BR112016001985B1 - Centrífuga, método para centrifugar uma unidade de vaso de reação, e, método para teste paralelo por meio de separação de gel - Google Patents

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Abstract

centrífuga e método para centrifugar uma unidade de vaso de reação. uma centrífuga para limpar uma unidade de vaso de reação, tendo um rotor para conter pelo menos uma unidade de vaso de reação com sua(s) abertura(s) direcionadas para fora, um motor para girar o rotor em torno de um eixo geométrico de rotação, o alojamento tendo uma superfície interna substancialmente cilíndrica, em que um dreno é provido para descarregar fluido expelido pela unidade de vaso de reação, em que um vão é provido entre a superfície interna e orotor, de modo que, girando-se o rotor, um vento é gerado que impele o fluido expelido sobre a superfície interna para o dreno, em que uma bomba de aspiração é conectada ao dreno para descarregar fluido.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a uma centrífuga e um método para centrifugar uma unidade de vaso de reação.
[0002] A US 2009/0181359 A1 descreve um processo de imunoensaio automatizado, tendo uma alta produção e alta sensibilidade. Como é típico para processos de imunoensaio, um primeiro membro de ligação específico pode reagir com um segundo membro de ligação específico, para formar um complexo em que a concentração ou a quantidade do complexo é determinada. Este processo utiliza partículas magnéticas em que um dos membros de ligação específica é imobilizado. Uma importante etapa no processo automatizado é a lavagem do complexo que é ligado às partículas magnéticas. As etapas de lavagem têm um alto impacto sobre a sensibilidade, especificidade e custo de produção do inteiro processo. Quanto menos etapas de lavagem forem necessárias, mais rápido o processo será. Quanto melhor forem os complexos separados dos componentes não-especificamente ligados melhor é a sensibilidade do processo.
[0003] A US 8.329.475 B2 descreve um processo de lavagem, para remover componentes indesejados de amostras que são para ser analisadas. Nela é ensinado a oscilar o nível de um fluido de lavagem em um recipiente. Tal recipiente pode ser configurado como um copo, poço, cubeta, tubo de teste etc. Pelo processo oscilante, pequenas quantidades de fluido de lavagem são distribuídas e removidas do recipiente. Estas quantidades são menores do que a quantidade completa contida no recipiente. A ação de oscilação do fluido de lavagem cria um menisco móvel. O menisco móvel reduz o gradiente de concentração na camada limite da parede do recipiente, constantemente refrescando o fluido de lavagem na superfície da parede do recipiente.
[0004] Sob o nome comercial SQUIRT™, um lavador de microplaca de multiformatos é disponível na company matrical bioscience, USA. Este lavador compreende bicos para esguichar solução de lavagem e ar para dentro dos vasos de reação das microplacas. Maçanetas de lavagem variáveis são providas. Um elemento de inversão automático inverte as microplacas, de modo que uma lavagem de cima para baixo é realizada. O lavador de microplacas é compatível entre diferentes formatos de placas de micro-poços SBS/ANSI (96, 384, 1536 etc.).
[0005] Os dispositivos de lavagem, que lavam distribuindo e aspirando a solução de lavagem e/ou ar para dentro dos e dos vasos de reação, não podem sempre remover com sucesso material contaminante, que está presente nas regiões superiores dos vasos de reação, visto que é difícil direcionar o jato de solução de lavagem exatamente adjacente à limite superior do vaso de reação. Além disso, há o perigo de que a superfície externa dos bicos possa ser contaminada, particularmente quando uma etapa de lavagem de cima para baixo é realizada, em que os bicos são localizados embaixo dos vasos de reação. No caso de um teste diagnóstico humano típico, o material de partida será plasma ou soro. As proteínas presentes em tal material tendem a formar complexos. Obstrução de proteínas e subsequente falha de aspiração é a desvantagem principal dos sistemas de lavador convencionais. Ela conduz a falha dos sistemas automatizados e interrupção do fluxo de trabalho total, a fim de permitir a manutenção.
[0006] A US 2009/0117620 A1 refere-se a um sistema de automatização de laboratório, que é capaz de realizar ensaios químicos clínicos, imunoensaios, amplificação de ensaios de ácido nucléico e qualquer combinação dos precedentes. Neste sistema, as placas de micropoços e placas de multipoços profundos são usadas como vasos de reação O uso de tais placas de multipoços permite realizar imunoensaios com uma elevada produção.
[0007] Outros sistemas de automatização de laboratório estão usando os chamados cartões de gel em vez de placas de multipoços. A vantagem dos cartões de gel, em comparação com as placas de multipoços, é que eles podem ser automaticamente analisados opticamente por varredura das superfícies laterais dos cartões de gel. Isto permite implementar à análise substâncias biológicas automaticamente, separando-as na coluna de gel.
[0008] A EP 937 502 A2 descreve um método para manipular uma microplaca em que líquido é dosado nos vasos de reação e o líquido é removido. Após dosar o líquido nos vasos de reação, a microplaca é centrifugada, de modo que a força centrífuga é exercida em direção ao fundo dos vasos de reação e então a placa de amostra é centrifugada, de modo que a força centrífuga é exercida para longe do fundo dos vasos de reação, para esvaziar os vasos de reação.
[0009] a JP 2009-264927 A descreve um dispositivo de tratamento de microplaca, compreendendo um tambor rotativo girando em torno de um eixo geométrico de rotação horizontal e tendo seções de retenção em uma superfície lateral do tambor rotativo, cada uma das quais podendo reter uma microplaca. O tambor é circundado por uma cobertura. As microplacas podem ser colocadas no tambor, de modo que as aberturas dos vasos de reação faceiem o lado externo ou faceiem o lado interno do tambor.
[0010] Pela CN 102 175 855 A, um lavador para placas rotuladas com enzima é conhecido, compreendendo um mecanismo rotativo, um mecanismo de lavagem e um mecanismo de drenagem. Após a lavagem ser completada, uma força centrífuga, gerada por rotação contínua, pode desfazer-se da água remanescente nos furos das placas rotuladas com enzima, de modo que um efeito de secagem é realizado, portanto as placas de nível de enzima podendo ser usadas imediatamente após serem lavadas.
[0011] A US 4.953.575 descreve um dispositivo de lavagem para lavar um conjunto de cubetas. O conjunto de cubetas é colocado em um recipiente de um rotor. As cubetas são enchidas com o líquido de lavagem. O líquido de lavagem é removido das cubetas por rotação do motor.
[0012] O pedido de patente italiano IT TO20 110 009 A refere-se a uma centrífuga tendo um rotor. O rotor compreende um cabo elástico e um pequeno pistão, que é acionado pelo cabo elástico. Os vasos de reação podem ser empurrados para fora das correspondentes recepções ou células, durante rotação do rotor, por meio do cabo elástico e do pequeno pistão, em que os vasos de reação são empurrados na direção ao eixo geométrico de rotação.
[0013] A US 5.419.871 pertence a um analisador e um elevador para mover um elemento de lâmina de um único plano horizontal para um dos diversos incubadores dispostos em diferentes níveis verticais. Um mecanismo de transmissão é provido para elevar e abaixar o elevador e um propulsor é provido tal como uma pá propulsora dentro do elevador, para empurrar um elemento de lâmina do distribuidor para um suporte do elevador, e então para dentro de uma das incubadoras.
[0014] A US 6.150.182 descreve uma centrífuga para girar um vaso de reação em torno de um eixo geométrico vertical. Um elemento magnético pode ser arranjado nas vizinhanças do vaso de reação, de modo que o campo magnético seja suprido ao vaso de reação para reter as contas magnéticas no vaso de reação.
[0015] O WO 93/10455 A1 refere-se a um vaso centrífugo para realizar imunoensaios automatizados, compreendendo um tubo central, uma câmara de refugo externa e uma pluralidade de contas microparticuladas esguichadas dentro do tubo central. As contas de micropartículas têm um núcleo magnetizável, que é acionado em uma fonte magnética externa durante as operações de lavagem.
[0016] Pela DE 10 2008 042 971 A1, uma centrífuga é conhecida para centrifugar um vaso de reação, de modo que componentes mais pesados são coletados na seção inferior do vaso de reação. A seção inferior do vaso de reação e'circundada por um elemento magnético, que retém contas magnéticas por um tempo, após centrifugação na seção inferior do vaso de reação.
[0017] CN 102 417 902 A refere-se a um kit para extrair ácido nucleico por um método de placa de microtitulação de conta magnética.
[0018] A US 2006/0198759 A1 descreve uma centrífuga que pode ser usada em um modo de mistura para oscilar o rotor para a frente e para trás.
[0019] A EP 1 952 890 A2 descreve uma centrífuga adicionando uma pluralidade de discos centrífugos. Cada disco inclui a fixação de um cartão-gel e o giro do cartão-gel em torno de um eixo geométrico horizontal.
[0020] Um objetivo da presente invenção é prover uma centrífuga para limpar uma unidade de vaso de reação.
[0021] Este objetivo é alcançado pela centrífuga tendo uma unidade de vaso de reação definida na reivindicação 1. As modalidades preferidas são definidas nas sub- reivindicações correspondentes.
[0022] Uma centrífuga pra limpar uma unidade de vaso de reação, tendo um rotor para reter pelo menos uma unidade de vaso de reação com sua(s) abertura(s) dirigidas para fora, um motor para girar o rotor em torno de um eixo geométrico de rotação, um alojamento tendo preferivelmente uma superfície interna substancialmente cilíndrica, e que um dreno é provido para descarregar fluido expelido pela unidade de vaso de reação, e que um vão é provido entre a superfície interna e o rotor, de modo que, girando o rotor, um vento é gerado que impele o fluido expelido sobre a superfície interna do dreno, em que uma bomba de aspiração é conectada ao dreno para descarregar fluido.
[0023] Uma bomba de aspiração, conectada ao dreno da centrífuga, permite uma limpeza mais rápida e aperfeiçoada do alojamento. Isto é importante pra evitar contaminações-cruzadas, com base no líquido presente nas paredes e fundo do alojamento da centrífuga. Pela bomba de aspiração conectada, o líquido descarregado pelo(s) vaso(s) de reação é sugado imediatamente quando a bomba é ligada. A bomba pode estar funcionando durante a centrifugação ou ligada em qualquer ponto do tempo, como desejado. Qualquer líquido residual remanescente dentro do alojamento, após desligamento da bomba de aspiração, pode ser removido manualmente. Entretanto, a parte principal já será removida pela bomba e, assim, diminuindo o risco de qualquer contaminação cruzada enormemente.
[0024] Uma centrífuga para limpeza de uma unidade de vaso de reação compreende:um rotor, para manter pelo menos uma unidade de vaso de reação com sua(s) abertura(s) direcionada(s) radialmente para fora,um motor para girar o rotor em torno de um eixo geométrico de rotação, um alojamento tendo uma superfície interna substancialmente cilíndrica, circundando o rotor, em que um dreno é provido para descarregar fluido expelido da unidade de vaso de reação,em que um vão de não mais do que 1 mm é provido, entre a superfície interna cilíndrica e o rotor, de modo que, girando-se o rotor, um vento ou corrente de ar circular é gerado, que impele o fluido expelido sobre a superfície interna cilíndrica para o dreno.
[0025] Devido ao pequeno vão entre o rotor e a superfície interna cilíndrica, uma forte corrente de ar circular é criada pelo rotor girando, que impele o fluido expelido para o dreno. Assim, é possível retirar completamente todo o líquido contido no vaso de reação da unidade de vaso de reação, antes de girar o rotor do interior do alojamento. Este fluido é considerado como material contaminante. Como esta material contaminante pode ser completamente retirado, não há perigo de contaminação. O vão é preferivelmente não maior do que 0,75 mm e, particularmente, não maior do que 0,5 mm. Quanto menor o vão mais forte é a corrente de ar circular. Entretanto, este vão não deve, preferivelmente, ser menor do que 0,1 mm e, em particular, não menor do que 0,2 mm ou 3,3 mm, porque tais vãos pequenos poderiam fazer com que o rotor entrasse em contato com a superfície interna cilíndrica.
