BR112016026042B1 - Preparação de rocurônio em forma líquida e método para aumentar ou melhorar a estabilidade da mesma - Google Patents
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Abstract
PREPARAÇÃO DE ROCURÔNIO EM FORMA LÍQUIDA E MÉTODO. A presente invenção provê uma preparação de rocurônio com uma excelente estabilidade. A preparação de rocurônio contém rocurônio e uma solução tampão e tem um pH ajustado de 3.5 ou menos (por exemplo, 2,5 a 3,5). A solução tampão pode ser uma solução tampão de ácido cítrico - hidróxido de sódio, uma solução tampão de ácido tartárico - hidróxido de sódio, uma solução tampão de potássio hidrogênio ftalato - ácido clorídrico, uma solução tampão de glicina - ácido clorídrico, ou similares. Tal preparação de rocurônio tem, por exemplo, após 6 meses de armazenamento a 40 °C, uma taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C de 5% ou menos.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a uma preparação de rocurônio com uma melhor estabilidade e um método para melhorar a estabilidade de uma preparação de rocurônio.
[0002] Rocurônio (ou brometo de rocurônio) é conhecido como um ingrediente ativo de um relaxante muscular anestésico, ou similar (Literatura não-Patentária 1).
[0003] Rocurônio é relativamente, termicamente instável em solução aquosa, e portanto, o armazenamento e/ou transporte deste é problemático e caro. Por exemplo, ESLAX, que é conhecido como uma preparação de rocurônio comercialmente disponível, precisa ser refrigerado a de 2 a 8°C (Literatura não-Patentária 1).
[0004] Por essa razão, foram feitas tentativas para melhorar a estabilidade do rocurônio em solução aquosa. Por exemplo, WO 2008/065142 (Literatura Patentária 1) divulga uma técnica para estabilizar uma solução aquosa contendo rocurônio, por meio da adição à solução, de um derivado de sulfoalquil éter--ciclodextrina ou sal farmaceuticamente aceitável respectivo.
[0005] No entanto, a técnica do documento precisa de um derivado de sulfoalquil éter- -ciclodextrina ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, utilização a qual foi relatada como causadora de disfunção renal etc. O documento descreve que o pH deve estar na faixa de 3,5 a 7,5 e preferencialmente de 5,5 a 7,5 para reduzir a dor por injeção. Em outras palavras, no documento, a ocorrência de dor por injeção na faixa de pH de 3,5 a 7,5 é reconhecida, e abaixar o pH para 3,5 ou inferior não é considerado.
[0006] Literatura Patentária 1: WO 2008/065142
[0007] Literatura não Patentária 1: Formulário de entrevista de drogas de ESLAX 25 mg/2,5 mL intravenosa e ESLAX 50mg/5,0 mL intravenosa, revisto em outubro, 2010
[0008] Um objetivo da presente invenção é prover uma preparação de rocurônio com uma excelente estabilidade.
[0009] Outro objetivo da presente invenção é prover uma preparação de rocurônio, cuja alteração de pH é altamente reduzida.
[0010] Outro objetivo da presente invenção é prover uma preparação de rocurônio que não causa irritação dos vasos sanguíneos quando administrada.
[0011] Outro objetivo da presente invenção é prover uma preparação de rocurônio que causa pouca ou nenhuma dor por injeção.
[0012] Para conseguir os objetivos acima, os presentes inventores conduziram investigações intensivas e encontraram que uma preparação de rocurônio que contém rocurônio e uma solução tampão e tendo um pH dentro de uma certa faixa adicionalmente mais baixa do que o pH do produto comercialmente disponível ESLAX (pH 4.0) mostra uma estabilidade significativamente aumentada, ou melhorada, e que apesar do pH baixo, tal preparação de rocurônio não tem efeitos fisiologicamente prejudiciais e pode conseqüentemente, ser administrada com segurança, enquanto a estabilidade da preparação é melhorada ou aumentada. Com base nas descobertas, os inventores presentes completaram a presente invenção.
[0013] Ou seja, a preparação de rocurônio da presente invenção contém rocurônio e uma solução tampão e tem um pH dentro de um intervalo predeterminado (por exemplo, 3,5 ou menos). O pH da preparação de rocurônio pode ser, em particular, cerca de 2,5 a 3,5 (por exemplo, 2,8 a 3,2).
[0014] A solução tampão não é particularmente limitada, contanto que possa atingir o pH desejado da presente invenção e possa ser pelo menos um tipo, selecionado a partir de uma solução tampão de formato, uma solução tampão de acetato, uma solução tampão de citrato, uma solução tampão de tartarato, uma solução tampão de ftalato, uma solução tampão de fosfato, uma solução tampão de ácido cítrico-fosfato e uma solução tampão de glicina. Em particular, a solução tampão pode ser pelo menos um tipo selecionado a partir de uma solução tampão de hidróxido de sódio-ácido cítrico, uma solução tampão de hidróxido de sódio- ácido tartárico, uma solução tampão de ácido clorídrico-ftalato hidrogênio potássio e uma solução tampão ácido clorídrico-glicina.
[0015] Preparações de rocurônio típicas incluem preparações tendo um pH de 2,5 a 3,5 e contendo uma solução tampão de ácido clorídrico-glicina, cuja concentração é 0,01 M ou superior (por exemplo, de 0,015 M ou superior).
