BR112016009931B1 - composição para uso para a inibição da progressão de tumor e redução do tamanho de tumor e para o tratamento de comorbidades do câncer - Google Patents
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Abstract
MÉTODO PARA O CUIDADO DO CÂNCER E TRATAMENTO DE COMORBIDADES DO CÂNCER. Um método para o cuidado do câncer e tratamento de comorbidades do câncer, incluindo, mas não limitadas à fadiga relacionada ao câncer, caquexia, anorexia, dor, anemia, astenia, depressão, fraqueza muscular, náusea, vômito, descamação, e reações adversas de apêndices de pele; referido método compreendendo a administração pela via oral convencional e não convencional, topical, parenteral e injeção intratumoral, ou em combinação das mesmas, ou a administração como potencializador adjuvante em outras terapias usando as vias anteriormente nomeadas, de uma composição contendo como ingrediente ativo um extrato de espécies de Allium, que contém quercetina, um extrato de espécies de Citrus e um extrato de espécies de Paulliniae um extrato de espécies de Theobroma.
Description
[0001] A invenção se refere a um método para o cuidado do câncer e tratamento de comorbidades do câncer, incluindo, mas não limitadas a fadiga relacionada ao câncer, caquexia, anorexia, dor, anemia, astenia, depressão, função cognitiva prejudicada, perda de apetite, fraqueza muscular, náusea, vômito, artrite, dano de órgão, incluindo, mas não limitadas à combustão induzida por radiação, doenças de coração devido a cardiotoxicidade por quimio- e radioterapia, hipertensão, tromboembolismo, dor de peito ocasional, dificuldade na respiração, falta de fôlego, vertigem, desmaio, palidez (lábios ou pele pálida), dores de cabeça, dificuldade em concentração, insônia, dificuldade em se manter aquecido, problemas de sangramento, danos em unhas, e reações adversas de apêndices de pele, exemplificadas por irritação e descamação seca, bocas ulceradas secas e doloridas.
[0002] Até então, as principais estratégias terapêuticas anticâncer consistiram em inibir a proliferação de células não controlada. Apesar disso, na medida em que a evolução de tumor tem mecanismos multifacetados, mais estratégias devem ser consideradas a fim de abordar os intervalos remanescentes em cuidados do câncer, e de maneira mais importante em aliviar os efeitos colaterais de tratamentos de câncer. Pesquisas anteriores indicam que células inflamatórias e moléculas pró- inflamatórias contribuem na maioria para o crescimento e progressão de tumor. Em configurações experimentais, a redução de moléculas inflamatórias (por exemplo, citocinas) inibe o desenvolvimento de câncer. Com base em pesquisas anteriores, o bloqueio de inflamação parece ser uma estratégia relevante para o cuidado do câncer. Portanto, controlar ou reduzir tais processos de “chama maligna” (inflamação) representa uma abordagem crucial no cuidado do câncer.
[0003] Terapias anticâncer têm estendido a expectativa de vida dos pacientes; no entanto, comorbidades relacionadas ao câncer e relacionadas ao seu tratamento se tornaram um problema para sobreviventes de câncer. As doenças mencionadas acima estão entre os efeitos colaterais mais temidos de agentes anticâncer de modo que a qualidade de vida (QoL), bem como a expectativa de vida, podem ser prejudicadas por QoL reduzida e mortalidade aumentada.
[0004] Síndrome de fadiga de astenia (AFS) ou fadiga relacionada ao câncer é um sintoma comum percebido durante e após o tratamento por pacientes com câncer e consiste em fadiga patológica, baixa resistência, e motor e função cognitiva debilitados. É um sintoma, difícil de definir, com um conjunto de sensações vagas, diferentes para cada paciente. Alguns estudos em câncer registraram as descobertas acerca de como as comorbidades mencionadas acima podem aumentar a severidade de fadiga relacionada ao câncer.
