JP6426168B2 - 皮膚の乾燥を制御するための三元脂質会合体を含んでなる化粧用組成物 - Google Patents

Description

本発明の分野は、次の新規三元脂質会合体：β−シトステロール、ステアロイルステアリン酸イソセチルおよびトリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル；ならびに皮膚の乾燥を制御するための化粧料および皮膚科学の分野におけるその応用に関する。

より詳細には、本発明は、皮膚用の保湿剤としての、前記三元脂質会合体を含んでなる組成物の化粧料的使用に関する。

本発明のもう１つの目的は、さらに、病理学的乾燥皮膚の治療における使用のための、前記三元脂質会合体を含んでなる皮膚科用組成物に関する。

皮膚は身体と外部環境との間の境界面を構成し、従って、皮膚は、化学的要素および微生物的要素の侵入を防ぐだけでなく、水分喪失を制限することによって身体の生理液を維持する必要もある。後者の点については、皮膚の最上層である角質層（本特許出願の全体にわたってＳＣと呼ぶ）が浸透圧ホメオスタシスに大きく貢献し、その役割は、水勾配を維持し、それによって、環境による乾燥の影響を軽減することである。生理学的条件下では、皮膚浅部における水分は、最後の生存層（顆粒層）から角質層へと通過する間に７０％から３０％まで変化する。水分は、最後の角質細胞層ではさらに減少し、１５％に達する。

水分平衡を維持する能力は、脂質マトリックス中に積層された扁平化角化細胞、すなわち、角質細胞で構成される角質層の構造から直接来るものである。脂質マトリックスは、セラミド、コレステロールおよび脂肪酸からなり、皮膚の表面と平行に配向されたラメラ相の連続スタックを形成する。Ｘ線回折によって、脂質鎖は２つの相で構成されていることが明らかになっている。一方の相は斜方晶系配置の結晶質であり、もう一方の相は六方晶系配置で、流動性はより高く、緻密性はより低い。角質層中でははるかに緻密な結晶相が主に存在するが、表面に向かって六方晶系配列を有する脂質の割合が増加する。

従って、疎水性質によって水密性を提供するこれらの脂質構造の完全性は、角質層の水保持能力に不可欠である。

角質層の乾燥を促進する傾向がある要因としては、特に、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ））の使用および低環境湿度（乾燥寒冷、暖房など）が挙げられる。実際には、ＳＬＳの適用により斜方晶系相の脂質の割合は減少し、六方晶系相のものは増加することが示されている(Saad P, Flach CR, Walters RM, Mendelsohn R. Infrared spectroscopic studies of sodium dodecyl sulfate permeation and interaction with stratum corneum lipids in skin. Int J Cosmet Sci. 2012; 34; 36-43)。ラメラ構造のこの損傷は不感経表皮性水分喪失の増加につながる。同様に、低湿度雰囲気への長期間暴露によってもたらされる乾燥によって、周囲からの水流出が起こりやすい結晶領域が形成される。これらの様々な状況において、最上層中の水分量は減少し、角質層は収縮する傾向がある。その機械的特性（張力、弾性率）は変更される(Levi K, Weber RJ, Do JQ, Dauskardt RH. Drying stress and damage processes in human stratum corneum. Int J Cosmet Sci. 2010; 32: 276-93)。皮膚は、硬くきめが粗くなり、不快感と硬化感を生じる。より深刻な段階では、角質層はバリア性を失い、これが次の応答、特に、表皮内蒸散の増加、過剰のケラチノサイト増殖、脂質マトリックスの超分子配置変更の引き金になる。臨床的には、皮膚はより厚く扁平になり、その結果、ひび割れする傾向がある。

乾燥皮膚を有する患者をケアする場合、主な目的は、患者の皮膚の快適性および生活の質を向上させることと、角質層を正常なホメオスタシス状態に回復させることである。

一般的に、処方者は、角質細胞間脂質の側方運動を制限することにより角質層のラメラ脂質構造を安定させる特定の脂肪を使用する。

脂質層の粘度を安定させるためのもう１つの選択肢は、周囲の乾燥条件に応じて、流動しすぎる脂肪鎖の移動または硬すぎる脂肪鎖の結び付けを制限する特性を有するステロールの使用にある。

従来使用されている脂肪の例はペトロリュームジェリーであり、このＣ−２６長鎖は角質層のセラミド二重層と互いにかみ合うようになっている。この準密封作用によって角質層からの水蒸発は減少される。ペトロリュームジェリーよりも密封作用が低く、そのため、使用感がよくなるという利点を有する対称の長鎖エステルを用いても同様の作用を得ることができる。知られている最良のものとしては、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸セチルおよびイソステアリン酸イソステアリルが挙げられる。後者の場合、研究によって、温度の上昇に伴って起こる角質細胞間脂質の相転移（斜方晶系から六方晶系へ）をそれが防ぐことが確立されている(Caussin J, Gooris GS, Bouwstra JA. FTIR studies show lipophilic moisturizers to interact with stratum corneum lipids, rendering the more densely packed. Biochim Biophys Acta. 2008; 1778: 1517-24)。