[0016] A preparação de rocurônio da presente invenção é excelente em estabilidade. Por exemplo, após um armazenamento de 6 meses a 40°C, a taxa de geração de substância relacionada C (um valor obtido subtraindo-se o percentual de área inicial da substância relacionada C da percentagem de área da substância C relativa em cada ponto de medição) pode ser 5% ou menos.
[0017] A preparação de rocurônio da presente invenção pode ser uma preparação de injeção. Tal preparação de injeção possui, além de estabilidade, um efeito de que a injeção dor e irritação vascular (a irritação dos vasos sanguíneos) é evitada ou reduzida. Nesse sentido, a preparação de rocurônio (preparação de injeção de rocurônio) da presente invenção pode ser uma preparação de rocurônio, que tem uma taxa de substância C relacionada a rocurônio gerada de 5% ou menos depois de armazenamento de 6 meses a 40°C e que provoca (ou tem um potencial de provocar) nenhuma dor, ou menos dor por injeção e/ou irritação vascular (em particular, dor por injeção e irritação vascular).
[0018] Assim, a preparação de rocurônio da presente invenção tem uma excelente estabilidade térmica e portanto, pode ser uma preparação armazenável, em particular, à temperatura ambiente.
[0019] Na presente invenção, a estabilidade de uma preparação de rocurônio pode ser aumentada ou melhorada, ajustando o pH da preparação rocurônio para um intervalo predeterminado. Neste contexto, a presente invenção também inclui um método, para aumentar ou melhorar a estabilidade de uma preparação de rocurônio por meio do ajuste do pH de uma preparação de rocurônio que contêm rocurônio e uma solução tampão para 3,5 ou menos (em particular, um método para aumentar ou melhorar a estabilidade de uma preparação de rocurônio de modo que a taxa da substância C relacionada a rocurônio gerada após um armazenamento de 6 meses a 40°C seja 5% ou menos).
[0020] Também, como descrito acima, uma preparação de injeção da presente invenção tem um efeito de prevenção de injeção de dor e irritação vascular. Neste contexto, a presente invenção também inclui um método para impedir ou reduzir tanto a dor por injeção como a irritação vascular, causados por uma preparação de injeção de rocurônio e para aumentar ou melhorar a estabilidade da preparação de injeção de rocurônio, de modo que a taxa de substância C relacionada a rocurônio gerada após 6 meses de armazenamento a 40°C é de 5% ou menos, por meio do ajuste de pH de uma preparação de injeção de rocurônio contendo rocurônio e uma solução tampão de 3,5 ou menos.
[0021] Em um desses métodos, a preparação (preparação de rocurônio ou preparação de injeção de rocurônio pode ser preparada de forma que seja armazenável em temperatura ambiente.
[0022] Na presente invenção, uma preparação de rocurônio com uma estabilidade excelente (em particular, estabilidade térmica) pode ser obtida ajustando o pH para um determinado intervalo. Por exemplo, a preparação de rocurônio da presente invenção é dificilmente decomposta mesmo quando armazenada em condições não refrigeradas por um longo período ou tratadas em condições de alta temperatura e alta pressão. Além disso, a alteração de pH pode ser rigidamente controlada, e, portanto, a preparação de rocurônio é extremamente estável. Nesse sentido, a preparação de rocurônio pode ser armazenada em temperatura normal e portanto, é extremamente prática.
[0023] A preparação de rocurônio da presente invenção não tem efeitos nocivos fisiologicamente (ou tem apenas efeitos nocivos momentâneos) e é muito prático também a este respeito. Por exemplo, a preparação de rocurônio da presente invenção não provoque um trombo, inflamação perivascular ou similar e pode ser administrada sem irritação vascular. Além disso, quando administrada, a preparação causa nenhuma dor, ou muito menos dor por injeção do que aquela causada pelo produto comercial (ESLAX). Portanto, a preparação de rocurônio da presente invenção é também eficaz como uma preparação capaz de prevenir ou reduzir a dor por injeção e/ou irritação vascular. Também, a preparação de rocurônio da presente invenção atinge uma estabilidade aumentada ou melhorada, sem o componente descrito na Literatura Patentária 1 (um derivado sulfoalquil éter- -ciclodextrina ou sal farmaceuticamente aceitável respectivo).
[0024] Assim, a preparação da presente invenção é excelente tanto em estabilidade, como em segurança e é uma preparação extremamente útil.
[0025] Conforme descrito acima, a preparação da presente invenção não tem efeitos nocivos fisiologicamente, o que é muito significante, dado o fato de que o pH da preparação de rocurônio comercial (ESLAX) foi decidido para ser um nível mais alto de pH (4.0) do que a faixa de pH da presente invenção, em consideração de efeitos prejudiciais fisiologicamente (citados no relatório de revisão para ESLAX).
[0026] Fig. 1 é um gráfico mostrando resultados de avaliação de dor por injeção com base em EMG do Exemplo 2, Exemplo 6 e Exemplo Comparativo 2.
[0027] A preparação de rocurônio da presente invenção contém rocurônio e uma solução tampão e tem um pH dentro de um intervalo predeterminado. O rocurônio é brometo de rocurônio (nome químico: (+) brometo de - (17□ -acetoxi-3□ -hidroxi-2□ -morfolino-5□ -androstan-16□ -il)-1- alil-1-pirrolidínio) representado pela seguinte fórmula.