[0005] Um corpo crescente de pesquisa examinou a hipótese de que a fadiga relacionada ao câncer é acionada por ativação da rede de citocinas pró-inflamatórias. Na verdade, a inflamação parece desempenhar um papel essencial na fadiga relacionada ao câncer antes, durante e após as terapias de câncer. Consequentemente, controlar ou reduzir os processos inflamatórios persistentes pode ser benéfico para o cuidado de fadiga relacionada ao câncer.
[0006] As condições patológicas persistentes em pacientes de câncer podem favorecer expressões reguladas para cima de mediadores pró-inflamatórios/citocinas e fazem com que nível alto sustentado de inflamação crônica em todo o corpo, formando um terreno importante para despertar as comorbidades do câncer.
[0007] No contexto de tratamento de câncer, agentes de quimioterapia anticâncer se destroem rapidamente dividindo células de câncer, bem como todas as células não de câncer de rápida divisão, que sofrem apoptose devido a agentes de quimioterapia e ataque de radioterapia. O apoptose massivo de tantas células não cancerígenas resulta em uma grande quantidade de células secundárias necróticas. Estas células necróticas causarão e suportarão inflamação ao estimular produção de moléculas pró-inflamatórias.
[0008] Muitos fatores internos e externos podem contribuir para inflamação prolongada indesejada. No entanto, células endoteliais vasculares ativadas (ECs) no sistema vascular humano, na medida em que estão em contato direto com sangue, desempenham papéis fundamentais no desenvolvimento de inflamação crônica e aguda. Portanto, EC vascular pode representar um alvo terapêutico relevante para o cuidado do câncer e tratamento de comorbidades do câncer, incluindo, mas não limitado a fadiga relacionada ao câncer, caquexia, anorexia, dor, anemia, astenia, depressão, fraqueza muscular, náusea, vômito, descamação e reações adversas de apêndices de pele.
[0009] Um dos mecanismos possíveis pelo qual inflamação pode contribuir para o desenvolvimento de tumorigênese inclui expressão aumentada de mediadores pró-inflamatórios, tal como citocinas (por exemplo, Interleucina 8) e moléculas de adesão, por exemplo ICAM-1 (Molécula de Adesão Intercelular 1, também conhecida como CD54), E- selectina/ELAM-1 (também conhecida como CD62E). As moléculas de adesão podem ser encontradas em baixas concentrações nas membranas de células endoteliais que “alinham” a superfície interior de vasos de sangue em todo o sistema vascular. Seus níveis de expressão são essenciais no processo inflamatório. Uma expressão inferior de tais moléculas pró-inflamatórias indica menor inflamação, enquanto expressão superior indica status inflamatório aumentado. Mediante insultos tóxicos ou patológicos, o TNF-alfa produzido (Fator de Necrose Tumoral) estimulará grandemente a expressão de moléculas de adesão e citocinas exemplificadas por E-selectina, ICAM-1 e Interleucina 8 (IL-8). Expressões aumentadas de moléculas de adesão e respostas inflamatórias e imunes mediadas por citocina por meio de recrutamento de leucócitos para locais inflamatórios (infiltração de células inflamatórias através de endotélio local vascular).
[0010] Um estudo anterior mostrou que, em comparação com controles, os níveis de E-selectina e ICAM-1 solúveis foram significantemente maiores em pacientes de câncer de mama em último estágio. Além disso, níveis de molécula de adesão elevados foram preditivos de sobrevivência diminuída.
[0011] Em adição, vários mediadores pró-inflamatórios podem não apenas comutar na angiogênese inflamatória propensa a tumor, um processo que é essencialmente controlado por fator de crescimento endotelial vascular, mas também promove metástase de tumor.
[0012] Consequentemente, para reduzir inflamação prejudicial, é crítico limitar a síntese destas moléculas pró-inflamatórias de modo a diminuir a resposta inflamatória anômala.