[0026] Um outro objetivo da presente invenção é prover uma centrífuga para limpar uma unidade de vaso de reação, que possa confiavelmente limpar as unidades de vaso de reação contendo líquidos voláteis.
[0027] Este objetivo é alcançado por uma centrífuga para limpar um vaso de reação, de acordo com a reivindicação 3. Modalidades preferidas são definidas nas correspondentes sub-reivindicações.
[0028] Uma centrífuga para limpar uma unidade de vaso de reação compreende: um rotor para conter pelo menos uma unidade de vaso de reação com sua(s) abertura(s) direcionadas radialmente para fora,um motor para girar o rotor em torno de um eixo geométrico de rotação, e um alojamento.
[0029] Uma unidade de vaso de reação, tal como uma placa de microtitulação, pode ser limpa ou processada pelo fato de que a unidade de vaso de reação é girada, em que as aberturas dos vasos de reação da unidade de vaso de reação são direcionadas radialmente para fora. Assim, o líquido contido nos vasos de reação é expelido. Se o líquido for um líquido volátil, então é provável que uma parte do líquido seja vaporizada. Este fluido vaporizado pode basicamente condensar em uma parte de uma unidade de vaso de reação e pode provocar uma contaminação.
[0030] Para evitar uma contaminação por condensação, um dispositivo de esfriamento é provido, para esfriar a superfície interna do alojamento, de modo que um fluido vaporizado é condensado em dita superfície interna e não pode condensar em uma unidade de vaso de reação. Por esfriamento da superfície interna, pode ser assegurado que líquidos voláteis sejam retirados da atmosfera gasosa do alojamento, de modo que eles possam ser completamente descarregados do alojamento.
[0031] O dispositivo de esfriamento para esfriar a superfície interna do alojamento é preferivelmente um elemento Peltier, particularmente uma lâmina Peltier, que cobre a superfície externa do alojamento.
[0032] A superfície interna do alojamento é preferivelmente mantida mais fria do que pelo menos 2 oC ou 3 oC ou pelo menos mesmo mais fria do que 5 oC do que as outras partes do alojamento.
[0033] Um outro objetivo da presente invenção é prover uma centrífuga para centrifugar uma unidade de vaso de reação que possa ser facilmente integrada em um robor de laboratório automático ou possa ser facilmente acoplada a um robor de laboratório automotivo existente.
[0034] Este objetivo é alcançado por uma centrífuga de acordo com a reivindicação 4. Modalidades vantajosas são definidas nas correspondentes sub- reivindicações.
[0035] Uma centrífuga para centrifugar uma unidade de vaso de reação compreende:um rotor para conter pelo menos uma unidade de vaso de reação com sua(s) abertura(s) dirigida(s) radialmente para fora e/ou radialmente para dentro,um motor para girar o rotor em torno de um eixo geométrico de rotação, emq ue a seção em que o rotor está girando forma uma seção centrífuga,um mecanismo de carga para carregar e descarregar a centrífuga com uma unidade de vaso de reação, em que o mecanismo de carga compreende uma barra alongada flexível para extensão e retração de uma unidade de vaso de reação e um meio de transmissão para estender e retrair a barra, em que a barra alongada flexível estende-se através da seção centrífuga em seu estado estendido e é removida da seção centrífuga em seu estado retraído, de modo que o rotor possa girar livremente.
[0036] Este mecanismo de carga é um tanto simples e pode ser integrado na centrífuga, necessitando somente um pequeno espaço de isolamento. Este mecanismo de carga é incorporado para horizontalmente mover uma unidade de vaso de reação, estendendo ou retraindo a barra alongada flexível. Tal movimento horizontal pode ser facilmente combinado com dispositivos de manipulação conhecidos, para robôs de trabalho automáticos, porque este mecanismo de carga estende-se para dentro da faixa de movimento da unidade de vaso de reação somente horizontalmente, de modo que ele não bloqueia o espaço acima da faixa de movimento da unidade de vaso de reação. Este espaço pode ser completamente usado por outras partes da centrífuga ou do robô de laboratório automático. Outros meios de manipulação conhecidos têm usualmente partes sendo arranjadas acima da faixa de movimento de uma unidade de vaso de reação. Tais partes poderiam colidir com outros elementos, particularmente outros meios de manipulação de um robor de laboratório automático.
[0037] A barra alongada flexível compreende preferivelmente um acoplamento magnético em sua extremidade livre. Tal acoplamento magnético pode automaticamente acoplar-se a uma unidade de vaso de reação ou um transportador de unidade de vaso de reação tendo um correspondente elemento de contra- acoplamento. Preferivelmente, o rotor compreende um outro elemento de acoplamento magnético, que pode reter a unidade de vaso de reação ou o transportador de unidade de vaso de reação, acoplando o acoplamento magnético do rotor com o elemento de contra-acoplamento magnético da unidade de vaso de reação ou do transportador de unidade de vaso de reação.
[0038] O rotor compreende, preferivelmente, um travão para parar o movimento da unidade de vaso de reação ou do transportador da unidade de vaso de reação, quando é puxada para dentro do rotor por meio da barra, de modo que a barra é automaticamente desacoplada da unidade de vaso de reação ou do transportador da unidade de vaso de reação, respectivamente.
[0039] A barra é preferivelmente feita de uma folha metálica dobrada. A folha metálica dobrada é preferivelmente dobrada em dois cabos ou é enrolada completamente em um carretel.
[0040] A centrífuga de acordo com qualquer uma das modalidades acima descritas preferivelmente compreende um meio de temperar para temperar o gás contido dentro do alojamento e/ou temperar o rotor. Este meio de têmpera pode ajustar a temperatura em uma faixa com um valor mínimo de 0 oC, 10 oC ou 20 oC e um valor máximo de 40 oC, 60 oC ou 80 oC. Com tal meio de têmpera, uma etapa de incubação pode ser realizada sem descarregar a unidade de vaso de reação da centrífuga. Uma faixa adequada de temperatura tem que ser selecionada, de acordo com a espécie da reação biológica ou química que é para ser realizada.
[0041] O alojamento compreende preferivelmente uma porta automática para carregar e descarregar a unidade de vaso de reação, em que a porta é aberta para mover a unidade de vaso de reação para dentro e para fora do interior do alojamento ou para trocar o gás contido no alojamento.
[0042] A centrífuga pode er provida com uma câmera para varrer os vasos de reação de uma unidade de vaso de reação. A câmera pode ser colocada com seu campo de visão direcionado para as superfícies de base dos vasos de reação ou para as superfícies laterais dos vasos de reação. As unidades de vaso de reação, tais como placas de microtitulação, compreendendo vasos de reação dispostos em uma área bidimensional, são preferivelmente varridas nas superfícies de base.
[0043] Uma unidade de vaso de reação, compreendendo diversos vasos de reação arranjados em paralelo em linha, tal como um cartão-gel, compreende preferivelmente vasos de reação que são coloridos em um lado e os vasos de reação são feitos de um material transparente no outro lado. O lado colorido melhora o contraste quando os vasos de reação são opticamente varridos no lado transparente.
[0044] A câmera compreende preferivelmente uma fonte de luz, particularmente uma fonte de luz estroboscópica.
[0045] As modalidades da centrífuga acima são preferivelmente incorporadas, de modo que o rotor gira em torno de um eixo geométrico rotativo horizontal ou um eixo geométrico rotativo que é orientado para uma plataforma da centrífuga da unidade de vaso de reação, que é incorporada para sustentar a centrífuga da unidade de vaso de reação, de acordo com seu uso designado.
[0046] Um outro objetivo da presente invenção é prover uma centrífuga de multi- finalidades.
[0047] O objetivo é alcançado por uma centrífuga de acordo com a reivindicação 13. Modalidades preferidas são definidas nas correspondentes sub-reivindicações.
[0048] Uma centrífuga compreende um rotor para manter pelo menos uma unidade de vaso de reação com sua(s) abertura(s) direcionadas radialmente para fora ou radialmente para dentro,um motor para girar o rotor em torno de um eixo geométrico de rotação, um alojamento circundando o rotor,em que o alojamento compreende duas aberturas para carregar e descarregar as unidades de vaso de reação,em que as aberturas são arranjadas diametralmente opostas com respeito ao eixo geométrico de rotação.
[0049] Devido às duas aberturas, a centrífuga pode ser carregada com uma unidade de vaso de reação, em que os vasos de reação são direcionados com as aberturas radialmente para fora ou radialmente para dentro, com respeito ao eixo geométrico de rotação, sem necessidade de inverter a unidade de vaso de reação antes de carregar dentro da centrífuga. Tal centrífuga pode ser usada para limpar e lavar por um lado ou centrifugar por outro lado. Como não há necessidade de inverter a unidade de vaso de reação, tal centrífuga pode ser facilmente integrada em um robor de laboratório automático e prover ambas funções.
[0050] De acordo comum outro aspecto independente da presente invenção, é provida uma centrífuga tendo- um rotor para conter pelo menos uma unidade de vaso de reação, com sua(s) abertura(s) dirigida(s) radialmente para fora ou radialmente para dentro, com respeito ao eixo geométrico de rotação, - um motor para girar o rotor em torno de um eixo geométrico de rotação e - uma unidade de controle para controlar o movimento do rotor para lá e para cá, por uma pequena distância angular de, p. ex., 5o a 20o para agitar a unidade de vaso de reação. Tal processo de agitação pode ser usado para descarregar os vasos de reação ou para agitar o conteúdo dos vasos de reação, para suportar reações químicas e/ou biológicas.
[0051] As modalidades acima descritas de uma centrífuga são preferivelmente incorporadas, de modo que a seção receptáculo é provida para mantr uma unidade de vaso de reação, de modo que os vasos de reação sejam arranjados substancialmente paralelos ao eixo geométrico de rotação. Assim, simplesmente a mesma força centrífuga é exercida em todo o material amostra. Isto aplica-se tanto para uma pluralidade de pequenos vasos de reação, que são arranjados substancialmente paralelos ao eixo geométrico de rotação, bem como a um grande vaso de amostra, tal como um saco de sangue, que compreende sua principal extensão na direção paralela ao eixo geométrico de rotação. Mais exemplos de vasos de reação são canais, tubos, frascos. Os vasos de reação podem ser arranjados em placas de microtitulação, prateleiras para conter tubos individuais ou outros transportadores para pegar qualquer espécie de vaso, tal como um saco de sangue, ou lâminas tendo estruturas para definir pontos de líquido nelas.
[0052] A seção de receptáculo pode ser também incorporada para reter uma pluralidade de vasos de reação, em que diversos vasos de reação são arranjados em uma direção substancialmente lateral ao eixo geométrico de rotação. Este é, por exemplo o caso de uma placa de microtitulação, que compreende uma pluralidade de fileiras com um grande número de vasos de reação e uma pluralidade de colunas com um menor número de vasos de reação. As fileiras são arranjadas paralelas ao eixo geométrico de rotação, em que as colunas estendem-se laterais ao eixo geométrico de rotação. Em tal caso, é apropriado que a unidade de vaso de reação seja arranjada em uma distância do eixo geométrico de rotação, que seja substancialmente maior do que a distância da extensão lateral da unidade de vaso de reação. A distância entre o eixo geométrico de rotação e a unidade de vaso de reação deve ser pelo menos tão grande quanto a extensão lateral e, preferivelmente, de pelo menos 1,5, duas vezes ou três vezes tão grande quanto a extensão lateral da unidade de vaso de reação. Com tal arranjo, é também conseguido que quase a mesma força centrífuga seja exercida sobre todas as amostras contidas nos diferentes vasos de reação. A extensão lateral da unidade de vaso de reação é a distância entre o centro de dois vasos de reação lateralmente mais afastado.
[0053] Uma outra vantagem de uma centrífuga com um eixo geométrico de rotação horizontal é que ela necessita somente de um pequeno espaço de uma plataforma, em comparação com uma centrífuga tendo um eixo geométrico de rotação vertical, que é perpendicular à plataforma.