しかし、長鎖および１つ以上のより短い分枝鎖からなる非対称のエステルは多くの処方で見出される。これらのエステルは、分枝鎖によって触感の向上がもたらされることと、角質細胞間脂質スペースに対するバッファーとして機能することという利点を同時に有する。単離した角質層で行われた研究では、脱水応力に関連する機械的応力に対して特定の非対称エステルが有する保護効果が示されている(Levi et al., Int J Cosmet Sci. 2010; 32: 276-93)。実際には、この研究において、結果は、特に、水分の不足により乾燥した角質層試料の収縮に対するステアロイルステアリン酸イソセチルの良好な効力を示している。しかしながら、ステアロイルステアリン酸イソセチルのようなバルキーな脂肪鎖を有する誘導体は、角質細胞間ラメラ構造に対して安定させる作用をもたらす前に、角質細胞間脂質構造の本質的に一時的な破壊を引き起こすことができることも観察された。これは特に図１において見られ、この場合、ステアロイルステアリン酸イソセチルの局所適用は、最初の４時間の間に、乾燥応力によって誘導される皮膚の収縮を増加させる。

また、これらの非対称長鎖エステルの使用に関する欠点がない保湿組成物が手元にあることが必要であると思われる。

本発明の目的は、乾燥皮膚治療に新規に貢献することである。

本発明者らは、調査中に、ステアロイルステアリン酸イソセチルエステルに、そのエステルに対して５重量％以下の量のβ−シトステロールを添加することによって、脱水からの保護が明らかに向上することを示した。

実際には、脱水状態の単離ＳＣの応力状態の評価にあるＳＣへの生体力学的アプローチにおいて、ステアロイルステアリン酸イソセチルとβ−シトステロールとの会合体は、選択した３つの基準（図２参照）、すなわち、最大応力、最小応力および水和時間の減少を改善することが示された。

驚くべきことに予想外にも、ＳＣの生体力学的研究中に、第３の化粧料用脂肪、トリ−２−エチルヘキサノエートの、ステアロイルステアリン酸イソセチルエステルへおよびβ−シトステロールへの添加は、第１に、平衡に達するのに必要な時間の減少、第２に、この時間の終了時に確立されている応力の減少を伴うことが観察された。

従って、これらの短鎖トリグリセリドにおける分枝は、３種の脂肪、ステアロイルステアリン酸イソセチル、β−シトステロール、およびトリ−２−エチルヘキサン酸グリセリルの会合体が乾燥環境における角質細胞間脂質スペースの最適な機能を可能にするのに不可欠である。

従って、本発明は、次の三元脂質会合体：ステアロイルステアリン酸イソセチル、β−シトステロール、およびトリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、より具体的には、β−シトステロールが会合体の０．１重量％〜５重量％に相当する三元会合体に関する。

本発明の追加の特徴によれば、ステアロイルステアリン酸イソセチルとトリ−２−エチルヘキサン酸グリセリルは前記三元会合体中に実質的に等しい質量割合で存在する。

有利には、本発明による三元脂質会合体は、
・５％のβ−シトステロール、
・４７．５％のステアロイルステアリン酸イソセチル、および
・４７．５％のトリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル
からなり、重量パーセンテージは前記会合体の総重量に対するものである。

本発明のもう１つの目的は、１％〜２０％の前記三元会合体を含んでなる皮膚軟化性組成物であって、前記パーセンテージは前記組成物の総重量に対する重量によって表される皮膚軟化性組成物である。

図１〜３は、脱水状態の単離ＳＣの応力状態を研究するために使用したモデルに関する：
図１は、皮膚軟化剤適用後の応力の変化を測定するための原理を示す。 図２は、問題の３つの解析基準：最大応力、最小応力および水和時間（平衡に達するまでの作用時間）を示す。 図３は、以下の一連のものについて得られた結果を示す： ・対照、 ・ステアロイルステアリン酸イソセチル（ＩＳＳ）＝１、 ・β−シトステロール＋ＩＳＳ＝Ｂ１、 ・β−シトステロール＋ＩＳＳ＋２−エチルヘキサン酸グリセロール＝Ｂ１Ｔ。

発明の具体的説明

ＳＣの脱水は、様々な機構、例えば、細胞間脂質間の分子間力の強まり、ケラチン鎖の変形、およびＳＣの水分量の減少などと関係している。これらの現象は、その生物物理学的特性：厚さ、弾力性および張力の変更につながり、それら自体がその完全性にとって重要な影響を与える。

