que a capacidade para inibir formação de trombo calculada de acordo com a Equação 4 não foi menor do que 300, a capacidade para inibir formação de trombo foi avaliada como (-), que indica uma capacidade fraca para inibir formação de trombo; em casos em que a capacidade não foi menor do que 100 e menor do que 300, a capacidade foi avaliada como (+), que indica uma capacidade mais forte para inibir formação de trombo; em casos em que a capacidade não foi menor do que 50 e menor do que 100, a capacidade foi avaliada como (++), que indica uma capacidade ainda mais forte para inibir formação de trombo; e, em casos em que a capacidade foi menor do que 50, a capacidade foi avaliada como (+++), que indica uma capacidade ainda maior para inibir formação de trombo. (Avaliação 3: Teste de Toxicidade Hemolítica)
[00130] Sangue humano fresco foi alimentado em um frasco Erlenmeyer que contém esferas de vidro, de modo que o sangue fluiu ao longo da superfície de parede do frasco. O frasco foi então colocado em uma palma, e horizontalmente agitado em um movimento circular a uma taxa de cerca de duas rotações por segundo por cerca de 5 minutos, a fim de preparar sangue desfibrinado. Cada amostra do material metálico antitrombogênico foi cortada em uma parte que tem um tamanho de 1,0 x 0,5 cm. A parte foi lavada com soro fisiológico a 37 °C por 30 minutos, e então colocada em um microtubo de 2 ml. Ao microtubo que contém o material metálico, 1 ml do sangue desfibrinado após uma diluição de 50 vezes com soro fisiológico foi adicionado e o tubo foi então incubado a 37 °C por 4 horas. Após o mesmo, o microtubo foi centrifugado a 750 G por 5 minutos. O sobrenadante resultante foi coletado e submetido a medição da absorvência de UV a 576 nm. Em casos em que o valor calculado de acordo com Equação 3 foi maior do que 2, ou seja, em casos em que o material foi hemolítico, o material foi avaliado como (+), enquanto em casos em que o valor não foi maior do que 2, ou seja, em casos em que o material foi não hemolítico, o material foi avaliado como (-). Visto que o material preferencialmente tem nenhuma toxicidade hemolítica, o material é preferencialmente não hemolítico. (Avaliação 4: Teste de Capacidade Adesiva de Célula)
[00131] A capacidade adesiva de célula é uma propriedade que indica uma tendência a permitir uma adesão de células a um material, e pode ser medida através do método de avaliação a seguir. Cada amostra do material metálico antitrombogênico foi cortada em uma parte que tem um tamanho de 1,0 x 0,5 cm, e colocada em uma cavidade de uma microplaca de 24 cavidades para cultura de célula (fabricado por Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) de maneira que o lado de parede interna estivesse voltado a montante, e um peso em formato de tubo de metal que tem uma espessura de 1 mm foi colocado no topo da amostra. Em cada cavidade, células endoteliais de veia umbilical humana normais (Takara Bio Inc.) suspensas em 2% de kit-2 de meio de célula endotelial FBS (fabricado por Takara Bio Inc.) foram adicionadas de maneira que a cavidade continha 4x 104 células. As células foram colocadas em cultura em 1 ml do meio a 37 °C sob um ambiente de 5% de CO2 por 24 horas. Após enxaguar com PBS(-) (fabricado por Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), 100 μl de Kit de Contagem de Células-8 (fabricado por Dojindo Laboratories) foi adicionado ao mesmo, e as células foram cultivadas a 37 °C sob um ambiente de 5% de CO2 por 4 horas. Subsequentemente, a absorvência a 450 nm foi medida com o uso de um leitor de microplaca (MTP-300, fabricado por Corona Electric Co., Ltd.), seguido por um cálculo da absorvência conforme mostrado pela Equação 5 a seguir. As = At - Ab ... Equação 5 At: absorvência medida Ab: absorvência da solução em branco (meio, e a solução do Kit de Contagem de Célula-8; que contém nenhuma célula) As: absorvência calculada
[00132] Conforme mostrado na Equação 6 a seguir, a capacidade adesiva de célula foi calculada. Capacidade adesiva de célula (%) = Como (amostra) x 100 / Como (controle) ... Equação 6 Como (amostra): absorvência calculada após incubação da amostra Como (controle): absorvência calculada após incubação do mesmo tipo de material metálico que não é revestido com o material de revestimento (controle positivo)
[00133] Um escore de capacidade adesiva de célula foi determinado com base na capacidade adesiva de célula (%). Especificamente, em casos em que a capacidade adesiva de célula (%) foi menor do que 50%, a capacidade adesiva de célula foi avaliada como (-), que indica uma fraca capacidade adesiva de célula; em casos em que a capacidade adesiva de célula (%) não foi menor do que 50% e menor do que 90%, a capacidade adesiva de célula foi avaliada como (+), que indica uma capacidade adesiva de célula mais forte; e, em casos em que a capacidade adesiva de célula (%) não foi menor do que 90%, a capacidade adesiva de célula foi avaliada como (++), que indica uma capacidade adesiva de célula ainda mais forte.