[0054] Qualquer uma das centrífugas acima definidas pode ser combinada com um dispositivos de distribuição para automaticamente distribuir um fluido para dentro dos vasos de reação de uma unidade de vaso de reação. Tal dispositivo de distribuição é preferivelmente localizado nas vizinhanças de uma abertura para inserir uma unidade de vaso de reação dentro da centrífuga. O dispositivo de distribuição pode compreender um ou mais bicos de distribuição. Preferivelmente, o número de bicos de distribuição é adaptado à espécie da unidade de vaso de reação que é usada na centrífuga. O dispositivo de distribuição é conectado a um reservatório para uma solução de distribuição, em que uma bomba é provida para automaticamente bombear a solução de distribuição para os bicos de distribuição. Preferivelmente, um dispositivo de aquecimento é provido no reservatório para distribuir solução para aquecer a solução de distribuição.
[0055] A centrífuga compreende preferível e adicionalmente um mecanismo de carga que é incorporado, de modo que as unidades de vaso de reação sejam movidas embaixo do dispositivo de distribuição, de modo que, com um bico de distribuição, diversos vasos de reação, que são arranjados em linha na direção de movimento da unidade de vaso de reação, podem ser consecutivamente enchidos com o fluido de distribuição.
[0056] Para lavar contas magnéticas, o rotor de uma centrífuga para limpar e lavar unidades de vaso de reação pode ser provido com um elemento magnético aplicando um campo magnético aos vasos de reação, de modo que a contas magnéticas, contidas nos vasos de reação, são retidas em posição pelo campo magnético. O elemento magnético pode ser integrado no rotor, particularmente em uma parede de base do rotor, ou pode ser parte de um transportador da unidade de vaso de reação. Com tal elemento magnético as contas magnéticas podem ser lavadas por centrifugação, sem perder as contas magnéticas. A combinação de utilização de centrífuga, para lavar e utilizar tal elemento magnético, permite ajustar a velocidade de rotação, de modo que todas as contas magnéticas são mantidas nos vasos de reação durante a centrifugação.
[0057] Além disso, é um objetivo da presente invenção prover um método para esvaziar um vaso de reação por centrifugação.
[0058] Este objetivo é alcançado por um método em que uma unidade de vaso de reação é colocada em um rotor e em que a unidade de vaso de reação compreende pelo menos um vaso de reação tendo uma abertura e a unidade de vaso de reação é colocada com a abertura do vaso de reação radialmente para fora, para esvaziar o vaso de reação, e o rotor é acionado para frente e para trás, para agitar a unidade de vaso de reação.
[0059] Após colocar o pelo menos um vaso de reação na unidade de vaso de reação com a abertura do vaso de reação sendo colocada radialmente para fora, o método compreende preferivelmente três etapas. Primeira, o pelo menos um vaso de reação é colocado de cabeça para baixo, movendo-se o rotor em cerca de 180 graus. O vaso de reação é, desse modo, movido de uma posição mais no topo dentro da centrífuga para uma posição mais na base. A velocidade desta semi-rotação é ajustada de modo que não seja demasiado lenta nem demasiado rápida, a fim de evitar quaisquer excedentes entre os vasos. Em caso de uma demasiado lenta velocidade de rotação, líquido amostra pode verter de um vaso para dentro de outro vaso adjacente. No caso de uma velocidade de rotação demasiado rápida, o líquido amostra será ejetado para fora dos vasos contra as paredes do alojamento. Uma vez que no início do processo os vasos são cheios com um elevado volume de líquido amostra, o líquido ejetado contra as paredes do alojamento pode respingar de volta para dentro dos vasos ou cair dentro dos vasos. Entretanto, escolhendo-se a velocidade certa para a semi-rotação, a maior parte do líquido amostra basicamente cairá fora do vaso de reação, quando girado de cabeça para baixo, e pode facilmente ser coletado na base do alojamento. Para evitar quaisquer efeitos de derrame, a placa deve ser girada em torno com uma velocidade rotacional preferida de 0,2 a 1 segundo por 180 graus.
[0060] Na segunda etapa, a unidade de vaso de reação é agitada em torno da posição mais na base. por uma unidade de controle, para controlar o movimento do rotor para frente e para trás, por uma pequena distância angular de, por exemplo, 5o a 20o. Por este processo de agitação, o líquido amostra, que não caiu fora durante a primeira etapa rotacional, será descarregado do vaso de reação.
[0061] A terceira etapa compreende a centrifugação da unidade de vaso de reação em uma alta velocidade (p. ex., entre 500 a 3500 rpm), a fim de remover todo o líquido amostra indesejado residual do vaso de reação.
[0062] Este método permite um esvaziamento rápido e limpo do vaso de reação, sem o risco de qualquer derrame junto com uma coleta fácil do líquido amostra descarregado. Somente girando ao contrário o(s) vaso(s) de reação enchido(s) por 180o, o líquido residual permanecerá no vaso, devido a forças capilares. A agitação do(s) vaso(s) em torno da posição mais na base ajudará a superar estas forças e remover mais do líquido amostra. Entretanto, mesmo após a etapa de agitar, pequenas quantidades do líquido poderiam ser retidas de volta no vaso. Estas quantidades mínimas seriam então removidas pela etapa final de centrifugação real em altas velocidades, por um tempo mais longo entre 2 segundos até 1 minuto no sentido de um relógio e/ou no sentido contrário ao de um relógio. Assim, um vaso de reação, completamente seco, será obtido, por meio do qual o líquido a ser descarregado é coletado facilmente na base do alojamento da centrifuga.
[0063] Um outro objetivo da presente invenção é prover um método para teste paralelo por meio da separação gel, tal como tipagem sanguínea, em que uma alta produção é conseguida.
[0064] O objetivo é alcançado por um método de acordo com a reivindicação 15. O método compreende as seguintes etapas:- distribuir material amostra nas regiões, nos vasos de reação arranjados em uma formação bidimensional, que são cheios com gel,- centrifugar a formação de vasos de reação, e- detecção óptica dos vasos de reação.
[0065] Uma placa de microtitulação compreende vasos de reação arranjados em uma área bidimensional. Isto é possível para simultaneamente testar um número mais elevado de amostras, em comparação com unidades de vaso de reação tendo somente vasos de reação arranjados em linha.
[0066] Os vasos de reação são opticamente detectados, em que foi mostrado que uma detecção óptica, com o campo de visão por debaixo ou pelo topo, sobre os vasos de reação da formação dos vasos de reação (placa de microtitulação), permite confiavelmente detectar se o resultado esperado é obtido. Este método foi usado para tipagem sanguínea, em que, automática e confiavelmente, os tipos sanguíneos A, B e O poderiam ser detectados e distinguidos.
[0067] Preferivelmente, a detecção óptica é realizada por ambos os lados de baixo e do topo sobre a formação dos vasos de reação.
[0068] Adicionalmente é possível automaticamente preparar as placas de microtitulação para tal teste por meio de separação gel, em queo gel é enchido nos vasos de reação da placa de microtitulação, ea placa de microtitulação é centrifugada de modo que o gel torne-se livre de bolhas de ar.
[0069] As etapas de centrifugação deste método são preferivelmente realizadas com uma centrífuga como definido acima.
[0070] Em vez de encher os vasos de reação com gel, também uma placa de microtitulação pode ser usada, compreendendo vasos de reação já enchidos com gel.
[0071] Após distribuir material de amostra e reagentes dentro dos vasos de reação, sobre o enchimento de gel, uma etapa de incubação pode ser realizada para manter a placa de microtitulação por um certo período de tempo em uma predeterminada temperatura. Muitíssimo preferivelmente, a placa de microtitulação é mantida na centrífuga para realizar esta etapa de incubação, em que a centrífuga compreende um dispositivo de têmpera adequado.
[0072] A centrífuga de acordo com a invenção pode ser usada para numerosas espécies de ensaios. Exemplos de possíveis ensaios são tipagem sanguínea por meio de placas de microtitulação, ensaios celulares, ensaios compreendendo contas magnéticas ou PCRs com uma cobertura de óleo, para assegurar a formação de duas fases separadas, garantindo um cobertura completa do(s) vaso(s).
[0073] A presente invenção é um outro desenvolvimento da centrífuga de acordo com PCT/EP2013/052356. PCT/EP2013/052356 é incorporada aqui por referência.
[0074] A presente invenção será explicada em maiores detalhes abaixo, por meio de exemplos mostrados nos desenhos acompanhantes. Nos desenhos:
[0075] A Figura 1 é uma vista em perspectiva de um primeiro exemplo de uma centrífuga de acordo com a invenção.
[0076] A Figura 2 é uma vista em perspectiva de um rotor e um alojamento sem parede do lado da frente da centrífuga, de acordo com a Fig. 1,
[0077] A Figura 3 é uma vista frontal do rotor e do alojamento, sem a parede do lado da frente,
[0078] A Figura 4 é uma vista em perspectiva de um transportador de unidade de vaso de reação,
[0079] A Figura 5 é uma vista em perspectiva do rotor contendo um transportador de unidade de vaso de reação e uma unidade de vaso de reação,
[0080] A Figura 6 é uma vista em perspectiva mostrando, esquematicamente, uma plataforma de frente, o rotor e um mecanismo de carga,
[0081] A Figura 7 é uma vista em perspectiva do arranjo de acordo com a Figura 6 na seção de interface entre o rotor e o mecanismo de carga.
[0082] A Figura 8 é uma vista em perspectiva de um segundo exemplo de uma centrífuga de acordo com a presente invenção,
[0083] A Figura 9 é uma vista em perspectiva da centrífuga de acordo com a Fig.8, sem um alojamento,
[0084] A Figura 10 é uma vista lateral da centrífuga, de acordo com a Fig. 8, sem um alojamento,
[0085] A Figura 11 é uma vista em perspectiva de um terceiro exemplo de uma centrífuga de acordo com a invenção,
[0086] A Figura 12 é uma vista em perspectiva da centrífuga de acordo com a Fig. 11, sem um alojamento,
[0087] A Figura 13 é uma vista lateral da centrífuga, de acordo com a reivindicação 11, sem um alojamento,
[0088] A Figura 14 é uma vista em perspectiva de um outro exemplo de uma centrífuga para centrifugar cartões de gel, em que o alojamento é parcialmente recortado,
[0089] A Figura 15 mostra um rotor e uma tampa automática do exemplo de acordo com a Figura 14,
[0090] A Figura 16 é uma vista em perspectiva de um transportador da unidade de vaso de reação,
[0091] A Figura 17 mostra um exemplo para uma possível instalação experiental para um ensaio com contas magnéticas e bastões magnéticos para um vaso de reação,
[0092] As Figuras 18a-d mostram diferentes vistas de bastões e pontas de pipetagem para manipular os bastões, bem como uma microplaca.
[0093] Um primeiro exemplo de uma centrífuga (Figura 1 - Figura 7) é projetado para unidades de vaso de reação de limpeza e lavagem. As unidades de vaso de reação são placas de microtitulação 2. As placas de microtitulação 2 compreendem uma pluralidade de vasos de reação 3, que são arranjados em uma formação bidimensional. Tais placas de microtitulação tipicamente compreendem 96, 384 ou 1536 vasos de reação 3.
[0094] A centrífuga 1 compreende uma plataforma de frente 4, uma seção de centrífuga 5 e uma seção de acionamento 6 (Figura 1).
[0095] A plataforma de frente 4 tem, na vista de topo, uma forma retangular, que é ligeiramente maior do que uma placa de microtitulação padrão. As margens 7 são providas em todas as bordas laterais da plataforma de frente 4, exceto a adjacente à seção de centrífuga 5.
[0096] A seção de centrífuga 5 compreende um rotor 6 e um alojamento 9. O rotor 8 é montado sobre um eixo horizontal 10 (Figura 2, 3). O rotor 8 compreende duas seções receptáculos, cada uma para receber uma placa de microtitulação 2. As seções de receptáculo são corporificadas como bandeja de placa 11. Cada uma das bandejas de placa 11 é definida por uma parede de base retangular 12 e dois trilhos- U 13. Cada trilho-U 13 compreende uma haste lateral 15 montada sobre a parede de base 12 e uma outra haste lateral 16 sendo distante da parede de base 12. As hastes de base 14 são arranjadas ortogonalmente à parede de base 12 e as hastes laterais 15, 16 estendem-se da haste de base 14, na direção para o centro do rotor 8, de modo que os trilhos U 13 são arranjados opostos com seus lados abertos.
