BR112016000500B1 - Associação de lipídeo ternária e composição emoliente - Google Patents

Abstract

a invenção refere-se a uma associação de lipídeo ternária consistindo em ß-sitosterol, estearato de isocetil estearoíla e tri-2-etilhexanoato de glicerila, no qual o ß-sitosterol está presente em uma razão de 0,1% a 5% por peso de referida associação.

Description

[0001] O campo da presente invenção refere-se à seguinte nova associação de lipídeo ternária: beta-sitosterol, isocetil estearoil estea- rato e gliceril tri-2-etilhexanoato; e aplicações desta nos campos de cosméticos e dermatologia para controle de secura da pele.

[0002] Mais particularmente, a presente invenção refere-se ao uso cosmético de uma composição compreendendo a referida associação de lipídeo ternária, como agente de hidratação para a pele.

[0003] Outro objetivo da presente invenção refere-se adicionalmente a uma composição dermatológica compreendendo a referida associação de lipídeo ternária para uso no tratamento de pele seca patológica.

[0004] A pele constitui uma interface entre o corpo e o ambiente externo, e, como tal, ela não somente impede a penetração de elementos químicos e microbiais, mas ela deve também manter os fluidos fisiológicos do corpo por limitação de perda de água. No último ponto, a camada mais superior da pele, o estrato córneo (referido como SC através de todo o presente pedido de patente), produz uma contribuição substancial à homeostase osmótica, o papel da qual é manter um gradiente de água e, desse modo, reduzir os efeitos de secagem devido ao ambiente. Sob condições fisiológicas, o teor de água na parte superficial da pele varia de 70% a 30%, enquanto que passa a partir das últimas camadas vivas (estrato granuloso) para o estrato córneo. Ele cai adicionalmente nas últimas camadas de corneócito para alcançar 15%.

[0005] Esta capacidade de manter equilíbrio de água vem diretamente a partir da estrutura do estrato córneo, que consiste em células queratinizadas achatadas - corneócitos - empilhadas em uma matriz de lipídeo. A última - consistindo em ceramidas, colesterol e ácidos graxos - forma um pilha sucessiva de fases lamelares orientadas em paralelo com a superfície da pele. A difração de raios X revela que as cadeias de lipídeo são organizadas em duas fases: uma cristalina, em um arranjo ortorrômbico; a outra mais fluida e menos compacta, em um arranjo hexagonal. A fase cristalina muito mais compacta predomina no estrato córneo, mas a proporção de lipídeos com ordenação hexagonal aumenta, enquanto que indo em direção à superfície.

[0006] Desse modo, a integridade destas estruturas de lipídeo - que proporciona hermeticidade à água por sua natureza hidrofóbica - é essencial à capacidade do estrato córneo reter água.

[0007] Os fatores que tendem a promover a secagem do estrato córneo incluem, em particular, o uso de surfactantes (por exemplo, lau- ril sulfato de sódio (SLS)) e baixa umidade ambiental (aquecimento frio seco, etc.). De fato, mostrou-se que a aplicação de SLS reduziu a proporção de lipídeos em uma fase ortorrômbica e aumentou esta em uma fase hexagonal (Saad P, Flach CR, Walters RM, Mendelsohn R. Infrared spectroscopic studies of sodium dodecyl sulfate permeation and interaction with stratum corneum lipids in skin. Int J Cosmet Sci. 2012; 34; 36-43). Este dano às estruturas lamelares conduz a um aumento na perda de água transepidermal insensível. Similarmente, a secagem produzida pela exposição prolongada a uma atmosfera de baixa umidade causa a formação de regiões cristalinas de ao redor da qual água facilmente escapa. Nestes vários contextos, o volume de água nas camadas mais superiores diminui, e o estrato córneo tende a encolher. Suas propriedades mecânicas (tensão, módulo elástico) são modificadas (Levi K, Weber RJ, Do JQ, Dauskardt RH. Drying stress and damage processes in human stratum corneum. Int J Cosmet Sci. 2010; 32: 276-93). A pele, tendo se tornado dura e áspera, produz uma sensação de desconforto e tensão. Em um estágio mais severo, o estrato córneo perde sua qualidade de barreira, que dispara as seguintes respostas em particular: transpiração intraepidermal aumentada, proliferação excessiva de queratinócito, modificação do arranjo supramole- cular da matriz de lipídeo. Clinicamente, a pele torna-se mais espessa e escamosa e, desse modo, propensa à rachadura.