[0028] A porcentagem do rocurônio na preparação não particularmente é limitada e selecionada adequadamente dependendo da condição da doença, a forma de dosagem, etc. O percentual pode ser, por exemplo, cerca de 0,1 a 10% p/v, preferencialmente cerca de 0,5 a 5% p/v e mais preferencialmente cerca de 0,8 a 3% p/v.
[0029] A solução tampão não é particularmente limitada, contanto que possa atingir o pH desejado da presente invenção, e exemplos disso incluem soluções tampão de ácido carboxílico (por exemplo, uma solução tampão de formato, uma solução tampão de acetato, uma solução tampão de citrato, uma solução tampão de tartarato, uma solução tampão de ftalato, etc.), soluções tampão de fosfato (por exemplo, uma solução tampão de fosfato, uma solução tampão de ácido cítrico- fosfato, etc.), soluções tampão de aminoácidos (por exemplo, uma solução tampão de glicina etc.), etc. Para atingir o pH desejado da presente invenção, soluções tampão apropriadas podem estar incluídas em soluções tampão de citrato (por exemplo, uma solução tampão de ácido cítrico- hidróxido de sódio etc.), soluções tampão de tartarato (por exemplo, uma solução tampão de ácido tartárico-hidróxido de sódio etc.), soluções tampão de ftalato (por exemplo, uma solução tampão de ácido clorídrico-potássio hidrogênio ftalato, etc.) e soluções tampão de glicina (por exemplo uma solução tampão de glicina-ácido clorídrico etc.). Em particular, uma solução tampão ácido clorídrico-glicina pode ser usada. Estas soluções tampão podem ser usadas sozinhas ou em combinação de dois ou mais de seus tipos. Estas soluções tampão podem ser soluções preparadas ou produtos comercialmente disponíveis.
[0030] A concentração da solução tampão na preparação não é particularmente limitada e pode ser selecionada adequadamente dependendo do tipo de solução tampão, o pH desejado, etc. A concentração pode ser selecionada a partir da faixa de 0,001 M ou superior (por exemplo, de 0,003 a 0,8 M), por exemplo, de 0,005 M ou superior (por exemplo, de 0,008 a 0,7 M), preferencialmente 0,01 M ou superior (por exemplo, de 0,015 a 0,5 M), mais preferencialmente 0,02 M ou superior (por exemplo, de 0,03 a 0,4 M) e particularmente preferencialmente 0,04 M ou superior (por exemplo 0,05 a 0,3 M).
[0031] Em particular, quando a solução tampão é uma solução tampão de ácido clorídrico-glicina, a concentração na preparação pode ser, por exemplo, 0,01 M ou superior (por exemplo, de 0,015 a 0.8 M), preferencialmente de 0,02 M ou superior (por exemplo, de 0,025 a 0,6 M), preferencialmente de 0,03 M ou superior (por exemplo, de 0,04 a 0,5 M) e, em particular, aproximadamente 0,05 M ou superior (por exemplo de 0,06 a 0,3 M).
[0032] Uma maior concentração da solução tampão leva a controle mais eficaz da mudança ou variação do pH da preparação.
[0033] A concentração de uma solução tampão, significa a concentração do componente exibindo uma capacidade de tampão (ação tampão), por exemplo, a concentração de glicina no caso de uma solução tampão ácido clorídrico-glicina.
[0034] O pH da preparação de rocurônio da presente invenção pode ser 3,5 ou menos (por exemplo, de 1,8 a 3,5), preferencialmente 3,4 ou menos (por exemplo, de 2 a 3,35) e mais preferencialmente 3,3 ou menos (por exemplo, de 2,2 a 3,3). Em particular, o pH da preparação de rocurônio pode ser, por exemplo, de 2 a 3,5, preferencialmente de 2,5 a 3,5 (por exemplo, de 2,8 a 3,2) e geralmente menos de 3.5 (por exemplo, de 2 a 3,4). O pH pode ser um valor a uma temperatura de 20 a 30oC.
[0035] A preparação de rocurônio da presente invenção pode conter outros componentes (um transportador farmacêutico, etc.) misturados na mesma conforme a necessidade. Exemplos de tais outros componentes incluem um solvente, um agente solubilizante, um agente de suspensão, um agente isotonizante, um agente suavizante, etc. Além disso, quaisquer aditivos conhecidos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis, usados geralmente no campo farmacêutico, por exemplo, um conservante, um agente antioxidante, um agente de estabilização e um inibidor oxidante, podem ser usados quando necessário. Estes aditivos podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais aditivos conforme apropriado para a forma de dosagem pretendida, etc. Estes aditivos podem ser produtos comercialmente disponíveis.
[0036] O solvente não é particularmente limitado, e os exemplos deste incluem água purificada, álcool etílico, propileno glicol, polietileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, azeite, etc. O agente solubilizante não é particularmente limitado, e respectivos exemplos propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzila, álcool etílico, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, etc. O agente de suspensão não é particularmente limitado, e exemplos disso incluem cloreto de benzalcônio, carmelose, hidroxipropilcelulose, propileno glicol, polivinil pirrolidona, celulose metílica, monoestearato de glicerol, lauril sulfato de sódio, lecitina, álcool polivinílico, etc. O agente isotonizante não é particularmente limitado, e exemplos disso incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, D-manitol, glicerol, etc. O agente suavizante não é particularmente limitado, e exemplos disso incluem álcool benzílico, etc.