[0097] As duas paredes de base 14 das duas bandejas de placa 11 são paralelas entre si, em que os furos centrais 17, através dos quais o eixo 10 se estende, são providos na seção entre as duas paredes de base 12. Os furos centrais 17 são arranjados no centro da massa do rotor 8. O centro do eixo 10 define o eixo geométrico de rotação 18. O rotor 8 é corporificado simetricamente com respeito ao eixo geométrico de rotação 18.
[0098] Na presente modalidade, as paredes de base 12, os trilhos-U 13 e as seções intermediárias às paredes de base 12 são feitos de uma única peça de alumínio.
[0099] No lado da frente do rotor 8, as bandejas de placa 11 são abertas, de modo que uma placa de microtitulação pode deslizar para dentro da bandeja de placa 11. No lado traseiro do rotor 8, um travão 19 é provido. O travão 19 compreende preferivelmente um elemento magnético.
[00100] A seção intermediária ás paredes de base 12 é recortada tanto quanto possível e furos são providos nas paredes de base 12, pra minimizar o momento de inércia.
[00101] Na placa da presente modalidade são projetadas bandejas 11 para receber uma placa de microtitulação 2, junto com um transportador de placa de microtitulação 20 (Figura 4). O transportador de placa de microtitulação 20 é uma estrutura retangular tendo abas 21 nas bordas laterais, em que as superfícies internas das abas 21 definem-se com uma pequena folga a posição de uma placa de microtitulação 2 sobre o transportador de placa de microtitulação 20. As superfícies superiores das abas são inclinadas para dentro, de modo que uma placa de microtitulação desliza para a seção que é definida pelas abas 21.
[00102] O transportador de placa de microtitulação 20 compreende emuma borda lateral um elemento de acoplamento feito de material magnético, particularmente de um material ferromagnético. Este elemento de acoplamento 22 pode cooperar com o travão magnético 19 e o rotor 8.
[00103] A distância da haste distante ou lateral externa 16 para a haste lateral interna 15 ou a parede de base 12 é projetado de modo que a placa de microtitulação 2 e um transportador de placa de microtitulação 20 são retidos na direção radial com pequena folga. Esta folga é de modo que o transportador de placa de microtitulação 20 e uma placa de microtitulação 2 possam ser facilmente deslizados para dentro e para fora da bandeja de placa 11. As hastes laterais externas 16 são tão pequenas que não cobrem qualquer vaso de reação 3 de uma placa de microtitulação 2.
[00104] O rotor 8 é circundado por um alojamento 23. O alojamento 23 compreende uma parede de camisa cilíndrica 24, uma parede do lado da frente 25 e uma parede lateral traseira 26 (Fig. 1, 2). A parede de camisa 24 compreende uma semi-cápsula inferior e uma superior 27, 28, que são conectadas por flanges arranjados externamente 29. A superfície interna da parede de camisa 24 é substancialmente na forma de um cilindro e arranjada coaxialmente ao eixo geométrico de rotação 18. O espaço interno do alojamento 23, definido pela parede de camisa 24, a parede do lado da frente 25 e a parede lateral traseira 26 são chamadas a seguir como “espaço de rotor” 56.
[00105] Um dreno 30 é provido na seção inferior da superfície interna da parede de camisa 24. O dreno é corporificado na forma de um sulco, em que a profundidade do sulco é continuamente crescente na direção do lado traseiro do alojamento 23 (Figura 2). No lado traseiro do alojamento 23 é conectada uma bomba de aspiração (não mostrada nos desenhos) ao dreno 30, para descarregar fluido do alojamento 23. O dreno 30 forma; com a superfície interna da parede de camisa 24, bordas agudas.
[00106] Um vão g entre as partes mais externas radiais do rotor 8 e a superfície interna da parede de camisa 14 é preferivelmente não maior do que um milímetro, particularmente não maior do que 0,75 milímetro e, muitíssimo preferivelmente, não maior do que 0,5 milímetro. Quanto menor for o vão, mais forte uma corrente de ar circular é gerada, quando o rotor 8 está girando no alojamento 23. Entretanto, este vão g deve preferivelmente não ser menor do que 0,1 milímetro e, em particular, não menor do que 0,2 milímetro ou 0,3 milímetro, porque tais vãos poderiam fazer com que o rotor entrasse em contato com a película de fluido da superfície interna da parede de camisa 24. Isto é explicado em mais detalhes abaixo.
[00107] Os flanges 29 da semi-cápsula inferior 27 são conectados aos suportes 31 para fixar o alojamento 23 sobre uma plataforma (não mostrado).
[00108] A parede do lado da frente 25 compreende uma abertura 32 na forma de uma corrediça retangular. Uma porta automática é provida para fechar a abertura 32. A abertura 32 é arranjada no nível da plataforma de frente 4. Na posição de carga, o rotor 8 é arranjado horizontalmente com suas paredes de base 12, em que a parede de base da bandeja de placa superior 11 é arranjada sobre o mesmo nível que a plataforma de frente 4, de modo que um transportador de placa de microtitulação 20 e uma placa de microtitulação 2 podem deslizar horizontalmente da plataforma de frente 4 para dentro da bandeja de placa superior 11 e vice-versa.
[00109] A seção de acionamento 6 também compreende um mecanismo de carga 33 para carregar e descarregar a centrífuga 1 com uma unidade de vaso de reação que, na presente modalidade, é uma placa de microtitulação 1 com uma unidade de vaso de reação que, na presente modalidade, é uma placa de microtitulação 2.
[00110] O mecanismo de carga 33 compreende uma barra alongada flexível 34, para extensão e retração de uma placa de microtitulação 2 ou um transportador de placa de microtitulação 20, junto com uma placa de microtitulação 2. A barra alongada flexível 34 é feita de uma tira de folha metálica que é ligeiramente dobrada transversal a sua extensão longitudinal. Assim, a folha metálica provê certa rigidez se for estendida linearmente e, por outro lado, puder ser dobrada em torno de um eixo geométrico transversal à extensão longitudinal. Tais tiras de folha metálica dobrada são be conhecidas de fitas de medição metálica.
[00111] Na presente modalidade, uma extremidade da barra 34 é fixada em uma parede interna 34 da seção de transmissão 6, em que a barra estende-se da parede interna 35 para trás. A barra 34 é dobrada por uma volta-U, de modo que uma extremidade livre 36 da barra é direcionada para frente e a barra estende-se através de uma corrediça da parede interna 35. Assim, a barra compreende um cabo superior 37 fixado à parede interna 35 e um cabo inferior 38, estendendo-se através da corrediça da parede interna 35. O cabo 38, que estende-se através da parede interna 35 e que compreende a extremidade livre 36, é preso entre duas rodas 40, em que uma das rodas 40 é acionada por um motor escalonador 41. Somente uma das duas rodas é mostrada nos desenhos. A extremidade livre 36 da barra 34 é provida com um elemento magnético 42. A barra 34 pode ser acionada por meio do motor escalonador 41, de modo que a extremidade livre 36, com seu elemento magnético 42, é estendida ouacionada através da seção de centrífuga 5 e através da abertura 32, na parede do lado da frente 25. Assim, a extremidade livre 36 da barra 34 alcança no máximo a posição estendida da área da plataforma de frente 4. Na posição retraída máxima, a extremidade livre 36 da barra 34 é arranjada atrás do rotor 8 e, particularmente, fora da seção centrífuga 5, de modo que o rotor 8 pode ser livremente girado.
[00112] O mecanismo de carga 33 pode ser acoplado a um transportador de placa de microtitulação 20, que é colocado sobre a plataforma de frente 4, apenas estendendo a barra 34 até o elemento magnético 42 da barra acoplar através do elemento de acoplamento 22 do transportador de placa de microtitulação 20. Retraindo-se a barra 34, o transportador de placa de microtitulação 20 é puxado para uma das bandejas de placa 11 do rotor 8. Quando o transportador de placa de microtitulação 20 contata o travão 19, o acoplamento entre o elemento magnético 42 da barra 34 e o elemento de acoplamento 22 do transportador de placa de microtitulação 20 é liberado por retração adicional da barra e, simultaneamente, o elemento de acoplamento 22 do transportador de placa de microtitulação 20 é acoplado ao elemento magnético do travão 19 e, assim, fixado no rotor 8.
[00113] Este mecanismo de carga 33 permite acoplar a centrífuga 1 a qualquer sistema de transporte para transportar placas de microtitulação em um robô de laboratório automático. O robô de laboratório apenas tem que colocar uma placa de microtitulação 2 sobre um transportador de placa de microtitulação 20 localizado na plataforma da frente 4. Então o mecanismo de carga 33 pode carregar e descarregar o rotor 8. É também possível colocar a centrífuga 1 sem uma placa de frente diretamente adjacente a uma correia transportadora, para transportar placas de microtitulação, em que as placas de microtitulação 2 podem ser retiradas da correia transportadora com o mecanismo de carga 33 e podem ser colocadas sobre a correia transportadora novamente. Na presente modalidade, um ttransportador de placa de microtitulação 20, tendo um elemento de acoplamento 22, é usado. É também possível prover as placas de microtitulação 2 com tais elementos de acoplamento 22, de modo que não haja necessidade de um transportador de placa de microtitulação.
[00114] Uma outra vantagem é que o mecanismo de carga 33 é colocado sobre o lado traseiro da seção de centrífuga 5, de modo que a centrífuga 2 possa ser acoplada a um existente robô de laboratório, sem quaisquer dispositivos intermediários. Isto facilita a integração da centrífuga nos existentes robôs de laboratório.
[00115] Além disso, o mecanismo de carga 33 necessita somente um pequeno espaço de instalação. Este espaço de instalação pode mesmo ser reduzido se a barra for enrolada completamente em um carretel, em vez de dobrá-la em dois cabos.
[00116] A centrífuga 1 é usada para limpar placas de microtitulação 2. Uma placa de microtitulação 2, contendo líquido nos vasos de reação 3, é colocada sobre um transportador de placa de microtitulação 20, que é localizado sobre a plataforma de frente 4. O transportador de placa de microtitulação 20 é puxado junto com a placa de microtitulação 2 para dentro de uma das bandejas de placa 11, por meio do mecanismo de carga 33. O transportador de placa de microtitulação 20 é magneticamente acoplado ao travão 19.
[00117] O rotor é girado, cuja velocidade de rotação e controlada por uma unidade de controle em uma faixa de 5 - 3000 RPM. Devido à força centrífuga, o líquido é expelido dos vasos de reação 3. Por esta lavagem centrífuga é possível confiavelmente remover líquido mesmo de pequenos vasos de reação, em que ocorrem forças capilares. Portanto, o líquido pode ser confiavelmente removido das placas de microtitulação tendo 384 ou 1536 vasos de reação.
[00118] Durante a centrifugação, o líquido é expelido dos vasos de reação 3 e gotas do líquido são colididas na superfície interna da parede de camisa 24. As gotas formam uma película líquida sobre a superfície interna da parede de camisa 24. Devido à rotação do rotor 8 e do pequeno vão entre o rotor 8 e a superfície interna da parede de camisa 24, uma forte corrente de ar rotacional é provocada, que força a película de líquido, sobre a superfície interna da parede de camisa 24, a fluir na direção rotacional do rotor. Assim, o líquido é acionado para o dreno 30, de que o líquido é retirado por meio da bomba de aspiração.
[00119] Para confiavelmente retirar o líquido do espaço interno do alojamento 23, a velocidade de rotação é preferivelmente de pelo menos 500 RPM, particularmente pelo menos 1000 RPM e muitíssimo preferivelmente de pelo menos 1500 RPM. A velocidade de rotação deve ser ajustada na dependência da tensão da superfície do líquido e do vão entre o rotor 8 e a parede de camisa 24.