[0008] Quando se cuida de um paciente com pele seca, os objetivos principais são aperfeiçoar o conforto da pele do paciente e qualidade de vida, e restaurar o estrato córneo a um estado homeoestático normal.

[0009] Geralmente, formuladores usam certas gorduras que estabilizam as estruturas de lipídeo lamelares do estrato córneo por limitação dos movimentos laterais de lipídeos de intercorneócito.

[0010] Outra alternativa para tamponamento da viscosidade das camadas de lipídeo consiste no uso de esteróis, que têm a propriedade de limitar, como uma função das condições de secagem circundantes: o deslocamento de cadeias graxas de muito fluido, ou trazer juntas as cadeias graxas muito rígidas.

[0011] Um exemplo de uma gordura tradicionalmente usada é vaselina, as cadeias longas C-26 das quais vêm a ser interdigitalizadas com as bicamadas de ceramida do estrato córneo. Esta ação quase oclusiva causa uma diminuição na evaporação de água através do estrato córneo. Ações similares podem ser obtidas usando ésteres de cadeia longa assimétricos, que têm a vantagem de serem menos oclu-sivos do que vaselina e, consequentemente, mais agradáveis de usar. Entre os mais conhecidos são citados miristato de miristila, palmitato de cetila e isoestearato de isoestearila. Para o último, estudos estabeleceram que ele impede a transição de fase em lipídeos de intercorneócito (ortorrômbico a hexagonal) que ocorre com temperatura aumentada (Caussin J, Gooris GS, Bouwstra JA. Os estudos de FTIR mostram que os hidratantes lipofílicos interagem com lipídeos de estra- to córneo, tornando o mais densamente embalado. Biochim Biophys Acta. 2008; 1778: 1517-24).

[0012] Ésteres assimétricos consistindo em uma cadeia longa e uma ou mais cadeias ramificadas mais curtas são ainda encontrados em muitas fórmulas. Estes ésteres têm as vantagens simultâneas de aperfeiçoar o sentido de toque provido pelas cadeias ramificadas, e agindo como um tampão com relação aos espaços de lipídeo de inter- corneócito. Um estudo efetuado no estrato córneo isolado mostra o efeito protetor que certos ésteres assimétricos têm nos estresses mecânicos associados com estresse de desidratação (Levi et al., Int J Cosmet Sci. 2010; 32: 276-93). De fato, neste estudo, os resultados indicam, em particular, uma boa eficácia de estearato de isocetil estea- roíla com relação ao encolhimento do espécime de estrato córneo desidratado por uma falta de umidade. Contudo, foi também observado que derivados tendo cadeias graxas volumosas similares a estearato de isocetil estearoíla podem causar uma desorganização essencialmente temporária de estruturas de lipídeo de intercorneócito antes de ter seu efeito de estabilização nas estruturas lamelares de intercorneócito. Isto é visto, em particular, na Figura 1, onde a aplicação tópica de estearato de isocetil estearoíla aumenta durante as primeiras 4 horas, encolhimento da pele sendo induzido por estresse de secagem.

[0013] Também, parece necessário ter à mão uma composição de hidratação que não tem as desvantagens associadas com o uso destes ésteres de cadeia longa assimétricos.

[0014] O objetivo da presente invenção é proporcionar uma nova contribuição aos tratamentos de pele seca.

[0015] Durante sua pesquisa, os Inventores demonstraram que por adição ao éster de estearato de isocetil estearoíla de uma quantidade de p-sitosterol menor do que ou igual a 5% por peso relativo ao éster, a proteção contra desidratação é distintamente aperfeiçoada.

[0016] Foi, de fato, mostrado que na abordagem biomecânica para o SC, consistindo na avaliação do estado de estresse de SC desidratado isolado, a associação de estearato de isocetil estearoíla com 0- sitosterol aperfeiçoa os três critérios selecionados (ver Figura 2), a saber, diminuindo o estresse máximo, o estresse mínimo, e o tempo de hidratação.