[0013] Nossos estudos mostram que, em nível molecular, uma composição compreendendo os ingredientes mencionados doravante é um agente anti-inflamatório, capaz de reduzir expressão induzida de TNFα de moléculas de adesão ICAM-1 e E-selectina em HUVECs (Células endoteliais de veia umbilical humana), bem como a expressão de citocina IL-8. Tais resultados de potencial anti-inflamatório em inibição de redução e progressão de tumor de tamanho de tumor (ver na seção acima e dados nos exemplos, obtidos a partir de ambos os estudos in vitro e in vivo). Assim, uma composição compreendendo os ingredientes mencionados doravante provê efeito anti-inflamatório para suportar o cuidado do câncer e tratamento de comorbidades do câncer.
[0014] Uma composição compreendendo os ingredientes mencionados doravante foi injetada de maneira subcutânea em um modelo de câncer de rato em um experimento em modo aleatório. Foi observado que, em comparação a ratos não tratados, a referida composição inibe o crescimento do tumor e tamanho do tumor em ratos tratados (ver dados no exemplo 2 obtido a partir de ambos os estudos in vitro e in vivo).
[0015] Uma composição compreendendo os ingredientes mencionados doravante foi usada em uma formulação tópica por pacientes de câncer a fim de impedir alopecia induzida por quimioterapia. Alguns pacientes registram que, além do efeito benéfico em perda de cabelo indesejada, outros sintomas, tal como fadiga, com o qual eles também estavam sofrendo, começa a melhorar de maneira constante.
[0016] A composição compreendendo os ingredientes mencionados doravante foi usada oralmente por um paciente sofrendo de câncer de fígado. Com base nas imagens e relatos dos pacientes e físicos considerados antes e após a entrada da referida composição, seu estado geral acabou por melhorar significantemente, incluindo alívio de fadiga relacionada ao câncer.
[0017] Foi descoberto que a administração por via oral, tópica, ou via parental, injeção intratumoral, ou uma combinação das mesmas, de uma composição contendo como ingrediente ativo um extrato de espécies de Allium, que pode conter quercetina, um extrato de espécies de Citrus e um extrato de espécies de Paulliniae um extrato de espécies de Theobroma, tem um efeito novo e previamente desconhecido para o cuidado do câncer e tratamento de comorbidades do câncer.
[0018] A presente invenção propõem um método para o cuidado do câncer e tratamento de comorbidades do câncer, incluindo, mas não limitadas a fadiga relacionada ao câncer, caquexia, anorexia, dor, anemia, astenia, depressão, fraqueza muscular, náusea, vômito, descamação e reações adversas de apêndices de pele; compreendendo a administração, tanto por vias convencionais e não convencionais, e ou como potencializador adjuvante em terapias celulares, ou vias tópicas, ou via parental, ou injeção intratumoral, ou em combinação, de uma composição contendo como ingrediente ativo um extrato de espécies de Allium, que contém preferencialmente quercetina, um extrato de espécies de Citrus e um extrato de espécies de Paulliniae um extrato de espécies de Theobroma.
[0019] Figura 1 corresponde às curvas do peso corporal médio (em gramas) medidas em momentos diferentes.
[0020] Figura 2 corresponde às curvas do volume de tumor médio (em mm3) medidas em momentos diferentes.
[0021] Em particular, a presente invenção se refere a um método para o cuidado do câncer e tratamento de comorbidades do câncer, incluindo, mas não limitadas a fadiga relacionada ao câncer, caquexia, anorexia, dor, anemia, astenia, depressão, função cognitica prejudicada, perda de apetite, fraqueza muscular, náusea, vômito, artrite, dano de órgão, incluindo mas não limitado a combustão induzida por radiação, doenças de coração devido a cardiotoxicidade por quimio e radioterapia, hipertensão, tromboembolismo, dor de peito ocasional, dificuldade na respiração, falta de fôlego, vertigem, desmaio, palidez (lábios ou pele pálida), dores de cabeça, dificuldade em concentração, insônia, dificuldade em se manter aquecido, problemas de sangramento, danos em unhas, e reações adversas de apêndices de pele, exemplificados por irritação e descamação seca, bocas ulceradas secas e doloridas; compreendendo a administração por via oral, tópica, ou via parental, injeção intratumoral, ou uma combinação das mesmas, de uma composição contendo como ingrediente ativo um extrato de espécies de Allium, que podem conter quercetina, um extrato de espécies de Citrus e um extrato de espécies de Paulliniae um extrato de espécies de Theobroma.