[0037] O conservante não é particularmente limitado, e exemplos deste incluem etil p-hidroxibenzoato, clorobutanol, álcool benzílico, dehidroacetato de sódio, ácido sórbico, etc. O antioxidante não é particularmente limitado, e exemplos deste incluem sulfito de sódio, ácido ascórbico, etc. O agente de estabilização não é particularmente limitado, e exemplos deste incluem caseína, caseinato de sódio, etc. Exemplos do inibidor oxidante incluem t-butilhidroquinona, butilhidroxianisolo, butilhidroxitolueno, □-tocoferol e seus derivados.
[0038] A preparação da presente invenção pode conter o componente específico descrito na Literatura Patentária 1, ou seja, um derivado de sulfoalquil éter- □- ciclodextrina ou sal farmaceuticamente aceitável, mas geralmente não precisa conter a substância. Uma vez que não há necessidade de tal componente na presente invenção, uma preparação de rocurônio estabilizada que é altamente segura e livre de riscos de disfunção renal etc. pode ser provida.
[0039] A pressão osmótica da preparação de rocurônio da presente invenção não é particularmente limitada, e pode ser, por exemplo, de 250 a 1000 mosmol/kg ou 260 a 600 mosmol/kg.
[0040] A preparação de rocurônio da presente invenção pode ser produzida por, por exemplo, misturando rocurônio com uma solução tampão (e outros componentes, se necessário), mas o método de produção não é particularmente limitado aos mesmos.
[0041] A forma de dosagem da preparação de rocurônio da presente invenção não é particularmente limitada, mas geralmente uma solução. Exemplos de preparações incluem preparações parenterais, tais como injeções (para injeção intravenosa, injeção intra-arterial, injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intradérmica, injeção intraperitoneal, injeção intra-espinhal ou injeção epidural), preparações oftálmicas e preparações intranasais.
[0042] A via de administração da preparação de rocurônio da presente invenção não é particularmente limitada, mas em caso de administração parentérica usando preparações de injeção, é preferível selecionar adequadamente a rota de rotas preferenciais, incluindo por via intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intradérmica, intramuscular e rotas de administração intraperitoneal, dependendo da idade do paciente, a condição de doença, e/ou outras condições.
[0043] A quantidade de dosagem (uso de dose) da preparação de rocurônio da presente invenção varia com a idade, o sexo e o peso do paciente, a gravidade da doença, etc. e, portanto, não é particularmente limitada, mas geralmente, a dose total diária do ingrediente ativo (ou seja, rocurônio) é geralmente de cerca de 0,01 a 100 mg, e de preferência cerca de 10 a 60 mg por adulto. Além disso, o método de dosagem e administração varia de acordo com a idade, o sexo e o peso do paciente, a gravidade da doença, etc. e, portanto, não é particularmente limitado, mas em geral, é conveniente que a dose total diária seja administrada uma vez por dia, ou administrada como doses múltiplas (por exemplo, 2 a 4) divididas. Em um método exemplar, rocurônio é administrado por via intravenosa em uma dose de 0,6 mg/kg e conforme necessário, além disso, administrado por infusão contínua numa dose de 0,1 a 0,2 mg/kg durante a operação.
[0044] A preparação de rocurônio da presente invenção é usada de preferência sob anestesia, embora não seja uma condição necessária. A anestesia não é particularmente limitada, e exemplos preferenciais disso incluem um anestésico de inalação e anestésico intravenoso. O anestésico de inalação não é particularmente limitado, e seus exemplos incluem anestésicos de inalação voláteis, tais como halotano, enflurano, isoflurano, metoxiflurano, sevoflurano e desflurano; e anestésicos de inalação de gases, tais como etileno, ciclopropano, éter dietílico, clorofórmio, óxido nitroso e xénon. O anestésico intravenoso não é particularmente limitado, e seus exemplos incluem propofol, midazolam, cetamina, tiletamina, tiopental, metohexital e etomidato. Preferenciais são propofol, midazolam, etc. Estes anestésicos podem ser usadas sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais de seus tipos. Estes anestésicos podem ser produtos comercialmente disponíveis.
[0045] Como descrito acima, a preparação de rocurônio da presente invenção tem uma elevada estabilidade. Por exemplo, depois que preparação de rocurônio é armazenada a 40°C por 3 meses, a taxa de substância C relacionada a rocurônio gerada é extremamente baixa e é de 2,5% ou menos (por exemplo, de 0 a 2,3%), preferencialmente de 2% ou menos (por exemplo, de 0,1 a 1,8%), mais preferencialmente aproximadamente 1,5% ou menos (por exemplo, de 0,2 a 1,3%). Também é possível reduzir a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C a 1% ou menos (por exemplo, 0,1 a 0,8%).
[0046] Também, depois que preparação de rocurônio é armazenada a 40°C por 6 meses, a taxa de substância C relacionada a rocurônio gerada pode ser de 5% ou menos (por exemplo, de 0 a 4,9%), preferencialmente de 4% ou menos (por exemplo, de 0,1 a 3,9%), mais preferencialmente aproximadamente 3% ou menos (por exemplo, de 0,1 a 2,9%).
[0047] Quando a taxa de geração de substância C relacionada a rocurônio gerada é de 5% ou menos, a preparação de rocurônio é julgada como sendo um produto farmacêutico armazenável em temperatura ambiente. Neste documento, a temperatura ambiente significa de 1 a 30°C (Farmacopeia japonesa).