[0017] Em uma maneira surpreendente e inesperada, foi observado durante o estudo biomecânico do SC que a adição de uma terceira gordura cosmética, tri-2-etilhexanoato, o éster de estearato de isocetil estearoíla, e a p-sitosterol, é acompanhada por uma diminuição em, primeiro, no tempo necessário para alcançar equilíbrio e, segundo, no estresse estabelecido no final deste tempo.

[0018] Desse modo, a ramificação nestes triglicerídeos de cadeia curta é essencial para a associação dos três estearato de isocetil estearoíla -graxos, p-sitosterol, e tri-2-etilhexanoato de glicerila, para capacitar funcionamento otimizado dos espaços de lipídeo de intercorneóci- to em um ambiente de secagem.

[0019] A presente invenção, desse modo, refere-se à seguinte associação de lipídeo ternária: estearato de isocetil estearoíla , p-sitos- terol, e tri-2-etilhexanoato de glicerila, e, mais especificamente, a associação ternária na qual p-sitosterol representa de 0,1% a 5% por peso da associação.

[0020] De acordo com uma característica adicional da presente invenção, estearato de isocetil estearoíla e tri-2-etilhexanoato de glicerila estão presentes na referida associação ternária em proporções de massa substancialmente iguais.

[0021] Vantajosamente, a associação de lipídeo ternária, de acordo com a invenção, consiste em: 5% de p-sitosterol; 47,5% de estearato de isocetil estearoíla, e 47,5% de tri-2-etilhexanoato de glicerila, as percentagens por peso sendo relativas ao peso total de referida associação.

[0022] Outro objetivo da presente invenção refere-se a uma composição emoliente compreendendo de 1% a 20% de referida associação ternária; as percentagens sendo expressas por peso relativas ao peso total de referida composição.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS:

[0023] As Figuras 1 a 3 referem-se ao modelo usado para estudar o estado de estresse de SC isolado desidratado: Figura 1 mostra o princípio para medição da mudança no estresse após aplicação de um emoliente, Figura 2 mostra os três critérios analíticos em questão: estresse máximo, estresse mínimo, e tempo de hidratação (tempo de ação para alcançar equilíbrio), Figura 3 mostra os resultados obtidos para as seguintes séries: controle, estearato de isocetil estearoíla (ISS) = 1, β-sitosterol + ISS = B1, β-sitosterol + ISS + glicerol 2-etilhexanoato de glycerol = B1T.

[0024] A desidratação do SC está associada com vários mecanismos, tais como maiores forças intermoleculares entre lipídeos interce- lulares, modificação de cadeias de queratina, e uma redução no volume de água do SC. Este fenômeno conduz a modificação de suas propriedades biofísicas: espessura, elasticidade e tensão - que por si têm consequências vitais para sua integridade.

[0025] Dependendo dos dados clínicos macroscópicos na pele seca, e com relação ao SC como uma película superficial e um material, foi sugerido que as sensações e aparência do SC estão diretamente relacionadas a suas propriedades mecânicas. Desse modo, é possível descrever e medir sensações de desconforto da pele e tensão, ou a aparência rachada do SC, por meio de descritores biomecânicos do SC.

[0026] Estes elementos conduziram a Requerente a usar um modelo in vitro de SC isolado para estudar mudanças nas propriedades mecânicas como uma função do nível de hidratação. A medição da tensão da pele torna possível definir um relacionamento entre secura e tensão da pele, e o aparecimento de rachaduras. Além disso, o uso deste modelo torna possível saber com um alto grau de precisão o efeito de agentes ativos nestas medições mecânicas e, consequentemente, no estado de hidratação do estrato córneo. (K. Levi, R.J. Weber, J.Q. Do and R.H. Dauskardt. International Journal of Cosmetic Science, 2010, 32, 276-293 Drying stress and damage processes in human stratum corneum) (K. Levi and R.H. Dauskardt. International Journal of Cosmetic Science, 2010, 32, 294-298 Application of substrate curvature method to differentiate drying stresses in topical coatings and human stratum corneum).

[0027] A composição, de acordo com a invenção, capacita uma diminuição no estresse da pele e tensão, e, desse modo, uma diminuição nas sensações de pele firme e uma diminuição na vermelhidão, rachaduras e /ou ulceração.