[0022] Entre os métodos para o cuidado do câncer e tratamento de comorbidades do câncer, de acordo com a invenção, aqueles que geram interesse mais particular são os métodos em que a composição oral preferencial contém a partir de 30% a 93% em peso de um extrato de espécies de Allium, que contém quercetina, a partir de 3% a 33% em peso de um extrato de espécies de Citrus, a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de espécies de Paulliniae a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de espécies de Theobroma, com base no peso total dos quatro ingredientes ativos.
[0023] De acordo com uma modalidade, a composição compreende a partir de 30% a 93% em peso de um extrato de espécies de Allium, que contém quercetina, a partir de 3% a 33% em peso de um extrato de espécies de Citrus, a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de Paullinia species, a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de espécies de Theobroma, a partir de 0,5% a 3,0% em peso de cloreto de sódio e a partir de 25% a 50% em peso de Glicerina, com base no peso total da composição.
[0024] Entre os métodos para o cuidado do câncer e tratamento de comorbidades do câncer, aqueles que geram o interesse mais preferencial são os métodos e que as composições são usadas não apenas como composição oral convencional, composição para injeção, aplicação tópica, mas também como um potencializador adjuvante para o cuidado do câncer e suas comorbidades relacionadas a tratamentos. As composições contêm a partir de 30% a 93% em peso de um extrato de espécies de Allium, que contém quercetina, a partir de 3% a 33% em peso de um extrato de espécies de Citrus, a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de espécies de Paulliniae a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de espécie de Theobrom, com base nos pesos dos quatro ingredientes ativos.
[0025] De acordo com uma modalidade, as composições contêm a partir de 30% a 93% em peso de um extrato de Allium cepa, a partir de 3% a 33% em peso de um extrato de Citrus lemon, a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de espécies de Paulliniae a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de espécies de Theobroma, com base no peso dos quatro ingredientes ativos.
[0026] De acordo com uma modalidade, a composição contém a partir de 30% a 93% em peso de um extrato de espécies de Allium, que contém quercetina, a partir de 3% a 33% em peso de um extrato de espécies de Citrus, a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de Paullinia species, a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de espécies de Theobroma, a partir de 0,5% a 3,0% em peso de cloreto de sódio e a partir de 25% a 50% em peso de Glicerina, com base no peso total da composição.
[0027] O termo extrato de espécies de Allium se refere particularmente a extratos e extratos nativos obtidos a partir de todas as espécies do gênero Allium(família Liliaceae) e especialmente Allium cepa, que pode conter quercetina. O termo extrato de espécies de Citrus se refere particularmente a extratos e extratos nativos obtidos a partir de todas as espécies do gênero Citrus(família Rutaceae) e especialmente Citrus lemon. O termo extrato (atomizado ou não) de espécies de Paulliniase refere particularmente a extratos e extratos nativos obtidos a partir de todas as espécies do gênero Paullinia(família Sapindaceae) e especialmente Paullinia cupana. O termo extrato (atomizado ou não) de espécies de Theobroma se refere particularmente a extratos alcoólicos aquosos e extratos nativos obtidos a partir de todas as espécies dos gêneros Theobroma(família Malvaceae) e especialmente Theobroma cacao.
[0028] As composições mais preferenciais usadas de acordo com a invenção são: aquelas contendo aproximadamente 87% em peso de um extrato de Allium cepa, que contém quercetina, aproximadamente 12% em peso de um extrato de Citrus lemon, aproximadamente 0,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de Paullinia cupana e aproximadamente 0,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de Theobroma cacao, com base no peso total dos quatro ingredientes ativos.