[00134] O material metálico antitrombogênico da presente invenção pode ser usado para os dispositivos médicos (equipamentos médicos e instrumentos médicos) que exigem manutenção contínua de alta antitrombogenicidade por um longo período, no campo de medicina.
Claims (9)
1. Material metálico antitrombogênico, caracterizado pelo fato de que compreende um material metálico cuja superfície é revestida com um material de revestimento, sendo que o dito material de revestimento contém: um derivado de ácido fosfônico ou um derivado de catecol, dito derivado de ácido fosfônico sendo um ácido carboxialquilfosfônico ou um ácido aminoalquilfosfônico, e dito derivado de catecol sendo um composto de Fórmula Geral (IV), um composto de Fórmula Geral (V), um composto de Fórmula Geral (VI), ou um composto de Fórmula Geral (VII)
um polímero que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em alquilenoiminas, vinilaminas, alilaminas, lisina, protamina e cloreto de dialildimetilamônio; e um composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante; sendo que o dito polímero é ligado de modo covalente ao dito derivado de ácido fosfônico ou ao dito derivado de catecol, sendo que o dito derivado de ácido fosfônico ou o dito derivado de catecol está ligado ao dito material metálico através de um grupo ácido fosfônico ou um grupo catecol do mesmo, em que a razão de abundância de átomos de nitrogênio para a abundância de átomos totais conforme medido por espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS) na superfície é 4,0 a 13,0 por cento atômico.
2. Material metálico antitrombogênico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão de abundância de átomos de enxofre para a abundância de átomos totais conforme medido por espectroscopia de fotoelétrons excitados por raios X (XPS) na superfície é 3,0 a 6,0 por cento atômico.
3. Material metálico antitrombogênico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito polímero tem um grupo amônio quaternário.
4. Material metálico antitrombogênico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que cada cadeia de carbono ligada ao átomo de nitrogênio no dito grupo amônio quaternário é constituída por um grupo alquila, e o número de carbonos por grupo alquila é 1 a 12.
5. Material metálico antitrombogênico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito material de revestimento compreende: um polímero aniônico que contém, como um monômero constituinte, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido a-glutâmico, ácido Y-glutâmico e ácido aspártico; ou um composto aniônico selecionado dentre o grupo que consiste em ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido málico, ácido tartárico e ácido cítrico.
6. Material metálico antitrombogênico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o dito composto aniônico que contém um átomo de enxofre e que tem atividade anticoagulante é heparina ou um derivado de heparina.
7. Material metálico antitrombogênico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o peso molecular ponderal médio do dito polímero é 600 a 2.000.000.
8. Material metálico antitrombogênico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o dito material metálico é selecionado dentre o grupo que consiste em ferro, titânio, alumínio, estanho, ouro, prata, cobre, platina, crômio, cobalto, níquel, zinco e tungstênio; ligas dos mesmos; e óxidos e hidróxidos desses metais.
9. Dispositivo médico implantável, caracterizado pelo fato de que é produzido de um material metálico antitrombogênico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
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