[00120] Preferivelmente, a direção rotacional é invertida no final da etapa de centrifugação, de modo que uma película de líquido, sobre a superfície interna da parede de camisa 24, no lado traseiro do dreno 30, com respeito à primeira direção rotacional, é acionada para dentro do dreno 30, girando-se o rotor 8 com uma segunda direção rotacional.
[00121] Foi mostrado que o volume residual do líquido, que permaneceu em um vaso de reação, após centrifugar uma placa de microtitulação, foi menor do que 0,01 μl, aplicando-se uma quantidade de líquido de, p. ex., 200 μl. O líquido pode ser uma solução de lavagem, de modo que, com uma etapa de lavagem, uma relação de diluição de 20.000:1 é conseguida. Máquinas de lavagem comuns, para lavar placas de microtitulação, provêm uma relação de diluição de 40:1. Usando-se tal centrífuga, aumenta-se a relação de diluição 5000 vezes.
[00122] As placas de microtitulação, com vasos de reação revestidos, são usadas para processos de imunoensaio. Com o revestimento, um primeiro membro de ligação específico é imobilizado no vaso de reação. Em processos de imunoensaio típicos, tais como ELISA, um segundo membro de ligação específico forma um complexo ou conjugado com o primeiro membro de ligação imobilizado específico. Componentes não-especificamente ligados têm que ser removidos dos vasos de reação. Com a centrífuga 1, isto pode ser conseguido em um baixo número de etapas de lavagem, distribuindo-se uma certa solução de lavagem no vaso de reação 3, centrifugando-se a placa de microtitulação e, eventualmente, repetindo-se a etapa de lavagem.
[00123] Se as placas de microtitulação, com grandes vasos de reação, forem usadas, tais como placas de microtitulação padrão tendo 96 vasos de reação, pode ser vantajoso se no início o tor for somente girado uma vez por 180o, de modo que as aberturas dos vasos de reação 3 sejam direcionadas para baixo. Uma grande quantidade do líquido flui então para fora dos vasos de reação. Isto pode ser sustentado por um movimento de agitação da placa de microtitulação, em que o rotor é movido para frente e para trás por uma pequena distância angular de, p. ex., 5o a 20o.
[00124] É também sabido imobilizar um primeiro membro especifico em contas magnéticas. As contas magnéticas podem ser colocadas nos vasos de reação de uma placa de microtitulação, em que os processos de imunoensaio (Enzyme Immunoassay, EIA; Chemiluminescent Immuno Assay, CLIA) podem ser realizados. Em qualquer caso, estas contas magnéticas têm que ser lavadas.
[00125] A diferença na eficiência de lavagem das contas ou outras superfícies sólidas é dependente do número de etapas de lavagem necessárias. Um ensaio de alta sensibilidade típico (p. ex., pela tecnologia da companhia Quanterix, USA) requer até 12 subsequentes etapas de lavagem, porque o volume residual tem que ser diluído por um fator de mais do que 1016 (II). A lavagem por centrifugação conduz a uma substancial melhoria do fluxo de trabalho do ensaio, cortando-se o número de etapas de lavagem drasticamente.
[00126] Para lavar contas magnéticas, um transportador de placa de microtitulação 20 (Figura 16) é provido, compreendendo uma placa tendo numerosos elementos magnéticos 57. O número pode ser um para um grande ímã cobrindo a área da placa ou mais do que um, em que os elementos magnéticos são regularmente distribuídos em dita placa. Estes elementos magnéticos 57 aplicam um campo magnético aos vasos de reação. Durante a etapa de lavagem, a velocidade rotacional da centrífuga deve ser ajustada, de modo que a força centrífuga, exercida sobre as contas magnéticas, seja menor do que a força magnética entre as contas magnéticas e os elementos magnéticos do transportador de placa de microtitulação. Tanto a força magnética como a força centrífuga dependem do tamanho e material das contas magnéticas. Foi mostrado que é confiavelmente possível lavar as contas magnéticas sem perder qualquer conta magnética. Em uma etapa de calibração, as contas magnéticas, contidas no líquido que é retirado pela bomba de aspiração do espaço de rotor 56, são detectadas, em que a velocidade de rotação é gradualmente aumentada. Isto pode ser feito por meio de um sensor magnético, tal como um semisensor localizado adjacente à saída do dreno 30. Após detectar uma campo magnético no líquido, a real velocidade de rotação é capturada e reduzida por um certo pequeno grau predeterminado. Esta velocidade de rotação é usada nas etapas de lavagem subsequentes para lavar contas magnéticas.
[00127] O acima explicado primeiro exemplo de uma centrífuga 1 compreende, preferivelmente, uma parede de camisa cilíndrica 24, que é feita de um material de condução térmica, tal como alumínio. A parede de camisa pode ser provida com o meio de esfriamento, de modo que a superfície interna da parede de camisa 14 possa ser esfriada. A superfície interna da parede de camisa 24 é preferivelmente mantida mais fria do que o rotor 8 e qualquer outra parte dentro da parede de camisa 24. Desse modo, é assegurado que o fluido se condense somente na superfície interna da parede de camisa 24 e não sobre o rotor 8 ou qualquer outra parte. O fluido condensado na superfície interna da parede de camisa 24 é descarregado com segurança via o dreno 30 do alojamento 23, como descrito acima. Preferivelmente, a superfície interna da parede de camisa 24 é mantida mais fria do que pelo menos 2 oC ou 3 oC ou mesmo mais fria do que 5 oC do que as outras partes dentro do espaço de rotor 56 e/ou mais fria do que o gás contido no espaçod e rotor 56, de modo que o fluido originando-se do líquido dos vasos de reação, que é vaporizado no gás contido no espaço de rotor, é recondensado somente na superfície interna da parede de camisa 24. Esfriando-se a parede de camisa 24, pode ser assegurado que líquidos voláteis sejam retirados da atmosfera de gás dentro do alojamento 23 e completamente descarregados do alojamento 23.
[00128] O meio de esfriamento, para esfriar a parede de camisa 24, é preferivelmente um elemento Peltier, particularmente uma folha Peltier, que cobre a superfície externa da parede de camisa 24. Tal elemento Peltier transporta o calor da parede de camisa 24 radialmente para fora. Assim, a superfície interna da parede de camisa 24 é mantida fria e o lado externo do elemento Peltier fica quente. Portanto, o condensamento do fluido aparece somente na superfície interna da parede de camisa 24 e não em qualquer outra parte da centrífuga.
[00129] A centrífuga 1 pode compreender um sistema de ventilação para trocar o gás ou ar, respectivamente, no espaço de rotor 56. O sistema de ventilação compreende um ventilador acoplado a uma abertura, p. ex., da parede do lado traseiro 26. Quando a abertura 32 da parede do lado da frente 25 é aberta, o ar no espaço de rotor 56 pode ser trocado ativando-se o ventilador. A troca do gás ou ar é usualmente realizada entre dois processos de centrifugação consecutivos.
[00130] O sistema de ventilação também pode ser combinado com um dispositivo de aquecimento/esfriamento, de modo que o ar introduzido no espaço de rotor 56 é aquecido ou esfriado. Tal sistema de ventilação forma um dispositivo de têmpera para temperar o interior do espaço de rotor 56 a uma predeterminada temperatura.
[00131] Um segundo exemplo de uma centrífuga (Fig. 8 - Fig. 10) é projetado para centrifugar unidades de vaso de reação. As unidades de vaso de reação são placas de microtitulação 2. O segundo exemplo da centrífuga 1 é similarmente corporificado como o primeiro exemplo, de modo que partes similares são projetadas com os mesmos sinais de referência. Estas partes são idênticas às do primeiro exemplo, contanto que não haja explicação diferente.
[00132] Esta centrífuga 1 compreende uma plataforma dianteira 4, uma seção centrífuga 5 e uma seção motriz 6 (Fig. 9). A seção centrífuga 5 compreende um rotor 8, que é montado sobre um eixo horizontal 10 (Fig. 9). O rotor compreende uma seção receptáculo ou bandeja de placa 11, para receber uma placa de microtitulação 2. A bandeja de placa 11 é definida por uma parede de base retangular 12 e dois trilhos-U 13. A parede de base 12 é conectaa por meio de pernas 43 com um flange 44 definindo um furo central 17, através do qual o eixo 10 estende-se. No segundo exemplo, a distância entre a parede de base 12 e o eixo 10 é muito maior do que no primeiro exemplo. Com tal rotor as unidades de vaso de reação podem ser centrifugadas, tendo uma extensão lateral com quase o mesmo efeito centrífugo em todos os vasos de reação. A distância da bandeja de placa 11 para o eixo geométrico de rotação 18 é preferivelmente maior do que a extensão lateral da unidade de vaso de reação, particularmente pelo menos 1,5 vezes ou 2 vezes maior do que a extensão lateral da unidade de vaso de reação.
[00133] Diametralmente oposto à seção de receptáculo ou bandeja de placa 11, um contrapeso 45 é fixado aos flanges 44 por meio de outras pernas 46. Uma outra bandeja de placa poderia ser provida em vez de um contrapeso 45, que é incorporado para receber uma placa de microtitulação ou um transportador de placa de microtitulação, junto com uma placa de microtitulação, para formar um contrapeso ajustável, da espécie de placa de microtitulação usada na outra bandeja de placa 11.
[00134] A abertura 32 da parede lateral dianteira 25 é incorporada ao nível da mais baixa posição da bandeja de placa 11, que é a posição de carga do rotor 8. A plataforma dianteira 4 é provida no mesmo nível que a parede de base 12 da bandeja de placa 11 na posição de carga, de modo que uma placa de microtitulação ou uma placa de microtitulação sobre um transportador de placa de microtitulação pode deslizar da plataforma dianteira 4 sobre a parede de base 12 e vice-versa, em que as aberturas dos vasos de reação 3 da placa de microtitulação 1 são direcionadas para o eixo 10.
[00135] A abertura 32 da parede lateral dianteira 25 pode ser fechada por uma porta automática (não mostrada).
[00136] A centrífuga 1 compreende um motor 47 para acionar o eixo 10 e o mesmo mecanismo de carga 33 como no primeiro exemplo, em que a barra alongada flexível 34 é arranjada com sua extremidade livre 36 e elemento magnético 42 ligeiramente acima do nível da placa de base 12, na posição de carga do rotor 8, para carregar e descarregar uma placa de microtitulação ou uma placa de microtitulação sobre um transportador de placa de microtitulação.
[00137] Esta centrífuga é projetada para centrifugar uma placa de microtitulação 2. Quando a distância entre a placa de microtitulação e o eixo 10 ou eixo geométrico de rotação 18 é grande, quase a mesma aceleração centrífuga é exercida para o fluido nos diferentes vasos de reação 3. Portanto, o mesmo efeito de centrifugação é conseguido, independentemente de se o fluido está localizado e um vaso de reação central ou um vaso de reação lateral.
[00138] Uma unidade de controle é provida para controlar a velocidade, bem como a aceleração do rotor. A velocidade do rotor é na faixa de 100 RPM a 3000 RPM. A aceleração e desaceleração do rotor reside na faixa de 100 - 1200 RPM/s. Quando dando partida no rotor, ele será acelerado de modo que, após uma volta de cerca de 180o, pelo menos uma aceleração centrífuga de 1 g deve ser aplicado, de modo que nenhum fluido cai fora dos vasos de reação com suas aberturas dirigindo-se para baixo. As placas de microtitulação, tendo vasos de reação de poço profundo, podem ser aceleradas tão rápido quanto possível. Entretanto, acelerar as placas de microtitulação com pequenos poços como vasos de reação poderia provocar uma contaminação por borrifo de fluido de um vaso de reação para um vaso de reação vizinho, devido à aceleração. O perigo de tal contaminação por borrifo depende da quantidade de enchimento dos vasos de reação, bem como da forma dos vasos de reação. Foi mostrado que, com uma aceleração de até 500 RPM/s a 1200 RPM/s, não ocorre contaminação devida a borrifo.
[00139] Um terceiro exemplo de uma centrífuga 1 (F. 11 - Fig. 12) é projetado para limpar e lavar as unidades de vaso de reação, bem como para centrifugar as unidades de vaso de reação. Esta centrífuga 1 é corporificada similarmente como a do primeiro exemplo. Partes similares da centrífuga são designadas com os mesmos sinais de referência, como no primeiro exemplo.