[0029] De acordo com a invenção, a composição é cronicamente administrada em uma mistura contendo como ingrediente ativo um extrato de espécies de Allium, que contém quercetina, um extrato de espécies de Citrus e um extrato de espécies de Paulliniae um extrato de espécies de Theobroma.
[0030] De acordo com uma modalidade da invenção, a composição é administrada diariamente durante um período de vários meses ou mais com uma composição contendo como ingrediente ativo um extrato de espécies de Allium, que contém quercetina, um extrato de espécies de Citrus e um extrato de espécies de Paulliniae um extrato de espécies de Theobroma.
[0031] A fim de obter ume feito mensurável no cuidado do câncer e tratamento de comorbidades do câncer, é necessário realizar a administração das composições cronicamente, preferencialmente durante 6 meses. Quando usando as composições obtidas de acordo com a invenção, as doses podem variar dentro de limites relativamente amplos e devem ser definidas de acordo com a pessoa sendo tratada e a condição relacionada. Composições farmacológicas contêm normalmente a partir de 0,4 a 1000 mg, preferencialmente a partir de 2 a 400 mg, de ingredientes ativos como definido acima, na forma de extrato seco.
[0032] A presente invenção também se refere a uma composição contendo como ingrediente ativo um extrato de espécies de Allium, que contém quercetina, um extrato de espécies de Citrus e um extrato de espécies de Paulliniae um extrato de espécies de Theobroma para uso no cuidado do câncer e para o tratamento de comorbidades do câncer, incluindo, mas não limitadas a fadiga relacionada ao câncer, caquexia, anorexia, dor, anemia, astenia, depressão, fraqueza muscular, náusea, vômito, descamação, e reações adversas de apêndices de pele; por ambas as vias convencionais e não convencionais, e/ou como potencializador adjuvante em terapias celulares, ou vias tópicas, ou via parental, ou injeção intratumoral, ou em combinação das mesmas.
[0033] De acordo com uma modalidade da invenção a composição para uso no cuidado do câncer e para o tratamento de comorbidades do câncer contém um extrato de espécies de Allium, que contém quercetina, um extrato de espécies de Citrus e um extrato (atomizado ou não) de espécies de Paulliniae um extrato (atomizado ou não) de espécies de Theobroma.
[0034] De acordo com uma modalidade adicional da invenção, a composição para uso no cuidado do câncer e para o tratamento de comorbidades do câncer, contém a partir de 30% a 93% em peso de um extrato de espécies de Allium, que contém quercetina, a partir de 3% a 33% em peso de um extrato de espécies de Citrus, a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de espécies de Paulliniae a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de espécies de Theobroma, com base no peso total dos quatro ingredientes ativos.
[0035] Os pacientes receberam, todos os dias, por via oral, tópica, parental, ou injeção intratumoral, sozinha ou em combinação, um tratamento contendo: - um extrato de Allium cepa (contendo quercetina): 87,04 % - um extrato de Citrus lemon: 11,96 % - um extrato atomizado de Paullinia cupana: 0,50 % - um extrato atomizado de Theobroma cacao: 0,50 % (doravante composição A).
[0036] Esta loção foi preparada como indicado no exemplo 1 do pedido de patente WO 2008/113912.
[0037] A composição A que é uma mistura de quatro ingredientes naturais foi registrada para afetar de maneira benéfica os defeitos em apoptose de célula anormal, bem como em processos inflamatórios. Isto indicou que a composição A é capaz de afetar positivamente no cuidado do câncer mencionado acima e comorbidades relacionadas ao tratamento de câncer.