[0048] Assim, a preparação de rocurônio da presente invenção tem uma estabilidade extremamente excelente e a taxa de substância C relacionada a rocurônio gerada após 3 meses de armazenamento pode ser reduzida a um nível muito inferior a 5%, que é o valor limite entre armazenável e não armazenável em temperatura ambiente. Mesmo depois de um armazenamento de longo prazo (6 meses), a taxa de geração ainda pode ser inferior a 5%, mostrando que a preparação é armazenável em temperatura ambiente.
[0049] A substância relacionada C é o produto principal da decomposição de rocurônio e é uma substância descrita na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) e a Farmacopeia Europeia (EP).
[0050] Depois que preparação de rocurônio é termicamente tratada a 121°C por 20 minutos, a taxa de substância C relacionada a rocurônio gerada é extremamente baixa e é de 0,7% ou menos (por exemplo, de 0 a 0,6%), preferencialmente de 0,5% ou menos (por exemplo, de 0,01 a 0,45%), mais preferencialmente aproximadamente 0,4% ou menos (por exemplo, de 0,05 a 0,35%). Também é possível reduzir a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C a 0,3% ou menos (por exemplo, 0,01 a 0,3%).
[0051] Na presente invenção, a mudança de pH de uma preparação de rocurônio também podem ser minimizada. Por exemplo, após a preparação de rocurônio é armazenada a 40°C por 6 meses, a diferença de pH (ou valor absoluto deste) entre antes e depois do armazenamento é tão baixo como 0,25 ou menos (por exemplo, de 0 a 0.22), preferencialmente 0,2 ou menos (por exemplo, de 0 a 0,18), mais preferencialmente aproximadamente 0,15 ou menos (por exemplo, de 0 a 0,12) e também pode ser 0,1 ou menos (por exemplo, de 0 a 0,08, preferencialmente de 0 a 0,05, mais preferencialmente de 0 para 0,03). Além disso, nos casos onde a preparação de rocurônio é tratada termicamente a 121°C por 20 minutos, a diferença de pH entre antes e após o tratamento térmico pode ser selecionada em intervalos semelhantes.
[0052] Assim, a presente invenção, uma preparação de rocurônio com uma estabilidade extremamente elevada pode ser obtida ajustando o pH (bem como selecionando um tipo apropriado de solução tampão e ajustando a concentração da solução tampão). Neste contexto, a presente invenção também inclui um método para aumentar ou melhorar a estabilidade de uma preparação de rocurônio, ajustando o pH de uma preparação de rocurônio contendo rocurônio e uma solução tampão para o intervalo predeterminado (por exemplo, de 3,5 ou menos).
[0053] A preparação de rocurônio da presente invenção tem um pH relativamente baixo, mas não tem, ou quase não tem, efeitos nocivos fisiologicamente. Particularmente, a preparação de rocurônio da presente invenção é capaz de prevenir ou reduzir a dor por injeção e/ou irritação vascular com alta eficiência. Neste contexto, a presente invenção também inclui um método para impedir ou reduzir (aliviar) dor por injeção e/ou irritação vascular (em particular, tanto a dor por injeção como a irritação vascular) causados por rocurônio (em especial, causados pela administração de uma preparação de rocurônio), ajustando o pH de uma preparação de rocurônio (preparação de injeção de rocurônio) contendo rocurônio e uma solução tampão para o intervalo predeterminado (por exemplo 3,5 ou menos).
[0054] A presente invenção engloba modalidades nas quais várias estruturas descritas acima são combinadas dentro do escopo técnico da presente invenção, de tal forma que o efeito da presente invenção seja exercido.
[0055] Em seguida, a presente invenção será ilustrada mais detalhadamente por meio de Exemplos, mas a presente invenção não é limitada aos mesmos. Várias modificações podem ser feitas dentro da ideia técnica da presente invenção por aqueles ordinariamente versados na técnica.
[0056] Nos Exemplos, várias propriedades foram determinadas ou avaliadas da seguinte forma.
[0057] pH
[0058] Medição foi realizada a 20 até 30°C em conformidade com a "determinação de pH" na Farmacopeia Japonesa.
[0059] Foi realizada medição em conformidade com o método da USP para HPLC.
[0060] Antes do início da administração, os pelos no local da administração de cada um dos seis (três para cada grupo) coelhos JW de 14 semanas de idade foram removidos com um aparador de cabelo elétrico. A partir de perto do meio da veia auricular posterior esquerda, foi selecionada uma porção de 3 cm, tendo menos ramificações de pequenos vasos (local de retenção), e ambas as extremidades da porção foram marcadas com um marcador indelével, que foram chamados locais hemostáticos centrais e periféricos. No dia da administração, sob anestesia de sevoflurano (indução: 5%, manutenção: 3%), um ponto no perímetro de 5mm do local hemostático periférico foi marcado com o marcador indelével, para uso como local de inserção da agulha de injeção.
[0061] No momento da administração, uma pinça foi anexada a uma parte periférica ao local de inserção de agulha de injeção para parar o fluxo de sangue, e a agulha de injeção foi introduzida do local de inserção de agulha de injeção, em direção ao lado central, para o local hemostático periférico. Uma solução de amostra em uma quantidade de 0,025 ml foi injetada, e foi confirmado que o vaso sanguíneo local foi preenchido com a substância da amostra. Posteriormente, o local hemostático central foi fechado com uma pinça, 0,025 mL adicional da solução de amostra foi injetado e o local hemostático periférico foi fechado com uma pinça. Em seguida, 0,2 ml de uma solução de sugammadex 2,5% p/v foi prontamente administrada a partir da veia direita auricular. Após 3 minutos de retenção da solução de amostra, as pinças foram removidas, e depois a respiração espontânea do animal foi confirmada, a anestesia foi removida. Para a administração diária da solução de amostra, o mesmo local de retenção e o mesmo local de inserção de agulha de injeção foram utilizados na medida do possível.