乾燥皮膚についての肉眼的臨床データに基づき、ＳＣを表面膜および材料と考えて、ＳＣの感覚および外観はその機械的特性と直接関連していることが示唆された。従って、ＳＣの生体力学的記述語によって、皮膚の不快感および張力、またはＳＣのひび割れした外観を記載し測定することが可能である。

これらの原理から、本出願人は、水和レベルに応じた機械的特性の変化を研究するために単離ＳＣのｉｎ ｖｉｔｒｏモデルを使用することにした。皮膚張力の測定によって、皮膚の乾燥と皮膚応力との間の関係、およびひび割れの外観を定義することが可能になる。さらに、このモデルの使用によって、これらの機械的測定値、その結果として、角質層の水和状態に与える活性薬剤の効果を高度な正確さで知ることが可能になる(K. Levi, R.J. Weber, J.Q. Do and R.H. Dauskardt. International Journal of Cosmetic Science, 2010, 32, 276-293 Drying stress and damage processes in human stratum corneum) (K. Levi and R.H. Dauskardt. International Journal of Cosmetic Science, 2010, 32, 294-298 Application of substrate curvature method to differentiate drying stresses in topical coatings and human stratum corneum)。

本発明による組成物は、皮膚応力および張力の減少を可能にし、それに伴って、硬化皮膚感の減少ならびに発赤、ひび割れおよび／またはあかぎれの減少を可能にする。

本発明の特定の実施態様では、本組成物は、三元脂質会合体の作用を補うために１種以上の他の保湿剤をさらに含んでなる。

全般的に、乾燥条件下での角質細胞間脂質の機能面の強化に向けられた総てのアプローチは、グリセロール、尿素、ソルビトールなどのような吸湿保湿剤を含むエマルジョンにおいて組み合わせられる。

本発明のもう１つの特定の実施態様では、本組成物は、１種以上の他の化粧料的または皮膚科学的有効成分をさらに含んでなる。

例えば、ミトコンドリア活性および細胞代謝を刺激することで知られている、動物性プランクトンとしてのアルテミア・サリナ(Artemia salina)から抽出された海洋性バイオテクノロジー有効成分である、ジ（グアノシン-５’）テトラホスフェート（ＧＰ４Ｇ）を挙げることができる。

好ましくは、本発明による組成物は局所投与される。

より好ましくは、本発明による組成物はエマルジョンの形態をとる。

それらは、身体および／または顔用のスキンケアおよび／またはメイクアップ製品であり得る。

本発明のもう１つの態様は、皮膚用の保湿剤としての本発明による組成物の化粧料的使用に関する。

より詳細には、前記組成物は、表皮、特に、角質層を保湿することを目的とする。また、本発明は、本発明による皮膚軟化性組成物の皮膚への適用を含む、皮膚を保湿するための化粧料的方法に向けられる。

最後に、本発明のもう１つの目的は、病理学的乾燥皮膚の治療における使用のための、前記三元脂質会合体を含んでなる皮膚科用組成物を提供することである。

「病理学的乾燥皮膚」とは、本発明の文脈において、皮膚病変に直接関連するかまたはその皮膚科的処置に起因する、乾燥皮膚の任意のタイプを意味する。

より詳細には、前記組成物は、外観、例えば、きめの粗さまたは関連認識（そう痒、硬化）などの観点から、病理学的乾燥皮膚の任意の形態の症状を改善することを目的とする。

評価：
本明細書において用いる機械的アプローチは、単離され、環境室内で脱水応力を受けたＳＣ内で生じた機械的応力を測定することにある。

ヒト皮膚外植片に由来するＳＣ試料を酵素消化により単離した。その試料をホウケイ酸スライド上に配置した。試料はスライドに自然に付着する。

ＳＣは、最初に１００％水和させ、その後、７％空気湿度雰囲気中に置く。その後、ＳＣは徐々に脱水を受け、その間に、応力測定装置を使用してＳＣの張力の測定を１５分ごとに８時間行う。水分量が失われることによって、角質層が脱水中に収縮することは明白である。ＳＣと支持体（スライド）との間に存在する機械的特性の違いを考慮すれば、後者は曲がる。レーザー干渉計で測定したこの曲率半径を用いて、ストーニー(Stoney)の式から張力／応力の状態を計算することが可能である。初期データは、ユニット（ホウケイ酸スライド＋ＳＣ）の曲率の変化の測定値に相当する。ホウケイ酸スライドの生体力学的特性、その厚さ、およびＳＣの厚さの情報からＳＣの生体力学的応力パラメーター、例えば、張力などを計算することが可能である（図１の方法；および書誌参照 K. Levi, et al., IJCS 2010を参照）。