[00140] A centrífuga 1 compreende uma plataforma dianteira 4, uma seção centrífuga 5 e uma seção motriz 6 (Fig. 12, 13).
[00141] A plataforma dianteira 4 é acoplada a um meio de levantamento 48 para mover a plataforma dianteira 4 para cima e para baixo, em que a plataforma dianteira 4 é mantida em uma posição horizontal. A abertura 32 da parede do lado da frente 35 é maior do que no primeiro exemplo, de modo que ela cobre tanto a posição mais no topo e mais baixa da bandeja de placa 11 do rotor 8. A plataforma dianteira 4 pode ser movida por meio do meio de levantamento 48, entre a posição maisno topo e a mais baixa da parede de base 12 da bandeja de placa 11.
[00142] Na posição superior, a plataforma dianteira 4 está no mesmo nível que a parede de base 12 da posição mais superior da bandeja de placa 11, de modo que uma placa de microtitulação ou uma placa de microtitulação sobre um transportador de placa de microtitulação pode ser deslizada horizontalmente da plataforma dianteira 4 sobre a parede de base 12 e vice-versa. Na posição superior da plataforma dianteira 4, o rotor é carregado ou descarregado com uma placa de microtitulação dirigida com sua abertura radialmente para fora.
[00143] Na posição mais inferior, a plataforma dianteira 4 está no mesmo nível que a parede de base 12 da bandeja de placa 11, na mais baixa posição, de modo que uma placa de microtitulação ou uma placa de microtitulação sobre um transportador de placa de microtitulação pode deslizar da plataforma dianteira 4 sobre a parede de base 12 e vice-versa. Nesta posição, a bandeja de placa 11 é carregada ou descarregada com a placa de microtitulação, em que as aberturas da placa de microtitulação são direcionadas radialmente para dentro ou em direção ao eixo 10.
[00144] Na posição superior, o rotor pode ser carregado com uma placa de microtitulação para limpeza ou lavagem dos vasos de reação e, na posição mais baixa, o rotor pode ser carregado com uma placa de microtitulação para centrifugar o conteúdo dos vasos de reação. Esta centrífuga é, portanto, chamada centrífuga- híbrida porque ela é adaptada para vasos de microtículo, tanto de limpeza como de lavagem, por um lado e centrifugação do conteúdo das placas de microtitulação, por outro lado.
[00145] A centrífuga 1 compreende dois mecanismos de carga 33, cada um tendo uma barra alongada flexível 34 e um motor escalonador 41 para acionar a correspondente barra alongada flexível 34. Além disso, um motor 47 é provido para acionar o eixo 10 para girar o rotor 8 em torno do eixo geométrico de rotação 18.
[00146] Uma barra de distribuição 49 (Fig. 12) é provida adjacente à seção superior d abertura 32 da parede lateral dianteira 25. Esta barra de distribuição 49 compreende uma pluralidade de bicos de distribuição 50 arranjados em linha. Para cada vaso de reação de uma coluna da placa de microtitulação, um correspondente bico de distribuição 50 é provido na barra de distribuição 49. A barra de distribuição 49 é conectada a um reservatório de fluido de distribuição, particularmente fluido de lavagem, e uma bomba, de modo que o fluido de distribuição pode automaticamente ser distribuído via o bico de distribuição 50 para os vasos de reação. O fluido de distribuição pode ser mantido aquecido no reservatório. A distribuição de uma solução de lavagem aquecida melhora a eficiência de lavagem.
[00147] Com o mecanismo de carga 33, cada coluna dos vasos de reação de uma placa de microtitulação pode ser individualmente arranjada embaixo da barra de distribuição 49 para distribuir fluido para dentro dos vasos de reação da correspondente coluna. Com esta barra de distribuição integrada na centrífuga, é possível muito rapidamente repetir diversas etapas de lavagem, compreendendo uma etapa de limpeza ou de lavagem por centrifugação da placa de microtitulação e uma etapa de distribuição no meio das etapas de centrifugação individuais.
[00148] Os exemplos acima descritos mostram centrífugas que são incluídas para limpar, lavar e/ou centrifugar placas de microtitulação. A Fig. 14 e 15 mostram um outro exemplo de uma centrífuga para centrifugar cartões de gel. Os cartões de gel são unidades de vaso de reação tendo uma pluralidade de vasos de reação que são arranjados linearmente lado a lado. Tais cartões de gel têm poços profundos.
[00149] A centrífuga 1, de acordo com o quarto exemplo, compreende um alojamento de centrífuga 51, que acomoda quatro unidades centrífugas, cada uma compreendendo um rotor 52 e uma tampa automática 53 para individualmente abrir e fechar cada unidade de centrífuga. Cada rotor 52 é individualmente acionado por um motor (não mostrado), em que os rotores 52 podem ser independentemente girados.
[00150] Cada unidade de centrifugação compreende uma câmera 54 para detectar os cartões de gel 55, que é colocada em um rotor correspondente 52. A câmera 54 compreende uma fonte de luz.
[00151] Para tirar uma foto, a rotação do rotor é parado e o conteúdo dos vasos de reação e do cartão de gel é opticamente detectado e analisado. A centrifugação pode er continuada após a detecção óptica e uma análise óptica e estas etapas podem ser realizadas repetidamente. Assim, é possível monitorar o efeito de centrifugação sobre o conteúdo dos vasos de reação, sem descarregar o cartão de gel das unidades centrífugas.
[00152] Na modalidade preferida, a fonte de luz da câmera 54 é uma fonte de luz estroboscópica. A geração das lâmpadas de instantâneo com tal fonte de luz estroboscópica é sincronizada com a rotação do rotor e do cartão de gel, respectivamente, de modo que a lâmpada de instantâneo é gerada exatamente quando o cartão de gel está no campo de visão da câmera 54. Na modalidade mostrada na Fig. 14 e 15, o campo de visão da câmera é disposto para detectar o cartão de gel na posição mais baixa. Usando-se tal fonte de luz estroboscópica permite-se arranjar a câmera e a fonte de luz para detectar o cartão de gel em qualquer outra posição rotacional, visto que uma fotografia do cartão de gel pode ser feita sem parar a rotação.
[00153] Os cartões de gel 55, consistindo de um material plástico transparente, são be conhecidos na arte. Preferivelmente, cartões gel são usados em que um lado dos vasos de reação é colorido e o outro lado dos vasos de reação é feito de um material transparente. A cor do lado colorido é preferivelmente uma cor clara, tal como branco ou cinza claro. Este lado colorido pode ser corporificado por um material plástico colorido ou um revestimento colorido, que é aplicado e um lado do cartão de gel. Tal cartão de gel é opticamente varrido no lado transparente, em que o lado transparente provê um fundo colorido. Este fundo colorido aumenta o contraste, de modo que uma detecção óptica confiável é possível, mesmo se a potência óptica da fonte de luz for um tanto fraca. Tais cartões de gel são preferivelmente usados para testar sangue, em particular tipificação de sangue. As aglutinações vermelhas do sangue podem ser detectadas com um alto contraste em frente de uma luz, particularmente fundo branco ou cinza. Tais cartões de gel, tendo um lado colorido, formam um concepção inventiva separada.
[00154] O quarto exemplo mostra uma câmera na centrífuga para girar cartões de gel. Tal câmera pode também ser provida em uma centrífuga, a fim de centrifugar placas. Em tal centrífuga, a câmera e a correspondente fonte de luz são localizadas no alojamento circundando o rotor e arranjadas com seu campo de visão, de modo que a imagem do fundo de todos os vasos de reação é tirada quando as aberturas dos vasos de reação são direcionadas para o eixo do rotor.
[00155] Em todos os exemplos acima descritos, é comum que as unidades de vaso de reação, tendo vasos de reação com aberturas não-fechadas, possam ser transferidas para a centrífuga em sua posição regular, com as aberturas direcionadas para cima, de modo que a amostra de líquido seja mantida com segurança nos vasos de reação. Isto torna fácil integrar a centrífuga em robôs automáticos, que compreende usualmente manipular meios para manipular as unidades de vaso de reação em suas posições regulares. No quarto exemplo, os cartões de gel podem ser carregados pelo topo dentro das seções receptáculos dos correspondentes rotores. No primeiro, segundo e terceiro exemplo, as placas de microtitulação podem ser manipuladas através da plataforma dianteira. O eixo geométrico de rotação horizontal torna fácil transferir as unidades de vaso de reação em suas posições regulares. Além disso, na centrífuga de acordo com os exemplos acima descritos, as unidades de vaso de reação são sempre mantidas em uma posição exatamente definida. Não há grau de liberdade descontrolado, como é o cso em centrífugas tendo um rotor oscilante. Esta posição definida permite integrar mais funções na seção de centrífuga,tais como uma câmera (como descrito acima) ou um meio de pipetação. Se uma fotografia dos vasos de reação for tirada automaticamente, é necessário que a posição dos vasos de reação seja exatamente conhecida, mesmo se os vasos de reação estiverem girando. A centrífuga de acordo com a presente invenção pode ser ainda modificada se o meio de distribuição for provido para distribuir um líquido dentro dos vasos de reação, quando as unidades de vaso de reação forem localizadas no rotor da centrífuga. Por exemplo, a segunda modalidade pode ser modificada pelo fato de que a parte de topo da parede de camisa 24 é incorporada como uma tampa automática, em que uma barra de distribuição, compreendendo diversos bicos de distribuição, é localizada acima da tampa automática. Isto permite distribuir fluido de lavagem dentro dos vasos de reação, sem remover os vasos de reação do rotor. As centrífugas 1, para centrifugar as placas de microtitulação, podem ser providas com uma barra de distribuição retrátil, que pode ser automaticamente movida na seção entre a bandeja de placa 11 e o eixo, quando a bandeja de placa estiver e sua mais baixa posição. Em seguida, é possível automaticamente distribuir soluções de reação dentro dos vasos de reação localizados no rotor 8, que podem ainda ser mais processadas centrifugando-se o contato do vaso de reação.
[00156] A seguir, alguns exemplos de utilização de uma centrífuga de acordo com a presente invenção são explicados:
[00157] Há uma forte necessidade de melhorar a produção de bancos de sangue para tipagem de sangue. Usualmente, tipagem de sangue automática é realizaa por meio de cartões de gel. Tais cartões de gel podem ser facilmente opticamente varridos e analisados. Entretanto, o número de vasos de reação em tais cartões de gel é limitado, visto que os vasos de reação são arranjados linearmente e não em uma formação bidimensional, como é o caso das placas de microtitulação.
[00158] Uma centrífuga 1 de acordo com o segundo e terceiro exemplo pode ser usada para tipagem sanguínea, por meio de placas de microtitulação. A tipagem sanguínea pode ser realizada pela seguinte sequência de etapas:
[00159] Certa quantidade de um gel é automaticamente enchida nos vasos de reação de uma placa de microtitulação por meio de um distribuidor.
[00160] A placa de microtitulação é colocada na plataforma dianteira 4 da centrífuga 1. A placa de microtitulação é carregada na bandeja de placa 11 do rotor 8 por meio do mecanismo de carga 33. A abertura 32 da parede lateral dianteira 25 é fechada.
[00161] A placa de microtitulação é arranjada no rotor com suas aberturas direcionadas para o eixo ou eixo geométrico de rotação, respectivamente. Girando-se o rotor 8, o conteúdo dos vasos de reação da placa de microtitulação é centrifugado, de modo que o gel torna-se livre de bolhas de ar e sedimenta-se no fundo dos vasos de reação muito uniformemente, resultando em idêntica altura de enchimento em cada vaso de reação.
[00162] A placa de microtitulação é descarregada do rotor por meio do mecanismo de carga 33 e deslocada para a plataforma dianteira 4.
[00163] O material amostra, p. ex., um tipo conhecido de células saguíneas vermelhas (RBCs), e um tipo desconhecido de células sanguíneas vermelhas e correspondentes reagentes, são distribuídos para os vasos de reação 3 contendo o enchimento de gel.