[0062] Número de doses: uma vez diariamente por 8 dias consecutivos
[0063] Volume de administração: 0,05 ml/local/dia
[0064] O método de administração, o número de doses, o período de administração e o volume de administração foram selecionados em conformidade com o método de Fukawa et al. (Nihon Yakurigaku Zasshi 71: 307-315, 1975).
[0065] A irritação vascular foi avaliada uma vez, diariamente, com base nos critérios de inspeção macroscópica, mostrados abaixo.
[0066] (Trombo) -: sem trombo (0 mm) +: trombo pequeno (1 a 4 mm) ++: trombo médio (de 5 a 14 mm) +++: trombo grande (15 mm ou maior) (Inflamação ao redor do vaso sanguíneo (hiperemia, inchaço)) -: sem alteração +: inflamação leve (limitada a um local hemostático de 3 cm de comprimento) ++: inflamação moderada (1/3 da aurícula no entorno do local hemostático) +++: inflamação severa (1/2 de toda a aurícula)
[0067] Uretano foi injetado de forma intraperitoneal em ratos (ratos machos SD de 8 semanas de idade, 11 animais para cada grupo) na dose de 1,1 g/kg, pelos ao redor da área tratada foram retirados e a pele sofreu incisão para expor os vasos sanguíneos perto da artéria femoral. Um tubo de PFA tendo uma ponta afilada previamente foi introduzido cerca de 2 cm na artéria epigástrica superficial caudal de forma retrógrada até que foi alcançado o local do qual surge a artéria femoral. Um eletrodo de agulha coaxial (26 G) foi inserido no músculo semitendíneo posterior esquerdo. Após a operação, os ratos foram mantidos a cerca de 37oC. Antes do início da administração, o valor de base foi medido por 30 segundos. Cada solução de teste em uma quantidade de 50DL foi administrada através do tubo PFA, a uma taxa de 0,8 mL/min, e medição de eletromiografia (EMG) foi realizada por mais de 30 segundos desde o início da administração. Cada solução de teste foi repetidamente administrada em intervalos de 1 hora ou mais. Antes da administração e depois da administração final, 1% de propofol "Maruishi" (nome do produto japonês) foi administrado aos ratos, e apenas tais indivíduos que apresentaram contração muscular foram usados no teste. A análise de eletromiograma obtida foi realizada usando PowerLab (16sp, ADInstruments). Os sinais brutos foram retificados e integrados para dar dados quantificados (DVDs). Os resultados são exibidos como valores percentuais em relação ao valor antes da administração de 100%.
[0068] Em água para injeção, 0,06 g de glicina, 0,67 g de cloreto de sódio, 30 g de HCl 0,1 M, e 1,0 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 100 mL.
[0069] O pH da preparação obtida foi de 2,0. Depois que a preparação foi armazenada a 40°C por 3 meses e 6 meses, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 2.0 em ambos os casos (após 3 meses de armazenamento e armazenamento de 6 meses), e as taxas de geração de substância relacionada a rocurônio C foram 1,24% (após 3 meses de armazenamento) e 2,52% (após 6 meses de armazenamento).
[0070] Em água para injeção, 0,55 g de glicina, 0,50 g de cloreto de sódio, 30 g de HCl 0,1 M, e 1,0 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 100 mL.
[0071] O pH da preparação obtida foi de 3,0. Depois que a preparação foi armazenada a 40°C por 3 meses e 6 meses, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 3.0 em ambos os casos (após 3 meses de armazenamento e armazenamento de 6 meses), e as taxas de geração de substância relacionada a rocurônio C foram 0,77% (após 3 meses de armazenamento) e 1,58% (após 6 meses de armazenamento).
[0072] Em água para injeção, 4,58 g de glicina, 30 g de HCl 0,1 M, e 1,0 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 100 mL.
[0073] O pH da preparação obtida foi de 4,0. Depois que a preparação foi armazenada por 3 meses e 6 meses, da mesma forma como no Exemplo 1, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 4.0 em ambos os casos, e as taxas de geração de substância relacionada a rocurônio C foram 2,81% (após 3 meses de armazenamento) e 5,36% (após 6 meses de armazenamento).
[0074] A preparação de rocurônio da qual a composição era idêntica a uma preparação de rocurônio comercial (solução tampão de acetato, 0,15 M em termos de íons de acetato, pH 4,0) foi preparada da mesma forma como no Exemplo 1. Depois que a preparação foi armazenada por 3 meses e 6 meses, da mesma forma como no Exemplo 1, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 4.0 em ambos os casos, e as taxas de geração de substância relacionada a rocurônio C foram 2,53% (após 3 meses de armazenamento) e 5,46% (após 6 meses de armazenamento).
[0075] Os resultados estão resumidos na Tabela 1.
[0077] Ex.: Exemplo
[0078] Ref. Ex.: Exemplo de Referência
[0079] Comp. Ex.: Exemplo Comparativo
[0080] Os resultados na Tabela 1 mostram claramente que, por meio do ajuste do pH para o intervalo predeterminado, a taxa de substância C relacionada a rocurônio gerada é significativamente reduzida e a estabilidade é aumentada se comparada com o caso em que o pH é 4,0.