[0038] Exemplo 1: Estudo da composição, contendo como ingrediente ativo um extrato de espécies de Allium, que contém quercetina, um extrato de espécies de Citrus e um extrato de espécies de Paulliniae um extrato de espécies de Theobroma, em seu efeito antiinflamatório por meio da inibição de expressão induzida por TNF alfa de moléculas pró- inflamatórias: ICAM-1, E-selectina e Interleucina 8, como resumido na Tabela 2a, 2b e 2c). Tabela 1. As composições testadas:
Tabela 2a. Os efeitos das “composições” na expressão de colécula de adesão ICAM-1 (CD54) na superfície de células endoteliais (HUVECs): 
* Anticorpo específico ligado por célula Tabela 2b. Os efeitos das “composições” a expressão de molécula deadesão E-selectina/ELAM-1 (CD62E) na superfície de células endoteliais (HUVECs):
* Anticorpo específico ligado por célula Tabela 2c. Os efeitos de “composições” na expressão de citocinaInterleucina 8 (IL-8) por células endoteliais (HUVECs):
* Anticorpo específico ligado por célula
[0039] Exemplo 2: Estudo na atividade antitumoral de uma nova “composição” usando ratos nus carregando tumor humano subcutâneo do tipo KB.
[0040] Figura 1 ilustra as curvas do peso médio de ratos nus carregando tumor humano subcutâneo tipo KB. Ratos foram aleatorizados no Dia 7 e receberam uma injeção diária de 100 μl de soluçãod e coposição (THI) de 0,3% e 1,0% respectivamente por cinco dias consecutivos.
[0041] Na Figura 1, o eixo x representa o tempo (dias); o eixo y representa o peso médio de ratos nus (g). Azul (curva 2): veículo de controle; Rosa (curva 3): composição (THI) de 0,3%; Amarelo (curva 1): composição (THI) de 1%. Nenhuma mudança significativa de peso foi observada.
[0042] Figura 2 ilustra as curvas do volume de tumor principal de ratos nus carregando tumor humano subcutâneo tipo KB. Os ratos foram aleatorizados no Dia 7 e receberam uma injeção diária de 100 μl de solução de composição (THI) de 0,3% e 1,0% respectivamente por cinco dias consecutivos.
[0043] Na Figura 2, o eixo x representa o tempo (dias); eixo y representa volume de tumor médio de ratos nus (mm3). Azul (curva 2): veículo de controle; Rosa (curva 3): composição (THI) de 0,3%; Amarelo (curva 1): composição (THI) de 1%. Nenhuma alteração de peso significante foi observada. Composição (THI) de 0,3% mostrou efeito antitumoral em comparação ao controle.
Claims (5)
1. Composição para uso no tratamento de câncer para a inibição da progressão de tumor e redução do tamanho de tumor e para o tratamento de comorbidades do câncer, as comorbidades do câncer caracterizadas pelo fato de serem selecionadas dentre fadiga relacionada ao câncer, caquexia, dor, anemia, astenia e depressão, referido tratamento compreendendo a administração por via oral, via de injeção e/ou como potencializador adjuvante em terapias celulares, ou vias tópicas, ou via parental, ou injeção intratumoral, ou em combinação das mesmas, da composição, referida composição que contém como ingrediente ativo um extrato nativo de espécies de Allium, que contém quercetina, de espécies de Citrus e de espécies de Paullinia e um extrato nativo ou alcoólico aquoso de espécies de Theobroma.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de conter um extrato nativo de espécies de Allium, que contém quercetina, um extrato nativo de espécies de Citrus e um extrato nativo (atomizado ou não) de espécies de Paullinia e um extrato nativo ou alcoólico aquoso (atomizado ou não) de espécies de Theobroma.
3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de conter a partir de 30% a 93% em peso de um extrato de espécies de Allium, que contém quercetina, a partir de 3% a 33% em peso de um extrato de espécies de Citrus, a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de espécies de Paullinia e a partir de 0,10% a 2,5% em peso de um extrato (atomizado ou não) de espécies de Theobroma, com base no peso total dos quatro ingredientes ativos.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de comorbidades de câncer selecionadas dentre fadiga relacionada ao câncer, caquexia, dor, anemia, astenia e depressão.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de comorbidades de câncer selecionadas dentre fadiga relacionada ao câncer.
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