[0028] Em uma concretização particular da invenção, a composição compreende adicionalmente um ou mais outros umectantes para suplementar a ação da associação de lipídeo ternária.

[0029] Geralmente, todas as abordagens objetivadas no fortalecimento do aspecto funcional de lipídeos de intercorneócito sob condições de secagem são combinadas em emulsões com umectantes hi- droscópicos, tais como glicerol, ureia, sorbitol, etc.

[0030] Em outra concretização particular da invenção, a composição compreende adicionalmente um ou mais ingredientes ativos cosméticos ou dermatológicos.

[0031] Por exemplo, menção pode ser feita de di(guanosina-5')te- trafosfato (GP4G), um ingrediente ativo de biotecnologia marinha extraído a partir do zooplâncton Artemia salina, conhecido por sua estimulação de atividade mitocondrial e metabolismo celular.

[0032] De preferência, as composições, de acordo com a invenção, serão administradas topicamente.

[0033] Mais de preferência, as composições, de acordo com a invenção, tomam a forma de uma emulsão.

[0034] Elas podem ser produtos de cuidado de saúde e/ou produtos de maquiagem para o corpo e/ou face.

[0035] Outro aspecto da presente invenção se refere ao uso cosmético da composição de acordo com a invenção como um agente de hidratação para a pele.

[0036] Mais particularmente, a referida composição é para hidratação da epiderme, em particular, do estrato córneo. A presente invenção também se refere a um método cosmético para hidratação da pele compreendendo a aplicação na pele de uma composição emoliente de acordo com a invenção.

[0037] Finalmente, outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição dermatológica compreendendo a referida associação de lipídeo ternária para uso no tratamento de pele seca patológica.

[0038] Por "pele seca patológica" é significativo, no contexto da presente invenção, qualquer tipo de pele seca, ou diretamente relacionada à patologia da pele, ou resultante do tratamento dermatológico da mesma.

[0039] Mais particularmente, a referida composição é para melhora dos sintomas de qualquer forma de pele seca patológica em termos de aparência, tal como aspereza ou percepções associadas (prurido, rigidez). EXEMPLOS Cuidado de hidratação:

Soro de cuidado de hidratação:

AVALIAÇAO: A abordagem mecânica aqui usada consiste na medição do estresse mecânico produzido no interior do SC que foi isolado e submetido ao estresse de desidratação em uma câmara ambiental.

[0040] O espécime de SC - de explantes de pele humana - foi isolado por digestão enzimática. Ele foi colocado em lâmina de borossili- cato a qual ele naturalmente adere.

[0041] O SC, inicialmente 100% hidratado, é, em seguida, colocado em uma atmosfera com 7% de umidade de ar. O SC, em seguida, suporta uma desidratação progressiva, durante a qual medições de tensão de SC são tomadas de 15 em 15 minutos por 8 horas usando um dispositivo de medição de estresse. Notavelmente devido ao volume de água perdido, o estrato córneo se encolhe durante desidrata-ção. Dada as diferenças que existem entre suas propriedades mecânicas e aquelas do suporte (a lâmina), o último se encurva. Por meio deste raio de curvatura, medido com um interferômetro de laser, é então possível calcular o estado de tensão/estresse a partir da equação de Stoney. Os dados iniciais correspondem a uma medição da variação da curvatura da unidade (lâmina de borossilicato + SC). É possível calcular os parâmetros de estresse biomecânico do SC, tal como tensão, de conhecimento das propriedades biomecânicas da lâmina de borossilicato, sua espessura, e a espessura do SC (ver metodologia, Figura 1; e referência bibliográfica, K. Levi, etal., IJCS 2010).