[0081] Em particular, a comparação do Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo de referência 1 mostrou um comportamento que, com a diminuição do pH, a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio não simplesmente reduziu, mas virou-se para aumentar. Também, nos Exemplos, o pH não se alterou, o que mostrou que as preparações de rocurônio eram extremamente estáveis. Adicionalmente, a comparação do Exemplo de Referência 1 e Exemplo Comparativo 1 mostrou, ainda, que tal estabilidade não depende do tipo da solução tampão.
[0082] Em água para injeção, 1,17 g de glicina, 0,37 g de cloreto de sódio, 45 g de HCl 0,1 M, e 1,0 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 100 mL.
[0083] O pH da preparação obtida foi de 3,0. Depois que a preparação foi termicamente tratada a 121°C por 20 minutos, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 3,0 e a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C foi de 0,28%.
[0084] A preparação obtida no Exemplo 2 (pH 3,0) foi termicamente tratada da mesma forma como no Exemplo 3, e então, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 3,0 e a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C foi de 0,23%.
[0085] Em água para injeção, 0,18 g de glicina, 0,64 g de cloreto de sódio, 20 g de HCl 0,1 M, e 1,0 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 100 mL.
[0086] O pH da preparação obtida foi de 3,0. Depois que a preparação foi termicamente tratada da mesma forma como no Exemplo 3, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 3,1 e a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C foi de 0,23%.
[0087] A preparação obtida no Exemplo Comparativo 1 (pH 4,0) foi termicamente tratada da mesma forma como no Exemplo 3, e então, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 4,0 e a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C foi de 0,75%.
[0088] Os resultados estão resumidos na Tabela 2.
[0090] Os resultados na Tabela 2 mostram claramente que, nos casos onde o pH está fixado, independentemente da diferença na concentração da solução tampão, a taxa de substância C relacionada a rocurônio gerada é significativamente reduzida. Mesmo após o tratamento térmico, o pH não foi em largamente alterado.
[0091] Em água para injeção, 0,90 g de cloreto de sódio, 15 g de HCl 0,1 M, e 1,0 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 100 mL.
[0092] O pH da preparação obtida foi de 3,0. Depois que a preparação foi termicamente tratada da mesma forma como no Exemplo 3, o pH foi determinado. O pH foi 3.3.
[0093] Os resultados do Exemplo de Referência 2 e Exemplo 5 são resumidos na Tabela 3.
[0095] Os resultados na Tabela 3 mostram claramente que, sem a ação tampão, o pH é alterado em grande parte por tratamento térmico.
[0096] Em água para injeção, 0,55 g de glicina, 0,50 g de cloreto de sódio, 51 g de HCl 0,1 M, e 1,0 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 100 mL.
[0097] O pH da preparação obtida foi de 2,5. Depois que a preparação foi termicamente tratada da mesma forma como no Exemplo 3, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 2,5 e a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C foi de 0,10%.
[0098] Em água para injeção, 0,55 g de glicina, 0,50 g de cloreto de sódio, 38 g de HCl 0,1 M, e 1,0 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 100 mL.
[0099] O pH da preparação obtida foi de 2,8. Depois que a preparação foi termicamente tratada da mesma forma como no Exemplo 3, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 2,8 e a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C foi de 0,14%.
[00100] Em água para injeção, 0,55 g de glicina, 0,50 g de cloreto de sódio, 27 g de HCl 0,1 M, e 1,0 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 100 mL.
[00101] O pH da preparação obtida foi de 3,2. Depois que a preparação foi termicamente tratada da mesma forma como no Exemplo 3, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 3,2 e a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C foi de 0,27%.
[00102] Em água para injeção, 0,55 g de glicina, 0,50 g de cloreto de sódio, 21 g de HCl 0,1 M, e 1,0 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 100 mL.
[00103] O pH da preparação obtida foi de 3,5. Depois que a preparação foi termicamente tratada da mesma forma como no Exemplo 3, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 3,5 e a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C foi de 0,31%.
[00104] Os resultados estão resumidos na Tabela 4. Na tabela 4, os resultados do Exemplo 4 e Exemplo Comparativo 1, que já foram mostrados na Tabela 2, são mostrados juntos para referência.
[00106] Os resultados na Tabela 4 mostram claramente que, nos casos onde o pH está no intervalo predeterminado, independentemente da diferença no pH, a taxa de substância C relacionada a rocurônio gerada é significativamente reduzida. Além disso, não foi observada alteração significativa de pH, ou seja, a alteração de pH é significativamente reduzida.
[00107] Em água para injeção, 15 g de ácido clorídrico 0,1 M, 0,45 g de cloreto de sódio, 0,42 g de ftalato de potássio hidrogênio, e 0,50 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 50 mL.
[00108] O pH da preparação obtida foi de 3,0. Depois que a preparação foi termicamente tratada da mesma forma como no Exemplo 3, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 3,0 e a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C foi de 0,25%.
[00109] Em água para injeção, 0,45 g de cloreto de sódio, 0,34 g de hidrato de ácido cítrico, 2,46 g de solução de hidróxido de sódio 0,1 M e 0,50 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 50 mL.