[00164] A placa de microtitulação é automaticamente carregada no rotor por meio do mecanismo de carga 33, em que a abertura 32 é automaticamente aberta e fechada.
[00165] O espaço interno da seção de centrífuga é temperado por um certo período e uma temperatura predeterminada, de modo que o conteúdo dos vasos de reação da placa de microtitulação é incubado. Durante a etapa de incubação, dois diferentes tipos de amostras de sangue são aglutinantes e, se as duas amostras de sangue forem do mesmo tipo, elas não reagem.
[00166] A placa de microtitulação é centrifugada. Se as amostras de sangue forem aglutinadas, elas permanecem na superfície ou seção interna superior ou radial do gel. Se as amostras sanguíneas não reagirem, o sangue submerge dentro do gel e alcança a seção externa inferior ou radial do gel.
[00167] A placa de microtitulação é descarregada do rotor para a plataforma dianteira por meio do mecanismo de carga 33, em que a abertura 32 é automaticamente aberta.
[00168] A placa de microtitulação é colocada em um scanner óptico. O scanner óptico varre a a placa de microtitulação com o campo de visão por baixo e/ou por cima. Amostras de sangue não-reativas são detectadas como pontos vermelhos sobre o fundo dos vasos de reação. O topo do gel parece ser claro. Amostras de sangue aglutinado mostram um diferente padrão, uma vez que as RBCs aglutinadas permanecem como um padrão disperso no topo do gel. Foi mostrado que, com a detecção óptica com um campo de visão por baixo, os tipos sanguíneos A, B e O podem ser confiavelmente detectados e distinguidos. O uso de placas de microtitulo para tipagem sanguínea melhora a produção significativamente e reduz os custos de tipificação sanguínea baseada em gel, por miniaturização e mais forte paralelização.
[00169] Este processo é realizado com a centrífuga de acordo com o segundo ou terceiro exemplo. Tal centrífuga é preferivelmente provida com uma câmara, de modo que não é necessário moer a placa de microtitulação em um scanner separado.
[00170] Ensaios celulares também demandam etapas de lavagem em uma maneira muito similar como ensaios de contas. As células podem ser fixadas na superfície das microplacas por centrifugação. Portanto, um sistema híbrido de centrífuga, de acordo com o terceiro exemplo, que combina centrifugação e lavagem em subsequentes etapas de um ensaio celular, é vantajoso. A placa de célula pode ser colocada sobre a plataforma dianteira, que pode ser movida entre uma posição superior e uma inferior. Na posição de carga inferior, a placa é carregada na centrífuga, de modo que a placa fica em uma posição em que as aberturas da placa são direcionadas para o eixo geométrico da centrífuga e as células são repuxadas para a base da placa, onde elas podem ficar-se. Em seguida (p. ex., após tratamento com uma droga) as células são lavadas no mesmo instrumento, movendo-se a placa para a posição de carga superior da centrífuga, com as aberturas direcionadas para o oposto do eixo geométrico do rotor. O sistema híbrido combina diferentes etapas de um fluxo de trabalho em um instrumento e é extremamente útil para espaço de economia de automação em sistemas robóticos.
[00171] As contas magnéticas podem ser uniformemente distribuídas em uma solução de um vaso de reação. As forças magnéticas são muito mais fortes nas contas da seção inferior do que na seção superior do vaso de reação. Portanto, pode ser apropriado primeiramente centrifugar os vasos de reação contendo as contas (a etapa de centrifugação com as aberturas dos vasos de reação direcionadas radialmente para dentro) e, e seguida, lavar as contas da centrífuga (a etapa de lavagem com as aberturas dos vasos de reação direcionadas radialmente para fora). Isto é particularmente vantajoso quando uma placa de microtitulação de poço profundo é usada, em que os vasos de reação têm uma altura de 10 mm ou mais. Com este método é possível utilizar pequenos e leves ímãs em combinação com poços profundos para lavar contas magnéticas.
[00172] Este procedimento usando-se um grande volume de coleta é importante porque a detecção sensível de ácidos nucléicos de vírus, na triagem do banco de sangue, começa com altos volumes.
[00173] Alguns experimentos empregando contas magnéticas 59 também compreendem ímãs como, p. ex., bastões magnéticos 57 para coletar oureter as contas (Figura 17). Um exemplo para tal instalação experimental pode ainda compreender uma espécie de cavidade protetora 58 para o bastão magnético, a fim de evitar qualquer contato do bastão com líquido de amostra/reagente/tampão etc. 60. Por este meio a protrusão da cavidade protetora pode ser colocada dentro do líquido da amostra/reagente/tampão etc., enquanto o bastão magnético é colocado dentro da cavidade não tendo contato com o líquido. Devido às forças magnéticas trabalhando através da cavidade as contas magnéticas serão mantidas na protrusão da cavidade no lado oposto do bastão.
[00174] As protrusões das cavidades protetoras têm que ser conformadas de uma maneira adequada para entrar o líquido amostra ou pelo menos ficarem bastante próximas das contas para coletá-las pelas forças magnéticas através da parede da cavidade. Uma cavidade protetora possível poderia, por exemplo, ser uma espécie de uma cópia negativa do vaso de reação 3 ou microplaca contendo contas. A cavidade protetora é complementar à forma do bastão magnético, de modo que o bastão pode ser firmemente coberto pela cavidade protetora. Se a cavidade protetora for colocada na placa/vaso de reação contendo as contas e, por exemplo, um bastão magnético for colocado dentro do vaso da cavidade protetora, as contas magnéticas serão coletadas na parte inferior externa da cavidade protetora.
[00175] Esta unidade, compreendendo a cavidade protetora e pelo menos um bastão magnético, pode ser movida, as contas magnéticas aderindo à superfície externa da cavidade protetora.
[00176] Este método é usado para transferir a conta junto com o material ligado para uma diferente placa, para a próxima etapa experimental contendo a respectiva solução. Entretanto, junto com a transferência das contas, uma quantidade residual de líquido será também transferida de uma placa para a outra. Em casos de experimentos com diversas etapas de transferência, a quantidade de líquido transferido indesejado pode totalizar altas percentagens. A fim de resolver este problema, a centrífuga de acordo com a presente invenção pode ser usada. Por esta razão, a cavidade protetora, junto com o bastão magnético retendo as contas magnéticas no lado de baixo do vaso de reação, é transferida para uma nova placa vazia e colocada dentro da centrífuga de acordo com a invenção (etapa de centrifugação com a abertura do vaso de reação dirigida radialmente para dentro).
[00177] Aplicando-se a apropriada velocidade de centrifugação, o líquido residual 61 e removido das contas, enquanto as contas permanecem ligadas ao lado de baixo da cavidade protetora, devido a forças magnéticas. A respectiva velocidade tem que ser ajustada, dependendo dos ímãs empregados. Após esta etapa, a placa de lavagem pode ser descarregada e a cavidade protetora, junto com as contas agora secadas, pode ser transferida para a placa requerida para a próxima etapa experimental.
[00178] Outra instalação experimental, para a qual a centrífuga de acordo com a presente invenção pode ser usada, é quando um sistema de bastão é usado para capturar a molécula alvo (Figura 18a-d).
[00179] Assim, um outro aspecto da invenção são bastões usados para conter reagentes. Estes bastões podem também ser usados em operação manual ou com um robô tendo um pegador para agarrar tais bastões.
[00180] Um sistema de bastão compreende bastões 62, que podem ser magnéticos ou não-magnéticos (Figura 18a). O projeto dos bastões tem que ser de maneira a satisfazer diversas exigências técnicas. O diâmetro da parte do bastão, que será colocada no vaso de reação 63, tem que ser ajustado ao diâmetro do vaso de reação 64 (Figura 18b). Os bastões podem ser usados para vasos de reação simples ou para placas de microtitulação 65 com 96, 384 ou mais vasos. Portanto, o diâmetro de dita parte de bastão tem que ser menor do que o do vaso, porém não deve ser demasiado pequeno, para evitar balancear em torno do bastão dentro do vaso.
[00181] Além disso, o bastão não deve ter qualquer contato com as paredes do vaso de reação, uma vez que isto poderia resultar na remoção dos anticorpos de ligação 66 ou antígenos 67 do bastão. Portanto, o bastão compreende uma protrusão 68, por meio do que a protrusão é localizada acima da parte de bastão estão dentro do vaso 63. Isto evita que o bastão entre mais dentro do vaso e toque na parte de base (paredes ou base) do vaso. Dita protrusão 68 pode ser conformada como um anel, por exemplo, ou pode apenas ser uma ou mais de pequena(s) protrusão(ões).
[00182] A parte do bastão sendo colocada no vaso 63 pode ser conformada de qualquer maneira, encaixando no vaso. Esta pode, por exemplo, ser cilíndrica ou cônica. Além disso, para aumentar a superfície desta parte do bastão ela pode, por exemplo, ser conformada em cruz ou conformada em estrela (Figura 18d). Outros formatos como arestas ou bordas verticais 69 são também adequados para aumentar a superfície do bastão.
[00183] A seção inferior do bastão colocado no vaso permite a imobilização de reagentes na superfície do bastão. Isto pode ser acompanhado por meio de interações de superfície, como, por exemplo, revestimento ou acoplamento. Alternativamente, o bastão pode compreender um elemento magnético, de modo que reagentes podem ser imobilizados via contas magnéticas na superfície dos bastões. A seção inferior é chamada seção de reação. Desse mdo, o bastão é feito de um material permitindo o acoplamento ou revestimento do bastão com reagentes, como, por exemplo, anticorpos ou antígenos.
[00184] Os bastões para estas espécies de experimentos podem, por exemplo, compreender um elemento magnético. Estes bastões magnéticos são então usados para capturar contas revestidas com, por exemplo, anticorpos. Também o revestimento direto de bastões não-magnéticos com, p. ex., um anticorpo é possível.
[00185] A fim de revestir o bastão com um anticorpo 66 ou antígeno 67, sua superfície pode ser modificada correspondentemente, o que é bem sabido por uma pessoa hábil na técnica.
[00186] A parte superior do bastão 70, que é localizada acima do vaso, após colocar o bastão dentro do vaso, é projetada de uma maneira que é possível transferir o bastão com uma pipeta (padrão) 71 (Figura 18c), ele próprio podendo ser acoplado a uma seção de acoplamento de pipeta (braço). Um projeto preferido compreende um furo cego 72 no topo do bastão, de um tamanho que permita que uma ponta de pipeta (padrão) 71 possa ser colocada dentro por alguns milímetros, p. ex., 1 a 12 mm. Dependendo das pontas usadas (p. ex., de 1000 μl a 1 μl), a ponta entra no furo cego 72 com diferentes profundidades. Quando colocando a ponta 71 dentro do furo por pressão, o eixo da ponta deve grudar mais forte à própria pipeta do que a ponta gruda no furo do bastão. Caso contrário a ponta ficaria grudada no bastão.
[00187] A fim de transferir o bastão, prefere-se que o furo seja construído no formato de um furo cego afilado. Desse modo, quando colocando a ponta dentro do furo, uma vedação estanque a ar será criada por ela. Uma vez colocada dentro do furo, a pipeta pode gerar um vácuo dentro do furo sugando para fora o ar por meio de uso regular da pipeta. O vácuo reterá o bastão na ponta da pipeta e ele pode ser transferido para, p. ex., o próximo vaso de reação. Para liberar o bastão, o ar é soprado para fora pelo mecanismo de pipeta regular, quando soprando para fora qualquer líquido. Reduzindo-se o vácuo, o bastão será então liberado das pontas de pipeta e pode, p. ex., deslizar dentro do vaso de reação, até o ponto em que a protrusão 62 o reterá de volta.
[00188] Alternativamente, o bastão pode ser também agarrado por meio de um dispositivo de agarramento regular.