[0042] Este primeiro estudo de cinética torna possível saber o comportamento do SC não tratado. Em seguida, a unidade (SC + lâmina) é retornada para 100% de umidade de ar por 2 horas e, em seguida, incubada nos vários tratamentos por 5 minutos. Uma película de 50 pm é depositada: usando uma filmografia espiral para emolientes líquidos e uma lâmina para cremes. No final deste período, a unidade é novamente colocada em 7% de umidade de ar para o estudo de cinéticas de desidratação até estabilização das medições (geralmente 8 a 12 horas). As cinéticas do desenvolvimento de estresse no interior do SC submetido ao estresse de desidratação são estudadas e comparadas com o controle da "Água", que corresponde à condição de não tratamento. Descrições da composição das misturas: 1: 100% de estearato de isocetil estearoíla (ISS) B1: p-sitosterol (5%) + ISS (95%) B1T: p-sitosterol (5%) + ISS (47,5%) + tri-2-etilhexanoato de glicerila(47,5%)

Interpretação das curvas, conclusão:

[0043] Na Figura 3, o controle corresponde a SC não tratado antes das cinéticas de desidratação (-0-). São mostradas medições de estresses mecânicos no interior do SC (MPa) como uma função das cinéticas de desidratação (h). Estes estresses aumentam com a queda na umidade do ar, como uma função do tempo, até alcançar um patamar.

[0044] Quando o SC é pré-tratado com 100% de ISS (1 - -□-), a curva mostra um estresse máximo que é momentaneamente maior do que o controle, mas que cai rapidamente (começando após 3 horas de desidratação) para alcançar um patamar de estresse mínimo após 2 horas.

[0045] Quando o ISS é suplementado com 5% de p-sitosterol (B1 - -A-) e, em seguida, com 47,5% de tri-2-etilhexanoato de glicerila, o patamar de estresse mínimo é adicionalmente diminuído, e alcançado mais rapidamente.

[0046] A associação em forma de trio é mais efetiva para limitação da geração de estresses mecânicos no interior do SC durante secagem (B1T - —o—).

[0047] Foi, desse modo, mostrado que esta associação impede o encolhimento do estrato córneo sob condições secas, enquanto que modera a desestabilização dos espaços de lipídeo gerados pelo éster de estearato de isocetil estearoíla. Comparando as curvas da Figura 3, é muito evidente que a adição de 5% por peso de p-sitosterol ao éster assimétrico não somente evita estresse devido ao impedimento do éster, mas também torna possível diminuir o último a um nível substancialmente mais baixo do que o estado de equilíbrio. No modelo experi-mental, este estado de equilíbrio é alcançado após um período de tempo de 3 a 5 horas, dependendo do tratamento, e corresponde em toda probabilidade ao tempo necessário para as substâncias de emoliente penetrarem nos espaços de lipídeo de intercorneócito de modo a estabilizar os últimos.

[0048] Por razões de solubilidade, a proporção de p-sitosterol dentro de referida associação não deve ser maior do que 5%. Este valor de 5%, consequentemente, parece ser o melhor compromisso em termos de eficácia de produto.

[0049] O uso da composição B1T [ISS (47,5%), p-sitosterol (5%), tri-2-etilhexanoato de glicerila(47,5%)], torna possível alcançar o estresse mínimo mais rapidamente do que uma composição B1, ou 1 (Figura 3).

Claims (12)

1. Associação de lipídeo ternária que consiste em p- sitosterol, estearato de isocetil estearoíla e tri-2-etilhexanoato de glice- rila, caracterizada pelo fato de que p-sitosterol está presente em uma proporção de 0,1% a 5% por peso de referida associação.

2. Associação de lipídeo ternária, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o estearato de isocetil estearoíla e tri-2-etilhexanoato de glicerila estão presentes em proporções substancialmente iguais de massa.

3. Associação de lipídeo ternária, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que apresenta a seguinte composição: - 5% de p-sitosterol, - 47,5% de estearato de isocetil estearoíla, e - 47,5% de tri-2-etilhexanoato de glicerila, as percentagens sendo expressas por peso relativas ao peso total de referida associação.

4. Composição emoliente, caracterizada pelo fato de que compreende de 1% a 20% da associação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, as percentagens sendo expressas por peso relativas ao peso total de referida composição.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais outros umectantes.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, ca-racterizada pelo fato de que compreende ainda outro agente ativo cosmético, e, em particular, GP4G.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que toma a forma de uma emulsão.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizada pelo fato de que toma a forma de um produto de cuidado da pele e/ou produto de maquiagem para o corpo ou face.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizada pelo fato de que é para uso como hidra- tante para a pele.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é para uso como hidratante para a epiderme, em particular, o estrato córneo.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de pele seca patológica.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a composição é para aperfeiçoamento de sintomas de qualquer forma de pele seca patológica.

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