[00110] O pH da preparação obtida foi de 3,0. Depois que a preparação foi termicamente tratada da mesma forma como no Exemplo 3, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 3,0 e a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C foi de 0,19%.
[00111] Em água para injeção, 0,45 g de cloreto de sódio, 0,23 g de ácido tartárico, 2,50 g de solução de hidróxido de sódio 0,1 M e 0,50 g de brometo de rocurônio foram dissolvidos, e água para injeção adicionalmente foi adicionada para ajustar o volume para 50 mL.
[00112] O pH da preparação obtida foi de 3,0. Depois que a preparação foi termicamente tratada da mesma forma como no Exemplo 3, foram determinados o pH e a taxa de geração da substância relacionada a rocurônio C. O pH foi 3,0 e a taxa de geração de substância relacionada a rocurônio C foi de 0,28%.
[00113] Os resultados estão resumidos na Tabela 5. Na tabela 5, os resultados do Exemplo Comparativo 1, que já foram mostrados na Tabela 2, são mostrados juntos para referência.
[00115] Os resultados na Tabela 5 mostram claramente que, nos casos onde o pH está no intervalo predeterminado, independentemente da diferença no tipo de solução tampão, a taxa de substância C relacionada a rocurônio gerada após o tratamento térmico é significativamente reduzida, e a alteração de pH é também significativamente reduzida.
[00116] A preparação de rocurônio obtida no Exemplo 6 (pH 2,5) e uma preparação de rocurônio comercial (nome comercial: ESLAX (marca registrada) 50mg/5,0 mL Intravenosa, solução tampão de acetato, 0,15 M em termos de íons acetato, pH 4,0) (Exemplo Comparativo 2) foram avaliados separadamente para a irritação vascular.
[00117] Os resultados são mostrados na Tabela 6.
[00119] Os resultados na Tabela 6 mostram claramente que, apesar do pH ser menor do que aquele do Exemplo Comparativo 2 como um produto comercial, irritação vascular não foi observada. Nesse sentido, na presente invenção, a estabilidade de uma preparação de rocurônio é aumentada sem causar irritação dos vasos sanguíneos.
[00120] A preparação de rocurônio obtida no Exemplo 2 (pH 3,0), a preparação de rocurônio obtida no Exemplo 6 (pH 2,5), e 2 o Exemplo Comparativo 2 foram avaliados separadamente para a dor por injeção.
[00121] Os resultados são mostrados na Tabela 7 e Fig 1.
[00123] Os resultados na Tabela 7 mostram claramente que, as preparações de rocurônio de Exemplos 2 e 6, em comparação com o produto comercial, significativamente reduziu a dor por injeção para o grau de diferença estatisticamente significativa. Como resultado, foi revelado que a presente invenção fornece uma preparação de rocurônio, que tem uma maior estabilidade e não causa dor por injeção.
[00124] A presente invenção aumenta a estabilidade (estabilidade de armazenamento, etc.) de uma preparação de rocurônio útil como um relaxante muscular ou similar.
Claims (11)
1. Preparação de rocurônio em forma líquida, caracterizada pelo fato de que contém rocurônio e uma solução tampão e tendo um pH de 3,5 ou menos, em que a solução tampão é pelo menos um tipo selecionado a partir de uma solução tampão de formato, uma solução tampão de citrato, uma solução tampão de tartarato, uma solução tampão de ftalato, uma solução tampão de fosfato, uma solução tampão de ácido cítrico - fosfato e uma solução tampão de glicina.
2. Preparação de rocurônio de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um pH de 2,5 a 3,5.
3. Preparação de rocurônio de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que tem um pH de 2,8 a 3,2.
4. Preparação de rocurônio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a solução tampão é pelo menos um tipo selecionado a partir de uma solução tampão de hidróxido de sódio-ácido cítrico, uma solução tampão de hidróxido de sódio-ácido tartárico, uma solução tampão de ácido clorídrico-ftalato hidrogênio potássio e uma solução tampão de ácido clorídrico-glicina.
5. Preparação de rocurônio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o pH é de 2,5 a 3,5 e a solução tampão é uma solução tampão de ácido clorídrico-glicina cuja concentração é de 0,01 M ou mais.
6. Preparação de rocurônio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a taxa de substância C relacionada à rocurônio gerada após 6 meses de armazenamento a 40°C é de 5% ou menos.
7. Preparação de rocurônio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é uma injeção.
8. Preparação de rocurônio de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a taxa de substância C relacionada à rocurônio gerada após 6 meses de armazenamento a 40°C é de 5% ou menos e que não causa nenhuma dor por injeção e irritação vascular.
9. Preparação de rocurônio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é armazenável em temperatura ambiente.
10. Preparação de rocurônio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a concentração de solução tampão é de 0,003 a 0,8 M.
11. Método, para aumentar ou melhorar a estabilidade de uma preparação de rocurônio definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser por meio do ajuste do pH da preparação de rocurônio em uma forma líquida contendo rocurônio e uma solução tampão para 3,5 ou menos, de modo que a taxa da substância C relacionada à rocurônio gerada após um armazenamento de 6 meses a 40°C seja de 5% ou menos.
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CN1864667B (zh) * | 2006-06-02 | 2010-10-06 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的罗库溴铵冻干制剂及其制备方法 |
WO2008065142A1 (en) | 2006-11-29 | 2008-06-05 | N.V. Organon | Stabilized solution of rocuronium comprising a sulfoalkyl-ether-beta-cyclodextrin derivative |
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