この最初の動力学研究により未処理のＳＣの挙動を知ることが可能である。次に、ユニット（ＳＣ＋スライド）を１００％空気湿度に２時間戻し、その後、様々な処理により５分間インキュベートする。５０μｍの膜は、液体皮膚軟化剤についてはスパイラルフィルモグラフ(a spiral filmograph)を、クリームについてはスライドを使用して形成する。この時間の終わりに、脱水動力学研究のためにユニットを再度７％空気湿度中に置き、測定値が安定するまで行う（一般的には、８〜１２時間）。脱水応力を受けたＳＣ内での応力発達の動力学を研究し、未処理状態に相当する「水」対照と比較する。

混合物の組成の説明：
１：１００％ステアロイルステアリン酸イソセチル（ＩＳＳ）
Ｂ１：β−シトステロール（５％）＋ＩＳＳ（９５％）
Ｂ１Ｔ：β−シトステロール（５％）＋ＩＳＳ（４７．５％）＋トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル（４７．５％）

曲線の解釈、結論：
図３では、対照は脱水反応前の未処理のＳＣに相当する（-◇-）。ＳＣ内での機械的応力の測定値（ＭＰａ）を脱水反応（時間）の関数として示している。これらの応力は、プラトーに達するまで、時間の関数として、空気湿度の低下とともに増加する。

ＳＣを１００％ＩＳＳで前処理すると（１−-□-）、曲線は対照より一時的に大きい最大応力を示すがすぐに降下し（脱水から３時間後に始まる）、２時間後に最小応力プラトーに到達する。

ＩＳＳに５％のβ−シトステロール（Ｂ１−-△-）、その後、４７．５％のトリ−２−エチルヘキサン酸グリセリルを補うと、最小応力プラトーはさらに低下し、より速く到達する。

トリオ形態の会合体は、乾燥中のＳＣ内での機械的応力の発生を制限するために最も効果的である（Ｂ１Ｔ−-○-）。

従って、この会合体は、ステアロイルステアリン酸イソセチルエステルによってもたらされる脂質スペースの不安定化を抑えながら、乾燥条件下での角質層の収縮を妨げることが示された。図３の曲線を比較すると、５重量％のβ−シトステロールを非対称エステルに添加することは、エステルの障害による過度の応力を回避するだけでなく、応力を平衡状態よりも実質的に低いレベルまで低下させることも可能にすることは非常に明白である。本発明者らの実験モデルでは、この平衡状態は、処理に応じて３〜５時間後に到達し、おそらく、皮膚軟化性物質が角質細胞間脂質スペースに浸透して、脂質スペースを安定させるのに必要な時間に相当する。

溶解性の理由から、前記会合体中のβ−シトステロールの割合は５％以下でなければならない。この理由により、この５％の値は、製品の有効性の観点から最良の妥協点であると思われる。

組成物Ｂ１Ｔ［ＩＳＳ（４７．５％）、β−シトステロール（５％）、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル（４７．５％）］の使用では、組成物Ｂ１または組成物１よりも速く最小応力に到達することが可能である（図３）。

Claims (14)

1. β−シトステロール、ステアロイルステアリン酸イソセチルおよびトリ−２−エチルヘキサン酸グリセリルからなる三元脂質会合体であって、β−シトステロールが前記会合体の０．１重量％〜５重量％の割合で存在する、三元脂質会合体。
2. ステアロイルステアリン酸イソセチルおよびトリ−２−エチルヘキサン酸グリセリルが等しい質量割合で存在することを特徴とする、請求項１に記載の三元脂質会合体。
3. 以下の組成：
   ・５％のβ−シトステロール、
   ・４７．５％のステアロイルステアリン酸イソセチル、および
   ・４７．５％のトリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル
   を有し、前記パーセンテージが、前記会合体の総重量に対する重量によって表されることを特徴とする、請求項１または２に記載の三元脂質会合体。
4. １％〜２０％の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の会合体を含んでなる皮膚軟化性組成物であって、前記パーセンテージが、前記組成物の総重量に対する重量によって表される、皮膚軟化性組成物。
5. １種以上の他の保湿剤をさらに含んでなることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
6. もう１つの化粧料上活性な薬剤をさらに含んでなることを特徴とする、請求項４または５に記載の組成物。
7. 前記もう１つの化粧料上活性な薬剤がジ（グアノシン-５’）テトラホスフェートであることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
8. エマルジョンの形態をとることを特徴とする、請求項４〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 身体または顔用のスキンケアおよび／またはメイクアップ製品の形態をとることを特徴とする、請求項４〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 皮膚用の保湿剤としての使用のための、請求項４〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 表皮用の保湿剤としての使用のための、請求項１０に記載の組成物。
12. 前記表皮が角質層であることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
13. 病理学的乾燥皮膚の治療における使用のための、請求項４〜９のいずれか一項に記載の組成物。
14. 病理学的乾燥皮膚の任意の形態の症状を改善するための、請求項１３に記載の組成物。

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