[00189] Entretanto, os dispositivos de agarramento regular comumente agarram os dispositivos paralelamente. Isto acompanha a necessidade de espaço para o dispositivo de agarramento para cada único dispositivo ser agarrado. Para colocar os bastões em cada único vaso de uma microplaca, um agarramento simultâneo de bastões para cada vaso é pouco realizável. De acordo com o presente mecanismo, utilizando as pipetas junto com as pontas como dispositivos de agarramento, tantos bastões podem ser colocados nos poços de reação quantas pontas de pipeta sejam retidas pelo dispositivo de pipeta. Também os únicos vasos selecionados em uma placa podem ser usados com o sistema de bastão, enquanto os outros são deixados não-usados.
[00190] Os vasos podem ser enchidos com diferentes líquidos de amostra, a fim de realizar teste rápido de diversas amostras em uma placa, utilizando-se bastões revestidos com os mesmos ou diferentes anticorpos ou antígenos.
[00191] Após revestir os bastões ou coletar as contas revestidas, os bastões são então colocados no vaso de reação contendo o correspondente líquido de amostra.
[00192] Quando transferindo o bastão de um vaso de reação para o próximo (dependendo do experimento, muitas transferências poderiam ser necessárias), a transferência do líquido amostra residual é indesejada. Portanto, o bastão pode ser colocado em um vaso de reação vazio, que pode ser colocado na centrífuga de acordo com a presente invenção. Por uma etapa de centrifugação. com a abertura do vaso de reação dirigida radialmente para dentro, o líquido residual indesejado pode ser removido facilmente do bastão, antes de transferi-lo para o próximo vaso de reação.
[00193] Por este meio, a quantidade de líquido residual transferido indesejado pode ser reduzida enormemente, resultando em condições de reação melhoradas.
[00194] Os dispositivos de agarramento regulares comumente agarram os dispositivos paralelamente. Isto acompanha a necessidade de espaço para o dispositivo de agarramento para cada único dispositivo a ser agarrado. Para colocar os bastões em cada único vaso de uma microplaca, um agarramento simultâneo de bastões para cada vaso quase não é realizável. De acordo com o presente mecanismo, empregando-se as pipetas junto com as pontas, como dispositivos de agarramento, tantos bastões podem ser colocados nos poços de reação quantas pontas de pipeta forem retidas pelo dispositivo de pipeta. Também vasos únicos selecionados em uma placa podem ser usados com o sistema de bastões, enquanto outros são deixados não-usados.
[00195] Robôs de pipeta comumente usados podem conter um máximo de 96 pontas de pipeta padrão. Este número é limitado devido ao tamanho do poço de reação e ao diâmetro da ponta de pipeta em sua extremidade superior, onde ela é acoplada ao dispositivo de pipeta. Há braços de pipeta contendo mais do que 96 pontas, por exemplo, 384, entretanto, estes empregam pontas especiais, que são caras. A fim de manipular os bastões descritos aqui em mais elevados números do que 96, pontas especiais dispendiosas têm que ser empregadas ou, uma vez que o projeto destes bastões permita a manipulação com pontas de pipeta padrão caríssimas normais e cabeça de pipetagem padrão com 96 canais, os bastões precisam ser movidos quatro vezes, a fim de encher uma placa de vaso 384 completa com 384 bastões. Estas etapas, entretanto, não necessitam muito tempo e, assim, não tornam lento o prodesso de experimentação em uma maneira significativa. Os bastões podem ser movidos em uma maneira escalonada, para colocar um bastão em cada segundo vaso de uma placa 384, por exemplo. Mesmo a manipulação de mais do que 384 bastões para placas com mais vasos pode ser realizada e somente requer a adaptação do tamanho do bastão de acordo com o tamanho do vaso.
[00196] Os bastões descritos aqui podem controlavelmente ser agarrados e liberados das unidades transportadoras de reagente com um manipulador de líquido comum. Qualquer manipulador de lipídeo pode ser usado. Não há necessidade de mecanicamente adaptar o manipulador de líquido para possibilitar que manipule também as unidades transportadoras de reagente.
[00197] Os dispositivos que são incluídos para pipetar qualquer espécie de líquidos são bem conhecidos de uma pessoa hábil na técnica. Estas espécies de dispositivos são também chamadas manipulador de líquido. Os manipuladores de líquido mais comuns são pipetas ou braços robóticos para pipetar fluidos.
[00198] Assim, os bastões e sua maneira conveniente de manipulação, via pontas de pipeta, permitem uma rápida manipulação dos elevados números de bastões, que podem ser facilmente automatizados sem custos adicionais para pontas ou dispositivos de pipeta adicionais.
[00199] As reações de amplificação de ácidos nucléicos tipicamente requerem altas temperaturas (como PCR). Elas são realizadas em alta produção em placas de microtitulação. A fim de evitar a evaporação de volumes de reação únicos, vedadores de placa são usados para fixar uma lâmina metálica no topo da placa de microtitulação. É dispendioso e difícil integrar os vedadores de placa em sistemas robóticos de laboratório automáticos. Em vez da lâmina metálica, óleo mineral foi usado para cobrir a reação nos dias anteriores à PCR. Um robô pode facilmente manipular o óleo mineral, porém pequenas quantidades de soluções aquosas e pequenas quantidades de óleo mineral poderiam ser difícil de serem ministradas, para formar duas fases separadas (óleo no topo), em placas de microtitulação, com elevado desempenho. Uma etapa de centrifugação é necessária para separar as fases e tornar 100% seguro para todas as reações que a cobertura seja bem sucedida e nenhum volume aquoso evapore. A centrífuga é fácil de integrar em fluxos de trabalho robótico, como descrito acima.LISTA DE REFERÊNCIAScentrífugaplaca de microtitulaçãovaso de reação plataforma dianteiraseção centrífugaseção motrizbordarotoralojamentoeixobandeja placaparede de basetrilho-Uhaste de basehaste lateralhaste lateralfuro centraleixo geométrico de rotaçãotravãotransportador de placa de microtitulaçãobordaelemento de acoplamentoalojamentoparede de camisaparede lateral dianteiraparede lateral traseirasemi-cápsula inferiorsemi-cápsula superior flangedrenosuporteaberturamecanismo de carga barra alongada flexível parede interna extremidade livre cabo superiorcabo inferiorrodarodamotor escalonador elemento magnético pernaflangecontrapesopernamotormeio de levantamento barra de distribuição bico de distribuição alojamento centrífuga rotortampa câmeracartão de gelespaço rotorbastão magnéticocavidade protetoracontas magnéticaslíquido amostra/tampão reagente etc.líquido residual removido da cavidade/contasbastãoparte inferior do bastãovaso de reaçãoplaca de microtitulaçãoanticorpoantígenoprotrusãoarestas/bordasparte superior do bastãorepresentação esquemática de uma ponta de pipetafuro cego

Claims (15)

1. Centrífuga para limpar uma unidade de vaso de reação, compreendendo: um rotor (8) para conter pelo menos uma unidade de vaso de reação (2) com sua(s) abertura(s) direcionada(s) para fora,um motor para girar o rotor (8) em torno de um eixo geométrico de rotação (18),um alojamento (23) tendo uma superfície interna substancialmente cilíndrica, em que um dreno (30) é provido para descarregar fluido expelido da unidade de vaso de reação (2),caracterizada pelo fato de que um vão (g) entre a parte mais externa radial do rotor e a superfície interna da parede de camisa deve ser estabelecido, de modo que, girando o rotor (8), um vento é gerado que impele o fluido expelido sobre a superfície interna para o dreno (30).
2. Centrífuga para limpar uma unidade de vaso de reação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:um rotor (8) para conter pelo menos uma unidade de vaso de reação (2) com sua(s) abertura(s) direcionada(s) para fora,um motor para girar o rotor (8) em torno de um eixo geométrico de rotação (18),um alojamento (23) tendo uma superfície interna substancialmente cilíndrica, em que um dreno (30) é provido para descarregar fluido expelido a partir da unidade de vaso de reação (2),em que um vão (g) de não mais do que 1 mm é provido entre a superfície interna cilíndrica e o rotor (8), de modo que, girando-se o rotor, um vento é gerado que impele o fluido expelido sobre a superfície interna cilíndrica para o dreno (30).
3. Centrífuga para limpar uma unidade de vaso de reação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:um rotor (8) para conter pelo menos uma unidade de vaso de reação (2) com sua(s) abertura(s) direcionadas para fora,um motor para girar o rotor (8) em torno de um eixo geométrico de rotação (18),um alojamento (23),um dispositivo de esfriamento para esfriar a superfície interna do alojamento, de modo que o fluido expelido seja condensado em dita superfície interna.
4. Centrífuga para centrifugar a unidade de vaso de reação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:um rotor (8) pra conter pelo menos uma unidade de vaso de reação (2) com sua(s) abertura(s) direcionadas para fora e/ou para dentro,um motor para girar o rotor (8) em torno de um eixo geométrico de rotação (18), em que a seção em que o rotor está girando forma uma seção centrífuga (5),um mecanismo de carga (33) para carregar e descarregar a centrífuga (1) com uma unidade de vaso de reação (2), em que o mecanismo de carga compreende uma barra alongada flexível (34), para extensão e retração de um vaso de reação (2) e um meio de acionamento (40, 41) para estender e retrair a barra (34), em que a barra alongada flexível (34) se estende através da seção centrífuga (5) em seu estado estendido e é removida da seção centrífuga (5) em seu estado retraído, de modo que o rotor (8) pode girar livremente.
5. Centrífuga de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que um acoplamento magnético (42) é provido em uma extremidade livre da barra (34) para acoplar com uma unidade de vaso de reação (2) ou com um transportador (20) da unidade de vaso de reação.
6. Centrífuga de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende um alojamento (23) com uma abertura (32) para carregar e descarregar a centrífuga (1) com uma unidade de vaso de reação (2) e em que o meio de acionamento (40, 41) do mecanismo de carga (33) é disposto no outro lado do rotor (8) que não dita abertura (32), em que, em seu estado estendido, a barra (34) estende- se através do rotor (8) e dita abertura (32).
7. Centrífuga de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a barra (34) consiste de uma folha metálica dobrada.
8. Centrífuga para lavar contas magnéticas em uma unidade de vaso de reação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um rotor (8) para conter pelo menos uma unidade de vaso de reação (2), com sua(s) abertura(s) direcionadas para baixo,um motor para girar o rotor (8) em torno de um eixo geométrico de rotação (18),um elemento magnético, que é disposto no rotor para aplicar um campo magnético nos vasos de reação (3) de uma unidade de vaso de reação (2).
9. Centrífuga de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o elemento magnético é parte de um transportador liberável (20) para uma unidade de vaso de reação.
10. Centrífuga de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um meio de têmpera para temperar o gás contido dentro do alojamento e/ou do rotor.
11. Centrífuga de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma câmera é provida para varrer uma unidade de vaso de reação.
12. Centrífuga de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma plataforma da centrífuga da unidade de vaso de reação, que é incorporada para sustentar a centrífuga da unidade de vaso de reação, de acordo com seu uso designado, é orientada paralela ao eixo geométrico de rotação (18) do rotor (8).
13. Centrífuga de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende duas aberturas para carga e descarga das unidades de vaso de reação, que são dispostas diametralmente opostas com relação ao eixo geométrico de rotação (18).
14. Método para centrifugar uma unidade de vaso de reação, caracterizado pelo fato de que uma centrífuga definida na reivindicação 1 é usada, e em que uma unidade de vaso de reação (2) é colocada em um rotor (8), em que a unidade de vaso de reação compreende pelo menos um vaso de reação (3) tendo uma abertura e a unidade de vaso de reação (2) é colocada com a abertura do vaso de reação radialmente para fora para esvaziar o vaso de reação (3) e o rotor (8) é acionado para trás e para frente para agitar a unidade de vaso de reação (2).
15. Método para teste paralelo por meio de separação de gel, tal como tipagem sanguínea, empregando uma placa de microtitulação como unidade de vaso de reação (2), compreendendo uma pluralidade de vasos de reação (3) dispostos em um arranjo bidimensional, em que uma centrífuga definida na reivindicação 1 é usada, dito método caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:- distribuir reagentes e material amostra dentro dos vasos de reação (3) sobre um enchimento de gel contido nos vasos de reação,- centrifugar a placa de microtitulação, e- detectar opticamente os vasos de reação.
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